SPC196196
Sp. Sp. zn. sukls282068/2022
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Riluzol PMCS 50 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje riluzolum 50 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta .
Téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 8 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Riluzol PMCS je indikován k prodloužení života nebo období bez nutnosti mechanické ventilace nemocných s amyotrofickou laterální skleró zou (ALS).
V klinických studiích se prokázalo, že riluzol prodlužuje přežívání nemocných s ALS (viz bod 5.1).
Přežití bylo definováno jako doba, po kterou pacienti přežívali bez intubace z důvodu mechanické ventilace a bez tracheostomie. Neexistují důkazy o tom, že by riluzol měl terapeutický vliv na motorické funkce, plicní funkce, fascikulace, svalovou sílu a motorické symptomy. Neprokázala se účinn ost riluzolu v pozdních stadiích ALS.
Bezpečnost a účinnost riluzolu byla hodnocena pouze u ALS. Riluzol proto nelze podávat u jiných forem onemocnění motorického neuronu.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léč bu riluzolem může zahájit pouze specialista se zkušeností s terapi í onemocnění motorického neuronu.
Dávkování
Doporučená denní dávka u dospělých nebo starších pacientů je 100 mg (50 mg každých 12 hodin). Od zvýšení denní dávky nelze očekávat významnější zlepšení účin ku.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Riluzol se nedoporučuje k použití v pediatrické populaci z důvodu nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti riluzolu při neurodegenerativních onemocněních vyskytujících se u dětí nebo dospívajících.
Porucha funkce ledvin
Riluzol se nedoporučuje k léčbě nemocných s poruchou renálních funkcí, neboť studie s opakovaným podáváním dávek u t éto populace nebyly provedeny (viz bod 4.4).
Starší pacienti
Z farmakokinetických údajů nevyplývají žádné zvláštní pokyny pro použití riluzolu u t éto populace .
Porucha funkce jater
Viz body 4.3, 4.4 a 5.2.
Způsob podání
Perorální podání.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 .
Jaterní onemocnění nebo výchozí hodnoty jaterních transamináz vyšší , než je trojnásobek horní hranice norm álu .
Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Porucha funkce jater
Riluzol je třeba předepisovat s opatrností u nemocných s anamnézou abnormální jaterní funkce nebo u pacientů s mírným zvýšení m sérových hladin transamináz (ALT/SGPT; AST/SGOT do hodnoty trojnásobku horní hranice normálu, ULN-upper limit of the normal range), bilirubinu a/nebo gamaglutamyltransferázy (GGT). Výchozí zvýšení některých jaterních testů (zvláště zvýšený bilirubin) zcel a vylučuje podání riluzolu (viz bod 4.8).
Kvůli riziku hepatitidy mají být před zahájením a v průběhu terapie riluzolem stanovovány sérové transaminázy včetně ALT. ALT je třeba kontrolovat během prvních tří měsíců terapie každý měsíc a dále každé 3 měsíce do konce prvního roku terapie. V dalším období jsou vhodné periodické kontroly.
Častější kontroly hladin ALT jsou nutné u nemocných, u kterých došlo ke zvýšení hladin ALT.
Při vzestupu hladin ALT na více než pětinásobek ULN je nutno terapii riluzolem přerušit. Nejsou zkušenosti se snížením dávky nebo s opakovaným nasazením u pacientů se vzestupem ALT na pětinásobek ULN. U těchto pacientů se nedoporučuje znovu zahájit podávání riluzolu.
Neutropenie
Pacienty je třeba upozornit, aby hlásili jakékoliv febrilní onemocnění svému lékaři. Zpráva o febrilním onemocnění musí lékaře okamžitě vést k vyšetření počtu leukocytů a v případě neutropenie k přerušení podávání riluzolu (viz bod 4.8).
Intersticiální plicní onemocnění
U pacientů léčených riluzolem byly hlášeny případy výskytu intersticiálního plicního onemocnění, z nichž některé byly závažné (viz bod 4.8). Pokud se vyskytnou respirační příznaky, jako je suchý kašel a/nebo dyspnoe, je třeba prov ést radiografické vyšetření hrudníku a v případě nálezu naznačujícího intersticiální plicní onemocnění ( tj. bila terální difúzní zastínění plic) má být riluzol okamžitě vysazen. Ve většině hlášených případů příznaky odezněly po ukončení podávání přípravku a po symptomatické léčbě.
Porucha funkce ledvin
Studie s opakovaným podáváním dávek u pacientů s poruchou renálních funkcí nebyly provedeny (viz bod 4.2).
Riluzol PMCS obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě , to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Klinické studie hodnotící interakce riluzolu s jinými léčivými přípravky nebyly prov edeny.
Studie in vitro s použitím lidsk ých jaterní ch mikrosomální ch preparátů ukazují, že hlavním isoenzymem, který je zapojen do iniciálního oxidativního metabolizmu riluzolu , je CYP 1A2.
Inhibitory CYP 1A2 (např. kofein, diklofenak, diazepam, nicergolin, klomipramin, imipramin, fluvoxamin, fenacetin, theofylin, amitriptylin a chinolony) mohou potenciálně snížit rychlost
vylučování riluzolu, zatímco induktory CYP 1A2 (např. cigaretový kouř, potraviny připravované na dřevěném uhlí, rifampicin a omeprazol) mohou rychlost vylučovaní zvýšit.
4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení
Těhotenství
Riluzol je kontraindikován v těhotenství (viz bod y 4.3 a 5.3). Klinické zkušenosti s podáváním riluzolu gr avidním ženám chybí .
Kojení
Riluzol je kontraindikován u kojících žen (viz bod y 4.3 a 5.3). Není známo, zda riluzol přechází do lidského mateřského mléka.
Fertilita
Studie fertility u laboratorních potkanů odhalily mírnou poruchu reprodukčního chování a fertility v dávkách 15 mg/kg/den (což převyšuje terapeutickou dávku), pravděpodobně v důsledku sedace a letargie.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
P acienty je nutno upozornit na možnost závratí nebo vertiga a doporučit jim, aby při výskytu těchto příznaků neřídili a ni neobsluhovali stroje.
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhr n bezpečnostního profilu
V klinick ých studi ích fáze III prováděných u pacientů s ALS léčených riluzolem byly nejčastější mi nežádoucí mi účinky astenie, nauzea a abnormální výsledky jaterních testů.
Seznam nežádoucích účinků
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti za použití následujících pravidel: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1 000 až <1/100), vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: anemie
Ne ní znám o: těžká neutropenie (viz bod 4.4)
Poruchy imunitního systému
Méně časté: anafylaktoidní reakce, angioedém
Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy, závrať, parestezie kolem úst a somnolence
Srdeční poruchy
Časté: tachykardie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté : intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: nauzea
Časté: průjem, bolest břicha, zvracení
Méně časté: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté: abnormální výsledky jaterních testů*. Zvýšení alaninaminotransferázy se většinou objevilo během 3 měsíců po začátku terapie riluzolem; obvykle bylo přechodné , a pokud léčba pokračovala, hladiny se po 2 až 6 měsících vrátily na hodnotu pod dvojnásobek ULN. Tato zvýšení mohou být doprovázena žloutenk ou. U pacientů ( n=20) v klinických studií ch s hodnotami ALT zvýšenými více než pětinásobně nad ULN byla léčba přerušena a hladiny během 2 až 4 měsíců ve většině případů opět poklesly na méně než dvoj násobek ULN (viz bod 4.4).
Není známo : hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo: vyrážka
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: astenie
Časté: bolest.
- Údaje ze studií ukázaly, že pacienti asijské rasy mohou být náchylnější k abnormal itám testů jaterních funkcí – 3,2 % (194/ 5995) pacientů asijské rasy a 1, 8 % (100/5641) pacientů kavkazské rasy.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
W ebové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek .
4.9 Předávkování
V ojedinělých případech byly zaznamenány neurologické a psychiatrické symptomy, akutní toxická encefalopatie se stuporem, kóma a methemoglobin emie.
V případě předávkování je terapie symptomatická a podpůrná.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakot erapeutická skupina: jiná léčiva nervov ého systém u , ATC kód: N07XX02.
Mechanismus účinku
Přestože není patogenez e ALS úplně objasněna, předpokládá se, že glutamát (primární excitační neurotransmiter v centrální nervové soustavě) hraje roli v buněčné smrti u tohoto onemocnění.
Předpokládaným účinkem riluzolu je inhibic e procesů, do kterých je zapojen glutamát. Mechanis mus účinku není jasný.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studii bylo randomizo váno 155 pacientů do skupiny s riluzolem v dávce 100 mg/den (50 mg dvakrát denně) nebo do skupiny s placebem. Pacienti byli sledováni po dobu 12 až 21 měsíců. Přežití definované v druhém odstavci bodu 4.1, bylo ve skupině léčené riluzolem signifikantně delší ve sro vnání s pacienty léčenými placebem. Medián doby přežití byl 17,7 měsíce u riluzolu oproti 14,9 měsíce u placeba.
Ve studii, která sloužila ke stanovení dávkovacího rozmezí, bylo 959 pacientů s ALS randomizováno do jedné ze čtyř terapeutických skupin: rilu zol v dávce 50, 100, 200 mg/den nebo placebo, sledování trvalo 18 měsíců. U pacientů léčených riluzolem v dávce 100 mg/den bylo přežití výrazně delší ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Účinek dávky 50 mg/den nebyl statisticky významný proti
placebu a účinek dávky 200 mg/den byl v podstatě srovnatelný s dávkou 100 mg/den. Medián doby přežití se blížil 16,5 měsíce pro riluzol v dávce 100 mg/den proti 13,5 měsíce pro placebo.
Ve studii s paralelními skupinami, vytvořenými ke stanovení účinnosti a bezpečnosti riluzolu u pacientů v pozdním stadiu tohoto onemocnění, se doba přežití a motorická funkce při terapii riluzolem signifikantně nelišila od placeba. V této studii bylo procento vitální kapacity u většiny pacientů menší než 60 %.
Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii navržené ke z hodnocení účinnosti a bezpečnosti riluzolu u japonských pacientů byli 204 pacienti randomizováni do skupiny s riluzolem v dávce
100 mg/den (50 mg dvakrát denně) nebo do skupiny s placebem a byl i sledováni po dobu 18 měsíců.
V této studii byla účinnost hodnocena podle neschopnosti samostatné chůze, ztráty funkce horních končetin, tracheostomie, potřeby umělé ventilace, výživy gastrickou sondou nebo úmrtí. Přežívání bez tracheostomie u pacientů léčených riluzolem se významně nelišilo od placeba. Nicméně možnost této studie odhalit rozdíly mezi léčenými skupinami byla nízká. Metaanalýzy zahrnující tuto studii a výše popsané studie ukazují méně výrazný účinek riluzolu na přežití v porovnání k placebu , ačkoliv rozdíly zůstaly statisticky významné.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika riluzolu byla sledována u zdravých dobrovolníků mužů po jednorázovém perorálním podání dávky 25 až 300 mg a po opakovaném perorálním podání dávky 25 až 100 mg dvakrát denně.
Plazmatické hladiny vzrůstají lineárně s dávkou a farmakokinetický profil je na dávce nezávislý. Při opakovaném podávání (10 dní léčby dávkou 50 mg dvakrát denně) se nezměněný riluzol kumuluje v plazmě zhruba do dvojnásobku a ustálený stav je dosažen za méně než 5 dní.
Absorpce
Riluzol je po perorálním podání rychle absorbován s maximálními plazmatickými koncentracemi za
60 až 90 minut (C =173 ± 72 (SD) ng/ml). Absorbováno je 90 % podané dávky s absolutní hodn otou max biologické dostupnosti 60 ± 18 %.
Rychlost a stupeň absorpce se snižují při současném podání s jíd lem s vy sokým obsahem tuku (pokles
C o 44 % a pokles AUC o 17 %).
max
Distribuce
Riluzol je extenzivně distribuován do celého těla a prokázalo se, že prostupuje hematoencefalickou bariérou. Distribuční objem riluzolu je přibližně 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Riluzol je z 97 % vázán na bílkoviny a váže se hlavně na sérový albumin a lipoproteiny.
Biotransformace
Hlavní plazmatickou komponentu představuje nezměněný riluzol, který je z velké míry metabolizován cytochromem P450 a následně glukuronizován. Studie s lidským i jaterním i preparáty in vitro prokázaly, že cytochrom P450 1A2 je hlavním isoenzymem účastnícím se metabolis mu riluzolu.
Metabolity zjištěné v moči jsou 3 fenolové deriváty, jeden ureidový derivát a nezměněný riluzol.
Primární cesta metabolismu riluzolu je iniciální oxidace cytochromem P450 1A2 za vzniku hlavní ho aktivní ho metabolitu riluzolu N-hydroxyriluzol (RPR112512). Ten je poté rychle konjugován s glukuronidem na O- a N-glukuronidy.
Eliminace
Poločas eliminace kolísá od 9 do 15 hodin. Riluzol je vylučován hlavně močí. Celková močová exkrece představuje kolem 90 % dávky. Glukuronidy tvoří více než 85 % močových metabolitů.
Pouze 2 % dávky riluzolu byla v moči zjištěna ve formě nezměněného přípravku.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
P o jednorázové perorální dávce 50 mg riluzolu není ve farmakokinetických parametrech významný rozdíl mezi pacienty se středně těžkou nebo těžkou chronickou renální insuficiencí (clearance kreatininu mezi 10 a 50 ml.min-1 ) a zdravými dobrovolníky.
Starší pacienti
F armakokinetické parametry riluzolu po opakovaném podání dávky (4,5 dne léčby při 50 mg riluzolu dvakrát denně) nejsou u starších pacientů (>70 let ) ovlivněny.
Porucha funkce jater
AUC riluzolu se po jednorázové perorální dávce 50 mg zvýší asi 1,7násobně u pacientů s lehkou chronickou jaterní insuficiencí a asi trojnásobně u pacientů se středně těžkou chronickou jaterní insuficiencí.
Rasa
K linická studie provedená kvůli hodnocení farmakokinetiky riluzolu a jeho metabolitu
N-hydroxyriluzolu po opakovaném perorálním podání dvakrát denně po dobu 8 dnů 16 zdravým dospělým japonským mužům a 16 mužům kavkazské rasy ukázala u japonské skupiny nižší expozic i riluzolu (C 0,85 [90% CI 0,68-1,08] a AUC 0,88 [90% CI 0,69-1,13]) a podobnou expozici jeho max inf metabolitu. Klinický význam těchto výsledků není znám.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Riluzol nevykázal žádný kancerogenní potenciál u potkanů ani u myší.
Standardní genotoxické testy prováděné s riluzol em byly negativní. Test y s hlavním aktivním metabolitem riluzolu dávaly pozitivní výsledky u dvou in vitro testů. Intenzívní testování v sedmi dalších standardních in vitro nebo in vivo testech neprokázal o žádný genotoxický potenciál metabolitu.
Na základě těchto údajů a při uvážení negativních výsledků studií kancerogenity riluzolu u myší a potkanů není považován genotoxický účinek metabolitu za významný u člověka.
Zhoršení parametrů erytrocytů a/nebo por ucha jaterních funkcí byly nezávisle zaznamenány u studií na subakutní a chronickou jaterní toxicitu u potkanů a opic. U psů byla pozorována hemolytická anemie.
Ve studii jednorázové toxicity byla popsána absence corpora lutea v ovariích léčených samic po tkanů s vyšší incidencí než u kontrolních potkanů. Tyto izolované nálezy nebyly zjištěny v žádné jiné studii nebo u jiného druhu.
Všechny tyto nálezy byly zjištěny při dávkách, které byly 2 - 10krát vyšší než dávka používaná u člověka , tj. 100 mg/den.
U březích samic potkanů byl zjištěn přechod riluzolu, značeného 14 C, přes placentu do plodu. U samic potkanů riluzol snižoval počet gravidit a počet implantací vajíčka při expozičních hladinách nejméně dvakrát vyšších, než je systémová expozice u člověka při terapeutický ch dávkách . V průběhu reprodukčních studií se zvířaty nebyly zjištěny malformace.
U samic potkanů s laktací byl riluzol značený 14 C zjištěn v mateřském mléce.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Hydrogenfosforečnan vápenatý
Granulovaná mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium- stearát
Potahová vrstva:
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 400
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
5 let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání .
6.5 Druh obalu a obsah balení
OPA/Al/PVC//Al blistr nebo jednodávkový blistr , krabička .
Velikost balení : 10, 30, 50, 56, 60, 90 nebo 100 potahovaných tablet .
(1 × 10, 3 × 10, 5 × 10, 4 × 14 nebo 8 × 7, 6 × 10, 9 × 10 a 10 × 10 potahovaných tablet .)
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 377/1, Michle, 140 00 Praha 4, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
06/152/12-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 29. 2. 2012
Datum posledního prodloužení registrace: 15. 2. 2017
10. DATUM REVIZE TEXTU
- 2022