Rhesonativ

SPC173930

Sp. zn. sukls268153/2020

S OUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1 NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rhesonativ 625 IU/ml injek ční roztok

2 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lidský anti -D imunoglobulin.

1 ml obsahuje

Imunoglobulinum humanum anti-D 625 IU (125 µ g)

Obsah lidské bílkoviny 165 mg z toho imunoglobulinu G nejméně 95 %

Obsah IgA nepřesahuje 0.05% celkového obsahu bílkoviny.

1ml ampulka obsahuje 625 UI (125  g) imunoglobulinum humanum anti-D.

2ml ampulka obsahuje 1250 UI (250  g) imunoglobulinum humanum anti-D.

Účinnost je určena pomocí testu podle Evropského lékopisu. Ekvivalentní hodnotu v mezinárodních jednotkách mezinárodního referenčního přípravku stanovuje Světová zdravotnická organizace.

Zastoupení podtříd IgG (přibližné hodnoty):

IgG1 ............. 70,5 %

IgG2 ............. 26,0 %

IgG3 ............. 2,8 %

IgG4 ............. 0,8 %

Maximální obsah IgA je 82,5 µg/ml.

Vyrobeno z plazmy lidských dárců.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3 LÉKOVÁ FORMA

Injek ční roztok.

Barva roztoku se může lišit od bezbarvé po slabě nažloutl ou až světle hněd ou.

4 KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence Rh(D) izoimunizace u Rh(D) negativních žen ve fertilním věku

Prenatální profylaxe

•

Plánovaná prenatální profylaxe

•

Prenatální profylaxe po komplikacích v těhotenství včetně následujících případů:

•

Potrat/hrozící potrat, ektopické těhotenství nebo hydatiformní mola, intrauterinní smrt plodu (IUFD), t ransplacentární krvácení v důsledku předporodního krvácení, amniocentézy, biopsie choria, porodnických nápravných zákroků, např. zevního

1

obratu , invazivních zásahů, kordocentézy, tupého úrazu břicha nebo léčebného zásahu u plodu .

Postnatální profylaxe

•

Porod Rh (D) pozitivního dítěte (D, D weak, Dpartial)

•

Léčba Rh(D) negativních žen ve fertilním věku po transfu zi inkompatibilní Rh(D) pozitivní krve nebo jiných produktů obsahujících červené krvinky např. koncentrátu krevních destiček .

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka anti -D imunoglobulinu se určí podle úrovně vystavení Rh(D) pozitivním červeným krvinkám a na základě znalosti, že 0,5ml balení Rh(D) pozitivních červených krvinek nebo

1 ml Rh(D) pozitivní krve se neutralizuje přibližně 10 mikrogramy (50 IU) anti -D imunoglobulinu.

Na základě klinických studií provedených s Rhesonativem se doporučují následující dávky.

Prevence Rh(D) izoimunizace u Rh(D) negativních žen

Prenatální profylaxe . Podle všeobecných doporučení se v současné době podávají

• dávky v rozmezí 50–330 mikrogramů neboli 250– 1650 IU.

Plánovaná prenatální profylaxe:

•

Jedna dávka (např. 250  g nebo1250 IU) ve 28. až 30. týdnu těhotenství nebo dvě dávky ve 28. a 34. týdnu.

Prenat ální profylaxe po komplikacích v těhotenství:

•

Jedna dávka (např.125  g nebo 625 IU do 12. týdne těhotenství) (např . 250  g nebo 1250 IU po 12. týdnu těhotenství) se podá co nejdříve během 72 hodin a v případě potřeby opakovaně v 6–12týdenních intervalech v průběhu těhotenství.

Po amniocentéze chorionické biopsii se podá jedna dávka (např. 250  g nebo1250 IU).

Postnatální profylaxe. Podle všeobecných doporučení se v současné době podávají

• dávky v rozmezí 100–300 mikrogramů neboli 500–1500 IU. Podrobnosti o konkrétní studii naleznete v bodě 5.1. V případě podání nižší dávky (100 mikrogramů nebo 500

UI ) je třeba zjistit rozsah fetomaternálního krvácení.

Standardní dávka: 1250 IU (250  g).

Při užití po porodu je třeba matce podat přípravek co nejdříve během 72 hodin po porodu Rh pozitivního (D, D weak, Dpartial ) dítěte. Přípravek je nutno podat co nejdříve i v případě, že od porodu již uplynulo více než 72 hodin.

Postnatální dávku je nutné podat, i když byla podána prenatální profylaxe, a dokonce i v případě, kdy lze prokázat zbytkovou aktivitu prenatální profylaxe v séru matky.

Pokud existuje obava z rozsáhlého fetomaternálního krvácení (> 4 ml (0,7 % – 0,8 % žen)), např. v případě anémie plodu/novorozence nebo intrauterinní smrti plodu, určí se jeho rozsah pomocí vhodné metody, např. Kleihauer - Betkeovým testem ke zjištění fetálního hemoglobinu nebo průtokovou cytometrií, která specificky identifikuje RhD pozitivní buňky. Další dávky anti - D imunoglobulinu se podávají adekvátně (10 mikrogramů neboli

50 IU) na 0,5 ml červených krvinek plodu.

2

Inkompatibilní transfuze červených krvinek

Doporučená dávka je 20 mikrogramů (100 IU) anti-D imunoglobulinu na 2 ml transfundované Rh(D) pozitivní krve nebo na 1 ml koncentrátu červených krvinek.

Doporučuje se konzultac e s odborníkem na transfuzní lékařství , aby vyhodnotil proveditelnost výměny červených krvinek s cílem snížit množství D pozitivních červených krvinek v oběhu a definoval dávku anti - D imunoglobulinu potřebnou k potlačení imunizace. Následné testy na D pozitivní červené krvinky se provádí každých 48 hodin a další anti - D imunoglobulin se podává , dokud v krevním oběhu nelze zjistit žádné D pozitivní červené krvinky. V každém případě se však , vzhledem k riziku hemolýzy , doporučuje nepřesáhnout maximální dávku 3 000 µg (15 000 IU).

Doporučuje se užití alternativního intravenózního přípravku, jelikož tak se okamžitě dosáhne adekvátních hladin v plazmě. Není - li k dispozici žádný intravenózní přípravek, podává se velmi velký objem intramuskulárně v průběhu několika dní (viz bod 4.4).

Pe diatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla dosud stanovena.

Pacienti s nadváhou

U pacientů s nadváhou/obézních pacientů má být zváženo použití intravenózního anti -D přípravku (viz bod 4.4).

Způsob podání

I ntramuskulární po užití

Je-li vyžadováno podání velkého objemu ( >2 ml u dětí a >5 ml u dospělých ) , doporučuje se podat jej rozdělený do menších dávek do různých míst.

Pokud je intramuskulární podávání kontraindikováno (krvácivé stavy), má být použ it alternativní intravenózní přípravek. Injekci lze podat subkutánně, není - li k dispozici žádný přípravek pro intravenózní podávání. Po aplikaci je třeba místo vpichu pečlivě rukou stlačit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě

6.1 tohoto přípravku .

Hypersenzitivita na lidské imunoglobuliny , zejména u pacientů s protilátkami proti IgA .

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Zajistěte, aby Rhesonativ nebyl podán do krevní cévy, protože hrozí riziko šoku . Injekce se podávají intramuskulárně; před podáním injekce je třeba opatrně vytáhnout píst stříkačky, aby se ověřilo, že nedošlo k napíchnutí cévy.

V případě postnatálního použití je přípravek určen pro podání matce. Nesmí být podáván novorozenému dítěti.

Tento přípravek není určen k použití ani u Rh(D) pozitivních jedinců ani u jedinců již imunizovaných vůči Rh(D) antigenu.

3

Pacienti by měli být sledováni nejméně 20 minut po podání přípravku a nejméně jednu hodinu po neúmyslné intravenózní injekci.

Hypersenzitivita

Pravé reakce z přecitlivělosti jsou vzácné, může však dojít k odezvě alergické ho typu na anti-D imunoglobulin. Pacienti mají být informov áni o časných známkách hypersenzitivity zahrnujících kopřivku, generalizovanou kopřivku , tíseň na hrudi , sípot, hypotenzi a anafylaxi. Léčba závisí na povaze a závažnosti nežádoucího účinku.

Rhesonativ obsahuje malé množství IgA. Ačkoliv byl anti - D imunoglobulin úspěšně používán u vybraných jedinců s nedostatkem IgA, jedinci s nedostatkem IgA mají potenciál ke vzniku IgA protilátek a mohou mít anafylaktick é reakce po podání léčivých přípravků z plazmy obsahujících IgA. L ékař proto musí zvážit prospěšnost léčby přípravkem Rhesonativ a potenciální rizika hypersenzitivních reakc í .

Vzácně může lidský anti- D imunoglobulin vyvolat pokles krevního tlaku s anafylatickou reakcí, dokonce u pacientů, kteří předchozí léčbu lidským imunoglobulinem snášeli.

Podezření na reakci alergického nebo anafylaktického typu vyžaduje okamžité přerušení injikování . V případě šoku je třeba aplikovat standardní lékařské ošetření při šoku.

Hemolytické reakce

Vzhledem k riziku hemolytické reakce je třeba sledovat klinicky a stanovením biologických parametrů při inkompatibilní transfuzi pacienty, kteří dostávají velmi vysoké dávky anti -D imunoglobulinu.

Tromboembolismus

S po užíváním imunoglobulinů byly spojeny tepenné a žilní tromboembolické příhody včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, hluboké žilní trombózy a pulmonální embolie. Ačkoli t rombo embolické přího dy nebyly pozorovány u přípravku Rhesonativ, pacienti mají být před použitím imunoglobulinů dostatečně hydratovaní. Zvýšenou pozornost je třeba věnovat pacientům s již existujícími rizikovými faktory trombotických příhod (například vysoký tlak, diabetes mellitus a v anamnéze vaskulární onemocnění nebo trombo tické epizody, pacienti se získanými nebo dědičnými tromb o filickými onemocněními, pacienti s dlouhým obdobím nehybnosti, závažně hypovolemičtí pacienti, pacienti s nemocemi, které zvyšují viskozitu krve), zejména jsou - li předepisovány vyšší dávky přípravku Rhesonativ.

Pacienti mají být informov áni o prvních příznacích tromboembolických příhod, které zahrnují dušnost, bolest a otok končetiny, fokální neurologické deficity a stenokardie, a po uč eni , aby při nástupu příznaků okamžitě kontaktovali svého lékaře.

Interference se sérologickým testováním

Po injekci imunoglobulinu může mít přechodný vzestup různých pasivně přenesených protilátek za následek falešně pozitivní výsledky serologického testování.

Pasivní přenos protilátek na antigeny erytrocytů, např. A, B, D, může interferovat s některými sérologickými testy na protilátky červených krvinek, například antiglobulinovým testem (Coombsův test), zvláště u Rh(D) pozitivních novorozenců, jejichž matky obdržely prenatální profylaxi .

Pacienti s nadváhou/obézní pacienti

U pacientů s nadváhou/obézních pacientů se vzhledem k možné nedostatečné účinnosti v případě intramuskulárního podání doporučuje použití intravenózního anti - D přípravku.

Standardní opatření pro prevenci infekcí vznikajících následkem použití lékových výrobků připravených z lidské krve či plazmy zahrnují výběr dárců, screening jednotlivých odběrů

4

a poolů plazmy na specifické markery infekce a efektivní kroky při výrobě zaměřené na deaktivaci a odstranění virů. I přes tato opatření nelze při podávání léčivých přípravků připravených z lidské krve nebo plazmy zcela vyloučit přenesení původců infekce. Toto se týká i neznámých či nově objevených virů a dalších patogenů.

Přijatá opatření jsou považována za efektivní pro viry s obalem, např. virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) a virus hepatitidy C (HCV), a pro virus bez obalu hepatitidy A (HAV).

Přijatá opatření mohou mít omezené účinky proti virům bez obalu, např. parvoviru B19.

Existuje opakovaná klinická zkušenost, že s imunoglobuliny se nepřenáší hepatitida A či parvovirus B19, a lze předpokládat, že obsah protilátek přispívá podstatným způsobem k obraně proti virům.

Důrazně se doporučuje zaznamenat při každém podání dávky Rhesonativu pacientovi název výrobku a číslo šarže, aby byly uchovávány záznamy o použitých šaržích a mohl být vysledován vztah mezi pacientem a šarží produktu.

Důležité informace o některých složkách přípravku Rhesonativ

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 ml (625 IU), to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vakciny se živými oslabenými viry

Aktivní imunizace vakcinami se živými viry (např. spalničky, příušnice nebo zarděnky) by neměla být provedena dříve, než tři měsíce po posledním podání anti -D imunoglobulinu, poněvadž účinnost vakciny připravené ze živých virů může být snížena.

Jestliže je třeba podat anti -D imunoglobu lin dva až čtyři týdny po vakcinaci živým virem, pak může být účinnost takové vakcinace snížena.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Tento léčivý přípravek je určen pro použití v těhotenství.

Kojení

Tento léčivý přípravek lze používat během kojení .

Imunoglobuliny se vylučují do mateřského mléka. V rámci studie u dětí narozených více než 450 ženám, kterým byl Rhesonativ podán v poporodní době, nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky spojené s podáváním léku .

Fertilita

S přípravkem Rhesonativ nebyly prováděny žádné studie reprodukční toxicity na zvířatech.

K linické zkušenosti s lidským anti - D imunoglobulinem nasvědčují tomu, že se neočekávají žádné škodlivé účinky na fertilitu.

4.7 Účinky na schopost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Rhesonativ nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

5

Příležitostně se mohou vyskytnout nežádoucí účinky jako jsou třesavka, bolest hlavy, závratě, horečka, zvracení, alergické reakce, nauzea , artralgie, nízký krevní tlak a středně silná bolest dolní části zad.

Vzácně mohou lidské imunoglobuliny způsobit náhlý pokles krevního tlaku a v ojedinělých případech anafylaktický šok, ačkoli pacient nevykazoval žádnou přecitlivělost při předchozím podání.

Lokální reakce v místech injekce: otok, bolestivost, zarudnutí, ztvrdnutí, místní pocit tepla, svědění, podlitiny , lokalizovaná bolest, citlivost a vyrážka; některým těmto reakcím lze předejít rozdělením větších dávek do několika míst injekce .

Informace o virologické bezpečnosti naleznete v bodu 4.4.

Z klinických s tudií nejsou k dispozici žádné rozsáhlé údaje o frekvenci nežádoucích účinků. Byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Níže uvedená tabulka je uspořádána podle tříd orgánových systémů podle databáze

MedDRA (úroveň třídy orgánových systémů a preferovaného termínu).

Frekvence jsou definovány takto: Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

6

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.

Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit -nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou známy žádné údaje týkající se důsledků předávkování. Vzhledem k riziku hemolytické reakce je třeba sledovat klinicky a stanovením biologických parametrů pacienty po inkompatibilní transf u zi, kteří dostávají velmi vysoké dávky anti -D imunoglobulinu.

U ostatních Rh(D) negativních osob by předávkování nemělo vést k častějším nebo závažnějším nežádoucím účinkům, než po normální dávce.

5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hyperimunní séra a imunoglobuliny , imunoglobuliny, specifické imunoglobuliny : anti-D (Rh) imunoglobulin, ATC kód: J06BB01.

Anti-D imunoglobulin obsahuje specifické protilátky (IgG) proti D(Rh) antigenu lidských erytrocytů.

Během těhotenství a zvláště v průběhu porodu se fetální červené krvinky mohou dostat do krevního oběhu matky. Pokud je žena Rh(D) negativní a plod Rh(D) pozitivní, může se žena stát imunizovanou vůči Rh(D) antigenu a produkovat anti - Rh(D) protilátky, které projdou placentou a mohou způsobit hemolytickou nemoc u novorozence. Pokud je matce dostatečně brzy po vystavení červeným krvinkám Rh(D) pozitivního plodu podána přiměřená dávka anti -D imunoglobulinu, zabrání pasivní imunizace anti -D imunoglobulinem Rh(D) izoimunizaci ve více než 99 % případů.

Mechanismus, kterým anti - D imunoglobulin potlačuje izoimunizaci vůči Rh(D) pozitivním červeným krvinkám není znám. Potlačení může souviset s odstraněním červených krvinek z krevního oběhu před dosažením imunokompetentních míst nebo může být způsobeno komplexnějším mechanismem zahrnujícím rozpoznání cizího antigenu a indikaci antigenu příslušnými buňkami na příslušných místech v přítomnosti nebo nepřítomnosti protilátek.

Studie u pacientů s poporodní profylaxí (studie 1–6) a u pacientů s prenatální profylaxí

(studie 7)

7

Klinické testy s Rhesonativem se uskutečnily s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost přípravku. V následující tabulce je uveden přehled nejvýznamnějších výsledků přepočtených na účinnost:

PPP: poporodní profylaxe; PNP: prenatální profylaxe; b.z.: bez záznamu

** 6 –8 týdnů před očekávaným datem porodu*

Z této studie lze odůvodněně vyvodit, že léčba Rhesonativem poskytuje účinnou anti -D profylaxi.

Studie transfu ze Rh inkompatibilních krevních komponent

Studie 8 hodnotí účinnost Rhesonativu u 21 Rh negativních dobrovolníků, kteří byli injikováni Rh positivními, ABO kompatibilními fetálními červenými krvinkami v množství odpovídajícím 10 ml (1 případ), 25 ml (10 případů) a 50 ml (10 případů) pupečníkové krve. O dva až tři dny později bylo podáno intramuskulárně 260 mg

Rhesonativu. Po šesti měsících (v 1 případě po 9 měsících) od zahájení experimentu nebyl u žádného jedince nalezen sérologický důkaz Rh izoimunizace. Po šesti měsících až 2,5 letech 8 subjektů ze skupiny „25 ml“ a všech 10 subjektů ze skupiny „50 ml“ obdrželo 5 ml Rh pozitivní, ABO kompatibilní pupečníkové krve. Po 2 až 3 dnech bylo injikováno

260, resp. 333 mg Rhesonativu. Po dalších 6 měsících (v jednom případě po 8 měsících) nebyly u žádného subjektu detekovány Rh protilátky.

Z výsledků tohoto experimentu vyplynulo, že Rh profylaxe se dosáhne pomocí 10 mg anti -

D imunoglobulinu na 1 ml fetální krve. Pokud jde o Rh izoimunizaci s ohledem na fetomaternální krvácení na konci těhotenství, zjistilo se, že dávka 260 mg Rhesonativu zabrání sérologicky detekované Rh izoimunizaci minimálně u 998 z 1000 Rh negativních matek.

Farmakokinetická studie s Rhesonativem

Základní farmakokinetika a přeměna Rhesonativu byla zjišťována u patnácti RH negativních těhotných žen, kterým byl podán Rhesonativ intramuskulárně ve 28. týdnu těhotenství. Osmi ženám byly podány dávky 125  g a sedmi 250  g. Malé dávky byly podány třem Rh negativním ženám, které nebyly těhotné.

8

Biologický poločas anti - D IgG po intramuskulárním injekčním podání125  g odpovídal u těchto žen údajům uváděným v literatuře (viz kapitola 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Lidský imunoglobulin anti -D k intramuskulárnímu podání je pomalu absorbován do krevního oběhu příjemce a dosáhne maxima se zpožděním 2– 3 dní.

Poločas lidského anti -D imunoglobulinu je tři až čtyři týdny. Tento poločas se může u jednotlivých pacientů lišit.

IgG a komplexy IgG jsou odbourávány v buňkách retikuloendoteliálního systému.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejsou k di spozici žádné neklinické bezpečnostní údaje týkající se lidského anti -D imunoglobulinu.

6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Glycin

Chlorid sodný

Natrium- acetát

P olysorbát 80

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců.

Obsah otevřené ampulky je třeba použít okamžitě.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Nezmrazujte.

Během doby použitelnosti, může být přípravek uchováván po dobu 1 měsíce při teplotě do

25°C, aniž by byl během této doby znovu uložen do chladničky, nebude - li použit, musí být po této době odborně znehodnocen.

Uchovávejte ampulky v krabičce aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

1 ml a 2 ml roztoku v ampulce (sklo třídy I ).

Velikost balení: 1 x 1 ml, 1 x 2 ml a 10 x 2 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před použitím je třeba přípravek zahřát na pokojovou nebo tělesnou teplotu.

9

Barva se může lišit od bezbarvé po nažloutl ou až světle hněd ou. Nepoužívejte roztoky, které jsou zkalené nebo obsahují usazeniny.

V eškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Octapharma (IP) SPRL

Allée de la Recher che 65

1070 Anderlecht

Belgie

8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

59/134/06-C

9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 4. 2006

Datum posledního prodloužení registrace: 8. 2. 2012

10 DATUM REVIZE TEXTU

24. 5. 2021

10