PROKANAZOL

SPC216934

sp.zn. sukls140651/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PROKANAZOL 100 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg itrakonazolu.

Pomocn é látk y se známým účinkem: jedna tvrdá tobolka obsahuje 243 m g sacharózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka .

Tvrdé neprůhledné tmavozelené želatinové tobolky (vel. č. 0), uvnitř žlutobéžové kulaté peletky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Mykózy. Prokanazol je určen k léčbě dospělých pacientů u následujících stavů:

• gynekologické indikace:

o vulvovaginální kandidóza

• dermatologické/oftalmologické indikace:

o pityriasis versicolor o dermatomykóza o mykotická keratitida o orální kandidóza

• onychomykóza způsobená dermatofyty a/nebo kvasinkami

• systémové mykózy:

o systémová aspergilóza a kandidóza o kryptokokóza (včetně meningitidy) . U imunokompromitovaných pacientů s kryptokokózou a u všech pacientů s kryptokokózou centrálního nervového systému, je přípravek Prokanazol indikován pouze v případě, že se léčba první volby ukázala jako nevhodná nebo neúčinná.

o histoplazmóza o sporotrichóza (vč. lymfokutánní, kožní a mimokožní) o parakokcidioidomykóza o blastomykóza o další zřídka se vyskytující systémové nebo tropické mykózy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Délka léčby systémových mykotických infekcí se má řídit podle mykologické a klinické odezvy.

• Pulsní terapie spočívá v užívání 2 tobolek 2× denně (200 mg 2× denně) po dobu jednoho týdne s následnou třítýdenní přestávkou. Tento puls lze použít 2× u postižení nehtů na rukou a 3× u postižení nehtů na nohou (viz tabulka) . Klinická odpověď na léčbu je evidentní s obnovou nehtů, která následuje po ukončení léčby. Podání čtvrtého pulzu se doporučuje pouze v obzvlášť závažných perzistujících případech.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Pro léčbu pediatrických pacientů itrakonazolem jsou k dispozici omezené klinické údaje. Použití itrakonazol u u dětí a dospívajících se nedoporučuje, pokud potenciální přínos nepřeváží nad potenciální mi riziky (viz bod 4.4).

Profylaxe plísňových infekcí: Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinnosti u dětí s neutropenií.

Údaje o bezpečnosti podávání přípravku Prokanazol dětem v dávce 5 mg / kg denně rozdělené do 2 dávek jsou omezené (viz bod 4.8).

Starší pacienti

Jelikož jsou k dispozici omezené klinické údaje týkající se léčby starších pacientů itrakonazolem, starší pacienti mají být léčeni itrakonazolem jenom pokud přínos převáží nad potenciální mi riziky . Při výběru dávky pro staršího pacienta se obecně doporučuje zvážit častěji se vyskytující poškození jater, ledvin a srdce, komorbidity nebo jin á současně podávaná léčiva (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje.

Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje.

U některých pacientů s renální nedostatečností může být expozice itrakonazolu nižší a byla pozorována vysoká interindividuální variabilita (viz bod 5.2). Itrakonazol má být u těchto pacientů používán s opatrností. Po vyhodnocení klinické účinnosti lze zvážit úpravu dávky nebo přechod na jiné antimykotikum.

Způsob podání

P erorální podání.

Pro dosažení optimální absorpce je nutné užívat Prokanazol bezprostředně po hlavních jídlech. Tobolky musí být spolknuty v celku.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Současné užívání řady substrátů CYP3A4 je u itrakonazolu kontraindikováno (viz body 4.4 a 4.5).

• a nalgetika; anestetika: námelové alkaloidy (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin a methylergometrin)

• a ntibakteriální látky pro systémové použití; antimykobakteriální látky; antimykotika pro systémové použití: isavukonazol,

• anthelmintika; antiprotozoika: halofantrin

• a ntihistaminika pro systémové použití: astemizol, mizolastin, terfenadin

• cytostatika: irinotekan venetoklax (u pacient ů s chronickou lymfocytární leukémií na začátku léčby venetoklaxem a během fáze titrace jeho dávky)

• antitrombotika: dabigatran, tikagrelor

• a ntivirotika pro systémovou aplikaci: ombitasvir, paritaprevir, ritonavir (v kombinaci s dasabuvirem, nebo bez kombinace)

• k ardiovaskulární systém (léčiva ovlivňující renin - angiotenzinový systém; antihypertenziva;

beta blokátory; blokátory kalciových kanálů; kardiaka; diuretika): aliskiren, dronedaron, nisoldipin, bepridil, eplerenon, finerenon, chinidin, disopyramid, ivabradin ranolazin, dofetilid, lerkanidipin, sildenafil ( k léčbě plicní hypertenze)

• g astrointestinální látky, včetně a

• d alší léčivé látky: kolchicin (u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater), eliglustat (u pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory (PM) substrátů

CYP2D6; u pacientů, kteří jsou středně rychlými (IM) nebo rychlými metabolizátory (EM) substrátů CYP2D6 a užívají silný nebo středně silný inhibitor CYP2D6).

• Ventrikulární dysfunkce

Pacientům s ventrikulární dysfunkcí, jako je dekompenzované srdeční selhání nebo dekompenzované srdeční selhání v anamnéze, má být Prokanazol podáván pouze v případě život ohrožujících nebo velmi závažných infekcí (viz bod 4.4).

• Těhotenství

Prokanazol lze podávat pouze v případech život ohrožujících případů, kdy je přísně zhodnoceno riziko a přínos pro plod (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zkřížená hypersenzitivita

Informace o zkřížené hypersenzitivitě mezi itrakonazolem a dalšími azolovými antimykotiky nejsou k dispozici. Opatrnosti je zapotřebí při předepisování přípravku Prokanazol pacientům s hypersenzitivitou k ostatním azolům.

Účinky na srdce

Ve studii s intravenózní formou itrakonazolu u zdravých dobrovolníků bylo pozorováno přechodné asymptomatické snížení ejekční frakce levé srdeční komory. Ejekční frakce se do aplikace další infuze normalizovala. Klinický význam tohoto nálezu pro perorální lékové formy není znám.

U itrakonazolu byl prokázán negativní inotropní účinek a v souvislosti s podáním itrakonazolu byly hlášeny případy městnavého srdečního selhání. Srdeční selhání bylo častěji hlášeno při spontánních hlášeních u celkové denní dávky 400 mg než u nižších celkových denních dávek, což naznačuje, že riziko srdečního selhání se může s celkovou denní dávkou itrakonazolu zvyšovat.

Prokanazol má být užíván u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo městnavým srdečním selháním v anamnéze, pouze pokud prospěch léčby zřetelně převýší nad rizikem . Při tomto individuálním posouzení prospěchu a rizika mají být zohledněny faktory, jako závažnost indikace, dávkovací režim (např. celková denní dávka) a individuální rizikové faktory s ohledem na rozvoj

městnavého srdečního selhání. K těmto rizikovým faktorům patří srdeční onemocnění, jako např.

ischemická choroba srdeční a chlopenní vady; závažné plicní onemocnění, jako např. chronická obstrukční plicní nemoc; renální selhání a další stavy provázené otoky. Tito pacienti mají být informováni o známkách a příznacích městnavého srdečního selhání, mají být léčeni s opatrností, v průběhu léčby mají být monitorovány známky a příznaky městnavého srdečního selhání, a pokud se tyto známky nebo příznaky během léčby objeví, Prokanazol má být vysazen.

Blokátory kalciových kanálů mohou mít negativní inotropní účinky, které mohou být aditivní k účinkům itrakonazolu; itrakonazol může inhibovat metabolismus blokátorů kalciových kanálů . Z tohoto důvodu je zapotřebí opatrnosti při současném užívání itrakonazolu a blokátorů kalciových kanálů (viz bod 4.5) z důvodu zvýšeného rizika městnavého srdeční ho selhání ( CHF).

Účinky na činnost jater

V souvislosti s užíváním itrakonazolu se velmi vzácně vyskytly případy závažné hepatotoxicity, včetně fatálního akutního jaterního selhání. Většinu z těchto případů tvořili pacienti s předchozím jaterním onemocněním, kteří byli léčeni pro systémové indikace, vykazovali další závažná onemocnění a/nebo užívali jiné hepatotoxické léky. U některých pacientů nebyly patrné zřejmé rizikové faktory jaterního onemocnění. Některé z těchto případů byly pozorovány během prvního měsíce léčby, z toho některé v prvním týd nu. U pacientů léčených itrakonazolem má být zváženo monitorování jaterních funkcí.

Pacienti mají být poučeni o tom, že mají bezodkladně hlásit svému lékaři známky a příznaky svědčící pro hepatitidu, k nimž patří anorexie, nauzea, zvracení, únava, bolest bři cha nebo tmavá moč. U těchto pacientů má být neprodleně ukončena léčba přípravkem Prokanazol a má být provedeno vyšetření jaterních testů.

K dispozici jsou pouze omezené údaje o použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce jater. Proto má být tento léčivý přípravek této skupině pacientů podáván s opatrností. Během užívání itrakonazolu se doporučuje pacienty s jaterní nedostatečností pečlivě sledovat. Při rozhodování o zahájení léčby jiným léčivým přípravkem, který je metabolizován prostřednictvím CYP3A4, se doporučuje vzít v úvahu prodloužený poločas eliminace itrakonazolu, který byl pozorován v klinické studii s jednorázovými perorálními dávkami itrakonazolu u pacientů s cirhózou.

U pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních enzymů nebo při aktivním jaterním onemocnění nebo po předchozích projevech hepatotoxicity jiných léků má být léčba zahájena pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převýší nad možnými riziky jaterního poškození. V těchto případech je nutné monitorování jaterních enzymů.

Snížená acidita žaludku

Při poklesu žaludeční acidity se zhoršuje absorpce itrakonazolu z tobolek. Pacientům, kteří jsou léčeni současně léky neutralizujícími žaludeční kyselost (např. hydroxidem hlinitým), je nezbytné podávat tyto léky nejdříve za 2 hodiny po užití přípravku Prokanazol. U pacientů trpících achlorhydrií, jako je tomu u některých pacientů s AIDS a pacientů užívajících supresory žaludeční sekrece (např. H -antagonisty,

2 inhibitory protonové pumpy), lze doporučit užívání přípravku Prokanazol společně s kolou nebo obdo bným nápojem. Je nutné sledovat antimykotickou aktivitu a dávku itrakonazolu podle potřeby zvyšovat (viz bod 4.5).

Pediatri cká populace

K dispozici je pouze omezené množství klinických údajů týkajících se použití itrakonazolu u pediatri cké populace . Pediatričtí pacienti mají Prokanazol užívat pouze tehdy, pokud prospěch léčby převýší nad možnými riziky.

Použití u starších osob

K dispozici je pouze omezené množství klinických údajů týkajících se použití itrakonazolu u starších osob. Tito pacienti mají Prokanazol užívat pouze tehdy, pokud prospěch léčby převýší nad možnými riziky.

Při stanovení dávky pro staršího pacienta se obecně doporučuje zvážit častěji se vyskytující po ruchy funkce jater, ledvin a srdce, komorbidity nebo jin á současně podávaná léčiva .

Porucha funkce jater

O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje.

Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje.

U některých pacientů s renální nedostatečností může být expozice itrakonazolu nižší. Byla pozorována vysoká interindividuální variabilita, když tito pacienti užívali itrakonazol ve formě tobolek (viz bod 5.2).

Proto má být itrakonazol této skupině pacientů podáván s opatrností. Po vyhodnocení klinické účinnosti lze zvážit úpravu dávky nebo přechod na jiné antimykotikum.

Ztráta sluchu

U pacientů léčených itrakonazolem byla hlášena přechodná nebo trvalá ztráta sluchu . Některá z těchto hlášení zahrnovala současné podávání chinidinu, kter ý je kontraindikován (viz body 4.3 a 4.5). Ztráta sluchu se většinou vrátí k normálu po ukončení léčby, ale u některých pacientů může přetrvávat.

Pacienti s poruchou imunity

U některých pacientů s imunodeficitem (např. s neutropenií, s AIDS nebo po transplantacích orgánů) může být po perorálním podání snížena biologická dostupnost přípravku Prokanazol.

Pacienti s život bezprostředně ohrožujícími systémovými mykózami

Vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem (viz bod 5.2) se nedoporučuje zahájit léčbu přípravkem

Prokanazol u pacientů s život bezprostředně ohrožujícími systémovými mykózami.

Pacienti s AIDS

U pacientů s AIDS léčených pro systémové mykózy, jako jsou sporotrichózy, blastomykózy, histoplazmózy nebo kryptokokózy (meningeální a nemeningeální), a u kterých hrozí riziko relapsu, má ošetřující lékař posoudit potřebu udržovací léčby.

Neuropatie

Při rozvoji neuropatie, kterou by bylo možno přisoudit účinku itrakonazolu, má být léčba ukončena.

Zkřížená rezistence

U systémové kandidózy, je - li podezření na kmeny rodu Candida rezistentní na flukonazol, nelze předpokládat, že tyto jsou citlivé k itrakonazolu, proto se jejich citlivost má před zahájením léčby itrakonazolem testovat.

Potenciál k interakcím

Současné podávání některých léčivých přípravků s itrakonazolem může ovlivnit účinnost nebo bezpečnost itrakonazolu a/nebo současně podávaného léčivého přípravku. Například současné podávání itrakonazolu s léčivými látkami indukujícími enzym CYP3A4 (rifampi cin, rifabutin, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, třezalka tečkovaná: Hypericum perforatum ) může vést k subterapeutickým plazmatickým koncentracím itrakonazolu a tím k selhání léčby. Kromě toho může současné podávání itrakonazolu s některými substráty CYP3A4 způsobit zvýšení plazmatické koncentrace tohoto léčivého přípravku a závažné a /nebo potenciálně život ohrožující nežádoucí účinky, jako je prodloužení intervalu

QT a ventrikulární tachyarytmi e , včetně nástupu torsade de pointes, potenciálně život ohrožující arytmie. Další informace týkající se závažných nebo život ohrožujících nežádoucích účinků, které se mohou objevit při zvýšené plazmatické koncentrac i současně podávaných léčivých přípravků, je třeba vyhledat v s ouhrnu údajů o přípravku příslušného léčivého přípravk u . Léčivé přípravky, které jsou kontraindikovány, které se nedoporučují nebo u kterých se doporučuje opatrnost při použití v kombinaci s itrakonazolem, jsou uvedeny v bodech 4.3 a 4.5.

Sacharóza

Prokanazol obsahuje sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharázo - izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Itrakonazol je metabolizován primárně prostřednictvím CYP3A4. Farmakokinetika itrakonazolu může být ovlivněna dalšími látkami, které používají stejnou metabolickou dráhu nebo modifikují aktivitu

CYP3A4. Podobně může itrakonazol ovlivnit farmakokinetiku dalších látek, které se degradují touto metabolickou cestou . Itrakonazol je silný inhibitor CYP3A4, inhibitor P -glykoproteinu a inhibitor proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP). Při souběžné léčbě s jinými léčivy se doporučuje prostudovat odpovídající souhrn údajů o přípravku pro získání informace o jeho cestě degradace a možné potřebě úpravy dávky.

Itrakonazol může změnit farmakokinetiku jiných látek, které podstupují stejnou metabolickou cestu nebo sdílí stejnou transportní cestu bílkovin.

Příklady léčivých látek, které mohou ovlivnit plazmatickou koncentraci itrakonazolu, jsou uvedeny v tabulce 1 níže podle třídy látek. Příklady léčivých látek, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny itrakonazolem, jsou uvedeny v tabulce 2 níže. Vzhledem k počtu interakcí nejsou uvedeny možné změny v bezpečnosti nebo účinnosti interagujících látek. Seznam příkladů interagujících léčiv uvedených v tabulkách níže není vyčerpávající, a proto je třeba se seznámit s informacemi o přípravku každého léčiva, které se podává společně s itrakonazolem, ohledně informací týkajících se metabolických cest, interakčních cest, potenciálních rizik a specifických opatření, která je třeba přijmout s ohledem na společné podávání.

L éčivé látky v těchto tabulkách jsou uvedeny na základě popisu interakce s přihlédnutím k nárůstu k oncentrace a bezpečnostnímu profilu interagujícího léčiva jako „kontraindikováno“, „nedoporuč uje se “ nebo „použív ejte s opatrností v kombinaci s itrakonazolem “ (další informace viz také body 4.3 a 4.4).

Interakční potenciál uvedené látky je hodnocen na základě farmakokinetických studií itrakonazolu u člověka a/nebo farmakokinetických studií silných inhibitorů CYP3A4 (jako je ketokonazol) u člověka a/nebo údajů in vitro :

• „Kontraindikováno“: Léčivá látka se za žádných okolností nesmí podávat současně s itrakonazolem a až dva týdny po ukončení léčby itrakonazolem.

• „Nedoporučuje se“: Užívání léčivých látek je třeba se vyvarovat během léčby a až dva týdny po ukončení léčby itrakonazolem, pokud přínos nepřeváží potenciálně zvýšené riziko nežádoucích účinků.

Pokud je současné podávání nezbytné, doporučuje se klinické sledování známek nebo příznaků potencovaných nebo prodloužených účinků nebo nežádoucích účinků současně podávaného léčiva a jeho dávkování má být podle potřeby sníženo nebo přerušeno. Je - li to vhodné, doporučuje se měřit plazmatickou koncentraci současně podávaného přípravku.

• „Používejte s opatrn ostí“: Pokud je přípravek podáván současně s itrakonazolem, doporučuje se pečlivé sledování. V případě souběžného podávání se doporučuje, aby byli pacienti pečlivě sledováni ohledně známek nebo příznaků potencovaných nebo prodloužených účinků nebo nežádoucích účinků interagujícího léčiva a aby bylo jeho dávkování podle potřeby sníženo nebo přerušeno. Je - li to vhodné, doporučuje se měřit plazmatické koncentrace současně podávaného přípravku.

Interakce uvedené v těchto tabulkách byly popsány ve studiích prováděných s doporučenými dávkami itrakonazolu. Stupeň interakce může záviset na použité dávce itrakonazolu. Silnější interakce může nastat při vyšší dávce nebo v kratším intervalu mezi dávkami. Při vyu žití jin ých dávkovacích schémat nebo dávkování pro jiné léčivé přípravk y se doporučuje opatrnost.

Po ukončení léčby klesnou plazmatické koncentrace itrakonazolu na téměř nedetekovatelnou koncentraci během 7 až 14 dnů, v závislosti na dávce a délce léčby. U pacientů s cirhózou jater nebo u pacientů užívajících inhibitory CYP3A4 může pokles plazmatických koncentrací probíhat pomaleji.

Ob zvláště důležité je to v případě, pokud byla léčba zahájena léčivým přípravkem, jehož metabolismus je ovlivněn itrakonazolem (viz bod 5.2).

Tabulka 1: Příklady léčivých látek, které mohou ovlivnit plazmatickou koncentraci itrakonazolu, uvedené podle klasifikace látek

Tabulka 2. Příklady léčivých látek, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny itrakonazolem, uvedené podle třídy látek

Léčivé přípravky, které mohou snižovat plazmatick ou koncentraci itrakonazolu (jako je rifampicin, rifabutin a fenytoin)

Léčivé přípravky, které snižují žaludeční sekreci (jako jsou léčiva k terapii onemocnění spojených s poruchou acidity, např. sloučeniny hliníku, antagonisté H2 - receptorů nebo inhibitory protonové pumpy), ovlivňují absorpci itrakonazolu. Při současném užívání těchto léčivých přípravků s tobolkami obsahujícími itrakonazol se doporučuje opatrnost:

Při současné léčbě léčivým přípravkem ke snížení žaludeční sekrece se doporučuje itrak onazol užívat spolu s kyselým nápojem (nedietní kolový nápoj ).

Léčivé přípravky neutralizující žaludeční kyselin u (jako jsou sloučeniny hliníku) se mají užívat nejméně

1 hodinu před nebo 2 hodiny po použití itrakonazolu.

Po po dání itrakonazolu je třeba sledovat antimykotickou aktivitu a dávku itrakonazolu podle potřeby zvyšovat.

Současné podávání itrakonazolu se silnými induktory enzymů CYP3A4 může oslabit expozici itrakonazolu a hydroxyitrakonazolu tak silně, že účinnost může být snížena. Mezi ně patří:

• Antibakteriální látky: isoniazid, rifabutin (viz také „Léčivé přípravky, jejichž plazmatická koncentrace může být zvýšena itrakonazolem“), rifampicin.

• Antikonvulziva: karbamazepin (viz také „Léčivé přípravky, jejichž plazmatická koncentrace může být zvýšena itrakonazolem“), fenobarbital, fenytoin.

• Antivirotika: efavirenz, nevirapin.

• Rostlinné léčivé přípravky: Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná).

Podávání silných induktorů enzymu CYP3A4 s itrakonazolem se proto nedoporučuje. Doporučuje se vyhnout se užívání těchto léčivých přípravků po dobu až dvou týdnů před a během léčby itrakonazolem,

pokud přínos nepřeváží nad rizikem potenciálně snížené účinnosti itrakonazolu. V případě souběžného podávání se doporučuje sledovat antimykotickou účinnost a podle potřeby zvyšovat dávku itrakonazolu.

Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat plazmatick ou koncentraci itrakonazolu

Účinné inhibitory CYP3A4 mohou zvýšit expozici itrakonazolu. Mezi ně patří:

• Antibakteriální látky: ciprofloxacin, klarithromycin, erythromycin.

• Antivirotika : darunavir posílený ritonavirem, fosamprenavir posílený ritonavirem, indinavir , ritonavir

(viz také „Léčivé přípravky, jejichž plazmatická koncentrace m ůže být zvýšen a itrakonazolem“) a telaprevir.

Při současném podávání těchto léčivých přípravků s itrakonazolem se doporučuje opatrnost. Doporučuje se, aby pacienti, kteří musí užívat itrakonazol současně se silnými inhibitory CYP3A4, byli pečlivě sledováni ohledně známek nebo příznaků zesíleného nebo prodlouženého farmakologického účinku itrakonazolu a jejich dávka itrakonazolu byla podle potřeby snížena. Kde je to vhodné, doporučuje se měřit plazmatick ou koncentraci itrakonazolu.

L éčivé příprav ky , jejichž plazmatická koncentrace m ůže být itrakonazolem zvýšen a

I trakonazol a jeho hlavní metabolit, hydroxyitra konazol, může inhibovat metabolismus léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4 a inhibovat transport léčivé látky P - glykoproteinem. To může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků a/nebo jejich aktivních metabolitů, pokud jsou podáván y současně s itrakonazolem. Účinek itrakonazolu na zvýšení AUC jiných léků může být až 11násobný, jak bylo pozorováno při současném podávání 200 mg itrakonazolu denně a perorálního midazolamu (citlivý substrát CYP3A4). Tyto zvýšené plazmatické koncentrace mohou zvýšit nebo prodloužit terapeutické i nežádoucí účinky těchto léčivých přípravků .

Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP3A4, o nichž je známo, že prodlužují interval

QT , mohou být kontraindikovány pro současné podávání s itrakonazolem, protože tato kombinace může vést k ventrikulární tachyarytmii, včetně nástupu torsade de pointes, potenciálně život ohrožující arytmie. Plného inhibičního účinku není dosaženo, dokud není dosaženo ustáleného stavu itrakonazolu.

U itrakonazolu to může trvat přibližně 15 dní (viz bod 5.2). Po ukončení léčby klesne plazmatická koncentrace itrakonazolu na téměř nedetekovatelnou koncentraci během 7 až 14 dnů, v závislosti na dávce a délce léčby. U pacientů s cirhózou jater nebo u pacientů užívajících inhibitory CYP3A4 může plazmatická koncentrace klesat ještě pomaleji. To je zvláště významné při zahájení léčby léčivými přípravky, jejichž metabolismus je itrakonazolem narušen.

Příklady léčivých přípravků, jejichž plazmatické koncentrace mohou být zvýšeny itrakonazolem, seřazené podle tříd léčiv a s doporučeními týkajícími se souběžného užívání s itrakonazolem:

• Viz také „Léčivé přípravky, které mohou snižovat plazmatickou koncentraci itrakonazolu“

** Viz také „Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci itrakonazolu“

*** Byly hlášeny torsade de pointes

Léčivé přípravky, jejichž plazmatická koncentrace může být itrakonazolem snížena

Současné podávání itrakonazolu s NSAID meloxikamem může snížit plazmatickou koncentraci meloxikamu. Při současném podávání meloxikamu s itrakonazolem se doporučuje opatrnost; to zahrnuje monitorování s ohledem na sníženou účinnost meloxikamu a v případě potřeby úpravu dávky.

Pediatrická populace

Studie k identifikaci interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Užívání itrakonazolu je v těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3). Prokanazol lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu itrakonazolem .

Ve studiích na zvířatech prokázal itrakonazol reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Informace o užívání itrakonazolu během těhotenství jsou omezené. V rámci sledování po uvedení na trh byly hlášeny případy kongenitálních abnormalit, zahrnujících skeletální, urogenitální, kardiovaskulární a oftalmologické malformace včetně chromozomálních a mnohočetných malformací. Kauzální vztah s itrakonazolem nebyl prokázán.

Epidemiologické údaje o expozici itrakonazolu během prvního trimestru těhotenství (u většiny pacientek krátkodobě léčených pro vulvovaginální kandidózu ) neukázaly zvýšené riziko malformací

v porovnání s kontrolními subjekty, které nebyly vystaveny žádným známým teratogenům. Studie na potkanech ukázaly, že itrakonazol prochází placentou.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku, které užívají itrakonazol, mají používat antikoncepční opatření. V účinných antikoncepčních opatřeních je nezbytné pokračovat až do příští menstruace po ukončení léčby přípravkem Prokanazol.

Kojení

Omezené údaje naznačují, že itrakonazol přestupuje do mateřského mléka v malém množství. Klinické zkušenosti s podáváním itrakonazolu v období kojení nejsou doloženy. Vzhledem k nedostatku údajů a možný m rizik ů m itrakonazo lu (zejména možnému poškození jater) není vhodné jej podávat v období kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu možnost výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě, poruchy zraku a ztráta sluchu (viz bod 4.8), které mohou v některých případech nastat.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled nežádoucích účinků

Níže uvedený seznam uvádí nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů. V rámci každé třídy jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté

(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Následující seznam obsahuje další nežádoucí účinky spojované s itrakonazolem, které byly hlášené z klinických studií s itrakonazolem ve formě perorálního roztoku a itrakonazolem i.v., kromě nežádoucího účinku “zánět v místě aplikace injekce”, který je specifický pro injekční podání.

Poruchy krve a lymfatického systému: granulocytopenie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému: anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy: hyperglykemie, hyperkalemie, hypokalemie, hypomagnezemie

Psychiatrické poruchy: stavy zmatenosti

Poruchy nervového systému: periferní neuropatie (viz bod 4.4), závrať, somnolence, třes

Srdeční poruchy: s rdeční selhání, selhávání levé síně, tachykardie

Cévní poruchy: hypertenze, hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: plicní edém, dysfonie, kašel

Gastrointestinální poruchy: gastrointestinální poruchy

Poruchy jater a žlučových cest: selhání jater (viz bod 4.4), hepatitida, žloutenka

Poruchy kůže a podkožní tkáně: erytematózní vyrážka, hyperhidróza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivé tkáně: myalgie, artralgie

Poruchy ledvin a močových cest: porucha funkce ledvin, močová inkontinence

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: generalizovaný edém, otok obličeje, bolest na hrudi, pyrexie, bolest, únava, zimnice

Vyšetření: zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení hladiny laktát dehydrogenázy v krvi, zvýšení hladiny urey v krvi, zvýšení hladiny gamaglutamyltransferázy, zvýšení jaterních enzymů, abnormální močové testy

Pediatrická populace

Bezpečnost itrakonazolu ve formě tobolek byla hodnocena u 165 pediatrických pacientů ve věku 1 až

17 let, kteří se zúčastnili 14 klinických studií (4 dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie, 9 otevřených studií a 1 studie s otevřenou fází následovanou dvojitě zaslepenou fází). Tito pacien ti dostali alespoň jednu perorální dávku itrakonazolu k léčbě plísňových infekcí a poskytli údaje o bezpečnosti.

Na základě souhrnných údajů o bezpečnosti z těchto klinických studií byly u pediatrických pacientů nejčastěji hlášeny tyto nežádoucí účinky: bolest hlavy (3,0 %), zvracení (3,0 %), bolest břicha (2,4 %), průjem (2,4 %), abnormální jaterní funkce (1,2 %), h ypotenze (1,2 %), nauzea (1,2 %) a kopřivka (1,2

%). Obecně je charakter nežádoucích účinků u pediatrických pacientů podobný jako u dospělých, ale jejich výskyt je u pediatrických pacientů vyšší.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv , Šrobárova 48, 100 41 Praha 10 ;

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek .

4.9 Předávkování

Příznaky

Nežádoucí účinky hlášené při předávkování obecně odpovídají nežádoucím účinkům již uvedeným v tomto souhrnu údajů o přípravku pro itrakonazol (viz bod 4.8).

Léčba

V případě předávkování je třeba přijmout podpůrná opatření . Itrakonazol nelze odstranit hemodialýzou.

Specifické antidotum není známo .

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové a tetrazolové deriváty,

ATC kód: J02AC02.

Mechanismus účinku

Studie in vitro prokázaly, že itrakonazol inhibuje syntézu ergosterolu inhibicí mykotické 14α - demethylázy. T o vede k vyčerpání ergosterolu a k narušení membránové syntézy hub. Ergosterol je důležitou složkou buněčných membrán hub.

Vztah mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou

Pochopení vztahu mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou itrakonazolu a obecně triazolů je nedostatečné a je komplikováno omezeným pochopením farmakokinetiky antimykotických látek.

Mechanismy resistence

Zdá se, že rezistence hub vůči azolům se vyvíjí pomalu a je často způsobena různý mi genetický mi mutacemi . Byly popsány následující mechanismy:

• Nadměrná exprese genu ERG11, který kóduje 14 -alfa- demethylázu (cílový enzym).

• Bodové mutace v ERG11, které vedou ke snížené afinitě 14 -alfa- demethylázy k itrakonazolu.

Nadměrná exprese transportéru léčiva, která vede ke zvýšenému vylučování itrakonazolu z buněk hub (tj. o dstranění itrakonazolu z místa působení ).

• Zkřížená rezistence. Zkřížená rezistence mezi léčivy ze třídy azolů byla pozorována u druhů rodu Candida , ačkoli rezistence na jedno léčivo z této třídy nemusí nutně znamenat rezistenci na jiné azoly.

Hraniční hodnoty

Hraniční hodnoty pro itrakonazol byly stanoveny podle hraničních hodnot antimykotik Evropské ho výboru pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST), verze 10.0, platné od 04. 02.2020.

V současné době není dostatek důkazů ke stanovení klinických hraničních hodnot pro Candida glabrata3 , C. krusei3 , C. guilliermondi3 , Cryptococcus neoformans a druhově nespecifických hraničních hodnot pro rod Candida .

V současné době není dostatek důkazů ke stanovení klinických hraničních hodnot pro Aspergillus niger4,5 a druhově nespecifických hraničních hodnot pro Aspergillus spp. 5 .

1 U pacientů léčených na mykotické infekce se doporučuje sledování minimálních koncentrací azolu.

2 Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Druhy jsou rezistentní, ale v některých klinických situacích

(neinvazivní formy infekce) lze itrakonazol použít za předpokladu, že je zajištěna dostatečná expozice“.

3 Epidemiologické mezní hodnoty (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans .

4 Epidemiologické mezní hodnoty (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus .

5 Hodnoty MIC pro izoláty A. niger a A. versicolor jsou obecně vyšší než hodnoty MIC pro A.

fumigatus . Není známo, zda se to promítá do horší klinické odpovědi.

Při použití metod CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, M60 Performance Standards for

Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts, 2. vydání, 2020) nebyly dosud stanoveny interpretovatelné hraniční hodnoty itrakonazolu pro druhy rodu Candida a askomycety.

Studie in vitro prokázaly, že itrakonazol inhibuje růst širokého spektra hub patogenních pro člověka v koncentracích obvykle mezi ≤ 0,025 a 0,8 µg / ml. Tyto zahrnují:

Dermatofyty ( Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum ); kvasinkové houby

( Candida spp. včetně C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata a C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporum spp., Geotrichum spp .); Aspergillus spp .; Histoplasma spp.

vč. H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp .;

Cladosporium spp .; Blastomyces dermatitides; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei a také řada dalších hub a kvasinek.

Candida krusei, Candida glabrata a Candida tropicalis jsou obecně nejméně citlivé druhy rodu

Candida , přičemž některé izoláty jasně prokazují rezistenci na itrakonazol in-vitro .

Nejdůležitějšími druhy hub, které nejsou inhibovány itrakonazolem , jsou zygomycety (například

Rhizopus spp.; Rhizomucor spp.; Mucor spp. a Absidia spp.); Fusarium spp.; Scedosporium spp . a

Scopulariopsis spp .

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti

Maximální plazmatické hladiny itrakonazolu je dosaženo do 2 - 5 hodin po perorálním podání. V důsledku nelineární farmakokinetiky dochází k e kumulaci itrakonazolu v plazmě při opakovaném podávání. Obecně je ustálené koncentrace dosaženo přibližně za 15 dní, s hodnotami C 0,5 µg / ml max po dávce 100 mg jednou denně, 1,1 µg / ml po dávce 200 mg jednou denně a 2,0 µg / ml po dávce 200 mg dvakrát denně. Terminální poločas eliminace itrakonazolu se obvykle pohybuje mezi 16 a 28 hodinami po podání jednorázové dávky a při opakovaném podávání stoupá na 34 až 42 hodin. Pokud je léčba ukončena, plazmatická koncentrace itrakonazolu klesne téměř na hodnotu limitu detekce během

7 až 14 dnů, v závislosti na dávce a délce léčby. Průměrná plazmatická clearance itrakonazolu po intravenózním podání je 278 ml/min. Kvůli nasycenému metabolismu v játrech klesá clearance itrakonazolu při vyšších dávkách.

Absorpce

Po perorálním podání je itrakonazol rychle absorbován. Maximální plazmatické hladiny nezměněného léčiva je dosaženo během 2 až 5 hodin po podání tobolky. Absolutní biologická dostupnost itrakonazolu je 55 %. Maximální perorální biologické dostupnosti je dosaženo, pokud je itrakonazol užíván bezprostředně po běžném jídle.

Absorpce itrakonazolu je narušena u pacientů se sníženou aciditou žalud ku , jako jsou pacienti užívající léčivé přípravk y ke snížení žaludeční sekrece (např. antagonisté H2 - receptorů nebo inhibitory protonové pumpy) nebo pacienti s achlorhydrií způsobenou určitým onemocněním (viz body 4.4 a 4.5). Podáváním itrakonazolu nalačno lze zvýšit absorpci, pokud se užívá s kyselým nápojem, jako je kolový nápoj .

Pokud byl itrakonazol užíván nalačno v jedné 200mg dávce s kolov ým nápoje m a bez stravy po předléčení ranitidinem (antagonista H2 - receptoru), byla absorpce itrakonazolu srovnatelná s absorpcí samotného itrakonazolu.

Expozice itrakonazolu je u tobolek nižší než u perorálního roztoku, pokud je podána stejná dávka.

Distribuce

Itrakonazol se z 99,8 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména na plazmatický albumin (99,6 % pro hydroxymetabolit). Itrakonazol má také významnou afinitu k lipidům. Pouze 0,2 % látky je přítomno v plazmě ve volné formě. Itrakonazol má velký distribuční objem v těle > 700 l, což naznačuje jeho

rozsáhlou distribuci do tělesných tkání: koncentrace nalezené v plicích, ledvinách, játrech, kostech, žaludku, slezině a svalech byly 2 až 3násobně vyšší než odpovídající plazmatické koncentrace a absorpce do keratinových tkání, zejména do kůže, byla až čtyřnásobně vyšší. Koncentrace v mozkomíšním moku jsou podstatně nižší než v plazmě, lze však prokázat účinnost proti infekcím v mozkomíšním moku.

Biotransformace

Itrakonazol je rozsáhle metabolizován v játrech a produkuje velké množství metabolitů. Studie in vitro prokázaly, že CYP3A4 je základním enzymem v metabolismu itrakonazolu. Hlavním metabolitem je hydroxyitrak onazol, který má antimykotickou aktivitu srovnatelnou s itrakonazolem in vitro . Minimální plazmatické koncentrace metabolitů jsou přibližně dvojnásobně vyšší než koncentrace itrakonazolu.

Eliminace

Itrakonazol je vylučován především ve formě neaktivní ch metabolit ů močí (35 %) a stolicí (54 %) během jednoho týdne po podání roztoku obsahujícího itrakonazol. Renální exkrece itrakonazolu a aktivního metabolitu hydroxyitra k onazolu představuje méně než 1% intravenózní dávky. Po perorální radioaktivně značené dáv ce se vylučování nezměněné látky stolicí pohybuje mezi 3 % a 18 % podané dávky.

Protože se redistribuce itrakonazolu z keratinové tkáně zdá být zanedbatelná, lze předpokládat, že itrakonazol je z těchto tkání eliminován epidermální regenerací. Zatímco itrakonazol již nelze detekovat v plazmě do 7 dnů po ukončení léčby, terapeutické hladiny zůstávají v kůži po dobu 2 až 4 týdnů po 4 týdn ech léčby. V nehtu lze hladiny itrakonazolu detekovat do 1 týdne od začátku léčby; po ukončení

3měsíčního léčebného cyklu lze v nehtu detekovat terapeutické hladiny po dobu dalších nejméně 6 měsíců.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Itrakonazol je převážně metabolizován v játrech. Byla provedena farmakokinetická studie na 6 zdravých subjektech a 12 pacientech s jaterní cirhózou, jimž byla podána jedna 100 mg dávka itrakonazolu ve formě tobolek. U pacientů s jaterní cirhózou bylo ve srovnání se zdravými jedinci pozorováno statisticky významné snížení průměrné C (47 %) a zdvojnásobení eliminačního poločasu itrakonazolu (37 ± 17 max oproti 16 ± 5 hodin). Celková expozice itrakonazolu měřená pomocí AUC však byla u pacientů s jaterní cirhózou a u zdravých subjektů podobná. Nejsou k dispozici žádné údaje o dlouhodobém užívání itrakonazolu u pacientů s cirhózou jater (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin

K dispozici jsou pouze omezené údaje o použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce ledvin. Farmakokinetická studie, ve které byla podána jedna dávka 200 mg itrakonazolu (4 tobolky po

50 mg), byla provedena na třech skupinách pacientů s poruchou funkce ledvin (uremie: n = 7;

hemodialýza: n = 7; a kontinuální ambulantní peritoneální dialýza: n = 5). U uremických pacientů s průměrnou clearance kreatininu 13 ml / min × 1,73 m 2 byla expozice měřená AUC mírně snížena ve srovnání s pacienty s normálními parametry. Tato studie neprokázala žádný významný účinek hemodialýzy nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýzy na farmakokinetiku itrakonazolu (T , max

C a AUC ). Křivka závislosti plazmatické koncentrace na čase ukázala vysokou interindividuální max 0-8h variabilitu ve všech třech skupinách.

Po jedn orázové intravenózní dávce byly průměrné terminální poločasy itrakonazolu u pacientů s lehkou

(definovanou v této studii jako CrCl 50–79 ml / min), středně těžk ou (definovanou v této studii jako

CrCl 20 – 49 ml / min) a těžk ou poruchou funkce ledvin (definované v této studii jako CrCl <20 ml / min) srovnatelné s těmi u zdravých subjektů (průměrné rozmezí 42–49 hodin u pacientů s poruchou funkce ledvin a 48 hodin u zdravých subjektů). Celková expozice itrakonazolu měřená pomocí AUC byla snížena u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin přibližně o 30 %, respektive o 40 %, ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.

Nejsou k dispozici žádné údaje o dlouhodobém užívání itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce ledvin. Dialýza nemá žádný vliv na poločas nebo clearance itrakonazolu nebo hydroxyitra konazolu.

Pediatrická populace

O použití itrakonazolu u pediatrických pacientů jsou k dispozici pouze omezené údaje. Klinické farmakokinetické studie u dětí a dospívajících ve věku od 5 měsíců do 17 let byly provedeny s tobolkami itrakonazolu, perorálním roztokem a s intravenózní formou. Individuální dávkování tobolek a perorálního roztoku se pohybuje mezi 1,5 a 12,5 mg / kg tělesné hmotnosti / den, užívaných jednou nebo dvakrát denně. Intravenózní forma byla použita buď jako jediná infuze 2,5 mg / kg tělesné hmotnosti nebo jako infuze 2 ,5 mg / kg tělesné hmotnosti jednou nebo dvakrát denně. Při stejné denní dávce podávané ve dvou dávkách denně ve srovnání s jednou dávkou denně byly maximální a minimální koncentrace srovnatelné s dospělými, kterým byla podávána jedna dávka denně. Nebyla pozorována žádná významná závislost AUC itrakonazolu nebo celkové tělesné clearance na věku; byla však zjištěna slabá souvislost mezi věkem a distribučním objemem itrakonazolu, C a rychlostí terminální ho max poločasu eliminace. C learance a distribuční objem itrakonazolu se zdají být závislé na tělesné hmotnosti .

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Itrakonazol není primárním karcinogenem u potkanů v dávkách až 13 mg/kg/den (samci) a

52 mg/kg/den (samice) nebo u myší v dávkách až 80 mg/kg/den (jednonásobek maximální doporučené dávky pro člověka [MRHD] na základě mg/m 2/den).

Předklinické údaje o itrakonazolu neprokázaly genotoxicitu, primární karcinogenitu ani negativní vliv na fertilitu . Při vysokých dávkách 40 a 80 mg/kg/den (1 a 2násobek MRHD v mg/m 2 ) byly pozorovány účinky v kůře nadledvin, játrech a mononukleárním fagocytárním systému. Zdá se však, že mají malý význam pro navrhované klinické použití. Obecně byla po dlouhodobém podávání itrakonazolu u mladých psů zjištěna nižší kostní minerální hustota (až do 20 mg/kg /den [2násobek MRHD v mg/m2/den ] nebyla pozorována toxicita) a snížená aktivita kostní růstové ploténky . U potkanů bylo pozorováno ztenčení substancia compacta velkých kostí a zvýšená křehkost kostí.

Itrakonazol byl podroben řadě standardních předklinických testů bezpečnosti. Studie akutní toxicity na myších, potkanech, morčatech a psech naznačují velké rozmezí bezpečnosti. Studie toxicity na potkanech a psech po dlouhodobém podávání ukázaly, že itrakonazol má primární toxický účinek na různé orgány nebo tkáně: kůra nadledvin, játra a mononukleární fagocytární systém; navíc došlo k poruchám metabolismu lipidů, které se projevovaly ve formě xantomových buněk v různých orgánech.

Po vysokých dávkách histologie kůry nadledvin u kázala reverzibilní otok s buněčnou hypertrofií zona reticularis a fasciculata , která byla někdy doprovázena ztenčením zona glomerulosa . Při vysokých dávkách byly zjištěny reverzibilní změny v játrech. Mírné změny byly pozorovány v sinusoidních buňkách a ve vakuolizaci hepatocytů, přičemž tyto ukazovaly na buněčnou dysfunkci, ale bez viditelné hepatitidy nebo hepatocelulární nekrózy.

Histologické změny mononukleárního fagocytového systému byly charakterizovány hlavně makrofágy se zvýšeným množstvím albuminového materiálu v různých parenchymových tkáních.

Nejsou žádné známky mutagenního potenciálu itrakonazolu. U myší a samic potkanů nevykazoval itrakonazol žádné primární karcinogenní účinky. U samců potkanů byl prokázán zvýšený výskyt sarkomu měkkých tkání, který je přičítán nárůstu nenádorové, chronické zánětlivé reakce pojivové tkáně v důsledku zvýšené hladiny cholesterolu a usazenin cholesterolu v pojivové tkáni. Celkový výskyt nádorů u potkanů, kterým byl itrakonazol podáván, byl srovnatelný s kontrolní skupinou.

Během léčby itrakonazolem nebyly zaznamenány žádné známky primárního vlivu na fertilitu. Bylo zjištěno, že vysoké dávky itrakonazolu způsobují u potkanů a myší zvýšení maternální toxicity, embryotoxicity a teratogenity závislé na dávce. U potkanů se teratogenita projevovala primárně ve formě kosterních defektů, u myší ve formě encefalokél a makroglosie. U králíků nebyly pozorovány žádné podobné účinky (dávka až 80 mg/kg tělesné hmotnosti). Ve studii perinatálního a postnatálního vývoje nebyly pozorovány žádné účinky, s výjimkou mírného snížení hmotnosti u mladých zvířat a ve skupině s dáv kou 80 mg/kg tělesné hmotnosti, způsobené sníženým příjmem krmiva a přírůstkem hmotnosti u samic. K deformacím nedošlo.

Po dlouhodobém podávání itrakonazolu byl u mladých psů pozorován nižší obsah minerálů v kostech.

Ve třech toxikologických studiích na potkanech způsobil itrakonazol poškození kostí. Toto poškození zahrnovalo sníženou aktivitu kostní růstové ploténky, ztenčení substancia compacta velkých kostí a zvýšenou křehkost kostí.

Reprodukční toxicita

B ylo zjištěno, že itrakonazol způsobuje na dávce závislé zvýšení mateřské toxicity, embryotoxicity a teratogenity u potkanů při dávce 40 mg/kg/den a u myší při dávce 80 mg/kg/den (jedno násobek maximální doporučené dávky pro člověka na základě mg/m2/den) . U potkanů se teratogenita projevila především ve formě defektů skeletu, u myší ve formě encefalokély a makroglosie. U králíků nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky při dávce do 80 mg/kg /den (čtyřnásobek MRHD v mg/m 2/den).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Zrněný cukr (sacharóza, kukuřičný škrob)

Poloxamer 188

Hypromel óz a

Indigokarmín (E 132)

Chinolinová žluť (E 104)

Oxid titaničitý ( E 171)

Želatina

Čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/ PVC/Al (neprůhledný) blistr, krabička.

Velikost balení: 4, 6, 14, 18, 28 nebo 30 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 377/1, Michle , 140 00 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

26/243/03-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 7. 2003

Datum posledního prodloužení registrace: 20. 3. 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 12. 2024