Refocil

SPC234247

Sp. zn. sukls23079/2026

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Refocil 4 g/0,5 g práš ek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 4 g piperacilinu ( ve formě sodné soli piperacilinu) a 0,5 g tazobaktamu ( ve formě sodné soli tazobaktamu) .

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička přípravku Refocil 4 g/0,5 g obsahuje 9,39 mmol (216 mg) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý koláč nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Refocil je určen k léčbě následujících infekcí u dospělých , dospívajících a dětí starších 2 let (viz body 4.2 a 5.1):

Dospělí a dospívající

• Závažn á pneumonie zahrnující nozokomiální a ventilátorovou pneumonii;

• Komplikované infekce močových cest (včetně pyelonefritidy);

• Komplikované intraabdominální infekce;

• Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (včetně infekcí diabetické nohy).

Léčba pacientů s bakteri emií, která se vyskytuje ve spojení s některou z výše uvedených infekcí nebo u níž existuje podezření na takovou souvislost.

Přípravek Refocil je možné použí va t při léčbě pacientů s febrilní neutropenií , u níž existu je podezření, že je způsobena bakteriální infekcí.

Poznámka: Použití u bakteriemie způsobené bakteriemi E. coli a K. pneumoniae (rezistentními na ceftriaxon), které produkují beta- laktamázy s rozšířeným spektrem účinnosti (ESBL) se u dospělých pacientů nedoporučuje, viz bod 5.1.

Děti ve věku od 2 do 12 let

• Komplikované intraabdominální infekce.

Přípravek Refocil je možné použí va t při léčbě dětí s febrilní neutropenií, u níž existuje podezření , že je způsobena bakteriální infekcí.

Je třeba dbát oficiálních doporučení týkajících se náležitého používání antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka a frekvence podávání přípravku Refocil závisej í na závažnosti a lokalizaci infekce a očekávaných patogenech.

Dospělí a dospívající pacienti

Infekce

Obvyklá dávka je 4 g piperacilinu/ 0,5 g tazobaktamu podávaná každých 8 hodin.

U nozokomiální pneumonie a bakteriální infekce u pacientů s neutropenií je doporučená dávka 4 g piperacilinu/0 ,5 g tazobaktamu podávaná každých 6 hodin. Tento režim se může použít při léčbě pacientů s jinými indikovanými infekcemi, pokud jsou obzvláště závažné.

V následující tabulce jsou shrnuty frekvence léčby a doporučená dávka pro dospělé a dospívající pacienty podle indikace nebo stavu:

Porucha funkce ledvin

Intravenózní dávku je potřeba přizpůsobit podle stupně aktuální poruchy funkce ledvin následujícím způsobem (každého pacienta je potřeba pečlivě sledovat kvůli známkám toxicity léčivé látky; dávku léčivého přípravku a interval podání je potřeba adekvátně přizpůsobit):

Hemodialyzovan ým pacientům je potřeba pod at navíc jednu dávku 2 g/0,25 g p iperacilinu/tazobaktamu po každé dialýze, jelikož hemodialýza odstraňuje 30– 50 % piperacilinu za 4 hodiny.

Porucha funkce jater

Není potřeba úprava dávkování (viz bod 5.2) .

Dávka u starších pacientů

U starších pacientů s normální funkcí ledvin nebo s hodnotami clearance kreatininu nad 40 ml/min není potřeba úprava dávkování.

Pediatrická populace (2 – 12 let)

Infekce

V následující tabulce jsou shrnuty frekvence léčby a dávky ve vztahu k tělesné hmotnosti u pediatrick ých pacientů ve věku 2– 12 let podle indikace nebo stavu:

• Nesmí b ýt překročeno maximum 4 g/0,5 g v 1 dávce v průběhu 30 minut .

Porucha funkce ledvin

Intravenózní dávku je potřeba přizpůsobit podle stupně aktuálního poškození ledvin následujícím způsobem (každého pacienta je potřeba pečlivě sledovat kvůli známkám toxicity léčivé látky;

dávku léčivého přípravku a interval podání je potřeba adekvátně přizpůsobit):

U dětí léčených hemodialýzou je potřeba po každé dialý ze podat jednu dávku 40 mg piperacilinu/5 mg tazobaktamu/kg navíc.

Použití u dětí ve věku do 2 let

Bezpečnost a účinnost kombinace piperacilin/tazobaktam nebyly u dětí ve věku 0 – 2 roky stanoveny. Žádné údaje z kontrolovaný ch klinick ý ch studií nejsou k dispozici.

Délka léčby

Obvyklá délka léčby pro většinu indikací je v rozmezí 5–14 dní. Délka léčby se však má řídit závažností infekce, patogenem a klinickou a bakteriologickou odpovědí pacienta na léčbu.

Způsob podání

Refocil 4 g/0,5 g se podává intravenózní infuzí ( v průběhu 30 minut).

Návod k rekonstituci léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na jakékoli jiné penicilinové antibiotikum.

Akutní závažná alergická reakce na jakékoli jiné beta - laktamy (např. cefalosporin, monobaktam

nebo karbapenem) v anamnéze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při volbě piperacilinu/tazobaktamu k léčbě jednotlivých pacientů má bý t vzata v úvahu vhodnost použití širokospektrého semisyntetického penicilinu v závislosti na faktorech, jako jsou závažnost infekce a prevalence rezistence na jiná vhodná antibakteriální agens.

Před zahájením léčby přípravkem Refocil mají b ýt pečlivě zjištěny předchozí hypersenzitivní reakce na peniciliny, jiné beta- laktamy (např. cefalosporin, monobaktam nebo karbapenem) a další alergeny. U pacientů léčených peniciliny, včetně piperacilinu/tazobaktamu, byly hlášeny závažné a někdy f atální hypersenzitivní (anafylaktické/anafylaktoidní [ včetně šoku ]) reakce. Tyto reakce se pravděpodobněji objevují u osob s polyvalentní alergií v anamnéze. Závažné hypersenzitivní reakce vyžadují přerušení podávání antibiotika a mohou vyžadovat podání epinefrinu a další neodkladná opatření.

Byly hlášeny případy hypersenzitivních reakcí, které progredovaly do Kounisova syndromu

(akutního koronárního arteriospazmu způsobeného alergickou reakcí, který může vést k infarktu myokardu, viz bod 4.8)

U pacientů léčených kombinací piperacilin/tazobaktam byly hlášeny závažné kožní reakce, např.

Stevensův - Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom (toxická epidermální nekrolý za), léková reakce s eozinofilií a systémov ými příznaky (DRESS) a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza

(AGEP) (viz bod 4.8). Pokud se u pacientů objeví kožní vyrážka, mají b ýt pečlivě monitorováni a v případě progrese lézí má být léčba přípravkem Refocil ukonč ena.

Pseudomembranózní kolitida

Pseudomembranózní kolitida vyvolaná antibiotiky se může projevit závažným, přetrvávajícím průjmem, který může být život ohrožující. První příznaky pseudomembranózní kolitidy se mohou objevit v průběhu antibakteriální léčby nebo po jejím ukončení. V tako v ých případech je třeba podávání přípravku Refocil ukončit .

Superinfekce

Léčba přípravkem Refocil může mít za následek vznik rezistentních mikroorganismů, které mohou způsobovat superinfekce .

Krvácivé projevy

U některých pacientů léčený ch beta-laktamov ý mi antibiotiky se objevily krvácivé projevy. Tyto reakce byly někdy spojeny s abnormalitami koagulačních testů, například doby srážlivosti, agregace trombocytů a protrombinového času, a jsou pravděpodobnější u pacientů se selháním ledvin. Pokud se krvácivé projevy objeví, je třeba léčbu antibiotiky přerušit a zahájit odpovídající terapii.

Leukopenie a neutropenie

Zejména při dlouhodobé terapii se může objevit leukopenie a neutropenie. Proto je třeba provádět pravidelné kontroly hematopoetických funkcí.

Neurologické komplikace

Podobně jako při léčbě jinými peniciliny se mohou při podávání vysoký ch dávek objevit neurologické komplikace ve formě křečí, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod

4.8).

Hypokalemie

U pacientů s nízkými zásobami draslíku nebo u pacientů, kteří souběžně užívají léky, které mohou snižovat hladiny draslíku, se může objevit hypokalemie; u těchto pacientů je vhodné pravidelné stanovování koncentrace elektrolytů .

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k potenciální nefrotoxicitě (viz bod 4.8) má být piperacilin/tazobaktam používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů. Intravenózní dávky a intervaly podávání je třeba upravit podle stupně poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

V sekundární anal ýze s použitím údajů z rozsáhlé multicentrické randomizované kontrolované studie, kdy byla vyšetřována rychlost glomerulární filtrace (GFR) po podání často používaný ch antibiotik u kriticky nemocn ých pacientů, bylo použití piperacilinu/tazobaktamu spojeno s nižším počtem reverzibilních zlepšení GFR v porovnání s jiný mi antibiotiky. Tato sekundární anal ý za dospěla k závěru, že kombinace piperacilin/tazobaktam byla u těchto pacientů příčinou zpožděné renální obnovy.

Současné podávání piperacilinu/tazobaktamu a vankomycinu může být spojeno se zvýšeným výskytem akutního poškození ledvin (viz bod 4.5).

Hemofagocytární lymfohistiocytóza

U pacientů léčených piperacilinem/tazobaktamem byly hlášeny případy hemofagocytární lymfohistiocytózy , často po léčbě delší než 10 dní. Hemofagocytární lymfohistiocytóza je život ohrožující syndrom patologické imunitní aktivace, který je charakterizován klinickými známkami a příznaky rozsáhlého systémového zánětu ( jako jsou horečka, hepatosplenomegalie, hypertriacylglycerolemie, hypofibrinogenemie, vysoká hladina feritinu v séru, cytopenie a hemofagocytóza). Pacienty, u nichž se objeví časné projevy patologické imunitní aktivace, je třeba okamžitě vyšetř it. Pokud je diagnostikována hemofagocytární lymfohistiocytóza, je třeba léčb u piperacilinem/tazobaktamem ukončit .

Rhabdomyolýza

Při uží vání kombinace piperacilin/tazobaktam byla hlášena r habdomyolýza. Objeví-li se známky či příznaky rhabdomyolýzy, je nutno užívání přípravku Refocil ukončit a zahájit vhodnou léčbu .

Pomocné látky

Přípravek Refocil 4 g/0,5 g obsahuje 216 mg (9,39 mmol) sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 10,8 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nedepolarizující myorelaxancia

Piperacilin používaný souběžně s vekuroniem byl označen za příčinu prodloužení neuromuskulární blokády způsobené vekuroniem. Vzhledem k podobnému mechanismu působení se očekává, že neuromuskulární blokáda způsobovaná všemi nedepolarizujícími myorelaxancii se může v přítomnosti piperacilinu prodloužit.

Antikoagulancia

Při současném podávání heparinu, perorálních antikoagulancií a jiných léčiv, která mohou ovlivnit systém srážlivosti krve včetně funkce trombocytů, je třeba častěji provádět a pravidelně monitorovat příslušné koagulační testy.

Methotrexát

Piperacilin může snižovat vylučování methotrexátu; proto je třeba u pacientů sledovat hladiny methotrexátu v séru, aby se předešlo toxicitě této látky.

Probenecid

Podobně jako u ostatních penicilinů způsobuje současné podávání probenecidu a piperacilinu/tazobaktamu prodloužení poločasu vylučování a pokles renální clearance jak u piperacilinu, tak u tazobaktamu; vrcholové koncentrace obou látek v plazmě se však nemění.

Aminoglykosidy

Piperacilin, ať už samostatně, nebo s tazobaktamem, významně nezměnil farmakokinetiku tobramycinu u pacientů s normální funkcí ledvin a s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. Rovněž farmakokinetika piperacilinu, tazobaktamu a metabolitu M1 n ebyla v ýznamně změněna podáním tobramycinu.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byla prokázána inaktivace tobramycinu a gentamicinu piperacilinem.

Informace související s podáním piperacilinu/tazobaktamu s aminoglykosidy naleznete v bodech

6.2 a 6.6.

Vankomycin

Během s tudií byl a u pacientů , kter ým byly současně podávány piperacilin/tazobaktam a vankomycin, zji štěna zvýšená incidence akutního poškození ledvin ve srovnání s monoterapií vankomycinem (viz bod 4.4). Některé z těchto studií uváděly, že interakce byla závislá na dávce vankomycinu.

Mezi piperacilinem/tazobaktamem a vankomycinem nebyly zaznamenány žádné farmakokinetické interakce.

Účinky na laboratorní testy

Neenzymové metody stanovení glukózy v moči mohou vést k falešně pozitivním výsledkům, stejně jako při podávání jiných penicilinů. Proto je třeba provádět při léčbě přípravkem Refocil enzymatické stanovení glukózy v moči.

Řada chemických metod stanovení bílkovin v moči může vést k falešně pozitivním výsledkům.

Stanovení bílkovin pomocí testovacích proužků není ovlivněno.

Přímý Coombsův test může být pozitivní.

Testy Platelia Aspergillus EIA (Bio-Rad Laboratories) mohou vést k falešně pozitivním výsledkům u pacientů dostávajících přípravek Refocil. U testu Platelia Aspergillus EIA (Bio-Rad

Laboratories) b yly hlášeny zkřížené reakce s neaspergilov ý mi polysacharidy a polyfuranózami.

Pozitivní výsledky testů uvedený ch v ýše je třeba u pacientů, kterým je podáván přípravek Refocil , potvr dit dalšími diagnostickými metodami.

4.6 Fertilita , těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Refocil těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie u zvířat prokázaly vývojovou toxicitu, ale nikoli teratogenitu v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3).

Piperacilin a tazobaktam procházejí přes placentu. Piperacilin/tazobaktam mají být během těhotenství po dávány pouze v případě, že j sou jasně indikovány a že očekávaný přínos přev a ž uje nad možn ými riziky pro těhotnou ženu a plod.

Kojení

Piperacilin se v nízkých koncentracích vylučuje do mateřského mléka; koncentrace tazobaktamu v

mateřském mléce nebyly doposud studovány. Kojící ženy mají být léčeny pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převažuje nad možnými riziky pro ženu a dítě.

Fertilita

Studie fertility u potkanů neprokázal y vliv na fertilitu a schopnost páření po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo kombinace piperacilin/tazobaktam (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je průjem (objevu je se u 1 až 10 pacientů ze 100).

Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky patří pseudomembranózní kolitida a Lyellův syndrom

(toxická epidermální nekrol ý za) , které se projevují u 1 až 10 pacientů z 10 000. Frekvence vý skytu pancytopenie, anafylaktického šoku a Stevensova -Johnsonova syndromu nelze z dostupných údajů určit.

V následující tabulce jsou nežádoucí účinky uvedeny podle třídy orgánových systémů a preferovan ých termínů mezinárodní lékařské terminologie MedDRA. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

*N ežádoucí účinky zjištěné po uvedení piperacilinu/tazobaktamu na trh.

**Akutní koronární syndrom spojený s alergickou reakcí.

Léčba piperacilinem je spojena se zvýšený m v ýskytem horečky a vyrážky u pacientů s cystickou fibrózou.

Skupinové ú činky beta -laktamových antibiotik

Beta- laktamová antibiotika, včetně piperacilinu/tazobaktamu, mohou vést k projevům encefalopatie a k záchvatům křečí (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 4 9/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Příznaky

Po uvedení přípravku na trh se objevila hlášení předávkování piperacilinem/tazobaktamem . Většina

těchto zaznamenaných událostí zahrnujících nauzeu, zvracení a průjem byla také hlášena při podání běžné doporučené dávky. Pacienti mohou zaznamenat neuromuskulární dráždivost nebo křeče, pokud se intravenózně podají vyšší než doporučené dávky (zejména u pacientů s renálním selháním).

Léčba předávkování

V případě předávkování je třeba léčbu piperacilinem/tazobaktamem přerušit. Není známo žádné specifické antidotum.

Léčba má být podpůrná a symptomatická podle klinických projevů pacienta.

Nadměrné koncentrace piperacilinu nebo tazobaktamu v séru mohou být sníženy hemodialýzou

(viz bod 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, kombinace penicilinů včetně inhibitorů beta -laktamáz; ATC kód: J01CR05

Mechanismus účinku

Piperacilin, širokospektrý , semisyntetick ý penicilin , působí baktericidně inhibicí syntézy septa a buněčné stěny.

Tazobaktam, beta- laktam strukturálně podobný penicilinům, je inhibitorem mnoha beta -laktamáz, často způsobujích rezistenci na peniciliny a cefalosporiny , ale neinhibuje enzymy AmpC nebo metalo-beta- laktamázy. Tazobaktam rozšiřuje antibiotické spektrum piperacilinu o mnoho bakterií produkujících beta-laktamázu, které získaly rezistenci na samotn ý piperacilin.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Čas nad minimální inhibiční koncentrací (T > MIC) se považuje za hlavní farmakodynamický ukazatel účinnosti piperacilinu.

Mechanismus rezistence

Dva hlavní mechanismy rezistence na piperacilin/tazobaktam jsou:

• Inaktivace složky piperacilinu beta -laktamázami, které nejsou inhibovány tazobaktamem: betalaktamázy v molekulární třídě B, C a D. Kromě toho tazobaktam neposkytuje ochranu proti beta- laktamázám s rozšířeným spektrem (ESBL) v molekulární třídě A a D skupin enzymů.

• Změ ny proteinů vázajících penicilin (PBP), což má za následek snížení afinity piperacilinu k molekulárnímu cíli v bakterii.

Změny permeability bakteriální membrány, stejně jako exprese mnohalékový ch efluxních pump, navíc mohou způsobit vznik bakteriální rezistence na piperacilin/tazobaktam nebo se na jejím vzniku podílet zejména u gramnegativních bakterií.

Hraniční hodnoty pro testování citlivosti a rezistence

Interpretační kritéria minimální inhibiční koncentrace (MIC) pro testování citlivosti byla stanovena

Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) pro piperacilin/tazobaktam a jsou

uvedena zde:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx

Citlivost

Prevalence získané rezistence se u vybran ých druhů může měnit podle zeměpisné polohy a v závislosti na čase. Je třeba znát lokální informace, obzvláště v případě léčby závažný ch infekcí.

Radu odborníka je nutné vyhledat, když je lokální prevalence rezistence taková, že použití agens alespoň u některých typů infekcí je sporné.

Merino Trial ( sepse způsobená ESBL-produkujícími organismy)

V prospektivní randomizované klinické studii non-inferiority s paralelními skupinami definitivní

(tj. na základě citlivosti potvrzené in vitro ) léčba piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání s meropenemem neprokázala non-inferioritu z hlediska 30denní mortality u dospělých pacientů s infekcemi krevního řečiště způsoben ými bakteriemi E. coli nebo K. pneumoniae rezistentními na ceftriaxon.

Celkem 23 ze 187 pacientů (12,3 %) randomizovaných k léčbě piperacilinem/tazobaktamem dosáhlo primárního výsledku mortality po 30 dnech ve srovnání se 7 ze 191 (3,7 %) pacientů randomizovaných k léčbě meropenemem (rozdíl rizik, 8,6 % [jednostranný 97,5% CI - ∞ až

14,5 %]; P = 0,90 pro non- inferioritu). Rozdíl nesplňoval 5% hranici non -inferiority.

Účinky byly konzistentní v analýze populace podle protokolu, přičemž 18 ze 170 pacientů (10,6 %) dosáhlo primárního výsledku ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 7 ze

186 (3,8 %) pacientů ve skupině léčené meropenemem (rozdíl rizik, 6,8 % [jednostranný 97,5% CI,

• ∞ až 12,8 %]; P = 0,76 pro non -inferioritu).

Ke klinickému a mikrobiologickému odeznění (sekundární endpointy ) do 4. dne došlo u 121 ze 177 pacientů (68,4 %) ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 138 ze 185

(74,6 %) pacientů randomizovaných k léčbě meropenemem (rozdíl rizik, 6,2 % [95% CI −15,5 až

3,1 %]; P = 0,19). U sekundárních endpointů byly statistické testy oboustranné, přičemž za významnou byla považována hodnota P < 0,05.

V této studii byl zjištěn rozdíl v mortalitě mezi studovanými skupinami. Předpokládalo se, že úmrtí ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem souvisí spíše se základními onemocněními než s e souběžnou infekcí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Nejvyšší koncentrace piperacilinu a tazobaktamu po podání dávky 4 g/0,5 g intravenózní infuzí v průběhu 30 minut je 298 μg/ml, respektive 34 μg/ml.

Distribuce

Jak piperacilin, tak tazobaktam se přibližně z 30 % vážou na plazmatické bílkoviny. Vazba piperacilinu nebo tazobaktamu na protein není ovlivněna přítomností druhé složky. Vazba

metabolitu tazobaktamu na bílkoviny je nepatrná.

Piperacilin/tazobaktam se široce distribuuje do tkání a tělesných tekutin včetně střevní sliznice, žlučníku, plic, žluči a kostí. Průměrné koncentrace ve tkáních představují obecně 50 až 100 % koncentrace v plazmě. Distribuce do mozkomíšního moku je malá u pacientů s nezanícený mi mozkov ými plenami, stejně jako v případě jiných penicilinů .

Biotransformace

Piperacilin se metabolizuje na minoritní desethyl metabolit, kter ý je mikrobiologicky aktivní.

Tazobaktam se metabolizuje na jedin ý metabolit, o kterém bylo zjištěno, že je mikrobiologicky inaktivní.

Eliminace

Piperacilin a tazobaktam se vylučují ledvinami glomerulární filtrací a tubulární sekrecí.

Piperacilin se vylučuje rychle v nezměněném stavu, přičemž 68 % podané dávky se objevuje v moči. Tazobaktam a jeho metabolit se eliminují primárně renální exkrecí, přičemž 80 % podané dávky se objevuje v nezměněném stavu a zbytek ve formě jediného metaboli tu. Piperacilin, tazobaktam a desethylpiperacilin se také vylučují do žluče.

Po podání jedné nebo více dávek piperacilinu/tazobaktamu zdravým osobám se poločas eliminace piperacilinu a tazobaktamu z plazmy pohyboval od 0,7 do 1,2 hodiny a nebyl ovlivněn dávkou nebo délkou trvání infuze. Poločas vylučování jak piperacilinu, tak tazobaktamu se zvyšuje se snižující se renální clearance.

Tazobaktam v ýznamně nemění farmakokinetiku piperacilinu. Zdá se, že piperacilin mírně snižuje clearance tazobaktamu.

Zvláštní skupiny pacientů

U pacientů s jaterní cirhózou se poločas vylučování piperacilinu zvyšuje přibližně o 25 % a tazobaktamu o 18 % ve srovnání se zdrav ý mi osobami.

Poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu se prodlužuje se snižující se clearance kreatininu.

Při clearance kreatininu nižší než 20 ml/min je prodloužení dvojnásobné u piperacilinu a čtyřnásobné u tazobaktamu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.

Hemodial ý zou se odstraní 30 – 50 % piperacilinu/tazobaktamu, a navíc 5 % dávky tazobaktamu ve formě metabolitu tazobaktamu. Peritoneální dialýzou se odstraní přibližně 6 % dávky piperacilinu a

21 % dávky tazobaktamu, přičemž až 18 % dávky tazobaktamu se odstraní ve formě metabolitu tazobaktamu.

Pediatrická populace

V populační farmakokinetické analýze byla odhadnutá clearance u 9měsíčních až 12letých pacientů srovnatelná s dospělými, populační průměrná hodnota (směrodatná odchylka ) dosahovala 5,64

(0,34) ml/min/kg. Odhad clearance piperacilinu je pro pediatrické pacienty ve věku 2–9 měsíců 80

% této hodnoty. Populační průměr (směrodatná odchylka) pro distribuční objem piperacilinu je

0,243 (0,011) l/kg a je nezávislý na věku.

Starší pacienti

U starších osob byl průměrný poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu ve srovnání s mladšími subjekty o 32 %, resp . o 55 % delší. Tento rozdíl může být způsoben změnami clearance kreatininu souvisejícími s věkem.

Rasa

Ve farmakokinetice piperacilinu a tazobaktamu nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi asijský mi

(n = 9) a bělošský mi (n = 9) zdrav ými dobrovolníky, kteří dostali jednorázovou dávku 4 g/0,5 g.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie kancerogenity nebyly s piperacilinem/tazobaktamem provedeny.

Studie fertility a obecně reprodukce u potkanů po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo kombinace piperacilin/tazobaktam odhalila, souběžně s mateřskou toxicitou , pokles ve velikosti vrhu a nárůst počtu případů zpožděné osifikace plodů a malformaci žeber. Fertilita generace F1 a embryonální v ývoj generace F2 nebyly poškozeny.

Studie teratogenity u potkanů a myší po podání tazobaktamu nebo kombinace piperacilin/tazobaktam ukázala nepatrné snížení hmotnosti plodu při dávkách toxický ch pro matku.

Teratogenní účinky nebyly zjištěny.

Peri-/postnatální v ývoj byl u potkanů po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo kombinace piperacilin/tazobaktam poškozen (snížená hmotnost plodu, zvýšení počtu mrtvě narozený ch mláďat, zvýšená mortalita mláďat ) v souvislosti s mateřskou toxicitou.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Žádné

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jiným léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Pokud se přípravek Refocil podává současně s jinými antibiotiky (například aminoglykosidy), musejí se léčivé přípravky podávat odděleně. Mísení beta -laktamov ý ch antibiotik s aminoglykosidy in vitro může mít za následek značnou inaktivaci aminoglykosidu.

Přípravek Refocil se nesmí mísit s dalšími látkami v injekční stříkačce nebo v infuzní l á hvi, protože jejich kompatibilita nebyla potvrzena.

Vzhledem k chemické nestabilitě se nesmí přípravek Refocil používat s roztoky obsahujícími pouze hydrogenuhličitan sodný.

Ringerův roztok s laktátem (Hartmannův roztok) není kompatibilní s přípravkem Refocil .

Přípravek Refocil se nesmí přidávat ke krevním derivátům nebo hydrolyzát ům albumin ů .

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička: 2 roky

Rekonstituovaný roztok v injekční lahvičce

Po rekonstituci: chemická a fyzikální stabilita před použitím byla prokázána po dobu až 24 hodin

při pokojové teplotě a po dobu až 48 hodin při uchovávání v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C, přičemž pro rekonstituci bylo použito jedno z kompatibilních rozpouštědel pro rekonstituci (viz bod 6.6).

Na ředěný infuzní roztok

Po dalším naředění : chemická a fyzikální stabilita před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při pokojové teplotě a po dobu 48 hodin při uchovávání v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C, přičemž pro další ředění rekonstituovaného roztoku bylo použito jedno z kompatibilních rozpouštědel v doporučených řed i cích poměrech (viz bod 6.6).

Z mikrobiologického hlediska mají být rekonstituované a naředěné roztoky použ ity okamžitě.

Nejsou-li použity okamžitě, doba a podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud rekonstituce a následné ředění neproběhl y za kontrolovan ý ch a validovan ý ch aseptick ý ch podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Čirá bezbarvá 50ml injekční lahvička ze skla třídy I s bromo butylovou pryžovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím uzávěrem pevně spo jeným s modrým plastovým víčkem (flip-off systém).

Přípravek je dodáván v krabičce s příbalov ou informací.

Velikosti balení: 1, 10 nebo 50 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituci a ředění je potřeba provádět za aseptických podmínek. Roztok je před podáním třeba vizuálně zkontrolovat kvůli částečkám hmoty a změnám v zabarvení. Roztok je možné použít , pouze pokud je čirý a neobsahuje žádné částice.

Intravenózní podání

Rekonstituujte obsah jedné injekční lahvičky v objemu rozpouštědla podle níže uvedené tabulky, použijte jedno z kompatibilních rozpouštědel pro rekonstituci . Protřepávejte, dokud se látka nerozpustí. Při nepřetržitém protřepávání dojde k r ekonstituci obvykle během 5 až 10 minut

(podrobnosti o zacházení viz níže).

• Kompatibilní rozpouštědla pro rekonstituci:

• 0,9% injekční roztok chloridu sodného (9 mg/ml),

• sterilní voda pro injekci(1),

• 5% roztok glukózy.

(1) Maximální doporučený objem sterilní vody pro injekci na jednu dávku je 50 ml.

Rekonstituované roztoky je třeba odebrat z injekční lahvičky pomocí injekční stříkačky . Po rekonstituci provedené podle pokynů bude obsah injekční lahvičky odebraný injekční stříkačkou obsahovat deklarované množství piperacilinu a tazobaktamu.

Rekonstituovan ý roztok lze dále ředit na požadovaný objem (např. 50 až 150 ml) jedním z následujících kompatibilních rozpouštědel :

• 0,9% injekční roztok chloridu sodného (9 mg/ml),

• 5% roztok glukózy.

Sou běžné podávání s aminoglykosidy

Vzhledem k inaktivaci aminoglykosid ů beta-laktamovými antibiotiky in vitro se doporučuje přípravek Refocil a aminoglykosidy podávat odděleně. Pokud je indikována sou běžná terapie s aminoglykosidy, je třeba přípravek Refocil a aminoglykosidy rekonstituovat a ředit odděleně.

Viz bod 6.2 Inkompatibility.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí bý t zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý roztok musí b ý t zlikvidován.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Olikla s.r.o., n áměstí Smiřický ch 42, 281 63 Kostelec nad Černý mi lesy, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

15/304/22-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 7. 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 5. 2026