SPC204233

sp.zn. sukls101508/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

RINAROT 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg rivaroxabanu.

Pomocná látka se známým účinkem: laktóza.

Jedna potahovaná tableta obsahuje 22,71 mg laktózy (jako monohydrát), viz bod 4.4.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Žluté, kulaté, bikonvexní, potahované tablety označené písmeny „RVX“ na jedné straně a hladké na druhé

straně.

Průměr tablety přibližně 6,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

RINAROT podávaný společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) samotnou nebo s kombinací ASA

plus klopidogrel nebo tiklopidin je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů

po akutním koronárním syndromu (AKS) se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů (viz body 4.3,

4.4 a 5.1).

RINAROT podávaný společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) je indikován k prevenci

aterotrombotických příhod u dospělých pacientů s vysokým rizikem ischemických příhod, kteří mají

ischemickou chorobu srdeční (ICHS) nebo symptomatické onemocnění periferních tepen (PAD).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je 2,5 mg dvakrát denně.

• AKS

Pacienti užívající rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně by měli rovněž užívat denní dávku 75 - 100 mg ASA

nebo denní dávku 75 - 100 mg ASA současně s denní dávkou 75 mg klopidogrelu nebo se standardní

denní dávkou tiklopidinu.

Léčba by měla být u jednotlivých pacientů pravidelně hodnocena zvážením rizika ischemické příhody

oproti riziku krvácení. Rozhodnutí o prodloužení léčby nad 12 měsíců by mělo být provedeno

individuálně u každého jednotlivého pacienta, protože zkušenosti s léčbou trvající déle než 24 měsíců jsou

omezené (viz bod 5.1).

Léčbu rivaroxabanem je třeba zahájit co nejdříve po stabilizaci akutního koronárního syndromu (včetně

revaskularizačních zákroků); nejdříve za 24 hodin po přijetí do nemocnice a v čase, kdy by normálně byla

ukončena parenterální antikoagulační léčba.

• ICHS/PAD

Pacienti užívající rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně mají také užívat denní dávku 75-100 mg ASA.

U pacientů po úspěšném revaskularizačním výkonu na dolní končetině (chirurgickém nebo

endovaskulárním včetně hybridních výkonů) z důvodu symptomatického PAD by léčba neměla být

zahájena, dokud není dosaženo hemostázy (viz bod 5.1).

Doba trvání léčby má být stanovena pro každého jednotlivého pacienta na základě pravidelných

hodnocení a má být zváženo riziko trombotických příhod oproti riziku krvácení.

• AKS, ICHS/PAD

Současné podávání s protidestičkovou léčbou

U pacientů s akutní trombotickou příhodou nebo výkonem na cévách a potřebou duální protidestičkové

léčby má být vyhodnoceno pokračování podávání rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně v závislosti na typu

příhody nebo výkonu a protidestičkovém režimu.

Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s duální protidestičkovou léčbou

byla hodnocena u pacientů:

• s nedávným AKS v kombinaci s ASA plus klopidogrel/tiklopidin (viz bod 4.1) a

• po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD v kombinaci s ASA

a případně s krátkodobým užíváním klopidogrelu (viz body 4.4 a 5.1).

Vynechaná dávka

Pokud dojde k vynechání dávky, měl by pacient pokračovat užitím příští pravidelné dávky dle

doporučeného dávkovacího schématu. Dávka se nezdvojnásobuje, aby se nahradila vynechaná dávka.

Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na rivaroxaban

Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na rivaroxaban mohou být po užití rivaroxabanu hodnoty

mezinárodního normalizovaného poměru (INR) falešně zvýšeny. Test INR není pro měření

antikoagulační aktivity rivaroxabanu validní a proto by neměl být používán (viz bod 4.5).

Převod z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K (VKA)

Během přechodu z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní antikoagulace.

Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia by měla být zajištěna kontinuální adekvátní

antikoagulace. Je třeba uvést, že rivaroxaban může přispět ke zvýšení INR. U pacientů, kteří jsou

převáděni z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K, by měli být tito antagonisté podáváni současně,

dokud není hodnota INR ≥ 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu by mělo být použito standardní

úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným dávkováním těchto antagonistů na základě

testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak rivaroxaban, tak antagonisty vitaminu K, by nemělo

být prováděno testování INR dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou rivaroxabanu.

Jakmile je rivaroxaban vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno minimálně 24 hodin

po poslední dávce (viz body 4.5 a 5.2).

Převod z parenterálních antikoagulancií na rivaroxaban

U pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání parenterálního antikoagulancia

a začněte léčbu rivaroxabanem v rozmezí 0 až 2 hodiny předtím, než by mělo dojít k dalšímu

plánovanému podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární hepariny) nebo v čase vysazení

kontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní nefrakciovaný heparin).

Převod z rivaroxabanu na parenterálně podávaná antikoagulancia

První dávku parenterálního antikoagulancia podejte v čase, kdy by měla být užita další dávka

rivaroxabanu.

Speciální populace

Ledvinová nedostatečnost

Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou ledvinovou nedostatečností (clearance kreatininu 15 –

29 ml/min) signalizují, že jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu významně zvýšeny. Rivaroxaban je

proto u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance

kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).

Úprava dávky není nutná u pacientů s lehkou ledvinovou nedostatečností (clearance kreatininu 50 –

80 ml/min) nebo středně těžkou ledvinovou nedostatečností (clearance kreatininu 30-49 ml/min) (viz bod

5.2).

Jaterní nedostatečnost

Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií

a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz

body 4.3 a 5.2).

Starší populace

Dávky bez úprav (viz body 4.4 a 5.2).

Riziko krvácení se zvyšuje se zvyšujícím se věkem (viz bod 4.4).

Tělesná hmotnost

Dávky bez úprav (viz body 4.4 a 5.2).

Pohlaví

Dávky bez úprav (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu 2,5 mg tablety u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou

dostupné žádné údaje. Podávání rivaroxabanu dětem do 18 let se proto nedoporučuje.

Způsob podání

Přípravek RINAROT je pro perorální podání.

Tablety se mohou užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle (viz body 4.5 a 5.2).

Rozdrcení tablet

Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta RINAROT těsně před užitím

rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně.

Rozdrcená tableta může být také podána gastrickou sondou (viz body 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě

6.1.

Aktivní klinicky významné krvácení.

Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně patřit

současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních nádorů

s vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku, míchy

nebo oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo podezření na ně,

arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality v míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),

nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin, atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux, atd.),

perorálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.) se nedoporučuje s výjimkou

specifické situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2) nebo když je podáván

UFH v dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katetru (viz

bod 4.5).

Souběžná léčba akutního koronárního syndromu (AKS) protidestičkovou léčbou u pacientů s anamnézou

cévní mozkové příhody nebo trazitorní ischemické ataky (TIA) (viz bod 4.4).

Souběžná léčba ICHS/PAD s ASA u pacientů s předchozím hemorhagickým nebo lakunárním typem

cévní mozkové příhody (viz bod 4.4) nebo souběžná léčba ICHS/PAD s ASA u pacientů s jakoukoli cévní

mozkovou příhodou během minulého měsíce (viz bod 4.4).

Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení včetně

cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod 5.2).

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů s AKS byla účinnost a bezpečnost rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně hodnocena v kombinaci

s protidestičkovými látkami: ASA v monoterapii nebo ASA plus klopidogrel/tiklopidin. U pacientů

s vysokým rizikem ischemických příhod s ICHS/PAD byla účinnost a bezpečnost rivaroxabanu 2,5 mg

dvakrát denně hodnocena pouze v kombinaci s ASA.

U pacientů po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD byla zkoumána

účinnost a bezpečnost rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci se samotnou protidestičkovou

léčbou ASA nebo ASA plus krátkodobě podávaným klopidogrelem. V případě potřeby by duální

protidestičková léčba klopidogrelem měla být krátkodobá; je třeba se vyhnout dlouhodobé duální

protidestičkové léčbě (viz bod 5.1).

Léčba v kombinaci s jinými protidestičkovými léčivými přípravky, např. prasugrelem nebo tikagrelorem,

nebyla studována a nedoporučuje se.

V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání

antikoagulační léčby.

Riziko krvácení

Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících rivaroxaban mají být pečlivě sledovány

známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě zvýšeného rizika krvácení.

Pokud se objeví závažné krvácení, podávání rivaroxabanu je třeba přerušit (viz bod 4.9).

V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem podávaným spolu s monoterapií nebo

duální protidestičkovou léčbou častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální,

gastrointestinální, genitourinární krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího

menstruačního krvácení) a anémie. Proto kromě adekvátního klinického sledování, pokud je to vhodné,

může být přínosem pro detekci okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení

laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu.

U několika podskupin pacientů (podrobně uvedených dále) hrozí zvýšené riziko krvácení. Proto

při použití rivaroxabanu spolu s dvojkombinační léčbou antiagregancii u pacientů se známým zvýšeným

rizikem krvácení je třeba zvažovat zvýšené riziko krvácení oproti přínosům léčby v prevenci

aterotrombotických příhod. Tyto pacienty je navíc třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby

neobjeví známky a příznaky krvácivých komplikací a anémie (viz bod 4.8).

Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo

krvácení.

Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu měřené

kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných situacích, kdy

znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinickém rozhodování, např. při předávkování nebo

při urgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).

Ledvinová nedostatečnost

U pacientů s těžkou ledvinovou nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) mohou být

plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (v průměru 1,6násobně), což může vést

ke zvýšenému riziku krvácení. Rivaroxaban musí být u pacientů s clearance kreatininu 15-29 ml/min

užíván s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.2

a 5.2). U pacientů se středně závažnou ledvinovou nedostatečností (clearance kreatininu 30-49 ml/min),

kteří současně užívají jiné léčivé přípravky zvyšující plazmatické koncentrace rivaroxabanu, musí být

rivaroxaban používán s opatrností (viz bod 4.5).

Interakce s jinými léčivými přípravky

Použití rivaroxabanu se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémově podávanými azolovými

antimykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo inhibitory HIV

proteáz (například ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a současně P-gp,

a proto mohou klinicky významně zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu (v průměru

2,6násobek), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5).

Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní

srážlivost, jako jsou například nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová (ASA)

a inhibitory agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) či

inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI). U pacientů s rizikem vředové

gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu (viz body 4.5 a 5.1).

Pacienti léčení rivaroxabanem a protidestičkovými léčivými přípravky by měli užívat souběžnou léčbu

NSAID pouze tehdy, jestliže výhody převáží riziko krvácení.

Jiné rizikové faktory krvácení

Rivaroxaban, podobně jako jiná antitrombotika, není doporučen u pacientů se zvýšeným rizikem

krvácení, například:

• vrozené nebo získané krvácivé poruchy.

• léčbou nekorigovaná těžká arteriální hypertenze.

• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke krvácivým

komplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofagitida, gastritida a gastroesofageální refluxní

choroba).

• cévní retinopatie.

• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze.

Přípravek musí být používán s opatrností u pacientů s akutním koronárním syndromem a ICHS/PAD:

• ve věku ≥ 75 let, pokud je podáván společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) samotnou nebo

s kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin. Pravidelně má být hodnocen individuální poměr

přínos-riziko léčby.

• s nižší tělesnou hmotností (< 60 kg), pokud je podáván společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA)

samotnou nebo s kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin.

• u pacientů s ICHS se závažným symptomatickým srdečním selháním. Data ze studie naznačují, že tito

pacienti mohou mít menší prospěch z léčby rivaroxabanem (viz bod 5.1).

Pacienti s nádorovým onemocněním

Pacienti s maligním onemocněním mohu mít současně vyšší riziko krvácení a trombózy. Individuální

prospěch z antitrombotické léčby musí být zvážen oproti riziku krvácení u pacientů s aktivním nádorovým

onemocněním v závislosti na umístění nádoru, protinádorové léčbě a stádiu nemoci. Nádory lokalizované

v gastrointestinálním nebo genitourinálním traktu jsou spojovány se zvýšeným rizikem krvácení během

léčby rivaroxabanem. U pacientů s maligními nádory s vysokým rizikem krvácení je použití rivaroxabanu

kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pacienti s chlopenními náhradami

Rivaroxaban by se neměl používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili

transkatétrovou náhradu aortální chlopně (TAVR). Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly

hodnoceny u pacientů se srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné údaje podporující

tvrzení, že rivaroxaban poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba

rivaroxabanem se u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem

Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující rivaroxaban nejsou doporučena u pacientů

s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u pacientů s trojí

pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I)

by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod

v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody a/nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA)

Pacienti s AKS

Podávání rivaroxabanu 2,5 mg je v léčbě akutního koronárního syndromu kontraindikováno u pacientů

s anamnézou cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA) (viz bod 4.3). Pacientů

s akutním koronárním syndromem a anamnézou cévní mozkové příhody nebo TIA byl studován malý

počet, omezené dostupné údaje o účinnosti však ukazují, že tito pacienti nemají z léčby prospěch.

Pacienti s ICHS/PAD

Pacienti s ICHS/PAD, kteří prodělali hemorhagický nebo lakunární typ cévní mozkové příhody, nebo

ischemický nelakunární typ cévní mozkové příhody během minulého měsíce, nebyli hodnoceni (viz bod

4.3).

Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD s předchozí cévní

mozkovou příhodou nebo TIA nebyli hodnoceni. U těchto pacientů, kteří dostávají duální

protidestičkovou léčbu, je třeba se léčbě rivaroxabanem 2,5 mg vyhnout.

Spinální / epidurální anestezie nebo punkce

Pokud je provedena neuroaxiální anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální resp. epidurální

punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických komplikací riziko

vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou nebo trvalou paralýzu.

Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený po operaci, nebo současné

použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také zvýšit provedení traumatické

nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často monitorovat, zda nejeví známky

a příznaky neurologického poškození (například necitlivost nebo slabost dolních končetin, dysfunkce

střev nebo močového měchýře). Pokud se zjistí neurologické potíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu

a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží potenciální přínos a riziko u pacientů

na antikoagulační terapii i u pacientů, kde hodlá antikoagulační léčbu podat v rámci tromboprofylaxe.

S použitím rivaroxabanu 2,5 mg v kombinaci s protidestičkovými léčivými přípravky v těchto situacích

nejsou klinické zkušenosti.

Inhibitory agregace krevních destiček je třeba vysadit podle pokynů výrobce pro předepisování přípravku.

Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální (spinální

nebo epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil rivaroxabanu.

Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést, když je

odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký (viz bod 5.2). Přesný čas, kdy je u každého

pacienta antikoagulační účinek dostatečně nízký, však není znám.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu

Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, měl by být rivaroxaban 2,5 mg vysazen

minimálně 12 hodin před zákrokem, pokud je to možné a na základě klinického posouzení lékařem.

Pokud má pacient podstoupit elektivní operaci a antiagregační účinek není žádoucí, je třeba inhibitory

agregace krevních destiček vysadit podle pokynů výrobce k předepisování přípravku.

Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení oproti neodkladnosti zákroku.

Léčba rivaroxabanem má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku co

nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo odpovídající

hemostázy (viz bod 5.2).

Starší populace

Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz body 5.1 a 5.2).

Kožní reakce

V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce,

včetně Stevens-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu (viz bod 4.8).

Zdá se, že pacienti jsou nejvíce ohroženi výskytem těchto reakcí v rané fázi léčby: nástup reakce se

objevil ve většině případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním výskytu

závažné kožní vyrážky (např. při jejím šíření, intenzifikaci a/nebo tvorbě puchýřů), nebo při jakékoliv jiné

známce hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Informace o pomocných látkách

Laktóza

RINAROT obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným

nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý připravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp

Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg

dvakrát denně) vedlo k 2,6 resp. 2,5násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,7 resp.

1,6násobnému nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením farmakodynamických účinků,

což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů

užívajících současně a systémově azolová antimykotika, jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol

a posakonazol, nebo inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4

a současně P-gp (viz bod 4.4).

Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (bud' CYP3A4,

nebo P-gp) budou pravděpodobně zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například

klaritromycin (500 mg dvakrát denně), který je považován za silný inhibitor CYP3A4 a středně silný

inhibitor P-gp, způsobuje 1,5násobný nárůst středních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst

Cmax. Interakce s klaritromycinem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může

být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).

Erythromycin (500 mg třikrát denně), který středně silně inhibuje CYP3A4 a P-gp, způsobuje 1,3násobný

nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem pravděpodobně není

u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů.

U pacientů se sníženou funkcí ledvin vedl erythromycin (500 mg třikrát denně) k 1,8násobnému nárůstu

střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu Cmax u pacientů s mírným renálním

poškozením ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkým renálním

poškozením vedl erythromycin k 2,0násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu

a 1,6násobnému nárůstu v Cmax ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí. Účinek erythromycinu je

aditivní k renálnímu poškození (viz bod 4.4).

Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl

k 1,4násobnému zvýšení středních hodnot AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné Cmax.

Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být

potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti se sníženou funkcí ledvin: viz bod 4.4).

Dronedaron by neměl být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům,

které jsou k dispozici.

Antikoagulační přípravky

Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg,

jednorázová dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky

testů srážení krve (PT, aPTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.

Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni

jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).

NSAID/inhibitory agregace trombocytů

Při současném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky relevantní

prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou odezvu.

Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny

při současném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.

Klopidogrel (úvodní dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické

interakce s rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby

krvácení, který nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru GPIIb/IIIa.

Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID (včetně kyseliny

acetylsalicylové) a inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují riziko

krváceni (viz bod 4.4).

SSRI/SNRI

Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného

užívání s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni

zvýšenému riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla u všech

léčebných skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky významného

krvácení.

Warfarin

Převod pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo

z rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) zvýšil protrombinový čas/INR (Neoplastin) více než

aditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hodnoty INR až 12), přičemž vliv na aPTT, inhibici aktivity

faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byl aditivní.

Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze převodu, mohou se použít

testy aktivity anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly warfarinem ovlivněny. Čtvrtý den

po poslední dávce warfarinu odrážely všechny testy (včetně testů PT, aPTT, inhibice aktivity faktoru Xa

a ETP) pouze účinek rivaroxabanu.

Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu lze použít měření INR

při Cmin rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je v tento okamžik

minimálně ovlivněn rivaroxabanem.

Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3A4

Současné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50%

poklesu střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.

Současné podání rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoinem,

karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum)) může také vést

ke snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání

silných induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům trombózy.

Jiné současně podávané léky

Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny

při současném podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-gp),

atorvastatinem (substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy). Rivaroxaban

neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.

Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní interakce s jídlem (viz bod 4.2).

Laboratorní parametry

Parametry srážení krve (například PT, aPTT, Heptest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě

mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u těhotných žen nebyly stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly

reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, známému riziku krvácení

a důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je rivaroxaban kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.

Kojení

Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u kojících žen nebyly stanoveny. Údaje z experimentů na zvířatech

signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání rivaroxabanu je během kojení

kontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na fertilitu.

Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rivaroxaban má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako

synkopa (frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu: časté) (viz bod 4.8). Pacienti, kteří

zaznamenali tyto nežádoucí účinky, by neměli řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti pivotních studiích fáze III (viz tabulka 1).

Celkem bylo 69 608 dospělých pacientů léčených rivaroxabanem v devatenácti studiích fáze III a 488

dětských pacientů ve dvou studiích fáze II a dvou studiích fáze III.

Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve studiích fáze III u dospělých a pediatrických pacientů

*Pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku rivaroxabanu

** Ze studie VOYAGER PAD

Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení (tabulka 2)

(viz také bod 4.4 a níže uvedený „Popis vybraných nežádoucích účinků“). Nejčastěji hlášeným krvácením

byla epistaxe (4,5%) a gastrointestinální krvácení (3,8%).

Tabulka 2: Četnost příhod krvácení a anémie u dospělých a pediatrických pacientů vystavených rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III*

• Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení.

** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při sběru

nežádoucích příhod.

*** Byl použit selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod.

Ze studie VOYAGER PAD.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Výskyt nežádoucích účinků hlášený u rivaroxabanu podávaného dospělým a pediatrickým pacientům je

shrnutý v tabulce 3 níže podle tříd orgánových systémů (v MedDRA) a podle frekvence výskytu.

Frekvence jsou definovány takto:

velmi časté (≥ 1/10)

časté (≥ 1/100 až < 1/10)

méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

velmi vzácné (< 1/10 000)

není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III nebo při postmarketingovém používání a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a dvou studiích fáze III*

A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů po elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu

B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence jejich recidivy jako velmi časté u žen < 55 let

C: pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním koronárním syndromu (po perkutánní koronární intervenci)

• Ve vybraných studiích fáze III byl použit předem specifikovaný selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod. Výskyt nežádoucích účinků se nezvýšil a po analýze těchto studií nebyl zjištěn žádný nový nežádoucí účinek.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno

se zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným

následkem posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního zakončení) se

mohou různit podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz bod 4.9 „Léčba krvácení“).

V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem v porovnání s léčbou VKA mnohem

častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, krvácení z dásní, gastrointestinální krvácení,

urogenitální krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení)

a anémie. Proto, kromě adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může laboratorní

vyšetření hemoglobinu/hematokritu být přínosem pro detekci okultního krvácení a kvantifikaci klinického

významu zjevného krvácení. Riziko krvácení bude možná zvýšeno u některých skupin pacientů, například

osob s nekontrolovanou těžkou arteriální hypertenzí a/nebo souběžnou léčbou ovlivňující krevní

srážlivost (viz bod 4.4 „Riziko krvácení“). Menstruační krvácení může být intenzivnější a/nebo

prodloužené. Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako celková slabost, bledost, závratě, bolest

hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok. V některých případech byly v důsledku

anémie pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je například bolest na hrudníku nebo angina pectoris.

V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného krvácení,

jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze nebo nefropatie

související s antikoagulancii. Možnost krvácení je proto třeba zvážit při posuzování stavu pacientů

s jakoukoli antikoagulační léčbou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat

ve sledování poměru přínosů a rizik přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření

na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1960 mg. V případě předávkování má být pacient

pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí (viz odstavec

„Léčba krvácení“). Z důvodu omezené absorpce se očekává efekt stropu bez dalšího zvýšení průměrné

plazmatické expozice v případě supraterapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších.

K dispozici je specifická reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamický účinek

rivaroxabanu (viz Souhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa).

Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení

Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další dávky

rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má biologický poločas asi 5 až

13 hodin (viz bod 5.2). Léčba by měla být individuální podle závažnosti a lokalizace krvácení. Podle

potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická komprese (např. u závažné

epistaxe), chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly krvácení, náhradou tekutin a zajištěním

hemodynamické podpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo čerstvá zmrazená plasma, v závislosti

na související anémii nebo koagulopatii) nebo trombocyty.

Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické

reverzní látky inhibitoru faktoru Xa (andexanet alfa), která antagonizuje farmakodynamický účinek

rivaroxabanu, nebo specifické prokoagulační reverzní látky, jako je koncentrát protrombinového

komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní faktor

VIIa (r-FVIIa). V současnosti jsou však k dispozici velmi omezené klinické zkušenosti s použitím těchto

léčivých přípravků u osob užívajících rivaroxaban. Doporučení je též podloženo omezenými neklinickými

údaji. Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a titrovat v závislosti na zlepšování

krvácení. V případě závažného krvácení je třeba konzultovat odborníka na koagulaci, pokud je odborník

v místě dostupný (viz bod 5.1).

Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu.

U osob užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použítím kyseliny tranexamové a neexistují

zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. Neexistují ani vědecké důvody přínosu ani

zkušenosti s použitím systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban. Vzhledem

k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF01

Mechanismus účinku

Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání.

Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik trombinu

i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány žádné

účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky

U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem

ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace

s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty mohou přinést jiné výsledky. Hodnotu

PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován

a validován pouze pro kumariny a nelze jej používat pro jiná antikoagulancia.

V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u zdravých

dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných typů PCC, 3-

faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový PCC redukoval

průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně o 1,0 sekundy

během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového PCC. Naproti

tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby endogenního

trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9).

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy

úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků

rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry

koagulace. Pokud však je to klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných

kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost

AKS

Klinický program rivaroxabanu byl koncipován tak, aby byla prokázána účinnost rivaroxabanu

při prevenci kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu (IM) nebo cévní mozkové příhody u pacientů

s nedávným akutním koronárním syndromem –AKS (infarkt myokardu s elevací segmentu ST [STEMI],

infarkt myokardu bez elevace segmentu ST [NSTEMI] nebo nestabilní angina pectoris [NSAP]).

V pivotním dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení ATLAS ACS 2 TIMI 51 bylo 15 526 pacientů

náhodně zařazeno v poměru 1:1:1 do jedné ze tří léčebných skupin: skupiny užívající rivaroxaban 2,5 mg

perorálně dvakrát denně, skupiny užívající rivaroxaban 5 mg perorálně dvakrát denně nebo do skupiny

užívající placebo dvakrát denně spolu s ASA samotnou nebo s ASA plus thienopyridin (klopidogrel nebo

tiklopidin). Pacienti s akutním koronárním syndromem ve věku do 55 let měli buď diabetes mellitus, nebo

prodělali infarkt myokardu. Medián léčby byl 13 měsíců a celková doba trvání léčby byla téměř 3 roky.

93,2 % pacientů užívalo souběžně ASA plus thienopyridin a 6,8% pouze ASA. Z pacientů, kteří užívali

duální protidestičkovou léčbu, 98,8 % užívalo klopidogrel, 0,9 % užívalo tiklopidin a 0,3 % užívalo

prasugrel. Pacienti obdrželi první dávku rivaroxabanu nejméně za 24 hodin a nejvýše za 7 dní (medián

4,7 dne) po přijetí do nemocnice, vždy však co nejdříve po stabilizaci akutního koronárního syndromu

(AKS), včetně revaskularizačních zákroků, a v čase obvyklého ukončení parenterální antikoagulační

léčby.

Oba dávkovací režimy, 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně a 5 mg rivaroxabanu dvakrát denně, byly

účinné při dalším snižování incidence kardiovaskulárních příhod na pozadí standardní protidestičkové

léčby. V režimu s podáváním 2,5 mg dvakrát denně byla snížena mortalita a prokázalo se, že při nižším

dávkování bylo riziko krvácení nižší; proto je dávka rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně souběžně

podávaných s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) samotnou nebo s kombinací ASA plus klopidogrel nebo

tiklopidin doporučována jako prevence aterotrombotických příhod u dospělých pacientů po akutním

koronárním syndromu se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů.

Ve srovnání s placebem rivaroxaban signifikantně snížil primární kompozitní cílový parametr

kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Prospěch byl dán redukcí

výskytu kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu a objevil se brzy s konstantním léčebným účinkem

během celého sledovaného období (viz tabulka 4 a graf 1). Také první sekundární cílový parametr (úmrtí

z jakékoli příčiny, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) byl signifikantně snížen. Další

retrospektivní analýza prokázala nominální signifikantní snížení incidence trombózy stentu v porovnání

s placebem (viz tabulka 4). Incidence hlavního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody dle

TIMI nesouvisející s koronárním arteriálním baypassem CABG) byla vyšší u pacientů léčených

rivaroxabanem než u pacientů užívajících placebo (viz tabulka 6). Incidence pro komponenty fatální

krvácivé příhody, hypotenze vyžadující léčbu intravenózními inotropními látkami a chirurgický zákrok

kvůli probíhajícímu krvácení byly u rivaroxabanu a placeba srovnatelné.

V tabulce 5 jsou uvedeny výsledky účinnosti u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci

(PCI). Bezpečnostní výsledky v této podskupině pacientů podstupujících PCI byly srovnatelné

s celkovými bezpečnostními výsledky.

80% studijní populace tvořili pacienti se zvýšenými biomarkery (troponin nebo CK-MB) a bez předchozí

cerebrovaskulární příhody/tranzitorní ischemické ataky. Výsledky této skupiny byly také konsistentní

s celkovými výsledky účinnosti a bezpečnosti.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI 51

a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trombózu stentu)

b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota

• statisticky superiorní

** nominálně významné

Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 u pacientů podstupujících PCI

a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trombózu stentu)

b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota

** nominálně významné

Tabulka 6: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI 51

a) "Safety" populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost po dobu léčby)

b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota

• statisticky významné

Obrázek 1: Doba do prvního výskytu primárního cílového parametru účinnosti (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda)

[Obrázek: Graf znázorňující dobu do prvního výskytu primárního cílového parametru účinnosti. Kumulativní četnost příhod v % je na ose y, relativní dny od randomizace na ose x. Dvě křivky porovnávají Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně a Placebo. Křivka pro rivaroxaban je níže než pro placebo, což ukazuje na nižší četnost příhod. Vpravo nahoře je uveden poměr rizik 0,84 (95% CI: 0,72; 0,97) a p-hodnota = 0,020*.]

ICHS/PAD

Studie fáze III COMPASS (27 395 pacientů, 78,0 % mužů a 22,0 % žen) prokázala účinnost a bezpečnost

rivaroxabanu v prevenci kompozitu KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody u pacientů s vysokým

rizikem ischemických příhod s ICHS nebo symptomatickým PAD. Pacienti byli sledováni v mediánu

23 měsíců a maximálně 3,9 roku.

Pacienti bez kontinuální potřeby léčby inhibitorem protonové pumpy byly randomizováni k podávání

pantoprazolu nebo placeba. Všichni pacienti byli následně randomizováni k podávání rivaroxabanu

2,5 mg dvakrát denně/ASA 100 mg jednou denně, rivaroxabanu 5 mg dvakrát denně nebo ASA 100 mg

jednou denně a jejich odpovídajícího placeba v poměru 1:1:1.

Pacienti s ICHS měli ICHS s postižením více cév a/nebo předchozí IM. U pacientů ve věku < 65 let byla

vyžadována ateroskleróza alespoň dvou cévních povodí nebo alespoň dva další kardiovaskulární rizikové

faktory.

U pacientů s PAD byly provedeny zákroky, jako např. bypass nebo perkutánní transluminální

angioplastika nebo amputace končetiny nebo chodidla pro arteriální onemocnění nebo pacienti měli

intermitentní klaudikaci s poměrem krevního tlaku na kotníku/paži < 0,90 a/nebo významnou stenózu

periferní tepny nebo předchozí revaskularizaci karotidy nebo asymptomatickou stenózu karotidy ≥ 50%.

Vylučující kritéria zahrnovala potřebu duální protidestičkové léčby nebo protidestičkové léčby jiné než

ASA nebo perorální antikoagulační léčby, pacienty s vysokým rizikem krvácení, pacienty se srdečním

selháním s ejekční frakcí < 30% nebo třídy III nebo IV dle New York Heart Association, pacienty

s jakýmkoli typem ischemického, nelakunárního typu cévní mozkové příhody během minulého 1 měsíce

nebo s anamnézou hemoragického nebo lakunárního typu cévní mozkové příhody.

Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně byl ve srovnání s ASA

100 mg superiorní ve snížení primárního kompozitního cíle KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody (viz

tabulka 7 a obrázek 2).

U pacientů léčených rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně

ve srovnání s pacienty, kteří dostávali ASA 100 mg (viz tabulka 8) došlo k významnému zvýšení příhod

primárního bezpečnostního cíle (modifikované ISTH příhody závažného krvácení).

U primárního cíle účinnosti byl pozorovaný přínos rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně plus ASA 100 mg

jednou denně ve srovnání s ASA 100 mg jednou denně s HR=0,89 (95 % CI 0,7–1,1) u pacientů ve věku

≥ 75 let (incidence: 6,3 % vs 7,0%) a s HR=0,70 (95 % CI 0,6–0,8) u pacientů ve věku < 75 let (3,6% vs

5,0%). U modifikovaného ISTH závažného krvácení bylo pozorováno zvýšení rizika s HR=2,12 (95%

CI 1,5-3,0) u pacientů ve věku ≥ 75 let (5,2 % vs 2,5 %) as HR=1,53 (95% CI 1,2–1,9) u pacientů

ve věku < 75 let (2,6 % vs 1,7%).

Přidání 40 mg pantoprazolu jednou denně k antitrombotické studijní medikaci u pacientů bez klinické

potřeby inhibitoru protonové pumpy neprokázalo žádný přínos v prevenci gastrointestinálních příhod

v horní části (tj. kombinace krvácení v horní části gastrointestinálního traktu, ulcerace v horní části

gastrointestinálního traktu nebo obstrukce nebo perforace v horní části gastrointestinálního traktu);

incidence gastrointestinálních příhod v horní části byla 0,39/100 pacientoroků ve skupině s pantoprazolem

40 mg jednou denně a 0,44/100 pacientoroků ve skupině s placebem jednou denně.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti studie fáze III COMPASS

a) soubor pro intention-to-treat analýzu, primární analýzy

b) vs. ASA 100 mg; Log-Rank p-hodnota

• Snížení primárního parametru účinnosti bylo statisticky superiorní.

CI: interval spolehlivosti; KM %: Kaplan-Meierovy odhady kumulativní incidence (rizika) za 900 dnů;

KV: kardiovaskulární; IM: infarkt myokardu

Tabulka 8: Bezpečnostní výsledky studie fáze III COMPASS

a) soubor pro intention-to-treat analýzu, primární analýzy

b) vs. ASA 100 mg; Log-Rank p-hodnota

CI: interval spolehlivosti; kumul. riziko: kumulativní incidence (riziko) (Kaplan-Meierovy odhady)

za 30 měsíců; ISTH: Mezinárodní společnost pro trombózu a hemostázu (International Society

on Thrombosis and Haemostasis);

Obrázek 2: Čas do prvního výskytu primárního parametru účinnosti (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, kardiovaskulární úmrtí) ve studii COMPASS

[Obrázek: Graf znázorňující čas do prvního výskytu primárního parametru účinnosti ve studii COMPASS. Kumulativní pravděpodobnost v % je na ose y, dny od randomizace na ose x. Dvě křivky porovnávají Rivaroxaban 2,5 mg bid + ASA 100 mg od a ASA 100 mg od. Křivka pro rivaroxaban je níže než pro samotnou ASA. Vpravo nahoře jsou uvedeny Kaplan-Meierovy odhady za 30 měsíců a poměr rizik.]

bid: dvakrát denně; od: jednou denně; CI: interval spolehlivosti

Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD

V pivotní dvojitě zaslepené studii fáze III VOYAGER PAD bylo 6 564 pacientů po nedávném úspěšném

revaskularizačním zákroku na dolní končetině (chirurgickém nebo endovaskulárním včetně hybridních

postupů) z důvodu symptomatického PAD náhodně zařazeno do jedné ze dvou skupin antitrombotické

léčby: rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně nebo ASA 100 mg

jednou denně, a to v poměru 1:1. Pacienti mohli navíc dostávat standardní dávku klopidogrelu jednou

denně po dobu až 6 měsíců. Cílem studie bylo prokázat účinnost a bezpečnost rivaroxabanu plus ASA

v prevenci infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí, akutní končetinové

ischemie nebo závažné amputace cévní etiologie u pacientů po nedávných úspěšných revaskularizačních

výkonech na dolních končetinách z důvodu symptomatického PAD.

Do studie byli zařazeni pacienti ve věku ≥ 50 let s dokumentovaným středně závažným až závažným

symptomatickým aterosklerotickým PAD na dolních končetinách prokázaným všemi následujícími znaky:

klinicky (tj. funkčním omezením), anatomicky (tj. zobrazovacími důkazy PAD distálně od zevní ilické

tepny) a hemodynamicky (kotníkový brachiální index [ABI] ≤ 0,80 nebo index palec-paže [TBI] ≤ 0,60

u pacientů bez předchozí revaskularizace končetin nebo ABI ≤ 0,85 nebo TBI ≤ 0,65 u pacientů

s předchozí revaskularizací končetin). Vyloučeni byli pacienti, kteří potřebovali duální protidestičkovou

léčbu po dobu > 6 měsíců nebo jakoukoli další protidestičkovou léčbu jinou než ASA a klopidogrel nebo

perorální antikoagulační léčbu, a také pacienti s intrakraniálním krvácením, cévní mozkovou příhodou

nebo TIA v anamnéze nebo pacienti s eGFR < 15 ml/min.

Průměrná doba sledování byla 24 měsíců a maximální doba sledování byla 4,1 roku. Průměrný věk

zařazených pacientů byl 67 let a 17% pacientů bylo starších 75 let. Medián doby od indexového

revaskularizačního výkonu do zahájení studijní léčby byl v celé populaci 5 dní (6 dní po chirurgické

a 4 dny po endovaskulární revaskularizaci včetně hybridních výkonů). Celkem 53,0 % pacientů dostávalo

krátkodobou léčbu klopidogrelem s mediánem trvání 31 dní. Podle protokolu studie bylo možné zahájit

léčbu co nejdříve, nejpozději však 10 dní po úspěšném kvalifikovaném revaskularizačním výkonu

a po zajištění hemostázy.

Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně prokázal superioritu

ve snížení primárního kompozitního ukazatele složeného z infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové

příhody, KV úmrtí, akutní končetinové ischemie a závažné amputace cévní etiologie ve srovnání

se samotnou ASA (viz tabulka 9). Primární bezpečnostní ukazatel, závažné krvácivé příhody dle TIMI

definice, byl u pacientů léčených rivaroxabanem a ASA numericky vyšší v porovnání s ASA samotnou,

přičemž nedošlo k nárůstu fatálních nebo intrakraniálních krvácení (viz tabulka 10).

Sekundární ukazatele účinnosti byly testovány v předem specifikovaném hierarchickém pořadí (viz

tabulka 9).

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD

a) Soubor pro analýzu intention-to-treat, primární analýzy; posouzené výborem ICAC.

b) Kompozit infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí (KV úmrtí a neznámá

příčina úmrtí), ALI a závažné amputace cévní etiologie.

c) V úvahu se bere pouze první výskyt analyzované výsledné příhody v rámci rozsahu údajů od pacienta.

d) HR (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaného podle typu zákroku

a užívání klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.

e) Jednostranná p-hodnota je založena na log-rank testu stratifikovaném podle typu zákroku a užívání

klopidogrelu s léčbou jako faktorem.

f) Akutní končetinová ischemie je definována jako náhlé významné zhoršení perfuze končetiny, bud'

s novým pulzním deficitem, nebo vyžadující terapeutický zásah (tj. trombolýzu nebo trombektomii nebo

urgentní revaskularizaci) a vedoucí k hospitalizaci.

• Snížení ukazatele účinnosti bylo statisticky superiorní.

ALI: akutní končetinová ischemie; CI: interval spolehlivosti; IM: infarkt myokardu; KV:

kardiovaskulární; ICAC: nezávislý výbor pro klinické posuzování.

Tabulka 10: Výsledky bezpečnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD

a) Soubor pro analýzu bezpečnosti (všichni randomizovaní pacienti s alespoň jednou dávkou

hodnoceného léčiva), ICAC: nezávislý výbor pro klinické posuzování.

b) n = počet pacientů s příhodami, N = počet pacientů s rizikem, % = 100 * n/N, n/100pacientoroků =

poměr počtu pacientů s příhodami / kumulativní doba s rizikem.

c) HR (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaného podle typu zákroku

a užívání klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.

d) Dvoustranná p-hodnota je založena na log rank-testu stratifikovaném podle typu zákroku a užívání

klopidogrelu s léčbou jako faktorem.

ICHS se srdečním selháním

Studie COMMANDER HF zahrnovala 5 022 pacientů se srdečním selháním a významnou ICHS

po hospitalizaci z důvodu dekompenzovaného srdečního selhání. Pacienti byli randomizováni do jedné

z dvou léčebných skupin: léčba rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně (n=2 507) nebo odpovídajícím

placebem (n=2 515). Celkový medián trvání studie byl 504 dnů. Pacienti museli mít symptomatické

srdeční selhání po dobu nejméně 3 měsíců a ejekční frakci levé komory ≤ 40 % během jednoho roku

před zařazením do studie. Na počátku studie byl medián ejekční frakce 34 % (IQR: 28 % - 38%) a 53%

subjektů mělo srdeční selhání třídy NYHA III nebo IV.

Analýza primárního parametru účinnosti (tj. kompozit úmrtí ze všech příčin, infarktu myokardu, anebo

CMP) neprokázala statisticky významný rozdíl mezi skupinou léčenou rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát

denně a placebem s HR 0,94 (95% CI 0,84 – 1,05), p=0,270. U úmrtí ze všech příčin nebyl rozdíl v počtu

příhod u pacientů léčených rivaroxabanem nebo placebem (četnost příhod u rivaroxabanu 11,41 na 100

pacientoroků; četnost příhod u placeba 11,63 na 100 pacientoroků; HR 0,98; 95% CI 0,87 – 1,10;

p=0,743). Četnost příhod infarktu myokardu u rivaroxabanu byl 2,08 na 100 pacientoroků a u placeba

2,52 na 100 pacientoroků (HR 0,83; 95% CI 0,63 – 1,08; p=0,165) a pro CMP u rivaroxabanu 1,08 na 100

pacientoroků a placeba 0,62 na 100 pacientoroků (HR 0,66; 95% CI 0,47 – 0,95; p=0,023). Hlavní

bezpečnostní cíl (tj. kompozit fatálního krvácení nebo krvácení do kritického místa s potenciálem trvalého

postižení) se vyskytl u 18 pacientů (0,7 %) na léčbě rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně a u 23 pacientů

(0,9%) na placebu (HR 0,80; 95% CI 0,43 – 1,49; p=0,484). Ve skupině s rivaroxabanem bylo statisticky

významné zvýšení ISTH závažného krvácení ve srovnání s placebem (četnost příhod u rivaroxabanu 2,04

na 100 pacientoroků; četnost příhod u placeba 1,21 na 100 pacientoroků; HR 1,68; 95% CI 1,18 - 2,39;

p=0,003).

Léčebné účinky u subpopulace pacientů s mírným a středně závažným srdečním selháním ve studii

COMPASS byly podobné účinkům celé studované populace (viz bod ICHS/PAD).

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou

V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím

o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou

v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických

příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové

protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně

ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem.

Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg

(15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0-3,0).

K tromboembolickým příhodám došlo u 12 % pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu

(4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání

warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7%) ve skupině

s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s warfarinem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s rivaroxabanem v prevenci tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace

(informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2 - 4 hodiny po užití tablety.

Bez ohledu na stav nalačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety

perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80 - 100 %). Užívání

při jídle neovlivňuje při dávce 2,5 mg a 10 mg AUC ani Cmax rivaroxabanu. Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg

tablety lze užívat při jídle nebo nezávisle na jídle.

Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do dávky 15 mg jednou denně přibližně lineární.

Ve vyšších dávkách je absorbce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické

dostupností a míra absorbce se snižuje se zvyšující se dávkou. To se výrazněji projevuje ve stavu nalačno

než po jídle. Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou

v rozmezí od 30% do 40%.

Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno 29%

a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn

v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální části

tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Proto by se mělo zabránit podání rivaroxabanu distálně

od žaludku, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.

Biologická dostupnost (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného per os ve formě rozdrcené tablety

vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou tekutou

stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému, dávce

úměrnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této studie

spíše aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92 % - 95%, přičemž hlavní část se váže

na sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Biotransformace a eliminace

Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována

ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jako

nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.

Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP

nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza

amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát

transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).

Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu nejsou

žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance asi 10 l/h

klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační poločas asi

4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce. K eliminaci rivaroxabanu

z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním poločasem 11 až

13 hodin u starších osob.

Zvláštní populace

Pohlaví

Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice

přípravku.

Starší populace

Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, se střední hodnotou AUC přibližně

1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná úprava dávky

není nutná.

Různé váhové kategorie

Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) měly pouze malý vliv na plazmatické koncentrace

rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava není dávky nutná.

Rozdíly mezi etniky

Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice

rivaroxabanu zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.

Jaterní nedostatečnost

Pacienti s cirhózou s mírnou jaterní nedostatečností (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší změny

ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky byly téměř

srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých pacientů. U pacientů trpících cirhózou se středně závažnou

jaterní nedostatečností (Child-Pugh B) střední AUC rivaroxabanu významně stoupla – 2,3x v porovnání

se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. U těchto pacientů dochází ke snížení

renální eliminace rivaroxabanu, podobně jako u pacientů se středně těžkou ledvinovou nedostatečností.

O účinku u pacientů s těžkým jaterním poškozením nejsou k dispozici žádné údaje.

Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se střední jaterní nedostatečností zvýšena ve srovnání

se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se střední jaterní

nedostatečností byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi koncentrací a PT měl tak strmější průběh.

Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií

a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz

bod 4.3).

Ledvinová nedostatečnost

Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována

prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu 50-80 ml/min), střední

(clearance kreatininu 30-49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15-29 ml/min) ledvinovou

nedostatečností byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp. 1,6x.

Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou, střední a těžkou

ledvinovou nedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými dobrovolníky

zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4x. O použití u pacientů

s clearance kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.

Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění

dialýzou.

Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. Rivaroxaban je u pacientů

s clearance kreatininu 15 – 29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientů

U pacientů užívajících rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně jako prevenci aterotrombotických příhod

u pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS) byl geometrický průměr koncentrace (90% interval

předpovědi) 2 - 4 h a asi 12 h po podání dávky (představující zhruba maximální a minimální koncentrace

během dávkovacího intervalu) 47 (13 - 123) a 9,2 (4,4 - 18) µg/1.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Po podání velkého rozmezí dávek (5 – 30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický

a farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika konečnými

cílovými parametry PD (inhibice faktoru Xa, PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou koncentrací

rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly údaje lépe

vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti

na použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot

přibližně 3 až 4 s/(100 µg/l). Výsledky analýz PK/PD ve studii fáze II a III byly v souladu s údaji

získanými u zdravých jedinců.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku v indikacích AKS

a ICHS/PAD.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity

po jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity

neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou

farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů

pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.

U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech prokázaly

reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu (např.

hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla pozorována

embryonální a fetální toxicita (post-implantační ztráty, opožděná nebo progredující osifikace, hepatální

mnohočetné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt malformací a také placentárních změn.

V prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená životaschopnost potomků,

a to v dávkách toxických pro matky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

hypromelóza

mikrokrystalická celulóza

natrium-lauryl-sulfát

monohydrát laktózy

sodná sůl kroskarmelózy

magnesium-stearát

Potah tablety:

hypromelóza 2910 (E464)

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3350 (E1521)

žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

Rozdrcené tablety

Rozdrcené tablety rivaroxabanu jsou stabilní ve vodě nebo jablečném pyré po dobu až 4 hodin.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry z PVC/AL v krabičkách po 10, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 98, 100, 168 nebo 196 potahovaných

tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Drcení tablet

Tablety rivaroxabanu lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou nebo

gastrickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Sondu je pak

třeba vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování léčivé látky, je třeba

předejít podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože to může způsobit sníženou absorpci a tedy

sníženou expozici léčivé látky. Po podání 2,5 mg tablet není nutná bezprostřední aplikace enterální

výživy.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CANDE CZ s.r.o.

Skořepka 1058/8

110 00 Praha 1

Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/147/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

26. 10. 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 10. 2023