Rextol

SPC226556

Sp. zn. sukls238569/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rextol 5 mik rogramů /ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml injekčního roztoku obsahuje 5 m ikrogramů paricalcitolum.

2 ml injekčního roztoku obsahují 10 mikrogramů paricalcitolum.

Pomocné látky se známým účinkem : ethanol (11% v/v) a propylenglykol (39% v/v).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Čirý a bezbarvý vodný roztok bez viditelných částic

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terape utické indikace

Parikalcitol je indikován u dospělých k prevenci a léčbě sekundárního hyperparathyroidismu u hemodialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin stadia 5.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

1. Úvodní dávka se vypočítá podle výchozích hladin parathormonu (PTH):

Úvodní dávka parikalcitolu se vypočítá podle vzorce:

Úvodní dávka (mikrogramy) = výchozí hladina intaktního PTH v pmol/l

8 nebo

= výchozí hladina intaktního PTH v pg/ml

80 a podá se intravenózním (i.v.) bolusem ne častěji než obden kdykoliv během dialýzy.

V klinických studiích byla maximální bezpečně podaná dávka až 40 mikrogramů .

2. Titrační dávka :

V současné době akceptovaný cílový rozptyl hladin PTH u pacientů na dialýze v konečném stadiu selhání ledvin jsou hladiny maximálně 1,5 - 3x vyšší než je horní hranice normální hodnoty

u neuremických pacientů, tj. 15,9 až 31,8 pmol/l (150 - 300 pg/ml) pro intaktní PTH. K dosažení příslušných fyziologických výsledných parametrů je nutné pečlivé sledování a individuální titrace dávek. Pokud je zjištěna hyperkalcemie nebo přetrvává zvýšení upraveného kalcio - fosfátového součinu Ca x P nad 5,2 mmol2/l2 (65 mg2/dl2) , je nutné snížit dávku nebo léčbu přípravkem Rextol přerušit do doby, než dojde k normalizaci těchto parametrů. Poté se opět zahájí podávání parikalcitolu, a to nižší dávkou. Může být nezbytné dávky snížit v souladu s poklesem hladin PTH jako odpověď na léčbu.

V tabulce je uveden navrhovaný postup pro titraci dávky:

Jakmile je určena dávka, je nutné stanovovat hladiny kalcia a fosfátů v séru nejméně v měsíčních intervalech. Stanovení intaktního PTH v séru se doporučuje každé 3 měsíce. Během úpravy dávky parikalcitolu může být potřebné provádět častější laboratorní vyšetření.

Porucha funkce jater

Koncentrace nevázaného parikalcitolu u pacientů s mírným až středně těžkým jaterním postižením jsou obdobné jako u zdravých osob. U této populace pacientů není zapotřebí provádět úpravu dávky.

U pacientů s těžkým jaterním postižením nejsou žádné zkušenosti s dávkováním.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Rextol u dětí nebyla dosud stanovena . Ne jsou dostupné žádné údaje pro děti do 5 let . V současnosti dostupné údaje o dětských pacientech jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování .

Starší pacienti

U pacientů ve věku 65 let a starších jsou jenom omezené zkušenosti s užíváním parikalcitolu během klinických studií fáze III. V těchto studiích nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v účinnosti nebo bezpečnosti mezi pacienty ve věku 65 a staršími a pacienty mladšími.

Způsob podání

Rextol se podává hemodialýzou.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 .

Intoxikace vitaminem D

Hyperkalcemie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nadměrná suprese parathormonu může mít za následek zvýšení hladin kalcia v séru a může vést k metabolickému kostnímu onemocnění. Pro dosažení řádných fyziologických výsledků je nutné monitorování pacienta a individuální titrace dávky.

Pokud dojde k rozvoji klinicky významné hyperkalcémie u pacientů užívajících vazače fosfátů na bázi vápníku, je vhodné dávku kalciového vazače fosfátů snížit nebo jeho podávání přerušit.

Chronická hyperkalcemie může být spojena s generalizovanou cévní kalcifikací a kalcifikací jiných měkkých tkání.

Fosfát nebo léčivé přípravky příbuzné vitaminu D se nesmí podávat společně s parikalcitolem vzhledem ke zvýšenému riziku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.5).

Toxicita digitalisu je potencována hyperkalcemií jakékoliv příčiny, proto je při podávání digitalisu souběžně s parikalcitolem nutná opatrnost (viz bod 4.5).

Opatrnosti je zapotřebí při současném užívání parikalcitolu spolu s ketokonazolem (viz bod 4.5).

Upozornění týkající se pomocných látek

Ethanol

Dávka 40 mikrogramů tohoto léčivého přípravku podaná dospělému s tělesnou hmotností 70 kg vede k expozici přibližně 24 mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace alkoholu v krvi (BAC) přibližně o 4 mg/100 ml.

Pro srovnání, u dospělého, který vypije sklenici vína nebo 500 ml piva, je BAC p řibližně 50 mg/100 ml.

Současné podávání s léky obsahujícími např. propylenglykol nebo et hanol m ůže vést k akumulaci eth anolu a vyvolat nežádoucí účinky, zejména u malých dětí s nízkou nebo ne vyvinutou metabolickou kapacitou.

Propylenglykol

Současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenáz y, jako je eth anol, může vyvolat nežádoucí účinky u dětí mladších 5 let.

I když nebylo prokázáno, že propylenglykol způsobuje reprodukční nebo vývojovou toxicitu u zvířat nebo lidí, může se dostat do plodu a byl nalezen v mléce. V důsledku toho má být podávání propylenglykolu těhotným nebo kojícím pacientkám posuzováno individuálně .

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater se vyžad uje klinické sledování, protože byly hlášeny různé nežádoucí účinky připisované propylenglykolu, jako jsou např. renální dysfunkce (akutní tubulární nekróza), akutní selhání ledvin a jaterní dysfun kce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné studie interakcí nebyly s parikalcitolem v injekční formě provedeny. Nicméně interakční studie zaměřená na současné užívání ketokonazolu a parikalcitolu byla provedena u lékové formy tobolek.

Ketokonazol: je známý m nespecifický m inhibitorem několika enzymů cytochromu P450. Dostupné in vitro a in vivo údaje naznačují, že ketokonazol může reagovat s enzymy, které jsou odpovědné za metabolismus parikalcitolu a jiných analogů vitaminu D. Pokud je parikalcitol podáván s ketokonazolem, je zapotřebí opatrnosti (viz bod 4.4). U zdravých jedinců byl sledován vliv o pakovaného podání ketokonazolu, podávaného v dávce 200 mg dvakrát denně po dobu 5 dní na farmakokinetiku parikalcitolu ve formě tobolek. V přítomnosti ketokonazolu byla C parikalcitolu max ovlivněna jen minimálně, zato AUC0 - ∞ se přibližně zdvojnásobila. Průměrný poločas parikalcitolu v přítomnosti ketokonazolu byl 17 ,0 hodin, v porovnání s 9,8 hodinami, kdy byl parikalcitol podáván samostatně. Výsledky této studie naznačují, že po perorálním podáním parikalcitolu pravděpodobně není maximální zvýšení AUC∞ parikalcitolu, pramenící z jeho interakce s ketokonazolem větší, než přibližně dvojnásobné.

Specifické interakční studie nebyly u parikalcitolu v injekční formě proveden y. Toxicita digitalisu je znásobena při hyperkalcémii jakéhokoliv původu, proto je třeba opatrnosti, je -li digitalis předepsán současně s parikalcitolem (viz bod 4.4).

Fosfát nebo léčivé přípravky příbuzné vitaminu D se nemají podávat společně s parikalcitolem vzhledem ke zvýšenému riziku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.4).

Vysoké dávky přípravků s obsahem kalcia nebo thiazidová diuretika mohou zvyšovat riziko hyperkalcemie.

Přípravky s obsahem hořčíku (např. antacida) se nemají používat současně s přípravky s obsahem vitaminu D, protože se může vyskytnout hypermagnezemie.

Přípravky s obsahem hliníku (např. antacida, léky vázající fosfáty) se nemají dlouhodobě podávat s léčivými přípravky s obsahem vitaminu D, protože se mohou vyskytovat zvýšené hladiny hliníku v krvi a může dojít k hliníkové kostní toxicitě.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství:

Údaje o podávání parikalcitolu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Rextol se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení:

Není známo, zda se parikalcitol/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování parikalcitolu/metabolitů do mléka (pro bližší údaje viz bod 5.3).

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/zdržet se léčby parikalcitolem, přičemž je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu.

Fertilita

Studie na zvířatech neukázaly žádný vliv parikalcitolu na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Po podání parikalcitolu se mohou vyskytnout závratě, které mohou mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Parikalcitolem bylo ve fázi II/III/IV klinických studií léčeno přibližně 600 pacientů. Celkově hlásilo nežádoucí účinky 6% pacientů léčených parikalcitolem.

Nejčastější nežádoucí reakcí související s léčbou parikalcitolem byla hyperkalcemie u 4,7% pacientů. Hyperkalcemie je závislá na nadměrném snížení hladiny PTH a lze ji minimalizovat správnou titrací dávky.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Klinické a laboratorní nežádoucí účinky, jejichž výskyt v souvislosti s parikalcitolem je přinejmenším možný, jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů MedDRA, nežádoucí ch účinků a frekvence. Jsou používány tyto kategorie četnosti: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥1/100 až < 1/10), méně časté

(≥1/1000 až < 1/100), vzácné (≥1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné ( < 1/10000), není známo ( nelze z dostupných údajů určit ).

*Frekvence nežádoucích účinků z postmarketingových zkušeností nelze určit a byly hlášeny jako

„Není známo“.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky , případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 49/48, 100 00 Praha 10, e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

Předávkování parikalcitolem může vést k hyperkalcemii, hyperkalciurii, hyperfosfatemii a nadměrné supresi PTH (viz bod 4.4).

V případě předávkování je třeba příznaky a symptomy hyperkalcémie (hladiny sérového kalcia) monitorovat a hlásit lékaři. Je třeba zahájit vhodnou léčbu.

Parikalcitol není při dialýze významně eliminován. Léčba pacientů s klinicky významnou

hyperkalcémií zahrnuje okamžitou redukci dávek nebo přerušení léčby parikalcitolem a dále dietu s nízkým obsahem kalcia, vysazení kalciových suplementů, zvýšení pohybové aktivity pacienta, pozorné sledování vodních či elektrolytových dysbalancí, analýzu kardiografických abnormalit

(především u pacientů užívajících digitalis) a hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu s využitím dialyzátu bez obsahu kalcia, jak je doporučováno.

Když se hladiny vápníku v séru vrátí do normálních hodnot , může být znovu zahájena léčba parikalcitolem v nižší dávce. Pokud dojde k přetrvávajícím a výrazně zvýšeným hladinám vápníku v séru, existuje řada dalších terapeutick ých alternativ , které je třeba zvážit. Patří mezi ně užívání léčivých přípravků, jako jsou fosfáty a kortikosteroidy, stejně jako opatření k podpoře diurézy.

Rextol injekční roztok obsahuje pomocnou látku propylenglykol 39 % v/v. Byly hlášeny ojedinělé případy toxických účinků spojených s podáváním vyšších dávek propylenglykolu jako je deprese CNS, hemolýz a a laktátová acidóza. Ačkoli se při podávání parikalcitolu tyto účinky neočekávají, jelikož je propylenglykol eliminován během dialýzy, je nutné vzít v úvahu riziko toxického účinku v případě předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparatyreoidální látky, ATC kód: H05BX02

Mechanismus účinku

Parikalcitol je syntetický, biologicky aktivní analog vitaminu D kalcitriolu s úpravou na postranním řetězci (D2) a kruhu A (19 -nor).

Na rozdíl od kalcitriolu je p arikalcitol selektivn ím aktivátorem receptoru vitaminu D (VDR).

Parikalcitol selektivně zvyšuje aktivaci VDR v příštítných tělíscích, aniž by zvyšoval VDR ve střevě a je méně účinný na kostní resorpci. Parikalcitol rovněž zvyšuje regulaci receptoru citlivého na kalcium

(CaSR) v příštítných tělíscích. Výsledkem této regulace je snížení hladin parathormonu (PTH) parikalcitolem inhibicí proliferace příštítných tělísek a snížením syntézy a sekrece PTH s minimálním dopadem na hladiny kalcia a fosforu. Parikalcitol může účinkovat přímo na kostní buňky s cílem zachovat kostní objem a zlepšit mineralizační povrchy. Úprava patologických hladin PTH s normalizací homeostázy kalcia a fosforu může zabránit vzniku metabolického kostního onemocnění při chronickém renálním onemocnění nebo ho léčit.

Pediatrick á populace

Bezpečnost a účinnost parikalcitolu v injekční formě byla zkoumána ve 12 - týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 29 pediatrickými pacienty ve věku 5 -19 let v posledním stadiu onemocnění ledvin na dialýze. Šest nejmladších pacientů léčených parikalcitolem bylo ve věku 5 - 12 let. Dávkování bylo odvozeno z výchozích hladin intaktního PTH (iPTH).

Počáteční dávkování při hodnotách iPTH pod 500 pg/ml činilo 0,04 mikrogramů/kg parikalcitolu 3x týdně a při hodnotách iPTH ≥ 500 pg/ml činilo dávkování 0,08 mikrogramů/kg 3x týdně. Dávky přípravku byly zvyšovány po přírůstcích 0,04 mikrogramů/kg v závislosti na sérových hladinách iPTH, vápníku a poměru Ca x P v séru. Studii dokončilo 67% pacientů, léčených parikalcitolem a 14% pacientů, léčených placebem. Ve skupině léčené parikalcitolem byly u 60% pacientů zaznamenány 2 po sobě jdoucí poklesy hladin iPTH o 30% oproti výchozím hladinám iPTH, ve srovnání s 21% pacientů ve skupině léčené placebem. 71% pacientů ze skupiny léčené placebem léčbu přerušilo z důvodu excesívní elevace hladin iPTH. Jak skupině léčené parikalcitolem , tak i ve skupině, léčené placebem, se nevyskytl žádný případ rozvoje hyperkalcémie. Údaje o podávání pacientům mladším než 5 let nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce

Farmakokinetika parikalcitolu byla studována u pacientů s chronickou renální insuficiencí (ChRI)

(CKD stadia 5) , u kterých byla nutná hemodialýza. Parikalcitol se podává jako intravenózní bolus. Za dvě hodiny po podání dávek v rozmezí od 0,04 do 0,24 μg/kg koncentrace parikalcitolu výrazně poklesly a poté klesaly logaritmicko- lineárně s průměrným poločasem asi 15 hodin. Při opakovaném podání parikalcitolu nebyla pozorována jeho akumulace. Plazmatická vazba parikalcitolu na bílkoviny in vitro byla velmi výrazná (> 99,9 %) a nesaturovatelná v koncentračním rozmezí 1 -100 ng/ml.

Biotransformace

V moči a ve stolici bylo detekováno několik neznámých metabolitů, přičemž v moči nebyl detekován žádný parikalcitol. Nebyla prováděna charakterizace a identifikace těchto metabolitů. Tyto metabolity představovaly dohromady 51 % radioaktivity v moči a 59 % radioaktivity ve stolici.

Eliminace

V klinické studii u zdravých osob se plazmatická radioaktivita po jednorázovém intravenózním podání

0,16 μg/kg bolusové dávky 3H- parikalcitolu (n=4) přičítala mateřské látce. Parikalcitol byl vylučován primárně hepatobiliárně, protože 74% podané radioaktivní dávky bylo vylučováno stolicí a pouze 16% bylo zjištěno v moči.

Zvláštní populace

Pohlaví, rasa a věk

U dospělých sledovaných pacientů nebyly pozorovány žádné farmakokinetické rozdíly z hlediska věku nebo pohlaví. Nebyly zjištěny farmakokinetické rozdíly z hlediska rasy.

Poškození jater

Koncentrace nevázaného parikalcitolu u pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jater jsou obdobné jako u zdravých osob. U těchto pacientů není tedy zapotřebí žádná úprava dávek. U pacientů s těžkým poškozením jater nejsou s léčbou parikalcitolem žádné zkušenosti.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Charakteristické nálezy u studií toxicity s opakovanými dávkami u hlodavců a psů se obecně připisovaly kalcemické aktivitě parikalcitolu. K účinkům nejednoznačně souvisejícím s hyperkalcemií patřilo snížení počtu leukocytů a atrofie thymu u psů a změny hodnot APTT (zvýšení u psů a snížení u potkanů). Změny bílého krevního obrazu nebyly pozorovány v klinických studiích s parikalcitolem.

Parikalcitol neovlivňoval fertilitu u samců nebo samic potkanů a nebyly zjištěny důkazy jeho teratogenní aktivity u potkanů nebo králíků. Vysoké dávky jiných přípravků s vitaminem D podávaných během březosti u zvířat vedly k teratogenezi. Bylo prokázáno, že parikalcitol při podání v dávkách toxických pro matku ovlivňuje životaschopnost plodů a podporuje významný vzestup perinatální a postnatální mortality novorozených potkanů.

V souboru analýz genotoxicity in vitro a in vivo nebyl zjištěn genotoxický potenciál parikalcitolu.

Studie kancerogenity u hlodavců neukázaly na žádná speciální rizika při používání u lidí.

Podávané dávky parikalcitolu nebo jeho systémová expozice byly mírně vyšší než terapeutické dávky nebo systémová expozice parikalcitolu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek ethanol (11% v/v)

Propylenglykol (39% v/v) voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

Mezi propylenglykolem a heparinem dochází k interakci, přičemž se neutralizuje účinek heparinu.

Rextol obsahuje jako pomocnou látku propylenglykol , a proto se má podávat jiným injekčním portem než heparin.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Po otevření ihned spotřebujte.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Ampule z čirého skla typu I s objemovou kapacitou 2 ml.

Lahvička z čirého skla typu I s objemovou kapacitou 3 ml uzavřená zátkou (brombutylová pryž potažená látkou Flurotec) a zajištěná ochrannou hliníkov ou čepičkou s flipp- off uzávěrem .

Typy balení přípravku Rextol jsou:

Rextol 5 mikrogramů/ml injekční roztok

Balení obsahující 1 ampuli po 1 ml injekčního roztoku

Balení obsahující 5 ampulí po 1 ml injekčního roztoku

Balení obsahující 1 ampuli po 2 ml injekčního roztoku

Balení obsahující 5 ampulí po 2 ml injekčního roztoku

Balení obsahující 1 lahvičku po 1 ml injekčního roztoku

Balení obsahující 5 lahviček po 1 ml injekčního roztoku

Balení obsahující 1 lahvičku po 2 ml injekčního roztoku

Balení obsahující 5 lahviček po 2 ml injekčního roztoku

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Parenterální léčivé přípravky je zapotřebí před podáním vizuálně zkontrolovat na obsah cizorodých

látek a změnu barvy. Roztok je čirý a bezbarvý.

Pro jednorázové použití.

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEATON k.s.

Na Pankráci 332/14

140 00 Praha

Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/538/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

07.12.2011/ 11. 4. 2018

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 8. 2025