SPC230470
Sp. zn. sukls418554/2025
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Razarxo 10 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg rivaroxabanu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta)
Hnědo červené, kulaté, mírně bikonvexní, potahované tablety s vyraženým označením 10 na jedné straně tablety.
Rozměry: průměr přibližně 6,5 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Prevence žilního tromboembolismu (VTE) u dospělých pacientů podstupujících elektivní operativní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.
Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie u dospělých. (Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE viz bod 4.4).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu
Doporučená dávka je 10 mg rivaroxabanu perorálně jednou denně. První dávka se podává 6 až 10 hodin po operaci, pokud byla nastolena hemostáza.
Délka léčby závisí na individuálním riziku žilního tromboembolismu u pacienta, které je dáno typem ortopedické operace.
• U pacientů absolvujících velkou operaci kyčle se doporučuje užívání po dobu 5 týdnů.
• U pacientů absolvujících velkou operaci kolena se doporučuje užívání po dobu 2 týdnů.
Pokud pacient vynechá dávku, musí ji užít hned po zjištění a potom pokračovat následující den jednou tabletou denně jako předtím.
Léčba hluboké žilní trombózy, léčba plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie
Doporučená dávka pro úvodní léčbu akutní hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie je 15 mg dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba a prevence hluboké žilní trombózy a plicní embolie.
Krátkodobou léčbu (alespoň 3 měsíce) je třeba zvážit u pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií provokovanou významnými přechodnými rizikovými faktory (např. nedávným velkým chirurgickým zákrokem nebo úrazem). Delší léčba se má zvážit u pacientů s provokovanou hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií nesouvisející s významnými přechodnými rizikovými faktory, s neprovokovanou hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií nebo recidivující hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií v anamnéze.
Je- li indikována prodloužená prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (po dokončení alespoň 6 měsíců léčby hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie), doporučená dávka je
10 mg jednou denně. U pacientů, u nichž je riziko recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie pokládáno za vysoké, například u pacientů s komplikovanými komorbiditami nebo u těch, u nichž se rozvinula recidivující hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v době prodloužené prevence užíváním přípravku Raz arxo 10 mg jednou denně, je třeba zvážit podávání přípravku Razarxo
20 mg jednou denně.
Volbu délky léčby a dávky je třeba provést individuálně po pečlivém zvážení přínosu léčby a rizika krvácení (viz bod 4.4).
K usnadnění změny dávkování po 21. dnu léčby z 15 mg na 20 mg při léčbě HŽT/PE je registrované balení pro zahájení léčby rivaroxabanem pro první 4 týdny léčby.
Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v dávce 15 mg dvakrát denně (1.–21. den), má pacient užít přípravek Razarxo co nejdříve, aby se zajistilo dávkování 30 mg přípravku Razarxo denně. V tomto případě mohou být užity dvě 15 mg tablety najednou. Pacient má pokračovat s pravidelným užíváním dávky 15 mg dvakrát denně následující den podle doporučení.
Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v jedné denní dávce, má pacient užít přípravek Razarxo co nejdříve a pokračovat s užíváním jednou denně následující den podle doporučení. Dávka nemá být pro nahrazení vynechané dáv ky ve stejný den zdvojnásobena.
Převod z antagonistů vitamínu K (VKA) na přípravek Razarxo
U pacientů léčených pro hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a pro prevenci recidivy mají být antagonisté vitaminu K vysazeny a léčba přípravkem Razarxo má být zahájena při hodnotě INR ≤ 2,5.
Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na přípravek Razarxo, budou po užití přípravku Razarxo hladiny mezinárodního normalizovaného poměru (INR) falešně zvýšeny. Test INR není pro měření antikoagulační aktivity přípravku Razarxo validní a proto nemá být používán (viz bod 4.5).
Převod z přípravku Razarxo na antagonisty vitamínu K (VKA)
Během přechodu z přípravku Razarxo na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní antikoagulace. Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia má být zajištěna kontinuální adekvátní antikoagulace. Je třeba uvést, že přípravek Razarxo může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z přípravku Razarxo na antagonisty vitaminu K mají být tyto antagonisté podáváni souběžně, dokud není hladina INR ≥ 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu má být použito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným dávkováním těchto antagonistů na základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak přípravek Razarxo, tak
| Časové období | Dávkování | Celková denní dávka | |
|---|---|---|---|
| Léčba a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie | Den 1–21 | 15 mg dvakrát denně | 30 mg |
| Den 22 a dále | 20 mg jednou denně | 20 mg | |
| Prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie | Po dokončení alespoň 6 měsíců léčby hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie | 10 mg jednou denně nebo 20 mg jednou denně | 10 mg nebo 20 mg |
antagonisty vitaminu K nemá být testování INR prováděno dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou přípravku Razarxo. Jakmile je přípravek Razarxo vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno minimálně 24 hodin po poslední dávce ( viz body 4.5 a 5.2).
Převod z parenterálních antikoagulancií na přípravek Razarxo
U pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání parenterálního antikoagulancia a začněte léčbu přípravkem Razarxo v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než má dojít k dalšímu plánovanému podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární hepariny) nebo v době vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní nefrakciovaný heparin).
Převod z přípravku Razarxo na parenterálně podávaná antikoagulancia
První dávku parenterálního antikoagulancia podejte v době, kdy má být užita další dávka přípravku
Razarxo.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 -
29 ml/min) signalizují, že plazmatické koncentrace rivaroxabanu jsou významně zvýšeny. Přípravek
Razarxo je proto u těchto pacientů nutno užívat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).
- Pro prevenci žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu není nutná úprava dávky u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 – 80 ml/min) nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu 30 – 49 ml/min) (viz bod 5.2).
- Pro léčbu hluboké žilní trombózy, léčbu plicní embolie a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie není nutná úprava doporučené dávky u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 – 80 ml/min) (viz bod 5.2). U pacientů se středně těžkou
(clearance kreatininu 30 – 49 ml/min) nebo těžkou (clearance kreatininu 15– 29 ml/min) poruchou funkce ledvin: Pacienti mají být léčeni dávkou 15 mg dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů.
Poté v době, kdy je doporučená dávka 20 mg jednou denně, je třeba zvážit snížení dávky z 20 mg jednou denně na 15 mg jednou denně, pokud u pacienta riziko krvácení převáží riziko vzniku recidivující HŽT a PE. Doporučení pro použití dávky 15 mg je založeno na farmakokine tickém modelu a nebylo v těchto klinických podmínkách studováno (viz body 4.4, 5.1 a 5.2).
Je- li doporučená dávka 10 mg jednou denně, není třeba žádná úprava doporučené dávky.
Porucha funkce jater
Přípravek Razarxo je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child -
Pugh B a C (viz body 4.3 a 5.2).
Starší populace
Bez úpravy dávkování (viz bod 5.2).
Tělesná hmotnost
Bez úpravy dávkování (viz bod 5.2).
Pohlaví
Bez úpravy dávkování (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu 10 mg, tablety u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Podávání přípravku Razarxo 10 mg tablety dětem do 18 let se proto nedoporučuje.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Razarxo se může užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle (viz body 4.5 a 5.2).
Drcení tablet
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Razarxo těsně před užitím rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně.
Rozdrcená tableta přípravku Razarxo může být také podána gastrickou sondou (viz body 5.2 a 6.6).
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Aktivní klinicky významné krvácení.
Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně patřit současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozk u nebo míchy, operace mozku, míchy nebo oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo podezření na ně, arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality v míše nebo mozku.
Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux, atd.), perorálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.) s výjimkou specifických situací, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2) nebo když je podáván UFH v dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katetru (viz bod
4.5).
Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child -Pugh B a C (viz bod 5.2).
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání antikoagulační léčby.
Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Razarxo mají být pečlivě sledovány známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě zvýšeného rizika krvácení. Pokud se objeví závažné krvácení, je třeba přerušit podávání přípravku Razarxo (viz bod 4.9).
V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální, gastrointestinální a genitourinární krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie. Proto, kromě adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může být přínosem pro detekci okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu.
U několika podskupin pacientů, jak je podrobně uvedeno dále, hrozí zvýšené riziko krvácení. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivých komplikací a anémie (viz bod 4.8). U pacientů, jimž je přípravek Razarxo podáván pro prevenci žilního tromboembolismu po elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu lze sledování zajistit pravidelným fyzickým vyšetřováním pacientů, pečlivým sledováním stavu drenáže operační rány a pravidelnými měřeními hemoglobinu. Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo krvácení.
Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu měřené
kalibrovanou kvantitativní analýzou anti- faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných situacích, kdy znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinickém rozhodování, např. při předávkování nebo při urgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2 ).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) mohou být plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (1,6 násobek průměru), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Přípravek Razarxo je proto u pacientů s clearance k reatininu 15 – 29 ml/min nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.2 a 5.2).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30– 49 ml/min) užívajících souběžně léky zvyšující plazmatické koncentrace rivaroxabanu, musí být přípravek Razarxo používán s opatrností (viz bod 4.5).
Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Razarxo se nedoporučuje u pacientů souběžně léčených systémovými azolovými antimykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo inhibitory proteázy
HIV (například ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a souběžně P -gp, a proto mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky významném rozsahu
(v průměru 2,6násobek), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5).
Je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti souběžně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní srážlivost, jako jsou například nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID), kyselina acetylsalicylová (ASA) a inhibitory agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) či inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI).
U pacientů s rizikem vředové gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu (viz bod 4.5).
Jiné rizikové faktory krvácení
Rivaroxaban, podobně jako jiná antitrombotika, není doporučen u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, například:
vrozené nebo získané krvácivé poruchy
nekontrolovaná těžká arteriální hypertenze
jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke krvácivým komplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofagitida, gastritida a gastroesofageální refluxní choroba)
cévní retinopatie
bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze
Pacienti s nádorovým onemocněním
Pacienti s maligním onemocněním mohou mít současně vyšší riziko krvácení a trombózy. Individuální prospěch z antitrombotické léčby musí být zvážen oproti riziku krvácení u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním v závislosti na umístění nádoru, protinádorové léčbě, a stádiu nemoci. Nádory lokalizované v gastrointestinálním nebo genitourinálním traktu jsou spojovány se zvýšeným rizikem krvácení během léčby rivaroxabanem.
U pacientů s maligními nádory s vysokým rizikem krvácení je použití rivaroxabanu kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban se nemá používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili transkatetrovou náhradu aortální chlopně (TAVR). Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly hodnoceny u pacientů se srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné údaje podporující tvrzení, že rivaroxaban poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba přípravkem Razarxo se u těchto pacientů nedoporučuje.
Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující rivaroxaban nejsou doporučena u pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u pacientů
s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.
Operace fraktury krčku kosti stehenní
Rivaroxaban nebyl hodnocen z hlediska účinnosti a bezpečnosti léčby v intervenčních klinických studiích u pacientů absolvujících operace pro frakturu krčku kosti stehenní.
Hemodynamicky nestabilní pacienti s plicní embolií nebo pacienti, kteří vyžadují trombolýzu nebo plicní embolektomii
Přípravek Razarxo se nedoporučuje používat jako alternativní léčbu k nefrakcionovanému heparinu u pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo kteří mohou podstoupit trombolýzu nebo plicní embolektomii, protože bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyla pro tyto klinické situace stanovena.
Spinální/epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je u pacienta provedena neuroaxiální anestezie (spinální/epidurální anestezie) nebo spinální/epidurální punkce, u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických komplikací hrozí riziko vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou nebo trvalou paralýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený po operaci, nebo souběžné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také zvýšit provedení traumatické nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického poškození (například necitlivost nebo slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýře). Pokud se zjistí neurologické potíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží potenciální přínos a riziko u pacientů na antikoagulační terapii i u pacientů, kde hodlá antikoagulační léčbu podat v rámci tromboprofylaxe.
Ke snížení možného rizika krvácení během souběžného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální (spinální nebo epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil rivaroxabanu.
Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést, když je odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký (viz bod 5.2).
Epidurální katetr se neodstraňuje dříve než 18 hodin po posledním podání rivaroxabanu. Další dávka rivaroxabanu se nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katetru.
Pokud dojde k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin.
Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu jiném než elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, přípravek Razarxo 10 mg má být vysazen minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to možné a na základě klinického posouzení lékařem.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení oproti neodkladnosti zákroku.
Léčba přípravkem Razarxo má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo odpovídající hemostázy (viz bod 5.2).
Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz bod 5.2).
Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce, včetně Stevensova -Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu (viz bod
4.8). Zdá se, že pacienti jsou nejvíce ohroženi výskytem těchto reakcí v rané fázi léčby: nástup reakce se objevil ve většině případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním výskytu závažné kožní vyrážky (např. při jejím šíření, intenzifikaci a/nebo tvorbě puchýřů), nebo při jakékoliv jiné známce hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.
Informace o pomocných látkách
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné potahované tabletě, to znamená, že je prakticky „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Souběžné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg dvakrát denně) vedlo k 2,6 - resp. 2,5- násobnému nárůstu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,7 - resp. 1,6- násobnému nárůstu jeho průměrné hodnoty C , s významným zesílením max farmakodynamických účinků, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů užívajících souběžně systémová azolová antimykotika, jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posako nazol, nebo inhibitory proteázy HIV. Tyto léčivé látky jso u silnými inhibitory systémů CYP3A4 a souběžně P -gp (viz bod 4.4).
Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď CYP3A4, nebo P- gp) podle všeho zvyšují plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například klaritromycin
(500 mg dvakrát denně), který zřejmě silně inhibuje CYP3A4 a středně P - gp, způsobuje 1,5 -násobný nárůst průměrných hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4 - násobný nárůst C . Interakce s klaritromycinem max pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů. (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).
Erythromycin (500 mg třikrát denně), který mírně inhibuje 3A4 a P - gp, způsobuje 1,3 - násobný nárůst průměrných hodnot AUC a C rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem pravděpodobně není max u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů.
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin vedl erythromycin (500 mg třikrát denně) k 1,8 -násobnému nárůstu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6 - násobnému nárůstu C ve srovnání s pacienty s max normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin vedl erythromycin k 2,0 - násobnému nárůstu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6 - násobnému nárůstu v C ve srovnání max s pacienty s normální renální funkcí. Účinek erythromycinu je aditivní k poruše funkce ledvin (viz bod
4.4).
Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl k 1,4 - násobnému zvýšení průměrných hodnot AUC rivaroxabanu a k 1,3 - násobnému zvýšení průměrné C .
max
Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).
Dronedaron nemá být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům, které jsou k dispozici.
Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg, jednorázová dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky testů srážení krve (PT, aPTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti souběžně léčeni jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).
NSAID/inhibitory agregace trombocytů
Při souběžném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky relevantní prodloužení doby krvácení. Nicméně, u některých pacientů může být farmakodynamická odezva silnější.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při souběžném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel (nasycovací dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické interakce s rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby krvácení, který nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladina mi P-selektinu nebo receptoru GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti souběžně léčeni NSAID (včetně kyseliny
acetylsalicylové) a inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují riziko krvácení (viz bod 4.4).
SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě souběžného užívání s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni zvýšenému riziku krvácení. Při souběžném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla u všech léčebných skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky významného krvácení.
Warfarin
Převod pacientů z antagonisty vitamínu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo z rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) zvýšil protrombinový čas/INR (Neoplastin) více než aditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hodnoty INR až 12), přičemž vliv na aPTT, inhibici aktivity faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byl aditivní.
Pokud je potřeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze převodu, mohou se použít testy anti - faktor Xa aktivity, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly warfarinem ovlivněny.
Čtvrtý den po poslední dávce warfarinu odrážely všechny testy (včetně testů PT, aPTT, inhibice aktivity faktoru Xa a ETP) pouze účinek rivaroxabanu.
Pokud je potřeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu lze použít měření
INR při C rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je v tento min okamžik minimálně ovlivněn rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.
Induktory CYP3A4
Souběžné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50% poklesu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.
Souběžné použití rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou ( Hypericum perforatum )) může také vést ke snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout souběžnému podávání silných induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům trombózy.
Jiné souběžně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při souběžném podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P -gp), atorvastatinem (substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy). Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.
Žádné klinicky relevantní interakce s jídlem nebyly zjištěny (viz bod 4.2).
Laboratorní parametry
Parametry srážení krve (například PT, aPTT, HepTest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).
4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení
Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u těhotných žen nebyly stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, známému riziku krvácení a důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je přípravek Razarxo kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem otěhotnění předcházet.
Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u kojících žen nebyly stanoveny. Údaje z experimentů na zvířatech signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání přípravku Razarxo je během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu.
Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Razarxo má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako synkopa (frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu: časté) (viz bod 4.8).
Pacienti, kteří zaznamenali tyto nežádoucí účinky, nemají ř ídit vozidla a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena v třinácti pivotních studiích fáze III (viz Tabulka 1).
Celkem bylo 69 608 dospělých pacientů léčeno rivaroxabanem v devatenácti studiích fáze III a 488 pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a dvou studiích fáze III.
Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální doba léčby ve studiích fáze III u dospělých a pediatrických pacientů
| Indikace | Počet pacientů* | Celková denní dávka | Maximální délka léčby |
|---|---|---|---|
| Prevence žilního tromboembolismu (VTE) u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu | 6 097 | 10 mg | 39 dní |
| Prevence žilního tromboembolismu u nechirurgických pacientů | 3 997 | 10 mg | 39 dní |
| Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie | 6 790 | 1.–21. den: 30 mg 22. den a dále: 20 mg Po minimálně 6 měsících: 10 mg nebo 20 mg | 21 měsíců |
| Léčba VTE a prevence recidivy VTE u donošených novorozenců a dětí ve věku méně než 18 let po zahájení standardní antikoagulační léčby | 329 | Dávka upravená vzhledem k tělesné hmotnosti s cílem dosáhnout podobné expozice, jaká byla pozorována u dospělých s HŽT léčených 20 mg rivaroxabanu jednou denně | 12 měsíců |
| Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní | 7 750 | 20 mg | 41 měsíců |
| Prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním koronárním syndromu (AKS) | 10 225 | 5 mg nebo 10 mg, podávaných společně s ASA nebo s kombinací ASA plus klopidogrel či tiklopidin | 31 měsíců |
| Prevence aterotrombotických příhod u pacientů s ICHS/PAD | 18 244 | 5 mg podávaných společně s ASA | 47 měsíců |
*Pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku rivaroxabanu
** Ze studie VOYAGER PAD
Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, byla krvácení (viz bod
4.4 a níže uvedený „Popis vybraných nežádoucích účinků“) (Tabulka 2). Nejčastěji hlášenými krváceními byla epistaxe (4,5 %) a gastrointestinální krvácení (3,8 %).
Tabulka 2: Četnost příhod krvácení * a anémie u dospělých a pediatrických pacientů vystavených rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III
- Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při sběru nežádoucích příhod.
*** Byl použit selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod.
Ze studie VOYAGER PAD.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Výskyt nežádoucích účinků hlášených u rivaroxabanu podávaného dospělým a pediatrickým pacientům je shrnutý v Tabulce 3 níže podle orgánové klasifikace (v MedDRA) a podle frekvence výskytu.
Frekvence jsou definovány takto:
velmi časté (≥ 1/10) časté (≥ 1/100 až < 1/10) méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) velmi vzácné (< 1/10 000) není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III nebo při postmarketingovém sledování a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a dvou studiích* fáze II
| nebo 10 mg v monoterapii | |||
|---|---|---|---|
| 3 256** | 5 mg podávaných společně s ASA | 42 měsíců |
| Indikace | Jakékoliv krvácení | Anémie |
|---|---|---|
| Prevence žilního tromboembolismu (VTE) u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu | 6,8 % pacientů | 5,9 % pacientů |
| Prevence žilního tromboembolismu u hospitalizovaných nechirurgických pacientů | 12,6 % pacientů | 2,1 % pacientů |
| Léčba hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevence jejich recidivy | 23 % pacientů | 1,6 % pacientů |
| Léčba VTE a prevence recidivy VTE u donošených novorozenců a dětí ve věku méně než 18 let po zahájení standardní antikoagulační léčby | 39,5 % pacientů | 4,6 % pacientů |
| Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní | 28 na 100 pacientoroků | 2,5 na 100 pacientoroků |
| Prevence aterotrombotických příhod u pacientů po AKS | 22 na 100 pacientoroků | 1,4 na 100 pacientoroků |
| Prevence aterotrombotických příhod u pacientů s ICHS/PAD | 6,7 na 100 pacientoroků | 0,15 na 100 pacientoroků ** |
| 8,38 na 100 pacientoroků# | 0,74 na 100 pacientoroků***# |
| Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | Není známo |
|---|---|---|---|---|
| Poruchy krve a lymfatického systému | ||||
| Anémie (vč. příslušných laboratorních parametrů) | Trombocytóza (včetně zvýšeného počtu trombocytů) A, trombocytopenie | |||
| Poruchy imunitního systému | ||||
| Alergická reakce, alergická dermatitida, angioedém a alergický edém | Anafylaktické reakce včetně anafylaktického šoku | |||
| Poruchy nervového systému | ||||
| Závrať, bolest hlavy | Cerebrální a intrakraniální krvácení, synkopa | |||
| Poruchy oka | ||||
| Oční krvácení (včetně krvácení do spojivek) | ||||
| Srdeční poruchy | ||||
| Tachykardie | ||||
| Cévní poruchy | ||||
| Hypotenze, hematom | ||||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | ||||
| Epistaxe, hemoptýza | Eozinofilní pneumonie | |||
| Gastrointestinální poruchy | ||||
| Gingivální krvácení, krvácení z gastrointestinálního traktu (vč. rektálního krvácení), gastrointestinální a abdominální bolest, dyspepsie, nausea, zácpaA, průjem, zvraceníA | Sucho v ústech | |||
| Poruchy jater a žlučových cest | ||||
| Zvýšení transamináz | Porucha jater, zvýšení hladiny bilirubinu, zvýšení alkalické fosfatázy v krviA, zvýšení GGTA | Žloutenka, zvýšení hladiny konjugovaného bilirubinu (s přidruženým zvýšením ALT nebo bez jejího zvýšení), cholestáza, hepatitis (včetně hepatocelulárního poškození) | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | ||||
| Pruritus (včetně méně častých případů | Kopřivka | Stevensův- Johnsonův |
A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů po elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy a plicní embolie a jejich recidivy jako velmi časté u žen < 55 let
C: pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním koronárním syndromu (po perkutánní koronární intervenci)
***** Ve vybraných studiích fáze III byl použit předem specifikovaný selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod. Výskyt nežádoucích účinků se nezvýšil a po analýze těchto studií nebyl zjištěn žádný nový nežádoucí účinek.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno se zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným následkem posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního následku) se mohou různit podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz bod 4.9 „Léčba krvácení“). V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem v porovnání s léčbou VKA mnohem častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, krvácení z dásní, gastrointestinální krvácení, krvácení v urogenitálním traktu včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení)
| generalizovaného pruritu), vyrážka, ekchymóza, kožní a podkožní krvácení | syndrom/toxická epidermální nekrolýza, DRESS syndrom | |||
|---|---|---|---|---|
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | ||||
| Bolest v končetináchA | Hemartróza | Krvácení do svalů | Kompartment syndrom sekundárně po krvácení | |
| Poruchy ledvin a močových cest | ||||
| Urogenitální krvácení (vč. hematurie a menorhagieB), porucha funkce ledvin (vč. zvýšení hladin kreatininu a močoviny v krvi) | Renální selhání/akutní renální selhání vzniklé sekundárně po krvácení natolik silném, aby způsobilo hypoperfúzi, nefropatie související s antikoagulancii | |||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | ||||
| HorečkaA, periferní edém, pokles celkové síly a energie (vč. únavy, tělesné slabosti) | Pocit indispozice (vč. pocitu nevolnosti) | Lokalizovaný edémA | ||
| Vyšetření | ||||
| Zvýšená hladina LDHA, lipázyA, amylázyA | ||||
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | ||||
| Pooperační krvácení (včetně pooperační anémie a krvácení z rány), kontuze, sekrece z ranA | Vaskulární pseudoaneurysmaC |
a anémie. Kromě adekvátního klinického dohledu by laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu mohlo být užitečné pro detekci okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení, pokud to bude považováno za vhodné. Riziko krvácení bude možná zvýšeno u některých skupin pacientů, například pacientů s nekontrolovanou těžkou arteriální hypertenzí a/nebo souběžnou léčbou ovlivňující krevní srážlivost (viz bod 4.4 „Riziko krvácení“). Menstruační krvácení může být intenzi vnější a/nebo prodlouže né.
Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako celková slabost, bledost, závrať, bolest hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok. V některých případech byly v důsledku anémie pozorovány příznaky srdeční ischemie, jako je například b olest na hrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného krvácení, jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze nebo nefropatie související s antikoagulancii . Možnost krvácení je proto třeba zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10 webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1 960 mg. V případě předávkování má být pacient pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí (viz odstavec
„Léčba krvácení“). Z důvodu omezené absorpce se očekává strop účinku bez dalšího zvýšení průměrné plazmatické expozice v případě vyšší než terapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších.
K dispozici je specifická reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamický účinek rivaroxabanu (viz Souhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa). Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.
Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další dávky rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má biologický poločas asi
5 až 13 hodin (viz bod 5.2). Léčba má být individuální podle závažnosti a lokalizace krvácení. Podle potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická komprese (např. u závažné epistaxe), chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly krvácení, náhradou tekutin a zajištěním hemodynamické pod pory, krevní deriváty (erytrocyty nebo čerstvá zmrazená plasma, v závislosti na související anémii nebo koagulopatii) nebo trombocyty.
Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické reverzní látky inhibitoru faktoru Xa (andexanet alfa), která antagonizuje farmakodynamický účinek rivaroxabanu, nebo specifické prokoagulační látky, jako je koncentrát protrombinového komplexu
(PCC), aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní faktor VIIa (r-
FVIIa). V současnosti jsou však k dispozici velmi omezené klinické zkušenosti s použitím těchto přípravků u pacientů užívajících rivaroxaban. Doporučení je též podloženo omezenými neklinickými údaji. Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a titrovat v závislosti na zlepšování krvácení. V případě závažného krvácení je třeba konzultovat odbor níka na koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný (viz bod 5.1).
Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu.
U pacientů užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použitím kyseliny tranexamové a neexistují zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. Neexistují ani vědecké důvody přínosu ani zkušenosti s použitím systémového hemostatika desmopressinu u pacientů užívajících rivaroxaban. Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF01
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný po perorálním podání.
Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cesty koagulační kaskády, a inhibuje vznik trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány žádné účinky na trombocyty.
Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, a pokud je při testu použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace s plazmatickými koncentracemi (hodnota r je 0,98). Jiné reagen ty mohou přinést jiné výsledky. Hodnotu
PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován a validován pouze pro kumariny, a nelze jej využívat pro jiné antikoagulanty. U pacientů absolvujících velkou ortopedickou operaci se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 2 – 4 hodiny po užití tablety
(tedy v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 13 až 25 s (výchozí hodnoty před operací byly
12 až 15 s).
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných typů PCC, 3 -faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový
PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času), hodnocenou Neoplastinem, přibližně o 1,0 sekundy během 30 minut, ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4 - faktorového PCC. Naproti tomu, 3-faktor ový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby endogenního trombinu než 4 - faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v klinické praxi není tře ba monitorovat parametry koagulace.
Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných kvantitativních testů anti -faktoru Xa (viz bod 5.2).
Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu
Klinický program rivaroxabanu byl navrhnutý za účelem prokázání účinnosti rivaroxabanu při prevenci
VTE, tedy proximální a distální hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) u pacientů absolvujících rozsáhlé ortopedické operace dolních končetin. Přes 9 500 pacientů (7 050 absolvujících totální náhradu kyčelního kloubu a 2 531 implantaci totální endoprotézy kolenního kloubu) bylo sledováno v kontrolovaných randomizovaných dvojitě zaslepených studiích fáze III - programu
RECORD.
Rivaroxaban 10 mg jednou denně, podávaný ne dříve než 6 hodin po operaci byl porovnáván s enoxaparinem (40 mg jednou denně, podávaný od 12 hodin před operací).
Ve všech třech studiích fáze III (viz Tabulka 4) rivaroxaban významně snížil výskyt všech VTE
(jakákoli venograficky zjištěná nebo symptomatická DVT, nefatální PE a smrt) a závažných typů VTE
(proximální DVT, nefatální PE a smrt související s VTE), a také předem stanovené primární a hlavní sekundární parametry v oblasti účinnosti. Kromě toho byl ve všech třech studiích výskyt symptomatické
VTE (symptomatická DVT, nefatální PE, úmrtí související s VTE) u rivaroxabanem léčených pacientů oproti enoxaparinu nižší.
Hlavní bezpečnostní parametr, rozsáhlé krvácení, vykazoval srovnatelnou četnost u pacientů léčených rivaroxabanem (10 mg) i enoxaparinem (40 mg).
Tabulka 4: Účinnost a bezpečnost – výsledky z klinických studií fáze III
Analýza souhrnných výsledků z uvedených studií fáze III potvrdila údaje získané v jednotlivých studiích ohledně snížení celkových VTE, závažných VTE a symptomatických VTE při užívání rivaroxabanu
10 mg jednou denně, a to v porovnání s dávkami 40 mg enoxaparinu jednou denně.
Kromě fáze III RECORD programu byla provedena poregistrační neintervenční otevřená kohortová studie (XAMOS) u 17 413 pacientů, kteří podstoupili rozsáhlou ortopedickou operaci kyčle nebo kolena, k porovnání rivaroxabanu a ostatní farmakologické tromboprofy laxe (standardní péče) v reálné klinické praxi. Symptomatická hluboká žilní trombóza se vyskytla u 57 (0,6%) pacientů ve skupině dostávající rivaroxaban (n=8 778) a u 88 (1,0%) pacientů dostávajících standardní léčbu (n=8 635; HR 0,63; 95%
CI 0,43 – 0,91); bezpečnostní populace). Závažné krvácení se vyskytlo u 35 (0,4%) pacientů ze skupiny dostávající rivaroxaban a u 29 (0,3%) pacientů dostávajících standardní léčbu (HR 1,10; 95% CI 0,67 -
1,80). Tudíž výsledky byly v souladu s výsledky z pivotních randomizova ných studií.
Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze
III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice), a poté byla provedena predefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka léčby ve všech studiích byla až 21 měsíců.
Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (pacienti, kteří měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3- týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg dvakrát denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.
Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.
| RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Populace studie | 4 541 pacientů podstupujících totální náhradu kyčelního kloubu | 2 509 pacientů podstupujících totální náhradu kyčelního kloubu | 2 531 pacientů podstupujících totální náhradu kolenního kloubu | ||||||
| Dávkování přípravku a délka podávání po operaci | Rivaroxab an 10 mg jednou denně 35 ± 4 dny | Enoxaparin 40 mg jednou denně 35 ± 4 dny | p | Rivaroxaba n 10 mg jednou denně 35 ± 4 dny | Enoxapari n 40 mg jednou denně 12 ± 2 dny | p | Rivarox aban 10 mg jednou denně 12 ± 2 dny | Enoxapari n 40 mg jednou denně 12 ± 2 dny | p |
| Všechny VTE | 18 (1,1 %) | 58 (3,7 %) | <0,001 | 17 (2,0 %) | 81 (9,3 %) | <0,001 | 79 (9,6 %) | 166 (18,9 %) | < 0,0 |
| Závažné VTE | 4 (0,2 %) | 33 (2,0 %) | <0,001 | 6 (0,6 %) | 49 (5,1 %) | <0,001 | 9(1,0 %) | 24 (2,6 %) | 0,01 |
| Symptomat ické VTE | 6 (0,4 %) | 11 (0,7 %) | 3 (0,4 %) | 15 (1,7 %) | 8 (1,0 %) | 24 (2,7 %) | |||
| Závažné krvácení | 6 (0,3 %) | 2 (0,1 %) | 1 (0,1 %) | 1 (0,1 %) | 7 (0,6 %) | 6 (0,5 %) |
V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí PT/INR
(≥ 2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení hodnot
PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.
Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších
6 nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou denně byl srovnáván s placebem.
Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie. Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin.
Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou žilní trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6–12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci fatální plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivujíc í hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie.
Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli ze studie vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace (medián
351 dní). Rivaroxaban 20 mg jednou denně a 10 mg jednou denně byl srovnáván se 100 mg kyseliny acetylsalicylové jednou denně.
Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.
Ve studii Einstein DVT (viz Tabulka 5) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p<0,0001 (test non - inferiority); poměr rizik (HR): 0,680 (0,443– 1,042), p = 0,076 (test superiority)). P ředem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,67 ((95% CI: 0,47 –0,95), s nominální hodnotou p = 0,027) ve prospěch rivaroxabanu. Hodnoty
INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro průměrnou dobu léčby 189 dní a
55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,03,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu (p=0,932 pro interakci).
V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,69 (95% CI: 0,35– 1,35).
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl podobný v obou léčebných skupinách.
Tabulka 5: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní trombóza)
| Populace studie | 3 449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní trombózou | |
|---|---|---|
| Dávkování a délka léčby | Rivaroxabana) 3, 6 nebo 12 měsíců n = 1 731 | Enoxaparin/VKAb) 3, 6 nebo 12 měsíců n = 1 718 |
| Symptomatický recidivující žilní tromboembolismus* | 36 (2,1 %) | 51 (3,0 %) |
| Symptomatická recidivující plicní embolie | 20 (1,2 %) | 18 (1,0 %) |
| Symptomatická recidivující hluboká žilní trombóza | 14 (0,8 %) | 28 (1,6 %) |
| Symptomatická plicní embolie a hluboká žilní trombóza | 1 (0,1 %) | 0 |
| Fatální plicní embolie/úmrtí, kde | 4 (0, 2 %) | 6 (0,3 %) |
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se souběžným a poté následným podáváním antagonistů vitaminu K
***** p < 0,0001 ((non- inferiorita k stanovenému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 0,680 (0,443– 1,042), p=0,076 (superiorita)
Ve studii Einstein PE (viz tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p=0,0026 (test non - inferiority); poměr rizik: 1,123 (0,749–1,684)). Předem definovaný čistý klinický přín os (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,849 ((95% CI: 0,633–
1,139), s nominální hodnotou p=0,275). Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem
63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní a 57 %, 62 % a 65 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou
3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0- 3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu (p= 0,082 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve skupině léčené enoxaparinem/antagonisty vitaminu K (11,4 % (274/2405)). Výs kyt sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1,1 % (26/2412)) než ve skupině enoxaparin/antagonisté vitaminu K (2,2 % (52/2405)) s poměrem rizik 0,493 (95% CI:
0,308 – 0,789).
Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se souběžným a poté následným podáváním antagonistů vitaminu K
***** p < 0,0026 (non- inferiorita k predefinovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 1,123 (0,749– 1,684)
Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz Tabulka 7).
Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT a Einstein PE
| plicní embolie nemůže být vyloučena | ||
|---|---|---|
| Závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácení | 139 (8,1 %) | 138 (8,1 %) |
| Závažné krvácivé příhody | 14 (0,8 %) | 20 (1,2 %) |
| Populace studie | 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE | |
|---|---|---|
| Dávkování a doba léčby | Rivaroxabana) 3, 6 nebo 12 měsíců n= 2 419 | Enoxaparin/VKAb) 3, 6 nebo 12 měsíců n = 2 413 |
| Symptomatický recidivující žilní tromboembolismus* | 50 (2,1 %) | 44 (1,8 %) |
| Symptomatická recidivující plicní embolie | 23 (1,0 %) | 20 (0,8 %) |
| Symptomatická recidivující hluboká žilní trombóza | 18 (0,7 %) | 17 (0,7 %) |
| Symptomatická plicní embolie a hluboká žilní trombóza | 0 | 2 (<0,1 %) |
| Fatální plicní embolie/úmrtí, kde plicní embolie nemůže být vyloučena | 11 (0,5 %) | 7 (0,3 %) |
| Závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácení | 249 (10,3 %) | 274 (11,4 %) |
| Závažné krvácivé příhody | 26 (1,1 %) | 52 (2,2 %) |
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se souběžným a poté následným podáváním antagonistů vitaminu K
***** p < 0,0001 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 1,75); poměr rizik: 0,886 (0,661– 1,186)
Predefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody) poolované analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95% CI: 0,614– 0,967), nominální hodnota p=0,0244).
Ve studii Einstein Extension (viz Tabulka 8) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených riv aroxabanem v dávce 20 mg jednou denně ve srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem
20 mg jednou denně ve srovnání s placebem.
Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
- p < 0,0001 (superiorita), poměr rizik: 0,185 (0,087– 0,393)
| Populace studie | 8 281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE | |
|---|---|---|
| Dávkování a doba léčby | Rivaroxabana) 3, 6 nebo 12 měsíců n = 4 150 | Enoxaparin/VKAb) 3, 6 nebo 12 měsíců n = 4 131 |
| Symptomatický recidivující žilní tromboembolismus* | 86 (2,1 %) | 95 (2,3 %) |
| Symptomatická recidivující plicní embolie | 43 (1,0 %) | 38 (0,9 %) |
| Symptomatická recidivující hluboká žilní trombóza | 32 (0,8 %) | 45 (1,1 %) |
| Symptomatická plicní embolie a hluboká žilní trombóza | 1 (<0,1 %) | 2 (<0,1 %) |
| Fatální plicní embolie/úmrtí, kde plicní embolie nemůže být vyloučena | 15 (0,4 %) | 13 (0,3 %) |
| Závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácení | 388 (9,4 %) | 412 (10,0 %) |
| Závažné krvácivé příhody | 40 (1,0 %) | 72 (1,7 %) |
| Populace studie | Pokračování léčby u 1 197 pacientů, u nichž byla podávána léčba a prevence recidivujícího žilního tromboembolismu | |
|---|---|---|
| Dávkování a doba léčby | Rivaroxabana) 6 nebo 12 měsíců n= 602 | Enoxaparin/VKAb) 6 nebo 12 měsíců n = 594 |
| Symptomatický recidivující žilní tromboembolismus* | 8 (1,3 %) | 42 (7,1 %) |
| Symptomatická recidivující plicní embolie | 2 (0,3 %) | 13 (2,2 %) |
| Symptomatická recidivující hluboká žilní trombóza | 5 (0,8 %) | 31 (5,2 %) |
| Fatální plicní embolie/úmrtí, kde plicní embolie nemůže být vyloučena | 1 (0,2 %) | 1 (0,2 %) |
| Závažné krvácivé příhody | 4 (0,7 %) | 0 (0,0 %) |
| Závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácení | 32 (5,4 %) | 7 (1,2 %) |
Ve studii Einstein Choice (viz Tabulka 9) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban 20 mg, tak rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní parametr (závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg a 10 mg jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.
Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
- p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,34 (0,20– 0,59)
** p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,26 (0,14– 0,47)
Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,44 (0,27–
0,71), p=0,0009 (nominální hodnota)
Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,32 (0,18–
++
0,55), p<0,0001 (nominální hodnota)
Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se standardní antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.
Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli r eziduální zavádějící faktory tyto výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,40– 1,50), 0,91
| Populace studie | Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u 3 396 pacientů | ||
|---|---|---|---|
| Dávkování | Rivaroxaban 20 mg jednou denně n = 1 107 | Rivaroxaban 10 mg jednou denně n = 1 127 | Kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně n = 1 131 |
| Medián doby léčby [rozsah mezi kvartily] | 349 [189-362] dní | 353 [190-362] dní | 350 [186-362] dní |
| Symptomatický recidivující žilní tromboembolismus | 17 (1,5 %)* | 13 (1,2 %)** | 50 (4,4 %) |
| Symptomatická recidivující plicní embolie | 6 (0,5 %) | 6 (0,5 %) | 19 (1,7 %) |
| Symptomatická recidivující hluboká žilní trombóza | 9 (0,8 %) | 8 (0,7 %) | 30 (2,7 %) |
| Fatální plicní embolie/ úmrtí, kde plicní embolie nemůže být vyloučena | 2 (0,2 %) | 0 | 2 (0,2 %) |
| Symptomatický recidivující žilní tromboembolismus, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo systémová embolizace nepostihující CNS | 19 (1,7 %) | 18 (1,6 %) | 56 (5,0 %) |
| Závažné krvácivé příhody | 6 (0,5 %) | 5 (0,4 %) | 3 (0,3 %) |
| Klinicky významné méně závažné krvácení | 30 (2,7 %) | 22 (2,0 %) | 20 (1,8 %) |
| Symptomatický recidivující žilní tromboembolismus nebo závažné krvácení (čistý klinický přínos) | 23 (2,1 %)+ | 17 (1,5 %)++ | 53 (4,7 %) |
(95% CI: 0,54 – 1,54) a 0,51 (95% CI: 0,24 – 1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.
V poregistrační neintervenční studii byl rivaroxaban předepsán k léčbě nebo prevenci DVT a PE u více než 40 000 pacientů bez anamnézy rakoviny ve čtyřech zemích. Četnost příhod na 100 pacientoroků pro symptomatické/klinicky zjevné VTE/tromboembolické přího dy vedoucí k hospitalizaci kolísala od 0,64
(95% CI 0,40 – 0,97) ve Spojeném království do 2,30 (95% CI 2,11 –2,51) v Německu. Krvácení vedoucí k hospitalizaci se vyskytlo s četností na 100 pacientoroků 0,31(95% CI 0,23– 0,42) pro intrakraniální krvácení, 0,89 (95% CI 0,67 – 1,17) pro gastrointestinální krvácení, 0,44 (95% CI 0,26 – 0,74) pro urogenitální krvácení a 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) pro ostatní krvácení.
Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2- glykoproteinu I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem.
Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg
(15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) <50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0 – 3,0).
K tromboembolickým příhodám došlo u 12 % pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu
(4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s warfarinem.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace (informace o použití u pedi atrické populace viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (C ) se objeví 2 –4 hodiny po užití tablety.
max
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu tablety perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80– 100 %). Rivaroxaban 2,5 mg a
10 mg tablety lze užívat při jídle nebo nezávisle na jídle. Užívání při jídle neovlivňuje při 2,5 mg a 10 mg dávce AUC ani C rivaroxabanu. Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg tablety lze užívat při jídle nebo max nezávisle na jídle.
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg přibližně lineární. Ve vyšších dávkách je absorpce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické dostupností a míra absorpce se snižuje se zvyšující se dávkou. To se výrazněji projevuje ve stavu na lačno než po jídle.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 % do 40 %, kromě dne operace a následujícího dne, kdy je variabilita expozice vysoká (70 %).
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno 29% a 56% snížení AUC a C ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn max v proximální části tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od ža ludku se má zabránit, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a C ) byla pro podání 20 mg rivaroxabanu per os ve formě rozdrcené max tablety vmíchané do jablečného pyré nebo rozpuštěné ve vodě a pro podání žaludeční sondou následované tekutou stravou, v porovnání s celou tabletou srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému dávce úměrnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu odpovídají výsledky biologické dostupnosti z této studie pravděpodobně nižším dávkám rivaroxabanu.
Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92–95 %, přičemž hlavní část se váže na sérový
albumin. Distribuční objem je střední, V činí přibližně 50 litrů.
ss
Biotransformace a eliminace
Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jako nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledv inové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát transportních proteinů -P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem k systémové clearance asi 10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce. K eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších pacientů a s terminálním poločasem
11 až 13 hodin u starších pacientů.
Zvláštní populace
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice přípravku.
Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, s průměrnou hodnotou AUC přibližně 1,5 × vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná úprava dávky není nutná.
Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) měly pouze malý vliv na plazmatické koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava není dávky nutná.
Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice rivaroxabanu zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.
Porucha funkce jater
Pacienti s cirhózou s lehkou poruchou funkce jater (Child- Pugh A) vykazovali pouze menší změny ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2× nárůst AUC rivaroxabanu), a výsledky byly téměř srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých pacientů. U pacientů s cirhózou se středně těžkou poruchou funkce jater (Child- Pugh B) průměrná AUC rivaroxabanu významně stoupla -2,3× v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6×. U těchto pacientů dochází ke snížení renální eliminace rivaroxabanu, podo bně jako u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. O účinku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena ve srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6×; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1×. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější, a vztah mezi koncentrací a PT měl tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child -Pugh B a C
(viz bod 4.3).
Porucha funkce ledvin
Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U pacientů s lehkou (clearance kreatininu 50– 80 ml/min), střední (clearance kreatininu 30– 49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15– 29 ml/min) poruchou funkce ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp. 1,6×.
Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U pacientů s lehkou, střední
a těžkou poruchou funkce ledvin byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0×; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4×.
O použití u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné úda je.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. Rivaroxaban je proto u pacientů s clearance kreatininu 15 – 29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).
Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban jako prevenci žilního tromboembolismu (VTE) 10 mg jednou denně byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2– 4 h a asi 24 h po podání dávky
(představující zhruba maximální a minimální koncentrace během dá vkovacího intervalu) 101 (7 – 273) a 14 (4 – 51) µg/l.
Farmakokinetický(é)/farmakodynamický(é) vztah(y)
Po podání různě velkých dávek (5– 30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika konečnými cílovými parametry PD (inhibice faktoru Xa, PT, aPTT, HepTest). Vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu E . U PT byly max údaje lépe vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti na použitých reagenciích. Při použití Neopl astinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot přibližně 3 až 4 s/(100 µg/l). Výsledky analýz PK/PD ve studii fáze II a III byly v souladu s údaji získanými u zdravých jedinců. U pacientů byly výchozí hodnoty faktoru Xa a PT ovlivněny operací, násle dkem toho byl zjištěn rozdíl koncentrace PT v hodnotách zaznamenaných den po operaci a ustáleným stavem.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku v indikaci primární prevence VTE.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu (např.
hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla pozorována embryonální a fetální toxicita (postimplantační ztráta, opožděná nebo progredující osifikace, hepatální mnohočetné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt malformací a také placentárních změn.
V prenatálních a postnatáln ích experimentech u potkanů byla zjištěna snížená životaschopnost potomků, a to v dávkách toxických pro matky.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mannitol
Mikrokrystalická celulosa
Makrogol
Poloxamer
Natrium-lauryl-sulfát
Sodná sůl kroskarmelosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Natrium-stearyl-fumarát
Potahová vrstva tablety
Hypromelosa
Makrogol
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
5 let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr (PVC/PVDC/PVC průhledná fólie//Al fólie): 10, 15, 30, 60, 90 a 100 potahovaných tablet v krabičce.
Perforovaný jednodávkový blistr (PVC/PVDC/PVC průhledná fólie//Al fólie): 10 × 1, 30 × 1, 60 × 1,
90 × 1 a 100 × 1 potahovaných tablet v krabičce.
Blistr (PVC/PVDC/PVC průhledná fólie//Al fólie), kalendářní balení: 14, 28, 42, 56, 98 potahovaných tablet v krabičce.
Informační karta pacienta je součástí každého balení léku.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Drcení tablet
Tablety rivaroxabanu lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou nebo gastrickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Sondu je pak třeba vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování léčivé látky, je třeba předejít podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože to může způsobit sníženou absorpci, a tedy sníženou expozici léčivé látky. Po podání 10mg tablet není nutná bezprostřední aplikace enterální výživy.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann- Str. 5, 27472 Cuxhaven, Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
16/431/22-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 7. 3. 2024
10. DATUM REVIZE TEXTU
- 2026
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv ( www.sukl.cz).