Ramil

SPC229023

Sp. zn. sukls321406/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. N Á ZEV PŘÍ PRAVKU

Ramil Combi 5 mg/5 mg tvrdé tobolky

Ramil Combi 5 mg/10 mg tvrdé tobolky

Ramil Combi 10 mg/5 mg tvrd é t obolky

Ramil Combi 10 mg/10 mg tvrd é t obolky

2. KVALITATIVN Í A KVANTITATIVN Í S LOŽ EN Í

Ramil Combi 5 mg/5 mg: jedna tobolka obsahuje 5 mg ramiprilu a 5 mg amlodipinu (jako amlodipin-besil át ).

Ramil Combi 5 mg/10 mg: jedna tobolka obsahuje 5 mg ramiprilu a 10 mg amlodipinu (jako amlodipin-besil át ).

Ramil Combi 10 mg/5 mg: jedna tobolka obsahuje 10 mg ramiprilu a 5 mg amlodipinu (jako amlodipin-besil át ).

Ramil Combi 10 mg/10 mg: jedna tobolka obsahuje 10 mg ramiprilu a 10 mg amlodipinu (jako amlodipin-besil át ).

Úp ln ý seznam pomocn ý ch lá tek viz bod 6.1.

3. L ÉK OV Á FORMA tvrd á t obolka

Ramil Combi 5 mg/5 mg: tvrd é ž elatinov é tobolky, o velikosti cca 19 mm, v íč ko nepr ů hledn é r ůž ov é , t ěl o nepr ůh ledn é b ílé . Obsah tobolek: b í l ý nebo t é m ěř b í l ý pr áše k.

Ramil Combi 5 mg/10 mg: tvrd é ž elatinov é tobolky o velikosti cca 19 mm, v íčk o nepr ůh ledn é če rveno-h nědé , t ě lo nepr ů hledn é b ílé . Obsah tobolek: b í l ý nebo t éměř b í l ý pr áš ek.

Ramil Combi 10 mg/5 mg: tvrd é ž elatinov é tobolky o velikosti cca 19 mm, v íčk o nepr ůh ledn é tmav ě -r ůž ov é , t ě lo nepr ů hledn é b ílé . Obsah tobolek: b í l ý nebo t éměř b í l ý pr áš ek.

Ramil Combi 10 mg/10 mg: tvrd é ž elatinov é tobolky o velikosti cca 19 mm, v íčk o nepr ů hledn é h ně d é , t ě lo nepr ů hledn é b ílé . Obsah tobolek: b í l ý nebo t é m ěř b í l ý pr áše k.

4. KLINICK É Ú DAJE

4.1 Terapeutick é indikace

Léč ba hypertenze u dos pělýc h.

Ramil Combi je indikov á n jako substitu ční l éčb a u pacient ů , u kter ý ch je krevn í tlak dostat eč n ě kontrolov á n ramiprilem a amlodipinem pod á van ý mi sou ča sn ě ve stejn ýc h dá vk ác h.

4.2 D á vkov ání a způsob podání

Dá vko vá n í

Ramil Combi se nem á pou ží vat k z ahájení l éčb y hypertenze. D á vky jednotli vý ch slo ž ek mají b ý t ur čen y individ uá ln ě podle profilu a podle kontroly krevn í ho tlaku pacienta. Je-li nutn á ú prava d á vkov ání, má b ý t provedena nejd ří ve individ uá ln ě za pou ž i tí jednotli vý ch slo ž ek – ramiprilu a amlodipinu a a ž po nastaven í vhodn ý ch dá vek lze p ř ej ít na fixn í kombinaci p ří pravku Ramil Combi.

Doporu č en á dá vka je jedna tobolka de nně . Nejvy šší denn í d á vka je jedna tobolka o s í le 10mg/10mg.

Zvl áš tn í skupiny pacient ů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Pro z jiš t ění opti má ln í p očá te č n í a udr ž ovac í dá vky u pacien tů s poruchou funkce ledvin je t ř eba d á vku pacient ů m individ uá ln ě upravit samostatnou titrac í dá vky amlodipinu a ramiprilu.

U pacientů s poruchou funkce ledvin má být denní dávka založena na clearance kreatininu.

U pacientů s clearance kreatininu 10 - 60 ml/min je maximální denní dávka přípravku Ramil Combi

5 mg/10 mg. U pacientů s clearance kreatininu ≥ 60 ml/min není potřeba žádné snížení maximální denní dávky.

Ramipril je m í rn ě dial ýz ovat elný , léči v ý p ří pravek m á b ý t pod á n n ě kolik hodin po proveden í dial ýzy .

Amlodipin nen í dial ýz ovateln ý. Amlodipin m á b ý t pod á v á n pacient ů m podstupuj í c ím dial ýz u se zv láš tn í opatrnos tí. Běhe m l éčb y p ří pravkem Ramil Combi je nutn é sledovat ren ální funkce a hladiny drasl í ku v sé ru. V p ří pad ě zhor š en í funkce ledvin m á b ý t pod á v ání p ří pravku Ramil Combi ukon če no a jeho slo ž ky maj í b ý t p odá v á ny jednotliv ě v adekv á tn ě upraven ý ch dá vk á ch.

Pacienti s poruchou funkce jater

Nejvy šší denn í dá vka je 2,5 mg ramiprilu.

Star ší pacienti

O patrnost, včetně častějšího monitorování krevního tlaku, se doporučuje u starších pacientů, zvláště při maximální dávce přípravku Ramil Combi 10 mg/10 mg, kvůli větší pravděpodobnosti nežádoucích účinků, zejména u velmi starých a křehkých pacientů. P očá te ční dá vky mají b ý t ni žší a n á sledn á titrace dá vky mus í b ý t provedena se zvýšeno u opatrnost í .

Pediatrick á populace

Bez pečn ost a úč innost p ří pravku Ramil Combi u d ětí nebyla stanovena.

Aktu á ln ě dostupn á data jsou pops á na v bodech 4.8; 5.1; 5.2 a 5.3 av ša k nelze poskytnout žádné doporu čení tý kaj í c í se dá vkov ání.

Z pů sob p odá n í

Jeliko ž potrava neovliv ňu je vst řebá v ání ramiprilu a amlodipinu, Ramil Combi lze podá vat nez á visle na j í dle. Doporu č uje se u ží vat Ramil Combi vždy ve stejnou denn í dobu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na ramipril, amlodipin, dal ší inhibitory angiotenzin konvertuj í c ího enzymu (ACEI), deriv á ty dihydropiridinu nebo na kteroukoli pomocnou látk u uvedenou v bod ě 6.1.

V souvislosti s ramiprilem:

• současné užívání přípravku Ramil Combi s p ří pravky obsahujícími aliskiren je

kontraindi kováno u pacient ů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60

2 ml/min/1,73 m ) (viz body 4.5 a 5.1)

• s ouběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Ramil Combi nesmí být nasazen dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5)

• angioed é m v anamné ze (heredit á rn í, idiopatick ý nebo angioed é m po p ř edchoz ím u ž i tí ACE inhibitor ů nebo antagonis tů receptor ů pro angiotenzin II (AIIRA))

• léčba s použitím extrakorpor á ln í ho oběh u umo žňu j í c í kontakt krve s negativn ě nabit ý m povrchem (viz bod 4.5)

• signifikantn í bilater á ln í sten ó za ren á ln í arterie nebo re ná ln í arteri á ln í ste nó za u jedn é funk ční ledviny

• druh ý a t ř e tí trimestr t ěho tenstv í (viz body 4.4 a 4.6)

• hypotenze nebo hemodynamicky nestabiln í stavy

V souvislosti s amlodipinem:

• závažná hypotenze

• šok (včetně kardiogenního šoku)

• obstrukce výtokového traktu levé komory (např. aortální stenóza vysokého stupně)

• hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu

4.4 Zv láš t ní upozor ně n í a op atření pro pou žití

Zv ýš e ná opatrnost se doporu č uje u pacient ů, k teří jsou sou č as ně l éč eni diuretiky, jeliko ž tito pacienti mohou trp ě t objemovou a/nebo miner á l ní nedostate č nos tí. J e tře ba monitorovat ren á l ní funkce a hladinu drasl í ku v s éru.

V souvislosti s ramiprilem:

Du ální blo ká da syst é mu renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II anebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Zvl áš tn í skupiny pacien tů

T ěho tenstv í

Léč ba ACE inhibitory se nem á zahajovat v pr ůbě hu t ě hotenstv í. Nen í -li pokra č uj í c í l éč ba ACE inhibitory pova ž ov án a za nezbytnou, m ají b ý t pacientky pl á nuj í c í tě hotenstv í p ř evedeny na jinou antihypertenzn í l éč bu, kte rá m á ov ěř en ý bezpe čn ostn í profil pro pou ž i tí v t ě hotenstv í. Po z jiš t ění t ěho tenstv í m á b ý t léč ba ACE inhibitory ihned ukon č ena, a je-li to vhod né , m á b ý t zah á jena alternativn í terapie (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimo řá d ný m rizikem hypotenze

• pacienti s vý razn ě aktivovan ý m renin-angiotenzin-aldosterono vý m syst é mem

U pacien tů s vý razn ě aktivovan ý m renin-angiotenzin-aldosterono vý m syst é mem existuje riziko akutn í ho vý raz néh o poklesu krevn í ho tlaku a zhor š en í funkce ledvin v dů sledku ACE inhibice, zv láš t ě jsou-li ACE inhibitor nebo diuretikum jako doprovodn á l éč ba po dá v án y poprv é , nebo pokud se poprv é po dá v á zvýšená dá vka.

Př edpokl á dat výz namnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronov éh o syst é mu a po čí tat s l ékař sk ý m dohledem v če tn ě sledov ání krevn í ho tlaku je nutn é nap ří klad u t ě chto pacient ů :

• pacienti se z á va ž nou hypertenz í

• pacienti s dekompenzovan ý m měs tna vý m selh á n ím srdce

• pacienti s hemodynamicky relevantn í p ří tokovou nebo odtokovou p ř e káž kou v lev é komo ře

(nap ř . sten ó za aort á ln í anebo mitr á ln í chlopn ě )

• pacienti s unilater ální ren á ln í arter iá ln í sten ó zou, p řič em ž druh á ledvina je funk ční

• pacienti , kteří mají, anebo u nichž může vzniknout deplece tekutin nebo soli (včetně pacientů užívajících diuretika)

• pacienti s cirh ó zou jater a/nebo s ascitem

• pacienti podstupuj í c ích velk ý chirurgick ý z ák rok nebo b ěh em anest é zie lá tkami navozuj í c í mi hypotenzi

V šeo becn ě se p ř ed zah á jen í m léč by dopor uč uje upravit dehydrataci, hypov olé mii nebo depleci sol í

(u pacient ů se srde ční m selh á n ím se vš ak ú prava mus í d ů kladn ě uv áž it s ohledem na riziko objemov éh o p ř et íž en í ).

• přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu

• pacienti s rizikem srdeční nebo mozkové ischémie při vzniku akutní hypotenze

Ú vodn í f á ze l éčb y vyž aduje zv láš tn í l ékař sk ý dohled.

Star ší pacienti

Viz bod 4.2.

Operace

Tam, kde je to mo žné , se l éč bu inhibitory enzymu konvertuj í c í ho angiotensin, jako je ramipril, doporu č uje ukon či t jeden den p ř ed operac í.

Sledo vání ren á ln í ch funkc í

Př ed z ahá jen í m l éčb y a po dobu l éčb y, p ř edev ší m v jej í ch p očá t eční ch t ý dnech, mus í b ý t funkce ledvin sledov án a a dá vkov ání p ří pad ně upraveno. Zvl áště pe č liv é sledov ání je nutn é u pacient ů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhor šení funkce ledvin existuje hlavn ě u pacien tů s m ěs tna vý m srd eč n ím selh á n ím nebo po transplantaci ledviny.

Angioe dé m

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka, s respirační poruchou nebo bez ní, viz bod 4.8). V přípa d ě a ngioed é mu mu sí b ýt léč ba ramiprilem ukon čen a.

Pacient musí být n eprodl eně l éčen v nemoc n ici. Musí zde zůstat na pozorová n í nejm éně 12 až 24 ho din a propu štěn může být až po úp l ném vymizení přízn a ků.

U pacien tů l éčenýc h ACE inhibitory, v če tn ě ramiprilu, byl hl áše n vý skyt intestin ální ho angio edé mu

(viz bod 4.8). U t ěch to pacien tů se objevily bolesti b ř icha (s nebo bez nauzey nebo zvracen í).

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední d ávce ramiprilu . Léčbu ramiprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

Anafylaktick é reakce běhe m desenzibilizace

Prav děpod obnost a z á va ž nost anafylaktick ýc h a anafylaktoidn í ch reakc í na hmyz í jed a dal ší

alergeny se v důs ledku ACE inhibice zvy š uje. Př ed desenzibilizac í je t ř eba zv áž it doča sn é p řeruše n í l éčb y ramiprilem.

Sledování elektrolytů: hyperkalemie

ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika, trimethoprim nebo kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu nebo blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit. U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).

Sledování elektrolytů: hyponatremie

U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž existuje riziko hyponatremie, je doporučeno pravidelně sledovat hladin y sodíku v séru.

Neutropenie/agranulocyt ó za

Vz ácně se vyskytla neutropenie/agranulocyt ó za stejn ě jako trombocytopenie a a né mie a h láš en byl rovn ěž ú tlum kostn í d ř e ně . Doporu ču je se kontrolovat po če t b í l ý ch krvinek, aby bylo mo ž n é odhalit p ří padnou leukopenii . Č ast ě j ší sledov ání je doporu č eno v po čá te ční ch f á z í ch l éč by a u pacien tů s poruchou funkce ledvin, u pacient ů , kte ří trp í sou ča sn ý m kolagen ovým onemocn ěním (nap ř. lupus erythematosus nebo sklerodermie) a u pacient ů léč en ý ch jin ý mi p ří pravky, kter é mohou zp ů sobit zm ě ny v krev ní m obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

Etnick é rozd í ly

ACE inhibitory z pů sobuj í , v porovn á n í s ostatn í mi, vy šší vý skyt angioed é mu u č erno š sk é populace.

Podobn ě jako dal ší ACE inhibitory můž e b ý t ramipril p ři sni ž ov ání krevn í ho tlaku u če rno š sk é populace mé n ě úči nn ý , prav dě podobn ě kv ůl i vy šší prevalenci hypertenze p ř i n í zk é hladin ě reninu v če rno šs k é populaci s hypertenz í.

K aše l

Při u ží v ání ACE inhibito rů se objevuje ka še l. Obvykle se jedn á o neproduktivn í, p ř etrv á vaj í c í ka šel , kte rý po p ř eru š en í léč by vymiz í . K aš el vyvolan ý ACE inhibitory je t ř eba zva ž ovat v r ámc i diferenc iá ln í di agnó zy ka šl e.

V souvislosti s amlodipinem:

Bez pečn ost a úč innost amlodipinu u hypertenzn í krize nebyla stanovena.

Zvl áš tn í skupiny pacien tů

Pacienti se srde čním selh áním

Pacienty se srd eční m sel hání m je tř eba l éči t s opatrnost í. V dlouhodo bé , placebem kontrolovan é studii u pacient ů s těž kou srde č n í vadou (NYHA t ří da III a IV) byl h láš en vy šší vý skyt plicn í ho ed ém u ve skupin ě léč en é amlodipinem ne ž ve skupin ě l éče n é placebem (viz bod 5.1). Blok á tory kalcio vý ch kan álů , v če tn ě amlodipinu, maj í b ý t u pacien tů s m ěs tna vý m sr deč n ím sel hání m p odá v án y s opatrnost í , jelikož mohou zvýšit riziko příštích kardiovaskulárních přího d a mortality.

Pacienti s poruchou funkce jater

Elimina ční polo č as amlodipinu je u pacient ů s poruchou funkce jater prodlou ž en a hodnoty AUC jsou vy šší; doporu č en í pro dá vkov á n í nebyla stanovena. P odá v á n í amlodipinu m á b ý t, proto z ahá jeno na spodn í hranici dá vkov éh o roz pětí a zvýšené opatrnosti je t ř eba na za čá tku l éčb y a p ř i zvy šo v ání dá vky. U pacien tů s t ěž kou poruchou funkce jater je žád ouc í pomal á titrace d á vky a pe č liv é sledov á n í.

Star ší pacienti

U star ší ch pacien tů je nutn é zvy šo vat dá vku se zvýšeno u opatrnos tí (viz body 4.2 a 5.2).

Informace o pomocn ých látkách

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jin ý mi l éč iv ý mi p řípra vky a jin é formy interakce

V souvislosti s ramiprilem:

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin -angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako jsou hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Kontraindikované kombinace

Použití mimotělního oběhu v léčbě vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán

(např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou s dextran - sulfátem z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Je- li taková léčba vyžadována, je nutné zvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4). Léčbu ramiprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než

36 hodin po pos lední dávce ramiprilu.

Upozor nění pro pou ž i tí

Léky zvyšující riziko angioedému

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium

Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě ramiprilem objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání ramiprilu společně s dalšími látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace ramiprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.

Cyklosporin a takrolimus

Při souběžném užívání ACE inhibitorů s cyklosporiny a takrolimem se může objevit hyperkalémie.

Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin

Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Antihypertenziva (nap ř. diuretika) a jin é l á tky sni ž uj í c í krevn í tlak (nap ř . nitr á ty, tricyklick á antidepresiva, anestetika, akutn í po ž i tí alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin)

Je t ř eba oč e ká vat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).

Vazopresorick á sympatomimetika a da lší l á tky (nap ř . isoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin), kter é mohou sni ž ovat antihypertenzn í účin ek ramiprilu

Doporu č uje se kontrolovat krevn í tlak.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a dal ší l á tky, kte ré mohou m ěn it po če t krvinek

Z výšená pravd ě podobnost hematologick ýc h reakc í (viz bod 4.4).

Soli lithia

ACE inhibitory mohou sni ž ovat vy lučo v ání lithia, a proto můž e b ý t toxicita lithia vy šší. Je t ř eba proto kontrolovat hladinu lithia.

Antidiabetika v če tn ě inzulinu

Mohou se vyskytnout hypoglykemick é reakce. Doporu č uje se sledovat hladinu gluk ó zy v krvi.

Nesteroidn í protiz áně tliv é l á tky a kyselina acetylsalicylov á

Je tř eba o č e ká vat sn íž en í antihypertenzn í ho úč inku ramiprilu. Sou č asn é pod á n í ACE inhibitor ů a

NSAIDs můž e krom ě toho v é st ke zvýšené mu riziku zhor šení renál n í ch funkc í a ke zvýšení hladiny drasl í ku v krvi.

V souvislosti s amlodipinem:

Účink y dalších léčivých přípravků na amlodipin

Inhibitory CYP3A4: sou č asn é podá v ání amlodipinu se siln ý mi nebo st ř edn ě siln ý mi inhibitory

CYP3A4 (inhibitory prot eá zy, azolo vá antimykotika, makrolidy jako jsou erytromycin nebo klaritromycin, verapamil nebo diltiazem) může výz namn ě zvýši t expozici amlodipinu, což vede ke zvýšenému riziku hypotenze . Klinic ké d ůs ledky tě chto farmakokinetick ýc h odchylek mohou b ý t v í ce vy jádř eny u star ší ch nemocn ýc h. Proto m ůž e b ý t nutn é pacienty klinicky sledovat a dá vku upravit.

Induktory CYP3A4: p ři souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

S ouč asn é podá v á n í amlodipinu s grapefruitem č i grapefruitovou šťá vou se nedoporu č uje, proto ž e u něk ter ý ch pacien tů můž e v é st k vy šší biologick é dostupnosti amlodipinu vyv olá vaj í c í vy šší pokles krevn í ho tlaku.

Dantrolen (inf ú ze): u zv íř at byly po pod ání verapamilu a intrav enó zn í ho dantrolenu pozorov án y let á ln í ventriku lá rn í fibrilace a kardiovask ulá rn í kolaps v souvislosti s hyperkalemi í . Z d ů vodu mo žnéh o rizika hyperkalemie je nutn é se u pacien tů n ách yln ýc h ke vzniku malign í hypertermie a bě hem l éčb y malign í hypertermie vyvarovat sou běžném u pod ání blo ká tor ů kalciov éh o kan á lu jako je amlodipin.

Účin ky amlodipinu na jin é l éč iv é p ří pravky

Účin ek amlodipinu na sn íž en í krevn í ho tlaku zesiluje úč inky jin ý ch l éč i vý ch p ří pravk ů s antihypertenzn í mi vlastnostmi.

Takrolimus: p ři současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. F armakokinetický mechanismus této interakce není zcela objasněn . Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorování hladin takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Inhibitory mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin) : Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném použití inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici inhibitorů mTOR.

Cyklosporin: nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % – 40 %).

Je třeba uvážit sledování hladin cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle potřeby snížit dávku cyklosporinu.

Simvastatin: současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k

77% zvýšení expozice simvastatinem oproti simvastatinu, který byl podáván samostatně. Limit dávky simvastatinu u pacientů, kterým je podáván amlodipin je 20 mg denně.

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani warfarinu.

4.6 Fertilita, t ěh otenstv í a kojení

Pří pravek Ramil Combi se nedoporu čuj e u ží vat v pr ůběh u prvn í ho trimestru t ě hotenstv í a je kontraindikov á n v pr ůbě hu druh éh o a t ř et í ho trimestru t ěh otenstv í.

Pří pravek Ramil Combi se nedopor uču je u ží vat v pr ů b ěh u kojen í. Rozhodnut í , zda pokra čo vat/p ř er uš it kojen í, nebo pokra čo vat/p ř eru ši t léč bu p ří pravkem Ramil Combi je tř eba u č init po zohledn ě n í prosp ěš nosti kojen í pro d ítě a prosp ěš nosti l éčb y pro matku.

T ěho tenstv í

V souvislosti s ramiprilem

U ží v ání ramiprilu v prvn í m trimestru t ěho tenstv í se nedoporu ču je (viz bod 4.4) a je kontraindikováno ve druh é m a t ř et í m trimestru t ěh otenstv í (viz body 4.3 a 4.4.).

Epidemiologick é d ůka zy t ý kaj í c í se rizika teratogenity v důsledku pod á v ání ACE inhibito rů bě hem prvn í ho trimestru t ěho tenstv í nebyly p ř esv ě d č iv é , av š ak mal é zvýšení rizika nelze vy louči t. Nen í -li pokr ač uj í c í l éč ba ACE inhibitory pova ž ov án a za nezbytnou, mus í b ý t pacientky plá nuj í c í t ě hotenstv í p ř evedeny na jinou antihypertenzn í léč bu, kte rá m á ov ěř en ý bezpe čn ostn í profil pro pou ž i tí v t ě hotenstv í. Po z jiš t ění t ěho tenstv í m á b ý t léč ba ACE inhibitory ihned ukon č ena, a je-li to vhod né , m á b ý t zah á jena alternativn í terapie.

Je známo , ž e léčb a ACE inhibitory běhe m druhéh o a tře t íh o trimestru těhotens tv í způsobuj e u lid í fetotoxicitu (sn ížení funkce ledvin, oligohydramnion, opo žděn ou osifikace lebky) a neonat ální toxicitu (s elhá n í ledvin, hypotenzi, hyperkalemii). (viz bod 5.3). Pokud do šl o k expozici ACE inhibitor ů m od druh éh o trimestru t ě hotenstv í, doporu č uje se ultrazvukov é vy šetř en í funkce ledvin a vy šetř en í lebky. Dě ti, jejich ž matky u ží valy ACE inhibitory, mus í b ý t bedliv ě sledov án y v souvislosti s hypotenz í , oliguri í a hyperkalemi í (viz body 4.3 a 4.4).

V souvislosti s amlodipinem

Bez pečn ost amlodipinu v t ěh otenstv í nebyla u lid í stanovena.

Ve studi í ch se zv íř aty byla p ř i podá n í vysok ý ch dá vek pozorov án a reproduk č n í toxicita (viz bod

5.3). Proto se jeho pou ž i tí v t ě hotenstv í dopor uč uje pouze tehdy, pokud neexistuje jin á bezpe čně j ší alternativa a pokud onemoc nění samo o sob ě vede k v ě t ší mu riziku pro matku a plod.

Kojen í

V souvislosti s ramiprilem

Vzhledem k nedostatku informac í o pou ží v ání ramiprilu b ěh em kojen í (viz bod 5.2) se ramipril nedoporu ču je a je up ř ednost ňo v án a alternativn í l éčb a s lép e pro ká zan ý m bezpe čn ostn í m profilem p ři kojen í, a to hlavn ě v p ří padech novorozenc ů nebo p ř ed č asn ě narozen ýc h d ě t í .

V souvislosti s amlodipinem

Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý . Při rozhodov ání o tom, zda pokra čo vat v kojen í nebo je p ř eru š it, nebo zda pokra č ovat v léč b ě amlodipinem nebo ji p ř eru ši t, je t ř eba zv áž it prospěšnost kojen í pro d í t ě a p rospěšnost l éč by amlodipinem pro matku.

Fertilita

U něk ter ý ch pacien tů l éčenýc h blo ká tory kalcio vý ch kan álů byly pozorov án y reverzibiln í biochemick é zm ěn y v hlavi č ce spermie. Klinick é úd aje o mo žné m vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostate čné . Několik studií na zvířatech pro kázalo negativní vliv amlodipinu na fertilitu samc ů

(viz bod 5.3).

4.7 Účin ky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pří pravek Ramil Combi může mít mal ý nebo mírný vliv na schopnost ří dit nebo obsluhovat stroje.

Ně kte ré ne žád ouc í úči nky (nap ř . p ří znaky sn íž en é ho krevn í ho tlaku jako jsou z á vrat ě , bolest hlavy, ú nava) mohou zhor ši t schopnosti koncentrace a reaktivitu, a tak p ř edstavuj í riziko v situac í ch, kde jsou tyto schopnosti zv láš t ě důlež it é (nap ř. p ři ří zen í nebo pr á ci se stroji).

M ůž e k tomu doj ít zejm é na na po čá tku l éčb y nebo p ři p ř ech á zen í z jin ýc h l éčivý ch p ří pravk ů .

Po první dávce nebo následném zvýšení dávky se nedoporučuje několik hodin řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Ne žád o ucí úč inky

Bez pečn ostn í profil ramiprilu zahrnuje p ř etrv á vaj í c í such ý ka še l a reakce v dů sledku hypotenze.

Z á va ž n é ne žádo uc í úči nky zahrnuj í iktus, infarkt myokardu, angioed é m, hyperkalemii, poruchy funkce ledvin nebo jater, pankreatitidu, z á va ž n é ko ž n í reakce a neutropenii/agranulocyt ó zu.

Nej č ast ě ji h lášené ne žád ouc í úči nky v pr ůbě hu l éč by amlodipinem jsou ospalost, z á vrat ě , bolest hlavy, palpitace, zrudnut í , bolest b ř icha, nauzea, otoky kotn íků , ed é my a únava .

Če tnost ne žá douc í ch úč ink ů je definov án a podle n ás leduj í c í konvence:

Velmi č ast é : ≥ 1/10

Ča st é : ≥ 1/100 a ž <1/10

M éně čas t é : ≥ 1/1 000 a ž <1/100

Vz ácné : ≥ 1/10 000 a ž <1/1 000

Velmi vz ácné <1/10 000

Nen í z ná mo (z dostupn ý ch ú daj ů nelze ur či t)

Ná sleduj í c í ne žádo uc í reakce byly hláš eny nez á visle v pr ůbě hu l éčb y ramiprilem a amlodipinem:

***** většinou konzistentní s cholest áz ou

Pediatrická populace

Bezpečnost ramiprilu byla sledována ve dvou klinických studiích u 325 dětí a dospívajících ve věku

2- 16 let. Zatímco charakter a závažnost nežádoucích účinků byly podobné jako u dospělých, četnost následujících nežádoucích účinků byla u dětí vyšší:

Tachykardie, nazální překrvení a rinitida „časté“ ( tj. ≥ 1/100 až < 1/10) u dětí a „méně časté“ ( tj.

≥ 1/1 000 až < 1/100) u dospělých .

Konjunktivitida „časté“ ( tj. ≥ 1/100 až < 1/10) u dětí a „vzácné“ ( tj. ≥ 1/10 000 až < 1/1 000) u dospělých .

T řes a kopřivka „méně časté“ ( tj. ≥ 1/1 000 až < 1/100) u dětí a „vzácné“ ( tj. ≥ 1/10 000 až < 1/1 000) u dospělých.

Celkový bezpečnostní profil ramiprilu u pediatrických pacientů se významně neliší od bezpečnostního profilu u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hl áš en í podez ř en í na ne žádo uc í úči nky po registraci l éči v é ho p ří pravku je dů le ž it é . Umo žň uje to pokra č ovat ve sledov ání p omě ru p ří nos ů a rizik l éči v éh o p ří pravku. Žádá me zdravotnick é pracovn í ky, aby hlás ili podez ř en í na ne žádo uc í úči nky na adresu:

St á tn í ú stav pro kontrolu l éč iv

Šrobá rova 48

100 41 Praha 10 webov é str ánk y: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 P ředá vkov ání

V souvislosti s ramiprilem

Příznaky

K p ří znak ů m spojen ý m s p ř ed á vkov áním ACE inhibitory můž e pat ř it nápadná perifern í vazodilatace

(s vý raznou hypotenz í, šo kem), bradykardie, poruchy elektroly tů a selh ání ledvin.

Léčba

Pacienta je t ř eba d ů kladn ě monitorovat, léč ba je pod pů rn á a symptomatic ká . Navrhovan á opa tř en í zahrnuj í pri má rn í detoxifikaci (v ý plach ž aludku, pod á n í adsorbent ů ) a opat ř en í pro obnovu hemodynamick é stability, v če tn ě pod á n í alfa1 adrenergn í ch agonis tů nebo podá n í angiotenzinu II

(angiotenzinamid). Ramipril á t, aktivn í metabolit ramiprilu, se hemodial ýz ou odstr aň uje z krevn í ho ob ě hu obt ížně .

V souvislosti s amlodipinem:

U lid í existuj í jen omezen é zku šen osti s ú mysln ý m p ř e dá vkov ání m.

Pří znaky

Dostupn é ú daje nazna ču j í, ž e očivid n é p ř e dá vkov á n í m ůž e z pů sobit nad mě rnou perifern í vazodilataci a prav děp odobn ě i reflexn í tachykardii. Byl hl áš en p ří pad vý razn é a pravd ě podobn ě dlouhodob é syst é mov é hypotenze až po a včetně š oku s fat ální m koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může projevit až opožděně (24 - 48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Léč ba

Klinicky výz namn á hypotenze v důsl edku p ř ed á vkov ání amlodipinem v yž aduje aktivn í podporu kardiovask ulá rn í ch funkc í, v č etn ě opakovan é ho monitorov ání srde ční a respira č n í funkce, elevace doln í ch kon če tin a zvýšené pozornosti věnované cirkuluj í c í mu objemu tekutin a objemu vylou čené mo č e.

Při obnov ě vask ulá rn í ho tonu a krevn í ho tlaku mohou b ý t u ž it eč n é vazokonstrik č n í l á tky, pokud ov še m jejich aplikace nen í kontraindikov á na. K potla čení úč inku blok á tor ů kalcio vý ch ka ná l ů je u ž ite č n é podat intrav enó zn ě kalcium-gluko ná t.

V něk ter ý ch p ří padech můž e b ý t u ž it ečný vý plach ž aludku. U zdrav ý ch dobrovoln í k ů bylo pr oká z án o, ž e u ž i tí ž iv očiš n éh o uhl í a ž do 2 hodin po po dání 10 mg amlodipinu sni ž uje absorpci amlodipinu.

Vzhledem k tomu, ž e amlodipin se ve zna čné m íř e v áž e na b í lkoviny krevn í plazmy, dial ýz a nem á p ři p ředá vkov á n í v ě t ší výz nam.

5. FARMAKOLOGICK É VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamick é vlastnosti

Farmakoterapeutick á skupina: ACE inhibitory a blo ká tory kalcio vý ch kan álů

ATC kód : C09BB07.

Ramipril

Mechanismus úč inku

Ramipr ilá t, aktivn í metabolit pro- léč iva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypept idá zu I

(synonyma: angiotenzin konvertuj í c í enzym, kini ná za II). V plazm ě a ve t kání ch tento enzym katalyzuje konverzi angiotenzinu I na aktivn í vazokonstri kč n í lá tku angiotenzin II a rov něž š t ě p í aktivn í vazodilat á tor bradykinin. Sn íž en á tvorba angiotenzinu II a inhibice š t ě pen í bradykininu vedou k vazodilataci.

Proto ž e angiotenzin II stimuluje t éž uvol ň ov ání aldosteronu, vyv olá v á ramipril á t sn íž en í sekrece aldosteronu. Pr ůmě rn á odpov ěď na monoterapii ACE inhibitorem byla ni žší u č erno š sk é

(afrokaribsk é ) populace s hypertenz í ( obvykle jde o populaci s n í zkoreninovou hypertenz í) ne ž u jin ých popula cí .

Farmakodynamick é úči nky

Antihypertenzn í vlastnosti

P odání ramiprilu vyv olá v á vý razn é sn íž en í perifern í arter iá ln í rezistence. Obvykle nedoc há z í k velk ý m z měná m v r enál n ím plazmatick é m pr ů toku a v glomer ulá rn í filtraci. Pod á v ání ramiprilu pacient ů m s hypertenz í vede ke sn íž en í krevn í ho tlaku vle ž e a vestoje bez kompenzace zvýšením tepov é frekvence.

U v ě t šin y pacien tů doc há z í k n ás tupu antihypertenzn í ho úči nku b ěh em 1 a ž 2 hodin po jednor á zov é m peror á ln í m podá n í . Max imální ho úči nku je obvykle dosa ž eno b ě hem 3 a ž 6 hodin.

Antihypertenzn í úč inek jedn é dá vky trv á obvykle 24 hodin.

Max imální antihypertenzn í úč inek p ři pokra č uj í c í m p odá v ání ramiprilu je pozorov á n obvykle po 3 a ž 4 t ý dnech. Bylo prok á z áno , ž e antihypertenzn í úč inek p ř i dlouhodob é m podá v ání p ř etrv á v á po dobu 2 let.

Ná hl é vysazen í ramiprilu nevyv olá v á rychl ý a vý razn ý vzestup krevn í ho tlaku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kardiovasku lá rn í prevence

Preventivn í, placebem kontrolovan á studie (studie HOPE) byla provedena na v í ce ne ž 9 200 pacientech a ramipril byl p ř id á n k standardn í terapii. Do studie byli za ř azeni pacienti se zvýšený m rizikem kardiovask ulá rn í ho onemocn ění jednak n á sledkem aterotrombotic ké ho kardiovask ulá rn í ho onemo cně n í (onemoc nění v ěnč it ý ch tepen v anam né ze, iktus, nebo onemocn ění perifern í ch cé v v anamn é ze) nebo diabetu a nejm é n ě ješ t ě s jedn ím dodate č n ý m riziko vý m faktorem (pro ká zan á mikroalbuminurie, hypertenze, zvýš en é hodnoty celkov éh o cholesterolu, nízká hladina HDL cholesterolu anebo kou ř en í cigaret).

Studie pro ká zala, ž e ramipril statisticky výz namn ě sni ž uje incidenci infarktu myokardu, úm rt í z kardiovask ulá rn í ch p říč in a z dů vod ů iktu, jak samotn ý ch, tak i v kombinaci (pr imá rn í kombinovan é p ří pady).

Studie MICRO-HOPE, p ř eddefinovan á podstudie HOPE, zkoumala úči nek p ř id á n í 10 mg ramiprilu k st á vaj í c í mu l éčeb n é mu re ž imu u 3 577 pacien tů ve v ě ku ≥ 55 let (bez omezen í horn í hranic í), pov ě t ši nou s diabetem 2. typu (a nejm é n ě jedn ím dal ším kardiovasku lá rn ím riziko vý m faktorem) s nor mál n ím anebo s vysok ý m krevn ím tlakem, oproti placebu.

Pr imá rn í anal ýz a prok á zala, ž e u 117 (6,5 %) pacientů na ramiprilu a u 149 (8,4 %) pacientů na placebu, se vyvinula zjevn á nefropatie, co ž koresponduje s RRR 24 %; 95 % CI [3 - 40], p = 0,027.

Duální blokáda renin -angiotensin- aldosteronového systému (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON - D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2.

typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorování zvýšené riziko hyperkalemie , akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2.

typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a iktus byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace

V randomizov ané , dvoji tě zaslepen é , placebem kontrolovan é klinick é studii bylo za ř azeno 244 pediatrick ý ch pacien tů s hypertenz í (73 % s pr imá rn í hypertenz í ) ve v ě ku od 6 do 16 let. Pacienti dost á vali bu ď n í zkou dá vku, s tř edn í dá vku nebo vysokou d á vku ramiprilu k dosa ž en í plasmatick ýc h koncentrac í ramipril á tu odpov í daj í c í dá v ká m u dosp ělý ch v rozmez í 1,25mg, 5mg a 20mg, v z á vislosti na tě lesn é hmotnosti. Na konci 4t ý denn í ho obdob í nebyl ramipril v nejvyšší dávce účinný z hlediska cíle sn íž en í systolick é ho krevn í ho tlaku, ale sn íž il diastolick ý krevn í tlak. Jak s tř edn í, tak vysok á dá vka ramiprilu vy ká zaly v ý znamn é sn íž en í systolic kéh o a diastolic kéh o krevn í ho tlaku u dětí s pro ká zanou hypertenz í.

Tento úč inek nebyl pozorov án v pr ů b ěh u 4t ý denn í , randomizova né , dvoji tě zaslepen é vysazovací studie s eskalací dávky u 218 pediatrick ýc h pacient ů ve v ěk u od 6 do 16 let (75 % s pri má rn í hypertenz í ), kde jak diastolick ý , tak systolick ý krevn í tlak ukáza ly m ír n ý vzestup av ša k bez statisticky výz namn é ho n á vratu k vý choz ím hodnot á m p ř i v šec h zkou š en ý ch dá vk á ch [n í zk á dá vka

(0,625mg a ž 2,5mg), s tř edn í d á vka (2,5mg a ž 10 mg) nebo vysok á dá vka (5mg a ž 20mg)] ramiprilu v z á vislosti na t ě lesn é hmotnosti. Ramipril nevy ká zal u studovan é pediatrick é populace lin eá rn í odpov ěď na podanou dá vku.

Amlodipin

Mechanismus úč inku:

Amlodipin je dihydropiridino vý m inhibitorem transportu kalcio vý ch ion tů (blo ká torem pomal ý ch kalcio vý ch kan á l ů neboli antagonistou kalcio vý ch iont ů ) a inhibuje tedy transmembr á nov ý transport kalcio vý ch ion tů do srde č n í ch bun ě k a bun ě k hlad ké ho svalstva cé vn í ch st ěn .

Mechanismus antihypertenzn í ho p ů soben í amlodipinu vypl ývá z jeho p ří m é ho relax ační ho úč inku na hladk é svalstvo cé vn í st ěn y. Př esn ý mechanismus, j í m ž amlodipin vede k ús tupu angi nó zn í ch bolest í , nebyl dosud zcela poz nán , av ša k je zn á mo, ž e amlodipin sni ž uje rozsah celkové ischemické zátěže dv ěm a mechanismy:

1. amlodipin dilatuje perifern í arterioly a t í m redukuje celkovou perifern í rezistenci (afterload), proti n íž mus í srdce krev p ř e če r pá vat. Vzhledem k tomu, ž e srd eč n í frekvence z ů st á v á stabiln í, sn íž en í zat íž en í vede k odleh č en í pr á ce srdce a sn íž en í spo tř eby energie a kysl í kov ý ch ná rok ů myokardu.

2. mechanismus úči nku amlodipinu zahrnuje prav děp odobn ě též dilataci hlavn í ch v ě tv í v ěnči t ýc h tepen a v ěnči t ý ch arteriol, a to jak v nor mál n í ch, tak i v ischemi í posti ž en ý ch oblastech. Dů sledkem t é to dilatace je z lepše n á do dá vka kysl í ku k myokardu u pacien tů s koron á rn í mi spasmy

(Prinzmetalovou č ili variantn í anginou pectoris).

U nemocn ý ch s hypertenz í, amlodipin p ři dá vkov á n í jednou denn ě , klinicky výz namn ě sni ž uje krevn í tlak vle ž e i vestoje po cel ýc h 24 hodin. Vzhledem k poma lé mu n á stupu úči nku vš ak pod á n í amlodipinu nevede k akutn í hypotenzi.

Při pod ání amlodipinu nebyly z jiš t ěn y žádné ne žád ouc í metabolick é úč inky na lipidy ani zm ěn y jejich plasmatick ý ch koncentrac í ; po dá v ání amlodipinu je vhodn é i u pacien tů s astmatem, diabetem

č i dnou.

Použití u pacientů se srdečním selháním

V dlouhodob é , placebem kontrolovan é studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacien tů se srde ční m selh ání m NYHA III a IV bez klinick ý ch p ří znak ů nebo bez objektivn í ho n ále zu sv ědčí c í ho pro prob í haj í c í ischemickou chorobu, u pacientů, k te ří u ží vali stabiln í d á vky ACE inhibitor ů , digitalisu nebo diuretik, ne mě l amlodipin žá dn ý vliv na celkovou nebo kardiovasku lá rn í mortalitu. Ve stejn é skupin ě pacien tů bylo u ží v ání amlodipinu spojeno s vy šším vý skytem plicn í ho ed é mu.

Studie hodnotící preventivní léčbu infarktu myokardu (ALLHAT)

ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), dvoji tě zaslepen á , randomizov aná , studie morbidity a mortality sledovala srovn á n í l éčb y nov ě j ší mi l ék y:

amlodipin 2,5-10 mg/den (blok á tor kalciov éh o kan á lu), nebo lisinopril 10-40 mg/den (ACE inhibitor), jako terapie prvn í volby oproti thiazidovému diuretiku, chlortalidonu 12,5-25 mg/den p ř i l éč b ě m í rn é a ž s tř edn ě těž k é hypertenze.

Celkem 33 357 pacien tů s hypertenz í ve v ěk u 55 let nebo star ší ch bylo randomizov án o a n á sledn ě sledov án o pr ůmě rn ě 4,9 roku. Pacienti m ěl i minim á ln ě jeden dal ší rizikov ý faktor ICHS, v če t ně : IM nebo iktus v anamné ze (> 6 měsí c ů p ř ed vstupem do studie) nebo jin é dokumentovan é aterosklerotick é kardiovaskulární onemocn ě n í (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1%), HDL cholesterol < 3,5 mg/dl (11,6 %), hypertrofii lev é komory diagnostikovanou EKG č i echokardiografi í (20,9 %), sou č asn é kou ř en í cigaret (21,9 %).

Hlavn í c í lov ý parametr byl souborem fat á ln í ch koro ná rn í ch p ří hod č i nefat ální ch infark tů myokardu.

V tomto sledovan é m parametru nebyl statisticky výz namn ý rozd íl mezi léč bou amlodipinem a chlortalidonem: RR 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65. Mezi sekund á rn í mi c í lo vý mi parametry byla incidence srde č n í ho selh á n í (sou čá st kombinova néh o kardiovaskul á rn í ho c í lov é ho parametru) výz namn ě vy šší ve skupin ě u ží vaj í c í amlodipin v porov nání se skupinou u ží vaj í c í chlortalidon

(10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nic mé n ě , nebyl zji š t ě n žá dn ý statisticky v ý znamn ý rozd íl v celkov é mortalit ě p ři l éčbě amlodipinem a chlortalidonem. RR 0,96 95 % CI

[0,89-1,02] p=0,20.

P oužití u dětí (ve věku 6 let a starších)

Ve studii zahrnuj í c í 268 dětí ve v ěk u 6-17 let především se sekun dá rn í hypertenz í bylo pr oká z á no, ž e ob ě dá vky amlodipinu, 2,5 mg a 5 mg, sni ž ovaly systolick ý krevn í tlak výz namn ě v í ce ne ž placebo.

Rozd íl mezi obě ma dá vkami nebyl statisticky výz namn ý .

Dlouhodob ý úči nek amlodipinu na r ů st, dosp í v ání a celkov ý rozvoj nebyl studov á n. Dlouhodob á úči nnost l éčb y amlodipinem v dě tstv í na sn íž en í kardiovask ulá rn í morbidity a mortality v dosp ěl osti nebyla rov něž hodnocena.

Evropsk á agentura pro léč iv é p ří pravky (EMA) rozhodla o zpr oš t ě n í povinnosti p ř edlo ž it vý sledky studie s kombinací ramiprilu s amlodipinem ve v š ech podskupin ác h pediatrick é populace ve schv ál en ý ch indikac í ch (viz bod 4.2 o pou ž i tí v pediatrick é populaci).

5.2 Farmakokinetick é vlastnosti

Ramipril

Absorpce

Ramipril se po peror á ln ím pod ání rychle vs tř e bá v á z gastrointesti ná ln í ho traktu: max imální plazmatick é koncentrace ramiprilu je dosa ž eno v pr ůběh u jedn é hodiny. Na z ákl ad ě ú daj ů anal ýz y

moč e je rozsah absorpce nejm éně 56 % a absorpce nen í výz namn ě ovliv ně na p ří tomnos tí potravy v gastrointesti ná ln í m traktu. Biologick á dostupnost aktivn í ho metabolitu ramipri lá tu je po peror á ln ím podá n í 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.

Max imální plazmatick é koncentrace ramipri lá tu, jedin é ho aktivn í ho metabolitu ramiprilu, je dosa ž eno 2-4 hodiny po u ž i tí ramiprilu. Rovnov áž n é ho stavu plazmatick é koncentrace ramipril á tu po u ž i tí obvykl ý ch dá vek ramiprilu jednou denn ě je dosa ž eno p ři bli ž n ě č tv rtý den léč by.

Distribuce

Na sé rov é proteiny se v áž e p ř ibli ž n ě 73 % ramiprilu a asi 56 % ramipri lá tu.

Biotransformace

Ramipril se t éměř úp ln ě metabolizuje na ramipril á t a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramipril á tu.

Eliminace

Metabolity jsou pr imá rn ě vylu č ov án y ledvinami. Pokles plazmatick é koncentrace ramipril á tu je v í cef á zo vý . Pro svou siln ě saturovatelnou vazbu na ACE a slabou disociaci z enzymu m á ramipril á t prodlou ž enou term iná ln í elimina ční fá zi p ř i velmi n í zk ýc h plazmatick ý ch koncentrac í ch.

Po v í cen á sobn ý ch dá vk á ch ramiprilu podá van ýc h jednou denn ě byl úč inn ý polo č as koncentrace ramipri lá tu 13-17 hodin po dá vk á ch 5-10 mg a d elší po ni žší ch dá vk á ch 1,25-2,5 mg. Tento rozd í l souvis í se saturovatelnou kapacitou enzymu v á zat ramipr ilá t. Podání jediné perorální dávky ramiprilu vyvolalo nedetekovatelnou hladinu ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléce.

Účinky po podání opakovaných dávek jsou však neznámé

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

U pacien tů s poruchou funkce ledvin je re nál n í exkrece ramipr ilá tu sn íž en á a ren á ln í clearance ramipril á tu propor čně souvis í s clearance kreatininu. To m á za n á sledek zv ýšeno u plazmatickou koncentraci ramipr ilá tu, kte rá kles á pomaleji ne ž u pacien tů s norm ální funkc í ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

U pacien tů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramipr ilá t opo ž d ěný kv ůl i sn íž en é aktivit ě jatern í ch ester á z a plazmatick á hladina ramiprilu je u tě chto pacien tů zvýšená . Max imální koncentrace ramipril á tu u tě chto pacient ů se v š ak neli ší od pacien tů s norm ální funkc í jater.

Kojen í

Při jednor á zov é peror á ln í d á vce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitů v mate ř sk é m ml é ku nedetekovatel ná . Účin ek opakovan ý ch d á vek v š ak nen í z nám .

Pediatrick á populace

Farmakokinetick ý profil ramiprilu byl studov á n u 30 hypertenzn í ch pediatrick ýc h pacien tů ve v ěk u 2 a ž 16 let s t ě lesnou hmotnos tí ≥ 10kg. Po dá vk á ch 0,05 mg/kg a ž 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a ú pln ě metabolizov á n na ramipril á t. Max imální plasmatick é koncentrace ramipril á tu je dosa ž eno do 2 a ž 3 hodin.

Clearance ramipril á tu dob ře koreluje s log t ě lesn é hmotnosti (p<0,01) jako ž i s d á vkou (p<0,001).

Clearance a distribu ční objem se pro ka ž dou dá vkovou skupinu s v ěk em d í t ě te zvy šují . D á vka

0,05 mg/kg dosahuje u dětí expoz iční ch hladin srovnateln ý ch s l éčb ou dosp ě l ý ch d á vkou 5 mg.

D á vka 0,2 mg/kg dosahuje u d ětí expoz iční ch hladin vy šší ch ne ž max imál n í doporu čo van á dá vka

10mg denn ě u do spělýc h.

Amlodipin

Absorpce, distribuce a vazba na b í lkoviny:

Po peror ální m p odá n í terapeutick ýc h dá vek je amlodipin dob ř e absorbov á n a dosahuje vrcholov é plazmatick é koncentrace za 6 a ž 12 hodin po po dání. Absolutn í biologick á dostupnost se pohybuje v

rozmez í 64 % a ž 80 %. Distribu č n í objem je p ř ibli ž n ě 21 l/kg. Studie in vitro pro ká zaly, ž e p ř ibli ž n ě

97,5 % cirkuluj í c í ho amlodipinu je v á z án o na plazmatick é b í lkoviny.

Pří jem potravy neovliv ňu je biologickou dostupnost amlodipinu.

Biotransformace/eliminace

Ter miná ln í plazmatick ý elimin ační pol oč as č in í 35-50 hodin a je konzistentn í p ř i d á vkov ání jednou denn ě . Amlodipin je ve z nač n é m íře metabolizov á n v já trech na inaktivn í metabolity. M očí se vylu čuj e 10 % z pů vodn ě podan é dá vky a 60 % metabolit ů .

Porucha funkce jater

O podá v ání amlodipinu pacient ů m s poruchou funkce jater existuj í pouze velmi omezen é ú daje.

Pacienti s jatern í nedostat eč nos tí maj í sn íž enou clearance amlodipinu, co ž m á za ná sledek del ší polo č as a n á r ůs t AUC o p ř ibli ž n ě 40-60 %.

Star ší pacienti

Doba po tř ebn á k dosa ž en í vrcholo vý ch plazmatick ý ch koncentrac í amlodipinu je u star ší ch a mlad ší ch subjek tů obdob ná . Clearance amlodipinu se sni ž uje, co ž m á za n á sledek zvýšení AUC a prodlou ž en í elimin ační ho polo ča su u star ší ch pacient ů . Podle oč e ká v ání do šl o v z á vislosti na v ě ku studovan é skupiny u nemocn ýc h s měs tna vý m srde č n ím se lhání m ke zvýšení AUC a elimina č n í ho polo ča su.

P ediatrická populace

Farmakokinetick á studie byla provedena u 74 hypertenzn í ch dětí ve v ě ku 1 a ž 17 let (34 pacien tů bylo ve v ěk u 6 a ž 12 let, a 28 pacien tů ve v ě ku 13 a ž 17 let), kte ré u ží vali d á vku 1,25 mg a ž 20 mg amlodipinu, podávanou v jedné nebo ve dvou dávkách denn ě . U d ětí ve v ěk u 6 a ž 12 let a u dosp í vaj í c í ch ve v ěk u 13-17 let byla typick á hodnota peror á ln í clearance (CL/F) 22,5 resp. 27,4 l/hod u chlap ců , a 16,4 resp. 21,3 l/hod u d í vek. Mezi jedinci byla zji š t ě na velk á variabilita v expozici amlodipinu. Pouze omezen é ú daje jsou hláš en é u d ětí ve v ěk u do 6 let.

5.3 P ř edklinick é ú daje vztahu jí c í se k bezpe čn osti

V souvislosti s ramiprilem

Po peror ální m p odá n í ramiprilu nebyla pro ká z án a akutn í toxicita u hlodavc ů a psů .

Studie s chronick ý m peror á ln í m po dá v ání m byly prov ádě ny u potkan ů , ps ů a opic. U t ěc hto t ří druh ů byly z jiš t ěn y z měn y hodnot plazmatick ý ch elektroly tů a z měn y krevn í ho obrazu.

V dů sledku farmakodynamick é aktivity ramiprilu bylo zaznam enán o vý razn é zv ě t šení juxtaglomer ulá rn í ho apar á tu u ps ů a opic od denn í ch dá vek 250 mg/kg/den. Bez šk odliv é ho úč inku tolerovali potkani denn í dá vky 2 mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den.

Studie reproduk ční toxicity u potka nů , kr álí k ů a opic neprok á zaly žádné teratogenn í vlastnosti.

Fertilita nebyla snížena ani u samc ů a ani u samic potkan ů .

P odání ramiprilu samic í m potkan ů b ěh em fet ál n íh o obdob í a obdob í laktace vyvolalo u ml áďat nevratn é po š kozen í ledvin (dilataci ledvinn é p án vi č ky) p ři denn í ch dá v ká ch 50 mg/kg t ěl esn é hmotnosti nebo vy šší ch.

Roz sáhlé testov ání mutagenity s pou ž it í m n ěk olika testovac í ch syst é m ů nepro ká zalo mutagenn í ani genotoxick é vlastnosti ramiprilu.

U velmi mlad ý ch potkan ů bylo po jednor á zov é dá vce ramiprilu pozorov án o ireverzibiln í po š kozen í ledvin.

V souvislosti s amlodipinem

Reproduk č n í toxikologie

Reproduk č n í studie u potkan ů a my ší prok á zaly opo ž d ě n ý n á stup porodu, prodlou ž en í doby porodu a sn íž en é p ř e ží v ání ml áďat p ři d á v ká ch p ř ibli ž n ě 50x vy šší ch, ne ž jsou nejvy šší dopor uč en é d á vky pro

č lov ěk a v mg/kg.

Sn íž en í fertility

Nebyl zaznamen á n žádný úči nek na fertilitu potkan ů , kter ý m byl podá v á n amlodipin (samci po dobu

64 dn ů a samice po dobu 14 dn ů p ř ed p ář en í m) v dá vk á ch do 10 mg/kg/den (8x* vy šší ne ž

2 max imál n í doporu č en á dá vka u člo v ě ka 10 mg v přepočtu na mg/m ).

V d alší studii na potkanech, kde byl amlodipin pod á v á n potkaním samc ů m po dobu 30 dn ů v dá vk ác h srovnateln ý ch s d á vkou pro člo v ě ka, v přepočtu na mg/kg, byly nalezeny sn íž en é plazmatick é hladiny folikuly stimuluj í c í ho hormonu a testosteronu spole č n ě se sn íž en í m denzity spermi í a po č tu zral ý ch spermatid a Sertoliho bun ě k.

Kancerogeneze/mutageneze

U potkan ů a my ší , kter ý m byl amlodipin p odá v á n v potrav ě po dobu dvou let v koncentrac í ch odpov í daj í c í ch denn í m d á v ká m 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg nebyla pro ká z án a kancerogenita amlodipinu.

Nejvy šší dá vka (pro my š i podobn á a pro potkany dvojn á sobn á * ne ž max imální doporu čená klinick á

2 dá vka 10 mg v přepočtu na mg/m ) se bl íž ila max imální tolerovan é dávc e u my ší, a vš ak nikoli u potka nů .

Studie mutagenity neodhalily žádné na d á vce z á visl é úči nky ani na genov é , ani na chromozom á ln í ú rovni.

• Na z ákla d ě hmotnosti pacienta 50 kg.

6. FARMACEUTICK É ÚD AJE

6.1 Seznam pomocn ý ch l átek

Náplň tobolky mikrokrystalick á celul ó za, hydrogenfosfore č nan v á penat ý , p ř edbobtnal ý kuku ř i čný šk rob, sodn á sů l karboxymethy lšk robu (typ A), natrium- stearyl-fumar á t

Tělo a víčko tobolky (5 mg/5 mg; 10 mg/5 mg; 5 mg/10 mg) če rven ý oxid ž elezi tý (E172), oxid titani č i tý (E171), ž elatina

Tělo a víčko tobolky (10 mg/10 mg) ž lu tý oxid ž elezi tý (E172), č ern ý oxid ž elezi tý (E172), če rven ý oxid ž elezi tý (E172), oxid titan ičitý

(E171), ž elatina

6.2 Inkompatibility

Neuplat ňu je se.

6.3 Doba pou ž itelnosti

3 roky

6.4 Zv láš t ní opat ření pro uchov á v ání

Uchov á vejte p ři teplo tě do 30 ° C.

Uchov á vejte v p ů vodn í m obalu, aby byl p ří pravek chr áně n p ř ed sv ě tlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC/Al blistry

Velikost balen í : 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98 nebo 100 tvrd ý ch tobolek.

Na trhu nemus í b ý t v še chny velikosti balen í.

6.6 Zv láš t ní opat ření pro likvidaci p řípra vku

V eš ke rý nepou ž i tý léč iv ý p ří pravek nebo odpad mus í b ý t zlikvidov á n v souladu s m í stn í mi po ž adavky.

7. DR ŽI TEL ROZHODNUT Í O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8. REGISTRA ČNÍ ČÍ SLO/ REGISTRA ČNÍ ČÍ SLA

Ramil Combi 5 mg/5 mg: 58/378/14-C

Ramil Combi 10 mg/5 mg: 58/379/14-C

Ramil Combi 5 mg/10 mg: 58/380/14-C

Ramil Combi 10 mg/10 mg: 58/381/14-C

9. DATUM PRVN Í REGISTRACE/PRODLOU Ž EN Í REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 10. 2014

Datum posledního prodloužení registrace: 17. 3. 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 12. 2025