SPC227184
sp.zn. sukls360018/2025
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Prostavasin 20 g prášek pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
1 ampulka (obsahující 48,2 mg lyofilizované substance) obsahuje: alprostadilum 20 g (klathrátový komplex s alfadexem v poměru 1:1)
Pomocn á látka se známým účinkem : laktosa.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 .
3. LÉKOVÁ FORMA prášek pro infuzní roztok
Popis přípravku: Bílý lyofilizát bez zápachu .
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Dávkování
Léčba chronických uzávěrů periferních tepen ve stadiu III a IV (podle Fontainea) u pacientů , pro které není vhodná revaskularizace nebo u nichž byla revaskularizace neúspěšná .
4.2 Dávkování a způsob podání
Intravenózní podání se ve stadiu IV nedoporučuje.
Intravenózní léčba ve stadiu III:
Dle současných znalostí je možné provádět intravenózní léčbu Prostavasin em následujícím způsobem:
Obsah dvou ampulí Prostavasin u (40 g alprostadilu) se rozpustí v 50 – 250 ml fyziologického roztoku a aplikuje se ve formě intravenózní infuze v průběhu 2 hodin. Tato dávka se podává 2x denně.
Alternativní dávkovací schéma je aplikace jedné infuze denně připravené ze 3 ampulek Prostavasinu
(60 g alprostadilu) ředěných 50– 250 ml fyziologického roztoku. Infuze se podává po dobu 3 hodin.
Roztok se připravuje těsně před podáním.
U pacientů s poruchou funkce ledvin (renální insuficience s hodnotami kreatininu nad 1,5 mg/dl) má být intravenózní terapie zahajována 2 x denně 1 ampulí Prostavasinu (2 x 20 g alprostadilu) podávanou po dobu 2 hodin. Podle celkového klinického nálezu pak může být dávka během 2 -3 dnů zvýšena na výše uvedené normální dávkování.
U pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů se srdečním onemocněním má být objem infundované tekutiny podané infuzní pumpou omezen na 50– 100 ml denně.
Intraarteriální léčba ve stadiu III a IV:
Obsah 1 ampulky Prostavasinu (odpovídající 20 g alprostadilu) se rozpustí v 50 ml fyziologického roztoku. Podává se polovina ampulky (10 g alprostadilu) po dobu 60 – 120 minut intraarteriálně infuzní pumpou. Podle snášenlivosti může být dávka, zejména při léčbě nekróz, za kontroly zvýšena na 1 ampulku (20 g alprostadilu). Infuze se podává většinou jednou denně.
Je- li zaveden permanentní katetr, doporučuje se v závislosti na snášenlivosti a závažnosti onemocnění podávat pacientovi dávku 0,1– 0,6 ng/kg/min po dobu 12 hodin infu zní pumpou (odpovídá ¼ – 1 ½ ampulky Prostavasinu).
Roztok se připravuje těsně před podáním.
Délka intravenózní a intraarteriální léčby
Po třech týdnech léčby Prostavasinem je třeba rozhodnout, zda další pokračování inf u zní terapie bude mít ještě klinický efekt. Pokud další klinické zlepšení neočekáváme, je třeba léčbu přerušit. Celková doba léčby nemá přesáhnout 4 týdny.
Zvláštní populace
• Porucha funkce ledvin
Pacienti s lehkou (GFR 60-89 ml/min/1,73 m2 ) a středně těžkou (GFR 30-59 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin mají být pečlivě monitorováni (např. bilance tekutin a funkční testy ledvin).
• Pediatrická populace
Alprostadil se nedoporučuje k použití u pediatrické populace.
• Ženy ve fertilním věku
Alprostadil se nesmí podávat ženám, které mohou otěhotnět.
Způsob podání
Intravenózní a intraarteriální podání
4.3 Kontraindikace
hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
porucha srdeční funkce, jako je srdeční selhání třídy NYHA III a IV, hemodynamicky významné arytmie, nedostatečně kontrolované onemocnění věnčitých srdečních tepen, stenóza a/nebo insuficience mitrální a/nebo aortální chlopně ; infarkt myokardu v anamnéze během posledních šesti měsíců
akutní plicní edém nebo anamnéz a plicního edému u pacientů se srdečním selháním
závažná chronick á obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo plicní venookluzivní onemocnění
diseminovan á plicní infiltrac e
a kutní místo krvácení nebo místo se sklonem ke krvácení, jako je akutní erozivní gastritida, akutní žaludeční a/nebo duodenální vřed
t ěhotenství nebo koj ení
cerebrovaskulární příhoda v anamnéze během posledních šesti měsíců
závažná hypotenze
pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (oligoanurie) (GFR ≤29 ml/min/1,73m 2)
pacienti s příznaky akutní poruchy funkce jater (zvýšené transaminázy nebo gama GT) nebo se známou těžkou poruchou funkce jater (včetně takové poruchy v anamnéze )
obecná kontraindikace infuzní terapie (jako městnavé srdeční selhání, plicní nebo cerebrální edém nebo hyperhydratace) .
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Prostavasin mohou aplikovat pouze lékaři se zkušeností s léčbou okluzivních onemocnění periferních tepen , kteří jsou obeznámeni s monitorací kardiovaskulárních funkcí a kteří mají k dispozici odpovídající vybavení . Alprostadil se nemá podá vat injekčně jako bolus.
Pacienti léčení Prostavasinem, zvláště rizikoví pacienti, musí být během podání každé dávky pečlivě sledováni. Je nutná častá kontrola kardiovaskulárních funkcí, která zahrnuje monitoraci krevního tlaku, srdeční frekvence a bilanci tekutin. K zamezení vzniku příznaků hyperhydratace nesmí objem infuze Prostavasinem přesáhnout 50– 100 ml/den (podaný infuzní pumpou) a je nutno přesně dodržovat čas pro podání infuze, jak je popsáno v bodu 4.2. Před propuštěním musí být pacient ve stabilním kardiovaskulárním stav u.
Pacienti s lehkou (GFR 60-89 ml/min/1,73 m2 ) a středně těžkou (GFR 30-59 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin musí být pečlivě monitorováni (např. bilanc e tekutin a renální funkční testy ).
Alprostadil nesmí být podán ženám, které mohou otěhotnět.
Alprostadil se nedoporučuje používat u pediatrické populace.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vzhledem k tomu, že je Prostavasin in vitro slabým inhibitorem agregace trombocytů, je nutná opatrnost u pacientů současně léčený ch antikoagulancii nebo inhibitory agregace trombocytů . Protože
Prostavasin může zesílit účinek jakéhokoli léku, který snižuje krevní tlak (jako jsou antihypertenziva či vazodilatační léky), je u pacientů léčených těmito léky nutné intenzivní sledování krevního tlaku.
4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny o tom, že mají během léčby alprostadilem používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství a kojení
Prostavasin se nesmí podávat ženám, které mohou otěhotně t , tě h otným a kojícím.
Fertilita
Byly provedeny preklinické studie fertility a v doporučených klinických dávkách alprostadilu se žádný účinek na fertilitu neočekává.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Alprostadil může způsobit pokles systolického krevního tlaku, a tím může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je nutno upozornit na tuto možnost a poučit je, že je třeba opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů.
4.8 Nežádoucí účinky
Uvedené nežádoucí účinky jsou seřazeny podle klesající závažnosti a definovány následujícím způsobem: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1 000 až <1/100), vzácné
( 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné ( <1/10 000) , není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Během podávání Prostavasinu mohou být pozorovány následující nežádoucí účinky:
Poruchy krve a lymfatického systému vzácné: trombocytopenie, leukopenie, leukocytóza .
Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: anafylaxe/anafylaktoidní reakce
Poruchy nervového systému časté : bolest hlavy vzácné: s tavy zmatenosti , záchvaty křečí cerebrálního původu není známo: cerebrovaskulární příhoda .
Srdeční poruchy méně časté : pokles systolického krevního tlaku, tachykardie, angina pectoris vzácné : arytmie, biventrikulární srdeční selhání není známo: infarkt myokardu .
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy vzácné: plicní edém není známo: dyspnoe .
Gastrointestin ální poruchy m éně časté : nauzea, zvracení, průjem, není známo: gastrointestinální krvácení .
Poruchy jater a žlučových cest vzácné: abnormality jaterních enzymů .
Poruchy kůže a podkožní tkáně časté : erytrém, zčervenání kůže méně časté : alergické reakce (kožní hypersenzitivita jako kožní exantém, kloubní potíže, febrilní reakce, pocení, mrazení) .
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace časté: b olesti, otok po intraarteriálním podání: pocit tepla, pocit otoku, lokalizovaný otok, parestezie m éně časté : po intraven ózním podání: pocit tepla, pocit otoku, lokalizovaný otok, parestezie n ení známo (z dostupných údajů nelze určit): flebitida v místě injekce, trombóza v místě zavedení kate tru, lokalizované krvácení .
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10 w ebové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Symptomy
Při předávkování Prostavasin em se mohou objevit následující příznaky: pokles krevního tlaku s reflexní tachykardií, vaz ovagální synkopa s bledostí, pocením, nau zeou, zvracením, ischemií myokardu a selháním srdce .
Lokálními příznaky mohou být : bolest, otoky a za rudnutí v průběhu žíly, do níž je zavedena infuze .
Léčba
V případě předávkování nebo příznaků předávkování musí být infuze zpomalena nebo ihned přeruš ena. Pokud dojde k poklesu krevního tlaku, položíme pacienta do vodorovné polohy a držíme jeho nohy ve zvýšené poloze. Pokud příznaky přetrvávají, je třeba provést vyšetření/funkční testy srdce. Pokud je to nutné, podá se lék ke stabilizaci oběhu (např. sympatomimetikum). V případě závažných kardiovaskulárních příhod (např. ischemie myokardu a srdeční selhání) je třeba infuzi ihned přerušit a zahájit záchranná opatření/léčbu .
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná kardiaka, prostaglandiny; ATC kód: C01E A01
Mechanismus účinku
Alprostadil zlepšuje porušenou mikrocirkulaci krve. Po i ntravenózní infuzi zdravým dobrovolníkům nebo pacientům bylo prokázáno, že alprostadil zvy š uje deformabilitu erytrocytů a snižuje jejich agregaci ex vivo .
Alprostadil je in vitro inhibitorem aktivace trombocytů u několika živočišných druhů.
To zahrnuje inhibici změn tvaru destiček, inhibici jejich agregace, inhibici sekrece obsahu jejich granulí stejně jako inhibici vzniku proagregačně působícího tromboxanu. Na zvířecích modelech bylo ukázáno, že alprostadil tlumí tvorbu trombu in vivo .
V nízkých nanomolárních koncentracích inhibuje alprostadil in vitro stimulovanou proliferaci hladkých svalových buněk cév (VSMC). V terapeutických dávkách alprostadil tlumí experimentálně zesílenou mitotickou aktivitu králičích cévních hladkých svalových buněk a snižuje počet aktivovaných hladkých svalových buněk v periferních cévách u lidí.
Vedle toho alprostadil inhibuje syntézu cholesterolu v izolovaných humánních monocytech v závislosti na koncentraci. Bylo prokázáno, že alprostadil snižuje vychytávání cholesterolu cévní stěnou u králíků s aterosklerotickými lézemi a zvyšuje aktivitu LDL -receptoru v játrech potkanů, prasat a lidí.
Bylo prokázáno, že alprostadil zlepšuje buněčný metabolismus zvýšením extrakce kyslíku a glukózy a jejich využití v ischemických tkáních.
Alprostadil inhibuje aktivaci neutrofilů in vitro a in vivo , což vede ke snížení sekrece toxických metabolitů. Tím působí proti jednomu z klíčových patologických mechanismů vedoucích k poškození tkání při zánětu a pravděpodobně také isch emii.
Farmakodynamické účinky
Alprostadil, léčivá látka Prostavasinu, je vazodilatans zvyšující krevní průtok tím, že relaxuje arterioly a prekapilární sfinktery.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Komplex alprostadilu (PGE1) a alfadexu ( - cyklodextrin) se již při přípravě infuzního roztoku rozkládá na jednotlivé komponenty. Farmakokinetika proto nezávisí na komplexu přítomném v lyofilizátu.
U zdravých dobrovolníků jsou průměrné plazmatické koncentrace endogenního PGE1 měřené během a po 2hodinové nitrožilní infuzi placeba mezi 1 -2 pg/ml. Během 2hodinové nitrožilní infuze 60 µg alprostadilu plazmatické koncentrace PGE1 rychle narůstají na plateau koncentraci asi 6 pg/ml, po ukončení infuze Prostavasinu se plazmatické koncentrace PGE1 vrací během několika minut k výchozím hodnotám.
Distribuce
Přibližně 90 % PGE1 v plazmě je vázáno na bílkoviny.
Biotransformace
Enzymatická oxidace hydroxyskupiny C15 a redukce dvojité vazby C13,14 vedou k produkci primárních metabolitů 15 -keto-PGE1, PGE0 (13,14-dihydro-PGE1) a 15-keto-PGE0.
V plazmě u lidí byly zjištěny jen PGE0 a 15 -keto-PGE0. PGE0 má podobnou účinnost jako PGE1 ve většině ohledů, na rozdíl od 15 - keto metabolitů, které jsou méně farmakologicky aktivní než základní sloučenina.
U zdravých dobrovolníků jsou průměrné plazmatické koncentrace endogenního PGE0 měřené během a po 2hodinové nitrožilní infuzi placeba 1 pg/ml. Během 2hodinové nitrožilní infuze 60 µg alprostadilu jsou pozorovány plazmatické koncentrace PGE0 kolem 13 pg/ml.
Eliminace
Po další degradaci primárních metabolitů beta a omega oxidací jsou polárnější metabolity vylučovány primárně močí (88 %) a stolicí (12 %) v průběhu 72 hodin, a celkové vylučování je v podstatě kompletní (z 92 %) během 24 hodin po podání. V moči nebyl zjištěn žádný nezměněný PGE1 a neexistují žádné důkazy o tkáňové retenci PGE1 nebo jeho metabolitů.
Linearita/ne-linearita
Bylo zjištěno, že nárůst PGE1 v plazmě je úměrný podané dávce (rychlost infuze: 30 µg/2h, 60 µg/2h,
120 µg/2h).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita
Po jednorázovém intravenózním nebo intraarteriálním podání myším a potkanům byla zjištěna hodnota střední letální dávky LD přibližně 20 mg/kg alprostadilu/kg . Srovnatelná hodnota u psů byla
15 mg/kg. Hlavními projevy intoxikace jsou bradypnoe, zarudnutí a průjem.
Subakutní/chronická toxicita
U psů a potkanů byly provedeny pokusy po dobu až 6 měsíců (intraarteriální, intravenózní nebo intraperitoneální podání).
Denní i.v. injekce bolusu potkanům po dobu 3 měsíců vedly k prvním dávkám toxicity začínajícím těsně u dávky 60 g alprostadilu/kg/den. Po denním i.p. podávání potkanům po dobu 6 měsíců se dávka s žádným účinkem pohybovala mezi 50 a 100 µg alprostadilu/kg/den. Postiženými orgány při dávkách, které jsou vysoce toxické (např . 6 000 µg alprostadilu/kg), jsou varlata a ledviny.
U psů, kterým byla denně podávána 6 hodin trvající i.a. infuze po dobu 30 dní, se pohybovala dávka s žádným účinkem mezi 3,6 a 36 µg alprostadilu/kg/den. U psů, kterým byla denně podávána
2hodinová i.v. infuze po dobu 6 měsíců, se pohybovala dávka s žádným účinkem mezi 15 a 45 µg alprostadilu/kg/den. U dávky 45 µg alprostadilu/kg/den a vyšší nelze vyloučit účinky na varlata
(příležitostná fokální atrofie).
Při podávání v souladu se schválenými pokyny je důsledkem široké terapeutické rozmezí a účinky na varlata lze stěží očekávat.
Mutagenita a teratogenita
Několik studií mutagenicity neodhalilo žádný potenciál mutagenní aktivity alprostadilu nebo α -cyklodextrinu. Díky výsledkům studií chronické toxicity a mutagenity a v souladu s doporučenou dobou terapeutického podávání se očekává, že kancerogenní potenciál je velice nízký. Z tohoto důvodu není důvod k provádění studií kancerogenity.
Reproduk ční toxicita
Reprodukční studie provedené u potkanů a králíků neodhalily žádné teratogenní účinky alprostadilu a alfadexu. Letální účinky na embrya a účinky vedoucí k zpomalení růstu byly pozorovány u králíků a potkanů po denní aplikaci dávky 5 mg alprostadilu/kg/den. U potkanů byly pozorovány poruchy nidace po dávkách 0,2 mg alprostadilu/kg/den v přepočtu . Nebyl zjištěn účinek na postnatální vývoj mláďat a plodnost.
Údaje o podávání přípravku v době těhotenství a laktace u lidí nejsou k dispozici . Protože je známo, že podávání vysok ých dáv ek alprostadilu během pozdního těhotenství má za následek předčasné stahy dělohy a možná může vyvolat potrat, je podávání Prostavasin u přísně kontraindikováno v posledním trimestru těhotenství (viz také bod 4.6)
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Alfadex, laktosa.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuj e se.
6.3 Doba použitelnosti
4 roky.
Chemická a fyzikální stabilita po naředění před použitím byla doložena na dobu 24 hodin za teploty do
25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není - li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně ne má být doba delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uch ovávejte ampul ku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Skleněná 5 ml ampul ka z bezbarvého skla, krabička
V elikost balení: 10 ampulek
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním viz bod „4.2 Dávkování a způsob podání”
Doporučení:
Ampulka Prostavasinu obsahuje bílý, suchý prášek, který tvoří na dně ampul ky asi 3 mm silnou vrstvu. Tato vrstva se může drobit a lámat. Při poškození ampul ky se může obsah, který je normálně suchý, stát vlhkým a lepivým a snižuje se jeho objem. V takovém případě se Prostavasin nesmí použít.
Suchý prášek se po přidání fyziologického roztoku chloridu sodného okamžitě rozpustí. R oztok může být zpočátku mírně neprůhledný, což je způsobeno vzduchovými bublinami a jde o bezvýznamný jev.
Za krátký okamžik se vytvoří čirý roztok.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Amdipharm Limited, Unit 17, Northwood House, Northwood Crescent, Northwood, Dublin 9, D09 V504, Irsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)
83/129/90-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. 2. 1990
Datum posledního prodloužení registrace: 7. 11. 2012
10. DATUM REVIZE TEXTU
- 2025