RISPERDAL

SPC231521

Sp. zn. sukls184255/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

RISPERDAL 1 mg potahované tablety

RISPERDAL 2 mg potahované tablety

RISPERDAL 3 mg potahované tablety

RISPERDAL 4 mg potahované tablety

RISPERDAL 1 mg/ml perorální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje risperidonum 1 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje risperidonum 2 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje risperidonum 3 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje risperidonum 4 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna 1mg potahovaná tableta obsahuje 131 mg monohydrátu laktosy.

Jedna 2mg potahovaná tableta obsahuje 130 mg monohydrátu laktosy a 0,05 mg hlinitého laku oranžové žluti (E110).

Jedna 3mg potahovaná tableta obsahuje 195 mg monohydrátu laktosy.

Jedna 4mg potahovaná tableta obsahuje 260 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Perorální roztok:

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje risperidonum 1 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 2 mg kyseliny benzoové (E210).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety:

• (1 mg) bílé oválné bikonvexní potahované tablety s půl icí rýhou o velikosti

10,5 mm x 5 mm;

• (2 mg) oranžové oválné bikonvexní potahované tablety s půl icí rýhou o velikosti

10,5 mm x 5 mm;

• (3 mg) žluté oválné bikonvexní potahované tablety s půl icí rýhou o velikosti

13,5 mm x 6,5 mm;

• (4 mg) zelené oválné bikonvexní potahované tablety s půl icí rýhou o velikosti

15 mm x 6,5 mm.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Potahované tablety mají na jedné straně vyraženo RIS 1, resp. RIS 2, RIS 3 a RIS 4. Navíc může být na druhé straně vyraženo JANSSEN.

Perorální roztok:

Bezbarvý čirý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

RISPERDAL je indikován k léčbě schizofrenie.

RISPERDAL je indikován k léčbě středně závažných až závažných manických epizod provázejících bipolární poruchy.

RISPERDAL je indikován ke krátkodobé léčbě (do 6 týdnů) přetrvávající agrese u pacientů se středně závažnou až závažnou Alzheimerovou demencí, kteří neodpovídají na nefarmakologické postupy a u kterých hrozí riziko sebepoškození nebo poškození ostatních.

RISPERDAL je indikován ke krátkodobé symptomatické léčbě (až do 6 týdnů) přetrvávající agrese při poruchách chování u dětí od 5 let věku a dospívajících s podprůměrnými intelektuálními funkcemi nebo mentální retardací diagnostikovanými na základě DSM -IV kritérií, u kterých závažnost agresivity nebo jiné formy destruktivního chování vyžadují farmakologickou léčbu. Farmakologická léčba musí být součástí rozsáhlého léčebného programu, který zahrne i psychosociální a vzdělávací intervence. Doporučuje se, aby byl risperidon předepsán specialistou v dětské neurologii a psychiatrem pro děti a dospívající nebo lékařem, který je dobře seznámen s léčbou disruptivních poruch chování u dětí a dospívajících.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Schizofrenie

Dospělí

RISPERDAL je možno užívat jednou nebo dvakrát denně.

Léčba se zahajuje dávkou 2 mg risperidonu denně. Druhý den je možno dávku zvýšit na 4 mg.

Tuto dávku lze ponechat nezměněnou nebo ji v případě potřeby dále individuálně upravovat. Pro většinu pacientů činí optimální denní dávka 4 až 6 mg. U některých pacientů může být vhodná pomalejší titrační fáze, nižší úvodní dávka a tomu odpovídající udržovací dávka.

Dávky nad 10 mg denně již ne prokázaly vyšší účinnost ve srovnání s nižšími dávkami a mohou vést ke zvýšenému výskytu extrapyramidových symptomů. Bezpečnost dávek nad 16 mg denně nebyla ověřena, a proto se tyto dávky nedoporučují.

Pro dávky nižší než 1 mg je k dispozici přípravek Risperdal 1 mg/ml perorální roztok.

Starší pacienti

Léčba se zahajuje doporučenou dávkou 0,5 mg dvakrát denně. Toto dávkování lze individuálně přizpůsobovat zvyšováním o 0,5 mg dvakrát denně na 1 až 2 mg dvakrát denně.

Pediatrická populace

Risperidon se nedoporučuje k používání u dětí do 18 let věku se schizofrenií vzhledem k nedostatku údajů o účinnosti.

Manické epizody u bipolární poruchy

Dospělí

RISPERDAL má být užíván jednou denně, s počáteční dávk ou 2 mg risperidonu. Tuto dávku lze v případě potřeby individuálně upravovat zvyšováním o 1 mg denně, avšak ne častěji než ve

24hodinových intervalech. Risperidon může být podáván ve flexibilních dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg denně tak, aby u každého pacienta byla optimalizována hladina účinnosti a snášenlivosti.

Denní dávky nad 6 mg risperidonu nebyly u pacientů s manickými epizodami zkoušeny.

Jako u každé symptomatické léčby je zapotřebí pokračování léčby přípravkem RISPERDAL průběžně hodnotit a posuzovat.

Starší pacienti

Doporučená úvodní dávka je 0,5 mg dvakrát denně. Tuto dávku lze individuálně upravovat o 0,5 mg dvakrát denně do 1 až 2 mg dvakrát denně. Vzhledem k tomu, že klinické zkušenosti s podáváním starším osobám jsou omezené, je nutno věnovat tomuto podávání zvýšenou pozornost.

Pediatrická populace

Risperidon se nedoporučuje k používání u dětí do 18 let věku s bipolární mánií vzhledem k nedostatku klinických údajů.

Přetrvávající agrese u pacientů se středně závažnou až závažnou Alzheimerovou demencí

Úvodní doporučená dávka činí 0,25 mg perorálního roztoku dvakrát denně. Perorální roztok je doporuč enou lékovou formou k podání dávky 0,25 mg. Toto dávkování může být individuálně upravováno zvyšováním o 0,25 mg dvakrát denně, ale ne častěji než obden. Optimální dávka

0,5 mg dvakrát denně postačuje pro většinu pacientů. Pro některé pacienty je nejvhodnější dávkování až do 1 mg dvakrát denně.

U pacientů s přetrvávající agresí u Alzheimerovy demence se RISPERDAL nemá používat déle než 6 týdnů. Během léčby je zapotřebí pacienty často a pravidelně hodnotit a posuzovat nutnost další léčby.

Poruchy chování

Děti a dospívající ve věku od 5 do 18 let

U pacientů  50 kg činí úvodní doporučená dávka 0,5 mg jednou denně. Tato dávka může být v případě potřeby individuálně upravována zvyšováním o 0,5 mg jednou denně, ne častěji než

obden. Optimální dávka pro většinu pacientů představuje 1 mg jednou denně. Pro některé pacienty však může být vhodná dávka od 0,5 mg jednou denně, zatímco pro jiné 1,5 mg jednou denně. U pacientů  50 kg činí úvodní doporučená dávka 0,25 mg perorálního roztoku jednou denně. Perorální roztok je doporuč enou lékovou formou k podání dávky 0,25 mg. Tato dávka může být v případě potřeby individuálně upravována zvyšováním o 0,25 mg jednou denně, ne častěji než obden. Optimální dávka pro většinu pacientů představuj e 0,5 mg jednou denně. Pro některé pacienty však může být vhodná dávka od 0,25 mg jednou denně, zatímco pro jiné

0,75 mg perorálního roztoku jednou denně. Perorální roztok je doporuč enou lékovou formou k podání dávky 0,75 mg.

Jako u každé symptomatické léčby je zapotřebí pokračování léčby přípravkem RISPERDAL průběžně hodnotit a posuzovat nutnost další léčby.

RISPERDAL se nedoporučuje u dětí mladších než 5 let, protože u této poruchy není u dětí do

5 let žádná zkušenost.

Porucha funkce ledvin a jater

Pacienti s poruchou funkce ledvin vykazují nižší schopnost eliminovat účinnou antipsychotickou složku než dospělí s normální funkcí ledvin. Pacienti s poruchou funkce jater vykazují zvýšené plazmatické koncentrace volné frakce risperidonu.

Nezávisle na indikaci mají být u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater sníženy úvodní a následné dávky na polovinu a zpomalena titrace dávky.

RISPERDAL má být u těchto skupin pacientů užíván s opatrností.

Nejnižší měřitelná dávka přípravku RISPERDAL perorální roztok je 0,25 mg.

Způsob podání

RISPERDAL je určen k perorálnímu podání. Potrava neovlivňuje absorpci přípravku

RISPERDAL.

Pro ukončení léčby se doporučuje postupné snižování dávky. Po náhlém vysazení vysokých dávek antipsychotických léčivých přípravků byly velmi vzácně popsány abstinenční příznaky, které zahrnovaly nauzeu, zvracení, pocení a nespavost (viz bod 4.8). Může se t aké vyskytnout návrat psychotických příznaků a bylo hlášeno nebezpečí mimovolních pohybů (jako akatizie, dystonie a dyskineze).

Převádění z léčby ostatními antipsychotiky.

V lékařsky odůvodněných případech se doporučuje předchozí medikaci postupně snižovat a současně zavádět léčbu přípravkem RISPERDAL. Pacienty dosud léčené depotními antipsychotiky lze v lékařsky odůvodněných případech převádět na RISPERDAL namísto příští plánované injekce. Nutnost pokračování zavedené medikace antiparkinsoniky je zapotřebí průběžně posuzovat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 .

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Starší pacienti s demencí

Zvýšení mortality u starších osob s demencí

V meta-analýze 17 kontrolovaných klinických studií atypických antipsychotik, včetně přípravku

RISPERDAL, u starších pacientů s demencí léčených atypickými antipsychotiky byla ve srovnání s placebem zvýšena mortalita. V klinických studiích kontrolovaných placebem s perorálním přípravkem RISPERDAL byla v této populaci incidence mortality 4,0 % u pacientů léčených přípravkem RISPERDAL ve srovnání s 3,1 % u skupiny léčené placebem. Poměr odds ratio

(95% interval spolehlivosti) byl 1,21 (0,7; 2,1). Průměrný věk (rozpětí) pacientů, kteří zemřeli, byl 86 let (rozpětí 67 - 100). Údaje ze dvou velkých observačních studií ukázaly, že u starších osob s demencí léčených klasickými antipsychotiky je nepatrně zvýšené riziko smrti ve srovnání s osobami, které léčeny nejsou. Neexistují dostatečné údaje, aby bylo možno přesně určit zvýšení tohoto rizika; příčina tohoto rizika není známa. Do jaké míry lze nálezy zvýšené úmrtnosti v observačních studiích spojit s antipsychotiky oproti některým charakteristikám pacientů není jasné.

Současné užívání furosemidu

V placebem kontrolovaných klinických studiích s přípravkem RISPERDAL u starších pacientů s demencí byla mortalita ve skupině s furosemidem a risperidonem vyšší (7,3 %; průměrný věk

89 let, rozpětí 75 - 97) než při léčbě samotným risperidonem (3,1 %; průměrný věk 84 let, rozpětí

70 - 96) nebo samotným furosemidem (4,1 %; průměrný věk 80 let, rozpětí 67 - 90). Zvýšená mortalita pacientů léčených furosemidem spolu s risperidonem byla shledána u dvou ze čtyř klinických studií. Současné užívání risperidonu s dalšími diuretiky (hlavně thiazidovými diuretiky užívanými v nízké dávce) nebylo s podobnými nálezy spojeno.

Patofyziologický mechanismus k vysvětlení tohoto jevu není znám a žádná konzistentní příčina úmrtí nebyla zjištěna. Přesto však je zapotřebí věnovat této kombinaci nebo současnému podávání dalších vysoce účinných diuretik zvýšenou pozornost a před zahájením léčby touto kombinací posoudit riziko a prospěch. Incidence mortality u pacientů užívajících současně s risperidonem jiná diuretika nebyla zvýšena. Nezávisle na léčbě byla obecným rizikovým faktorem mortality dehydratace, a je proto zapotřebí j í u starších pacientů s demencí zamezit.

Cerebrovaskulární nežádoucí příhody (CVAE)

V randomizovaných placebem kontrolovaných studiích u pacientů s demencí léčených některými atypickými antipsychotiky bylo pozorováno přibližně trojnásobně zvýšené riziko cerebrovaskulárních nežádoucích příhod. Sdružená data ze šesti placebem kontrolovaných studií s přípravkem RISPERDAL u převážně starších pacientů (> 65 let) s demencí ukazují, že cerebrovaskulární nežádoucí účinky (závažné i nezávažné, kombinované) se vyskytly u 3,3 %

(33/1 009) pacientů léčených risperidonem a u 1,2 % (8/712) pacientů, kteří užívali placebo.

Poměr odds ratio činil (při 95% i ntervalu spolehlivosti) 2,96 (1,34; 7,50). Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani pro jiná antipsychotika nebo další populace pacientů. U pacientů s rizikovými faktory pro cerebrovaskulární příhodu je nutno

RISPERDAL používat s opatrností.

Riziko CVAE bylo významně zvýšeno u pacientů s demencí smíšeného nebo vaskulárního typu ve srovnání s Alzheimerovou demencí. Proto nemají pacienti s jinými typy demence než

Alzheimerova být léčeni risperidonem.

Lékař má posoudit rizika a přínosy použití přípravku RISPERDAL u starších pacientů s demencí a vzít v úvahu rizikové faktory pro cerebrovaskulární příhodu u konkrétního pacienta.

Pacient/osoba poskytující péči mají být upozorněni, aby neprodleně hlásili známky a příznaky možných cerebrovaskulárních příhod jako je náhlá slabost nebo necitliv ost ve tváři, horních nebo dolních končetinách a obtíže s řečí nebo poruchy vidění. V takovém případě mají být neprodleně posouzeny všechny léčebné možnosti, včetně vysazení rispe ridonu.

RISPERDAL je možno u přetrvávající agrese u pacientů s Alzheimerovou demencí použít pouze krátkodobě jako náhrada nefarmakologických přístupů, které měly pouze omezenou nebo žádnou účinnost a existuje - li potenciální riziko sebepoškození nebo poškození ostatních.

Pacienty je nutno opakovaně kontrolovat a nutnost léčby opakovaně přehodnocovat.

Ortostatická hypotenze

Vzhledem k blokádě alfa - aktivity způsobené risperidonem může docházet k (ortostatické) hypotenzi, zvláště během počáteční titrační fáze. V post-marketingu byla pozorována klinicky významná hypotenze při současném podávání risperidonu a antihypertenziv. RISPERDAL má být podáván s opatrností pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním (např. při srdečním selhání, infarktu myokardu, poruchách vodivosti, dehydrataci, hypovolémii nebo cerebrovaskulárním onemocnění); zde je zapotřebí dávky postupně titrovat dle doporučení (viz bod 4.2). Pokud se v průběhu léčby vyskytne hypotenze, má být zváženo sníž ení dávky.

Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza

U antipsychotik, včetně přípravku RISPERDAL, byly hlášeny případy leukopenie, neutropenie a agranulocytózy. Agranulocytóza byla během postmarketingového sledování hlášena velmi vzácně

(< 1/10 000 pacientů).

Pacienty s anamnézou klinicky významného nízkého počtu bílých krvinek nebo leukopenie/ neutropenie vyvolané léčivými přípravky je nutno během počátečních měsíců léčby monitorovat a zvážit ukončení léčby přípravkem RISPERDAL při prvních známkách klinicky významného poklesu počtu bílých krvinek při nepřítomnosti jeho jiných možných příčin .

U pacientů s klinicky významnou neutropenií je nutno důkladně monitorovat horečku nebo jiné příznaky infekce , a pokud se takové příznaky objeví, okamžitě je léčit. U pacientů se závažnou neutropenií (absolutní počet neutrofilů < 1 x 109 /l) je nutno léčbu přípravkem RISPERDAL ukončit a sledovat počet bílých krvinek do návratu k normálu.

Tardivní dyskineze / Extrapyramidové příznaky (TD/EPS)

Léčba přípravky s antagonistickým účinkem na dopaminové receptory je spojena s rizikem rozvoje tardivní dyskineze charakterizované rytmickými mimovolními pohyby, především svalů jazyka a/nebo obličeje. Nástup extrapyramidových příznaků je rizikovým faktorem pro tardivní dys kinezi. Pokud se objeví příznaky tardivní dyskineze, má být zváženo vysazení všech antipsychotik.

U pacientů užívajících současně psychostimulanci a (např. methylfenidát) a risperidon je nutná opatrnost, protože při úpravě dávky jednoho nebo obou přípravků by se mohly objevit extrapyramidové příznaky. Doporučuje se postupné vysazení léčby stimulan tem (viz bod 4.5).

Neuroleptický maligní syndrom (NMS)

Při léčbě antipsychotiky byl rovněž popsán neuroleptický maligní syndrom projevující se hypertermií, svalovou rigiditou, vegetativní labilitou, poruchami vědomí a zvýšenými plazmatickými hladinami kreatinfosfokinázy. K dalším příznakům může patřit myoglobi nurie

(rhabdomyolýza) a akutní ledvinové selhání. Při výskytu uvedených příznaků je nutné vysadit všechna antipsychotika , včetně přípravku RISPERDAL.

Parkinsonova choroba a demence s Lewyho tělísky

Při předepisování antipsychotik , včetně přípravku RISPERDAL , pacientům trpícím

Parkinsonovou chorobou nebo demencí s Lewyho tělísky mají lékaři posoudit poměr rizika a prospěchu. Parkinsonova choroba se s risperidonem může zhoršit. U obou skupin může být zvýšené riziko neuroleptického maligního syndromu a zvýšená citlivost k antipsychotikům; tito pacienti byli vyloučeni z klinických hodnocení. K projevům této zvýšené citlivosti může patřit zmatenost, otupělost, posturální nestabilita s častými pády doprovázející extrapyramidové příznaky.

Hyperglykemie a diabetes mellitus

V průběhu léčby přípravkem RISPERDAL byly hlášeny hyperglyk emie, diabetes mellitus a zhoršení již existujícího diabetu. V některých případech byl hlášen předchozí přírůstek tělesné hmotnosti, což mohlo být spouštěcím faktorem. Spojení s ketoacidózou bylo hlášeno velmi vzácně a spojení s diabetickým kómatem vzácně. Doporučuje se příslušné klinické monitorování v souladu s užívanými doporučeními pro antipsychotika. U pacientů léčených jakýmkoli atypickým antipsychotikem, včetně přípravku RISPERDAL, je nutno monitorovat příznaky hyperglykemie (jako jsou polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienty s diabetem je nutno pravidelně monitorovat na zhoršení kontroly hladiny glukosy.

Přírůstek tělesné hmotnosti

Při užívání přípravku RISPERDAL byly hlášeny významné přírůstky tělesné hmotnosti. Tělesnou hmotnost je nutno pravidelně kontrolovat.

Hyperprolaktinemie

Hyperprolaktinemie je častý nežádoucí účinek během léčby přípravkem RISPERDAL. Je doporučeno stanovit hladinu prolaktinu v plazmě u pacientů s prokázanými nežádoucími účinky spojených s prolaktinem (např. gynekomasti e , menstruační poruchy, anovulace, poruchy fertility, snížení libida, poruchy erekce a galaktorea).

Studie na tkáňových kulturách ukazují, že buněčný růst v lidských nádorech prsu může být stimulován prolaktinem. Ačkoli dosud nebyla v klinických a epidemiologických studiích prokázána přímá souvislost s podáváním antipsychotik, u pacientů s příslušnou anamnézou je nutno postupovat opatrně. U pacientů s existující hyperprolaktinemií a u pacientů s dokumentovanými tumory závislými na prolaktinu je nutno RISPERDAL používat s opatrností.

Prodloužení QT

Prodloužení QT intervalu bylo v post-marketingu hlášeno velmi vzácně . Jako u jiných antipsychotik je nutno při předepisování risperidonu postupovat opatrně u pacientů se známým

kardiovaskulárním onemocněním, prodloužením QT intervalu v rodinné anamnéze, při bradykardii nebo poruchách elektrolytové rovnováhy (hypokalemie, hypomagnesemie), protože risperidon může zvýšit riziko arytmogenního účinku, a při současném užívání s přípravky, které prodlužují QT interval.

Křeče

RISPERDAL je nutno používat opatrně u pacientů s křečemi v anamnéze nebo u jiných stavů, které potenciálně snižují křečový práh.

Priapismus

Během léčby přípravkem RISPERDAL se může objevit priapismus vzhledem k blokádě alfa- adrenergního účinku risperidonem.

Regulace tělesné teploty

Antipsychotikům je přisuzována vlastnost rušit schopnost těla snižovat tělesnou teplotu.

Pacientům, u kterých dojde k okolnostem přispívajícím ke zvýšení tělesné teploty, např.

intenzivní cvičení, vystavení extrémním teplotám, současné léčbě přípravky s anticholinergní aktivitou nebo dehydrataci, je při předepisováni přípravku RISPERDAL nutno věnovat příslušnou péči.

Antiemetický účinek

V předklinických studiích s risperidonem byl pozorován antiemetický účinek. Pokud se tento účinek vyskytne u lidí, může maskovat příznaky a projevy předávkování některými léčivými přípravky nebo stavy, jako je střevní neprůchodnost, Reyův syndrom a mozkový nádor.

Porucha funkce ledvin a jater

Pacienti s poruchou funkce ledvin mají oproti dospělým s normální funkcí ledvin sníženou schopnost eliminovat účinnou antipsychotickou frakci. Pacienti s poruchou funkce jater vykazují zvýšené plazmatické koncentrace volné frakce risperidonu (viz bod 4.2).

Žilní tromboemboli smus

V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE).

Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, mají být před i během léčby přípravk em RISPERDAL tyto rizikové faktory rozpoznány a následně mají být uplatněna preventivní opatření.

Peroperační syndrom plovoucí duhovky

U pacientů léčených přípravky s alfa - adrenergním antagonistickým účinkem, včetně přípravku

1a

RISPERDAL (viz bod 4.8), byl během operací katarakty pozorován peroperační syndrom plovoucí duhovky (Intaroperative floppy iris syndrome = IFIS).

IFIS může zvýšit riziko očních komplikací v průběhu a po operaci. Před operací má být oční chirurg informován o užívání přípravků s alfa - adrenergním antagonistickým účinkem

1a

v současnosti anebo v minulosti. Potenciální přínos ukončení léčby alfa - blokátorem před

1 operací katarakty nebyl stanoven a musí být porovnán s rizikem ukončení léčby antipsychotiky.

Pediatrická populace

Před předepsáním risperidonu dítěti nebo dospívajícímu s poruchou chování je nutno pečlivě zhodnotit fyzikální a sociální příčiny agresivního chování jako je bolest nebo nepatřičné požadavky okolí.

Sedativní účinek risperidonu je nutno u této populace důkladně monitorovat vzhledem k možnému vlivu na schopnost učit se. Změna doby podávání risperidonu může u dětí a dospívajících zlepšit vliv na útlum pozornosti.

Risperidon byl spojován se středními přírůstky tělesné hmotnosti a body mass indexu (BMI).

U pacientů se doporučuje před zahájením léčby změřit tělesnou hmotnost a dále ji pravidelně sledovat. Změny výšky v dlouhodobé otevřené exten zní studii byly v rámci očekávaných věku příslušných norem. Dlouhodobý vliv risperidonu na sexuální zrání a růst zatím nebyl dostatečně zkoumán.

Vzhledem k potenciálnímu vlivu dlouhodobé hyperprolaktinemie na růst a sexuální zrání u dětí a dospívajících je nutno uvážit pravidelné klinické posouzení endokrinologického stavu, včetně stanovení výšky, hmotnosti, sexuální zralosti, monitorování menstruace a jiných účinků potenciálně spojených s prolaktinem.

Výsledky z malé postmarketingové observační studie ukázaly, že jedinci ve věkovém rozmezí 8 – 16 let , kteří užívali risperidon, byli v průměru přibližně o 3,0 až 4,8 cm vyšší než ti, kte ří užívali jinou atypickou antipsychotickou léčb u. Tato studie nebyla dostatečná ke stanovení, zda měla expozice risperidonu nějaký vliv na konečnou tělesnou výšku v dospělosti, nebo zda byl výsledek způsoben přímým účinkem risperidonu na růst kostí, nebo účink em základního onemocnění na růst kostí nebo důsledek efektivnější kontroly základního onemocnění s následným vzestupem lineárního růstu.

Během léčby risperidonem je nutno provádět pravidelná vyšetření extrapyramidových symptomů a jiných poruch hybnosti.

Specifická doporučení pro dávkování u dětí a dospívajících jsou uvedena v bodu 4.2.

Pomocné látky

Potahované tablety obsahují laktóz u. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat (platí jen pro potahované tablety).

Potahované tablety obsahují méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že jsou v podstatě „bez sodíku“.

Obsahuje hlinitý lak oranžov é žlu ti (E110). Může způsob it alergické reakce.

(platí jen pro 2mg potahované tablety)

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 2 mg kyseliny benzoové (E210). Zvýšení hladiny bilirubinu v krvi po jeho uvolnění z albuminu může zesílit novorozenecký ikterus, který se může vyvinout do kernikteru (ložiska nekonjugovaného bilirubinu v mozkové tkáni).

Perorální roztok obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce související s farmakodynamikou

Přípravky prodlužující QT interval

Stejně jako u jiných antipsychotik je nutná opatrnost při předepisování risperidonu spolu s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika (např.

chinidin, disopyramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol), tricyklickými antidepresivy

(např. amitriptylin), tetracyklickými antidepresivy (např. maprotilin), některými antihistaminiky, jinými antipsychotiky, některými antimalariky (např. chinin a meflochin) a přípravky způsobujícími poruchu elektrolytové rovnováhy (hypokalemii, hypomagnesemii), bradykardii nebo přípravky, které inhibují metabolismus risperidonu v játrech. Tento seznam je příkladný, nikoli úplný.

Centrálně účinkující přípravky a alkohol

Risperidon je nutno používat opatrně v kombinaci s dalšími centrálně účinkujícími léčivými přípravky včetně alkoholu, opiátů, antihistaminik a benzodiazepinů vzhledem ke zvýšenému riziku sedace.

Levodopa a agonisté dopaminu

RISPERDAL může zeslabit účinek levodopy a jiných agonistů dopaminu. Pokud je tato kombinace nutná, zejména v konečném stadiu Parkinsonovy choroby, je nutno předepsat nejnižší účinnou dávku obou přípravků.

Antihypertenziva

V post- marketingovém období byla při současném používání risperidonu a antihypertenziv pozorována klinicky významná hypotenze.

Psychostimulancia

Současné užívání psychostimulancií (např. methylfenidátu) a risperidonu může vést ke vzniku extrapyramidových příznaků po změně jedn é léčby nebo obou (viz bod 4.4).

Paliperidon

S oučasné užívání perorálního přípravku RISPERDAL s paliperidonem se nedoporučuje, protože paliperidon je účinným metabolitem risperidonu a jejich kombinace může vést ke zvýšené expozici antipsychotické frakce.

Interakce související s farmakokinetikou

Potrava neovlivňuje absorpci přípravku RISPERDAL.

Silné inhibitory CYP2D6

Inhibitory CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu

Současné užívání přípravku RISPERDA L spolu se silnými inhibitory CYP3A4 a/nebo inhibitory

P-gp může podstatně zvýšit plazmatické koncentrace účinné antipsychotické frakce risperidonu.

Pokud je zahájena nebo ukonč ena léčb a současně užív aným itrakonazolem a/nebo jiným silným inhibitorem CYP3A4 a/nebo P-gp, má lékař přehodnotit dávkování přípravku RISPERDAL.

Induktory CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu

Současné užívání přípravku RISPERDAL spolu se silnými i nduktory CYP3A4 a/nebo induktory

P- gp může snížit plazmatické koncentrace účinné antipsychotické frakce risperidonu. Pokud je zahájena nebo ukončena léčba současně užívaným karbamazepinem a/nebo jiným silným induktorem CYP3A4 a/nebo P-gp, má lékař přehodnotit dávkování přípravku RISPERDAL.

Účinky i nduktor ů CYP3A4 se projevují v závislos ti na čase a může trvat nejméně 2 týdny od zahájení léčby do dosažení maximální ho účin ku . Naopak při ukončení léčby může trvat nejméně

2 týdny, než indukce CYP3A4 poklesne.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Relevance výsledků z těchto studií u pediatrické populace není známá.

Současné užívání psychostimulantů (např. methylfenidátu) spolu s přípravkem RISPERDAL u dětí a dospívajících neovlivnilo fa rm akokinetiku a účinnost přípravku RISPERDAL.

Příklady

Příklady přípravků, které se mohou potenciálně ovlivňovat, nebo u kterých nebyly prokázány interakce s risperidonem jsou uvedeny níže:

Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku risperidonu

Antibakteriální látky

• Erythromycin, mírný inhibitor CYP3A4 a inhibitor P- gp nemění farmakokinetiku risperidonu a účinn é antipsychotické frakce.

• Rifampicin, silný induktor CYP3A4 a induktor P- gp snižuje plazmatické koncen trace účinné antipsychotické frakce.

Anticholinesterázy

• Donepezil a galantamin, oba substráty CYP2D6 a CYP3A4, nevykazují klinicky významný účinek na farmakokinetiku risper idonu ani účinn é antipsychotické frakce.

Antiepileptika

• Karbamazepin, silný induktor CYP3A4 a induktor P-gp prokazatelně snižuje plazmatické koncentrace účinné antipsychotické frakce risperidonu. Podobn é účink y mohou být pozorovány např. u fenytoinu a fenobarbitalu, které také indukují jaterní enzym CYP3A4, stejně jako P -glykoprotein.

• Itrakonazol, silný inhibitor CYP3A4 a inhibitor P-gp, v dávce 200 mg/den zvyšuje plazma tické koncentrace účinné psychotické frakce přibliž n ě o 70 % při dávce risperidonu 2 až 8 mg/den.

• Ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4 a inhibitor P-gp, v dávce 200 mg/den zvyšuje plazmatické koncentrace risperidonu a snižuje plazm atické koncentrace 9- hydroxyrisperidonu.

Antipsychotika

• Fenothiaziny mohou zvy š ovat plazmatické koncentrace risperidonu, nikoli však účinné antipsychotické frakce.

Antivirotika

• Inhibitory proteázy: nejsou dostupné údaje z oficiálního hodnocení, nicméně vzhledem k tomu , že ritonavir je silným inhibitorem CYP3A4 a slabým inhibitorem CYP2D6, mohou ritonavir a ritonavirem zesílené inhibitory proteázy zvýš it koncentrace účinné antipsychotické frakce risperidonu.

Betablokátory

• Některé betablokátory mohou zvyšovat plazmatické koncentrace risperidonu, nikoli však účinné antipsychotické frakce.

Blokátory kalciových kanálů

• Verapamil, mírný inhibitor CYP3A4 a inhibitor P-gp, zvyšuj e plazmatické koncentrace risperidonu a účinné antipsychotické frakce.

Gastrointestinální přípravky

SSRI a tricyklická antidepresiva

• Fluoxetin, silný inhibitor CYP2D6, zvyšuj e plazmatické koncentrace risperidonu, ale méně už účinn é antipsychotické frakce.

• Paroxetin, silný inhibitor CYP2D6, zvyšuj e plazmatické koncentrace risperidonu, ale při dávce do 20 mg/den už méně koncentrace účinn é antipsychotické frakce. V yšší dávky paroxetinu však mohou zvýšit plazmatickou koncentraci i u účinné antipsychotické frakce.

• Tricyklická antidepresiva mohou zvyšovat plazmatické koncentrace risperidonu, ale nikoli účinn é antipsychotické frakce . Amitriptylin neovlivňuje farmakokinetiku risperidonu ani účinn é antipsychotické frakce.

• Sertralin, slabý inhibitor CYP2D6, a fluvoxamin, slabý inhibitor CYP3A4, v dáv ce až do

100 mg/den nejsou spojovány s klinicky významnými změnami v koncentracích účinné antipsychotické frakce risperidonu . Nicméně denní dávky sertralinu nebo fluvoxaminu vyšší než 100 mg mohou zvýšit koncentrace účinné antipsychotické frakce risperidonu.

Účinky risperidonu na farmakokinetiku ostatní ch přípravků

Antiepileptika

• Risperidon neprokázal klinicky významný účinek na farm akokinetiku valproátu nebo topiramátu.

Antipsychotika

• Aripiprazol, substrát CYP2D6 a CYP3A4: risperidon v tabletách nebo injekcích neovliv ňuje farmakokinetiku aripiprazolu a jeho aktivního metabolitu dehydroaripiprazolu.

Digitalisové glykosidy

• Risperid on neprokázal klinicky významný účinek na farmakokinet iku digoxinu.

Lithium

• Risperidon neprokázal klinicky významný účinek na farmakokinet iku lithia.

Současné užívání risperidonu s furosemidem

• Viz informace v bod ě 4.4 týkající se zvýšené úmrtnosti starších pacientů s demencí, užívají cích současně furosemid.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání risperidonu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Risperidon nebyl ve studiích na zvířatech teratogenní, ale byly pozorovány jiné typy reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik

(včetně přípravku RISPERDAL), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti.

Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto novorozenci mají být pečlivě monitorováni.

RISPERDAL nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Je -li nutné přerušení léčby během těhotenství, nesmí se léčba ukončit náhle.

Kojení

Ve studiích na zvířatech byl risperidon i 9 -hydroxy- risperidon vylučován do mléka. Bylo prokázáno, že se risperidon a 9 -hydroxy- risperidon vylučují v malém množství také do lidského mateřského mléka. O nežádoucích účincích na kojené děti nejsou dostupné údaje. Výhody kojení proto mají být posouzeny oproti potenciálnímu riziku pro dítě.

Fertilita

Podobně jako další léčivé přípravky, které antagonizují dopaminové D receptory, zvyšuje

RISPERD AL hladinu prolaktinu. Hyperprolaktinemie může potlačovat hypothalamický GnRH, což vede ke snížení sekrece gonadotropinu hypofýzou. To může dále inhibovat reprodukční funkce u žensk ých i mužských pacientů narušením gonadální steroidogeneze.

V předklinických studiích nebyly pozorovány relevantní účinky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

RISPERDAL má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje vzhledem k jeho účinku na nervový systém a účinku na zrak (viz bod 4.8). Proto mají pacienti být upozorněni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální vnímavost.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (výskyt  10 %) jsou: Parkinsonismus, útlum/ospalost, bolest hlavy a nespavost.

Nežádoucí účinky, jevící se jako závislé na dávce, zahrnují parkinsonismus a akatizii.

Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené z klinických hodnocení a post-marketingové zkušenosti s risperidonem podle kategorie četností z klinických hodnocení s přípravkem

RISPERDAL . Používána je následující terminologie a frekvence: velmi časté (  1/10), časté

(  1/100 až < 1/10), méně časté (  1/1 000 až < 1/100), vzácné (  1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit) .

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

a Hyperprolaktinemie může v některých případech vést ke gynekomastii, menstruačním potížím, amenoree, anovulaci, galaktoree, po ruše fertility , sníženému libidu, či erektilní dysfunkci.

b V placebem kontrolovaných hodnoceních byl diabetes mel litus hlášen u 0,18 % risperidonem léčených pacientů ve srovnání s 0,11 % ve skupině s placebem. Celkový výskyt ze všech klinických hodnocení byl u pacientů léčených risperidonem 0,43 %.

c Nebylo pozorováno v klinických hodnoceních s přípravkem RISPERDAL ale po uvedení risperidonu na trh.

d Může se vyskytnout extrapyramidová porucha : Parkinsonismus (hypersekrece slin, muskuloskeletální ztuhlost, parkinsonismus, slinění, fenomén „ozubeného kola“, bradykineze, hypokineze, ztuhlost obličeje, svalové napětí, akineze, ztuhlost šíje, svalová ztuhlost , parkinsons ká chůze a abnormální glabelární reflex , parkinsons ký klidový třes), akatizie (akatizi e, neklid, hyperkineze a syndrom neklidných nohou), třes, dyskineze (dyskineze, svalové záškuby, choreoatetóza, atetóza a myoklonus), dystoni e. Dystonie zahrnuje dystonii, hypertonii, tortikolis, mimovolní svalové stahy, svalové stahy, blefarospasmus, okulogyraci, paralýzu jazyka, spasmus tváře, laryngospasmus, myotonii, opistotonus, orofaryngeální spasmus, pleurototonus, spasmus jazyka a trismus. Je nutno si uvědomit, že bylo zahrnuto širší spektrum příznaků, které nemusejí mít nutně extrapyramidový původ. Insomnie zahrnuje iniciální insomnii , střední insomnii .

Konvulze zahrnují konvulze typu Grand mal. Menstruační poruchy zahrnují nepravidelnou menstruaci, oligomenoreu. Otok zahrnuje celkový otok, periferní otok, hydrostatický intersticiální edém.

Nežádoucí účinky pozorované u lékových forem obsahujících paliperidon

Paliperidon je účinným metabolitem risperidonu, proto se profily nežádoucích účinků obou látek

(včetně jak perorálních, tak injekčních lékových forem) prolínají. K výše uvedeným nežádoucím účinkům byly při užívání přípravků s paliperidonem navíc pozorovány následující nežádoucí účinky, které lze očekávat také u přípravku RISPERDAL.

Srdeční poruchy

Syndrom posturální ortostatické tachykardie

Účinky třídy

Podobně jako u jiných antipsychotik byly po uvedení přípravku na trh hlášeny velmi vzácné případy prodloužení QT intervalu. Další účinky na srdce spojené s touto skupinou přípravků hlášené u antipsychotik, která prodlužují QT interval, zahrnují ventrikulární arytmii, ventrikulární fibrilaci, ventrikulární tachykardii, náhlé úmrtí, zástavu srdce a Torsade de pointes.

Žilní tromboemboli smus

V souvislosti s antipsychotiky byly hlášeny p řípady žilního tromboembolismu, včetně případů plicní embolie a hluboké žilní trombózy (frekvence není známa).

Přírůstek tělesné hmotnosti

Podíl pacientů se schizofrenií léčených přípravkem RISPERDAL a placebem, kteří dosáhli přírůstku tělesné hmotnosti  7 %, byl porovnán v souhrnné analýze 6 – 8týdenních placebem kontrolovaných klinických hodnocení; závěrem byl statisticky významně větší přírůstek tělesné hmotnosti u pacientů léčených přípravkem RISPERDAL (18 %) oproti placebu (9 %).

V souhrnné analýze 3týdenních studií u dospělých pacientů s akutní mánií byl výskyt přírůstku

tělesné hmotnosti  7 % v závěru studie srovnatelný u skupiny s přípravkem RISPERDAL

(2,5 %) a u skupiny s placebem (2,4 %) a byl mírně vyšší u skupiny s aktivní kontrolou (3,5 %).

V populaci dětí a dospívajících s poruchami chování a jinými disruptivními poruchami chování byl v dlouhodobých klinických studiích střední nárůst tělesné hmotnosti 7,3 kg po 12 měsících léčby. Očekávaný přírůstek tělesné hmotnosti normálních dětí mezi 5 – 12 lety je 3 až 5 kg za rok. Mezi 12 - 16 rokem věku je přírůstek tělesné hmotnosti 3 až 5 kg za rok zachován u dívek, zatímco u chlapců je přírůstek přibližně 5 kg za rok.

Další informace u zvláštních populací

Nežádoucí účinky, které byly hlášeny s vyšším výskytem u starších pacientů s demencí nebo pediatrických pacientů než u dospělé populace, jsou uvedeny níže:

Starší pacienti s demencí

Frekvence transientních ischemických příhod a cerebrovaskulárních příhod hlášených jako nežádoucí účinky v klinických hodnoceních u starších pacientů byl a 1,4 %, resp. 1,5 %. Dále byly s frekvencí  5 % a s nejméně dvojnásobnou frekvencí než u dospělé populace u starších pacientů s demencí hlášeny tyto nežádoucí účinky: infekce močových cest, periferní otok, letargie a kašel.

Pediatrická populace

Všeobecně se předpokládá, že typy nežádoucích účinků u dětí budou podobné typům pozorovaným u dospělých. U pediatrických pacientů (5 až 17 let) byly s frekvencí  5 % a s nejméně dvojnásobnou frekvencí než v klinických studiích u dospělé populace hlášeny tyto nežádoucí účinky: útlum/ospalost , únava, bolest hlavy, zvýšení chuti k jídlu, zvracení, infekce horních cest dýchacích, kongesce nosní sliznice, bolest břicha, závrať, kašel, pyrexie, tremor, průjem a enuréza.

Vliv dlouhodobé léčby risperidonem na sexuální zrání a výšku nebyl dostatečně studován (viz bod 4.4, oddíl Pediatrická populace).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Příznaky

Všeobecně se jedná o příznaky vyplývající z vystupňování známých farmakologických účinků risperidonu. Patří k nim ospalost a sedace, tachykardie a hypotenze a extrapyramidové symptomy. Při předávkování byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu a křečí. Torsade de pointes byly hlášeny v souvislosti s kombinovaným předávkováním přípravkem RISPERDAL a paroxetinem.

V případě akutního předávkování je zapotřebí zjistit, zda se nejedná o současné předávkování více přípravky.

Léčba

Je nutné udržovat průchodnost dýchacích cest a zajistit adekvátní okysličení a ventilaci. Je možno zvážit podání živočišného uhlí společně s laxativem, pokud byl příjem léčivého přípravku méně než před jednou hodinou. Okamžitě je nutno zahájit monitorování kardiovaskulárních funkcí a udržovat je kontinuálně s cílem detekce možných arytmií.

Specifické antidotum přípravku RISPERDAL není známo, proto je zapotřebí zahájit podpůrnou léčbu. Hypotenzi a cirkulační kolaps je nutno léčit adekvátním způsobem - intravenózním podáním tekutin a/nebo sympatomimetiky. Při závažných extrapyramidových přízna cích mají být podávána anticholinergika. Pacient má být podroben pečlivému lékařskému dohledu a monitorován až do normalizace stavu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antipsychotika, ATC kód: N05AX08

Mechanismus účinku

Risperidon je selektivní monoaminergní antagonista s jedinečnými vlastnostmi. Vyznačuje se vysokou afinitou k serotoninergním 5-HT a dopaminergním D receptor ům. Risperidon se rovněž

2 2 váže na alfa -adrenergní receptory a s nižší afinitou na H -histaminové a alfa -adrenergní

1 1 2 receptory. Risperidon nemá afinitu k cholinergním receptorům. Ačkoliv je risperidon velmi silným D antagonistou, s čímž souvisí jeho terapeutický účinek na pozitivní příznaky

2 schizofrenie, ve srovnání s klasickými antipsychotiky způsobuje nižší útlum psychomotorické aktivit y a méně často navozuje katalepsii. Vyvážený centrální serotoninový a dopaminový antagonismus může snižovat pohotovost k nežádoucím extrapyramidovým účinkům a současně rozšiřovat terapeutickou účinnost na negativní a afektivní symptomy schizofrenie.

Farmakodynamické účinky

Klinická účinnost

Schizofrenie

Účinnost risperidonu v krátkodobé léčbě schizofrenie byla stanovena ve čtyřech studiích s trváním 4 až 8 týdnů, do kterých bylo zahrnuto více než 2 500 pacientů, kteří splňovali DSM -IV kritéria pro schizofrenii. V 6týdenní placebem kontrolované studii, která zahrnovala titraci risperidonu v dávkách až do 10 mg/den podávaných dvakrát denně, byl risperidon účinnější než placebo v celkovém hodnocení na Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). V 8týdenní placebem kontrolované klinické studii zahrnující 4 fixní dávky risperidonu (2, 6, 10 a 16 mg/den podávaných dvakrát denně), převýšily všechny čtyři skupiny s risperidonem placebo v celkovém hodnocení na Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). V 8týdenní studii porovnávající dávky, která zahrnovala pět fixních dávek risperidonu (1, 4, 8, 12 a 16 mg/den podávaných dvakrát denně), převýšily skupiny se 4, 8 a 16 mg risperidonu za den skupinu s 1 mg risperidonu v celkovém hodnocení na PANSS. Ve 4týdenní placebem kontrolované studii porovnávající dávky, která zahrnovala dvě fixní dávk y risperidonu (4 a 8 mg/den podávaných jednou denně),

převýšily skupiny s oběma dávkami risperidonu placebo v několika PANSS kritériích, včetně celkového PANSS a hodnocení odpovědi (> 20% snížení celkového PANSS skóre).

V dlouhodobém hodnocení byli dospělí ambulantní pacienti splňující DSM -IV kritéria pro sch izofrenii a klinicky stabilizovaní po nejméně 4 týdny na antipsychotické léčbě randomizováni do skupiny s risperidonem 2 až 8 mg/den nebo haloperidolem na pozorování relapsu po dobu 1 až

2 let. Během srovnávaného období byla doba do relapsu u pacientů léče ných risperidonem signifikantně delší než u pacientů s haloperidolem.

Manické epizody u bipolární poruchy

Účinnost monoterapie risperidonem u akutní léčby manických epizod spojených s bipolárními poruchami I byla prokázána ve třech dvojitě slepých placebem kontrolovaných studiích s monoterapií u přibližně 820 pacientů, kteří trpěli bipolární poruchou I, založeno na DSM -IV kritériích. Ve třech studiích byl risperidon v dávce 1 až 6 mg/den (počáteční dávka 3 mg ve dvou studiích a 2 mg v jedné studii) významně účinnější než placebo podle předem stano veného výstupu, tj. změny od původního stavu v celkovém skóre Young Mania Rating Scale (YMRS) ve

3. týdnu. Sekundární výstupy prokazující účinnost byly konzistentní s primárním výstupem.

Procento pacientů s poklesem  50 % celkového YMRS skóre od počátečního stavu do hodnocení po 3. týdnu bylo signifikantně vyšší u risperidonu než u placeba. Jedna z těchto studií zahrnovala i větev s haloperidolem a 9týdenní dvojitě slepou udržovací fázi. Účinnost byla zachována po celé 9týdenní sledované období. Změna celkového YMRS od výchozího stavu se stále zlepšovala a ve 12. týdnu byla srovnatelná pro risperidon a haloperidol.

Účinnost risperidonu jako přídatné léčby k stabilizátorům nálady při léčbě akutní mánie byla doložena v jedné ze dvou 3týdenních dvojitě slepých studií u přibližně 300 pacientů, kteří splňovali DSM -IV kritéria pro bipolární poruchu I. V jedné 3týdenní studii byl risperidon podáván v dávce 1 až 6 mg/den (počáteční dávka 2 mg/den) spolu s lithiem nebo valproátem;

kombinace s risperidonem byla účinnější než sa motné lithium nebo valproát v předem stanoveném výstupu, tj. změně od výchozího stavu v celkovém YMRS skóre ve 3. týdnu. Ve druhé 3týdenní studii nebyl risperidon v dávce 1 až 6 mg/den (počáteční dávka 2 mg/den) kombinovaný s lithiem, valproátem nebo karbamazepinem lepší v redukci celkového YMRS skóre než lithium, valproát nebo karbamazepin jako monoterapie. Možným zdůvodněním selhání této studie byla indukce clearance risperidonu a 9-hydroxy-risperidonu karbamazepinem, která vedla k subterapeutickým hladinám risperidonu a 9-hydroxy- risperidonu. Po vyloučení skupiny s karbamazepinem v dodatečné analýze, byl risperidon podaný spolu s lithiem nebo valproátem účinnější ve snížení celkového YMRS skóre než samotné lithium nebo valproát.

Přetrvávající agrese při demenci

Účinnost risperidonu při léčbě behaviorálních a psychologických symptomů deprese

(Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia = BPSD), které zahrnují poruchy chování jako je agresivita, agitovanost, psychóza, poruchy aktivity a afektivity, byla prokázána ve třech dvojitě slepých placebem kontrolovaných studiích u 1 150 starších pacientů se střední nebo těžkou demencí. Jedna studie byla s fixními dávkami risperidonu 0,5, 1 a 2 mg/den. Dvě studie byly s proměnlivými dávkami, kde byly skupiny s dávkou risperidonu v rozmezí 0,5 až 4 mg/den, resp. 0,5 až 2 mg/den. U risperidonu se prokázala statisticky významná a klinicky důležitá účinnost při léčbě agrese a méně konsistentní účinnost při léčbě agitovanosti a psychózy u starších pacientů s demencí (měřeno pomocí Behavioural Pathology in Alzheimer’s Disease

Rating Scale [BEHAVE- AD] a Cohen Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). Léčebný účinek risperidonu nebyl závislý na skóre Mini-Mental State Examination (MMSE) (a tím na závažnosti demence), na sedativních vlastnostech risperidonu, na přítomnosti nebo absenci psychózy a na typu demence, Alzh eimerova typu, vaskulární nebo smíšené (viz také bod 4.4).

Pediatrická populace

Porucha chování

Účinnost risperidonu v krátkodobé léčbě disruptivního chování (DBD) byla prokázána ve dvou dvojitě slepých placebem kontrolovaných studiích u přibližně 240 pacientů ve věku 5 až 12 let s DSM- IV diagnózou DBD a hraničními intelektuálními funkcemi nebo slabou až střední mentální retardací/poruchou učení. Ve dvou studiích byl risperidon v dávce 0,02 až

0,06 mg/kg/den významně účinnější než placebo v předem stanoveném parametru, tj. změně oproti výchozímu stavu u podstupnice problematického chování v Nisonger-Child Behaviour

Rating Form (N-CBRF) v 6. týdnu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

RISPERDAL perorální roztok je bioekvivalentní s přípravkem RISPERDAL potahované tablety.

Risperidon je metabolizován na 9-hydroxy-risperidon, který má podobnou farmakologickou účinnost jako risperidon (viz Biotransformace a eliminace ).

Absorpce

Risperidon je po perorálním podání úplně vstřebán, vrcholových plazmatických koncentrací dosahuje během 1 až 2 hodin. Absolutní biologická dostupnost risperidonu po perorálním podání je 70 % (CV = 25 %). Relativní biologická dostupnost risperidonu z tablet je 94 % (CV = 10 %) ve srovnání s roztokem. Absorpce není ovlivněna potravou a risperidon tak lze užívat s jídlem nebo bez jídla . Rovnovážného stavu je u většiny pacientů dosaženo během 1 dne. Rovnovážného stavu 9-hydroxy- risperidonu je dosaženo během 4 – 5 dní po podání.

Distribuce

Risperidon je rychle distribuován. Distribuční objem činí 1 – 2 l/kg. V plazmě se risperidon váže na albumin a kyselý alfa - glykoprotein. Podíl risperidonu vázaného na plazmatické proteiny

1 představuje 90 %, u 9-hydroxy-risperidonu 77 %.

Biotransformace a eliminace

Risperidon je metabolizován cytochromem CYP2D6 na 9-hydroxy- risperidon, jehož farmakologický účinek je podobný risperidonu. Risperidon a 9 -hydroxy- risperidon tvoří účinnou antipsychotickou frakci. CYP2D6 je předmětem genetického polymorfismu. Rychlí metabo lizátoři CYP2D přeměňují risperidon na 9 -hydroxy-risperidon rychle, zatímco pomalí metabolizátoři CYP2D jej přeměňují mnohem pomaleji. Ačkoli rychlí metabolizátoři mají nižší hladinu risperidonu a vyšší hladinu 9 -hydroxy- risperidonu než pomalí metabolizátoři, farmakokinetika kombinace risperidonu a 9-hydroxy-risperidonu (tj. aktivní antipsychotické frakce) po jednorázovém a opakovaném podání je obdobná jak u rychlých tak i pomalých metabolizátorů CYP2D6.

Další cestou metabolizace risperidonu je N -dealkylace. In vitro studie na lidských jaterních mikrozomech ukázaly, že risperidon v klinicky významných koncentracích neinhibuje podstatně metabolismus látek metabolizovaných isoenzymy cytochromu P450 včetně CYP1A2, CYP2A6,

CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5. Jeden týden po podání je 70 % dávky vyloučeno močí a 14 % stolicí. V moči představují risperidon a 9 -hydroxy-risperidon 35 – 45 % dávky. Zbývající podíl tvoří neaktivní metabolity. Po perorálním podání psychotickým pacientům

je risperidon eliminován s poločasem přibližně 3 hodiny. Eliminační poločas 9 -hydroxyrisperidonu a aktivní antipsychotické frakce činí 24 hodin.

Linearita/nelinearita

Koncentrace risperidonu v plazmě jsou v rámci terapeutického rozmezí odpovídající dávce.

Starší pacienti, po rucha funkce jater a ledvin

Studie farmakokinetiky s jednorázovým podáním perorálního risperidonu prokázala u starších pacientů v průměru o 43 % vyšší plazmatické koncentrace účinné antipsychotické frakce, o 38 % delší poločas a snížení clearance účinné antipsychotické frakce o 30 %.

U dospělých se středně závažnou poruchou funkce ledvin byla clearance aktivní složky ~48 % hodnoty clearance u mladých zdravých dospělých. U dospělých se závažnou poruchou funkce ledvin byla clearance aktivní složky ~31 % hodnoty clearance u mladých zdravých dospělých.

Poločas aktivní složky byl 16,7 hod. u zdravých mladých dospělých; 24,9 hod. u dospělých se středně závažnou poruchou funkce ledvin (nebo ~1,5krát delší než u mladých dospělých) a

28,8 hod. u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (nebo ~1,7krát delší než u mladých dospělých). U pacientů s jaterní insuficiencí byly plazmatické koncentrace risperidonu normální, ale průměrná volná plazmatická frakce risperidonu byla zvýšena přibližně o 37,1 %.

Clearance po perorálním podání a eliminační poločas risperidonu a jeho aktivní složky u dospělých se středně závažnou a závažnou poruchou funkce jater nebyly významně odlišné od těchto parametrů u mladých zdravých dospělých osob.

Pediatrická populace

Farmakokinetika risperidonu, 9-hydroxy- risperidonu a účinné antipsychotické frakce je u dětí obdobná jako u dospělých.

Pohlaví, rasa a kouření

Analýza farmakokinetiky u populace neprokázala žádný významný vliv pohlaví, rasy nebo kouření na farmakokinetiku risperidonu nebo účinné antipsychotické frakce.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích (sub)chronické toxicity, kdy bylo dávkování zahájeno u pohlavně nezralých laboratorních potkanů a psů, byly v závislosti na dávce shledány účinky na samčí a samičí pohlavní ústrojí a mléčné žlázy. Tyto účinky souvisely se zvýšenou hladinou prolaktinu způsobenou blokádou dopaminového D receptoru risperidonem. Studie na tkáňových kulturách

2 dále naznačují, že by buněčný růst v lidských tumorech prsu mohl být stimulován prolaktinem.

Risperidon nebyl teratogenní u potkanů a králíků. V reprodukčních studiích s risperidonem u potkanů byly pozorovány nežádoucí účinky na páření a na porodní hmotnost a přežití mláďat.

U potkanů byla intrauterinní expozice risperidonu spojena s kognitivním deficitem v dospělosti.

Další antagonisté dopaminu měl i při podání březím zvířatům negativní vliv na učení a motorický vývoj mláďat. Ve studiích toxicity u mláďat potkanů byly pozorovány vyšší mortalita mláďat a zpožďování fyzického vývoje. Ve 40týdenní studii u štěňat bylo zpožděno pohlavní zrání. Růst dlouhých kostí nebyl dotčen u psů při 3,6násobku maximální humánní expozice pro dospívající

(1,5 mg/den) na základě posouzení AUC; účinek na dlouhé kosti a pohlavní zrání byly pozorovány při 15násobku maximální humánní expozice pro dospívající.

Risperidon nebyl genotoxický podle celé řady testů. Ve studiích ka rcinogenity u perorálního podání risperidonu potkanům a myším byl pozorován nárůst adenomu hypofýzy (myši), endokrinního adenomu slinivky (potkani) a adenomu mléčné žlázy (oba druhy). Tyto nádory mohou být spojeny s prodlouženým antagonismem dopamin u D a hyperprolaktinemií. Význam

2 nálezů těchto nádorů u hlodavců pro člověka není znám. In vitro a in vivo modely na zvířatech ukazují, že vysoké dávky risperidonu mohou způsobit prodloužení QT intervalu, což bylo spojováno s teoreticky zvýšeným rizikem torsade de pointes u pacientů .

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Potahované tablety:

RISPERDAL 1 mg, potahované tablety

Jádro tablety

Monohydrát laktózy

K ukuřičný škrob

Mikrokrystalická celulóza (E460)

Hypromelosa (E464)

Magnesium-stearát

K oloidní bezvodý oxid křemičitý

Natrium-lauryl-sulfát

Potahová vrstva

Hypromelóza (E464)

Propylenglykol (E490)

RISPERDAL 2 mg, potahované tablety

Jádro tablety

Monohydrát laktózy

Kukuřičný škrob

Mikrokrystalická celulóza (E460)

Hypromelóza (E464)

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Natrium-lauryl-sulfát

Potahový vsrtva

Hypromelóza (E464)

Propylenglykol (E490)

Oxid titaničitý (E171)

Mastek (E553B)

Hlinitý lak oranžové žluti S (E110)

RISPERDAL 3 mg, potahované tablety

Jádro tablety

Monohydrát laktózy

Kukuřičný škrob

Mikrokrystalická celulóza (E460)

Hypromelóza (E464)

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Natrium-lauryl-sulfát

Potahová vrstva

Hypromelóza (E464)

Propylenglykol (E490)

Oxid titaničitý (E171)

Mastek (E553B)

Chinolinová žluť (E104)

RISPERDAL 4 mg, potahované tablety

Jádro tablety

Monohydrát laktózy

Kukuřičný škrob

Mikrokrystalická celulóza (E460)

Hypromelóza (E464)

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Natrium-lauryl-sulfát

Potahová vrstva

Hypromelóza (E464)

Propylenglykol (E490)

Oxid titaničitý (E171)

Mastek (E553B)

Chinolinová žluť (E104)

Hlinitý lak indigokarmínu E132)

RISPERDAL, 1 mg/ml, perorální roztok:

Kyselina vinná (E334)

Kyselina benzoová (E210)

Hydroxid sodný

Čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Potahované tablety: neuplatňuje se.

Perorální roztok: inkompatibilita s většinou druhů čaje, včetně černého čaje.

6.3 Doba použitelnosti

Potahované tablety:

Blistr (1 mg, 2 mg, 3 mg, 4mg) - 3 roky.

L ahvičk a (1 mg, 2 mg) - 2 roky.

Perorální roztok: 3 roky.

Doba použitelnosti po prvním otevření: 3 měsíce .

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Potahované tablety v blistru: Uchovávejte při teplotě do 30  C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Potahované tablety v lahvičce: Uchovávejte při teplotě do 30  C.

Perorální roztok: Uchovávejte při teplotě do 30  C. Chraňte před chladem a mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

RISPERDAL potahované tablety:

RISPERDAL potahované tablety jsou baleny v PVC/LDPE/PVDC/Al blistrech a lahvičkách z polyethylenu o vysoké hustot ě (HDPE) opatřených polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem s indukčním těsněním .

RISPERDAL potahované tablety jsou dostupné v následujících velkostech balení:

• 1 mg: blistry obsahující 6, 20, 50, 60 nebo 100 tablet a lahvičky obsahují cí 500 tablet

• 2 mg: blistry obsahující 10, 20, 50, 60 nebo 100 tablet a lahvičky obsahují cí 500 tablet

• 3 mg: blistry obsahující 20, 50, 60 nebo 100 tablet

• 4 mg: blistry obsahující 10, 20, 30, 50, 60 nebo 100 tablet

RISPERDAL perorální roztok:

Lahvička z hnědého skla s bezpečnostním plastikovým (polypropylenovým) uzávěrem s kontrolou celistvosti. RISPERDAL perorální roztok je dodáván v lahvičkách o velikosti 30 ml,

60 ml, 100 ml a 120 ml. Pouze pro Německo: 500 ml (5 x 100 ml). V balení je také přiložena dávkovací pipeta.

Pipeta dodávaná spolu s lahvičkou o velikosti 30 ml, 60 ml a 100 ml, je kalibrována v miligramech a mililitrech s minimálním objemem 0,25 ml a maximálním objemem 3 ml.

Kalibrační rysky vyznačené na pipetě jsou po 0,25 ml (odpovídá 0,25 mg perorálního roztoku) až do 3 ml (odpovídá 3 mg perorálního roztoku).

Pipeta dodávaná spolu s lahvičkou o velikosti 120 ml, je kalibrována v miligramech a mililitrech s minimálním objemem 0,25 ml a maximálním objemem 4 ml. Kalibrační rysky vyznačené na pipetě jsou po 0,25 ml (odpovídá 0,25 mg perorálního roztoku) až do 4 ml (odpovídá 4 mg perorálního roztoku).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Potahované tablety: Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

Perorální roztok: Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag s.r.o.

Walterovo náměstí 329/1

158 00 Praha 5

Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

RISPERDAL 1 mg, potahované tablety: 68/185/95- A/C

RISPERDAL 2 mg, potahované tablety: 68/185/95- B/C

RISPERDAL 3 mg, potahované tablety: 68/185/95-C/C

RISPERDAL 4 mg, potahované tablety: 68/185/95- D/C

RISPERDAL, 1 mg/ml, perorální roztok: 68/298/99-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Potahované tablety:

Datum první registrace: 22. 3. 1995

Datum posledního prodloužení registrace: 22. 11. 2017

Perorální roztok:

Datum první registrace: 5. 5. 1999

Datum posledního prodloužení registrace: 13. 9. 2017

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 2. 2026