SPC226353

Sp. zn. sukls345476/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Grindeks 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg rivaroxabanu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 53,01 mg laktózy (ve formě monohydrát u), viz bod 4.4.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Červené, kulaté potahované tablety s mírně z kos eným hladkým povrchem a označením „ 20 “ na jedné straně.

Průměr tablety je přibližně 8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk

75 let a vyšší, diabetes mellitus, prodělaná cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.

Léčba hluboké žilní trombózy ( deep vein thrombosis, DVT) a plicní embolie (PE) a prevence recidivující DVT a PE u dospělých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Léčba žilního tromboembolismu ( venous thromboembolism , VTE) a prevence recidivy VTE u dětí a dospívajících ve věku méně než 18 let a s tělesnou hmotností vyšší než 50 kg po minimálně 5 dnech úvodní parenterální antikoagulační léčby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých

Doporučená dávka je 20 mg jednou denně, což je také doporučená maximální dávka.

Léčba přípravkem Rivaroxaban Grindeks má být dlouhodobá za předpokladu, že přínos prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace převáží riziko krvácení (viz bod 4.4).

Pokud dojde k vynechání dávky, má pacient užít přípravek Rivaroxaban Grindeks co nejdříve a pokračovat v užívání jednou denně následující den podle doporučení. Dávka nemá být tentýž den zdvojnásobena, aby se nahradila vynechaná dávka.

Léčba DVT , léčba PE a prevence recidivující DVT a PE u dospělých

Doporučená dávka pro úvodní léčbu akutní DVT nebo PE je 15 mg dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba a prevence recidivující DVT a PE.

Krátkodobou léčbu (alespoň 3 měsíce) je třeba zvážit u pacientů s DVT nebo PE provokovanou významnými přechodnými rizikovými faktory (např. nedávným velkým chirurgickým zákrokem nebo úrazem). Delší léčba se má zvážit u pacientů s provokovanou DVT nebo PE nesouvisející s významnými přechodnými rizikovými faktory, s neprovokovanou DVT nebo PE, nebo recidivující

DVT nebo PE v anamnéze.

Je- li indikována prodloužená prevence recidivující DVT a PE (po dokončení alespoň 6 měsíců léčby

DVT nebo PE ), doporučená dávka je 10 mg jednou denně. U pacientů, u nichž je riziko recidivující

DVT nebo PE pokládáno za vysoké, například u pacientů s komplikovanými komorbiditami nebo u těch, u nichž se rozvinula recidivující DVT nebo PE v době prodloužené prevence při užívání přípravku Rivaroxaban Grindeks 10 mg jednou denně, je třeba zvážit podávání přípravku Rivaroxaban

Grindeks 20 mg jednou denně.

Volbu délky léčby a dávky je třeba provést individuálně po pečlivém zvážení přínosu léčby a rizika krvácení (viz bod 4.4).

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v dávce 15 mg dvakrát denně ( den 1- 21), má pacient užít přípravek Rivaroxaban Grindeks co nejdříve, aby se zajistilo dávkování 30 mg přípravku Rivaroxaban Grindeks denně. V tomto případě mohou být užity dvě 15mg tablety najednou. Pacient má pokračovat s pravidelným užíváním dávky 15 mg dvak rát denně následující den podle doporučení.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v jedné denní dávce, m á pacient užít přípravek Rivaroxaban Grindeks co nejdříve a následující den pokračovat s užíváním jednou denně podle doporučení. Dávka nemá být tentýž den zdvojnásobena, aby se nahradila vynechaná dávka.

Léčba VTE a prevence recidivy VTE u dětí a dospívajících

Léčba přípravkem Rivaroxaban Grindeks se má u dětí a dospívajících ve věku méně než 18 let zahájit až po minimálně 5 dnech úvodní parenterální antikoagulační léčby (viz bod 5.1).

Dávka pro děti a dospívající se vypočítá na základě tělesné hmotnosti.

• Tělesná hmotnost 50 kg nebo více:

Doporučená dávka je 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Jedná se o maximální denní dávku.

• Tělesná hmotnost od 30 kg do 50 kg:

Doporučená dávka je 15 mg rivaroxabanu jednou denně. Jedná se o maximální denní dávku.

• Pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 30 kg mohou být pro podávání této populaci vhodnější jiné lékové formy.

T ělesnou hmotnost dítěte je třeba sledovat a dávku pravidelně přehodnocovat, aby se udržela výše terapeutické dávky. Úprava dávky má být provedena pouze na základě změn tělesné hmotnosti.

U dětí a dospívajících má léčba trvat nejméně 3 měsíce. Pokud je to klinicky nezbytné, lze ji prodloužit až na 12 měsíců. U dětí nejsou k dispozici žádné údaje, jež by hovořily ve prospěch snížení dávky po 6 měsících léčby. Po 3 měsících je třeba na individuální bázi vyhodnotit poměr přínos/riziko pokračování léčby a vzít přitom v úvahu riziko recidivující trombózy proti potenciální mu riziku krvácení.

Pokud se dávka vynechá, je třeba vynechanou dávku užít co nejdříve po tomto zjištění, avšak pouze v tentýž den. Není - li to možné, pacient má dávku vynechat a pokračovat následující plánovanou dávkou. Pacient nemá užít dvě dávky, aby nahradil vynechanou dávku.

Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na přípravek Rivaroxaban Grindeks

• Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace:

VKA je třeba vysadit a léčbu přípravkem Rivaroxaban Grindeks zahájit při hodnotě mezinárodního normalizovaného poměru (INR) ≤3,0.

• Léčba DVT, PE a prevence jejich recidivy u dospělých a léčba VTE a prevence recidivy u pediatrických pacientů:

VKA je třeba vysadit a léčbu přípravkem Rivaroxaban Grindeks zahájit při hodnotě INR ≤2,5.

Při převodu pacientů z VKA na přípravek Rivaroxaban Grindeks budou po užití přípravku

Rivaroxaban Grindeks hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) falešně zvýšeny. Test

INR není pro měření antikoagulační aktivity přípravku Rivaroxaban Grindeks validní, a proto nemá být používán (viz bod 4.5).

Převod z přípravku Rivaroxaban Grindeks na antagonisty vitaminu K (VKA)

Během přechodu z přípravku Rivaroxaban Grindeks na VKA existuje možnost neadekvátní antikoagulace . Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia má být zajištěna kontinuální adekvátní antikoagulace. Je třeba uvést, že přípravek Rivaroxaban Grindeks může přispět ke zvýšení

INR.

U pacientů, kteří jsou převáděni z přípravku Rivaroxaban Grindeks na VKA, mají být tito antagonisté podáváni současně, dokud není hodnota INR ≥2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu má být použito standardní úvodní dávkování VKA s následným dávkováním těchto antagonistů na základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak přípravek Rivaroxaban Grindeks, tak VKA, testování INR nemá být prováděno dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou přípravku Rivaroxaban Grindeks. Jakmile je přípravek Rivaroxaban Grindeks vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno minimálně 24 hodin po poslední dávce (viz body 4.5 a 5.2).

Pediatričtí pacienti:

Je nutné, aby děti převáděné z přípravku Rivaroxaban Grindeks na VKA pokračovaly v užívání přípravku Rivaroxaban Grindeks ještě 48 hodin po první dávce VKA. Po 2 dnech současného podávání je třeba stanovit hodnotu INR před další plánovanou dávkou přípravku Rivaroxaban

Grindeks. Doporučuje se, aby současné podávání přípravku Rivaroxaban Grindeks a VKA pokračovalo do doby, než INR dosáhne hodnoty ≥2,0. Jakmile bude přípravek Rivaroxaban Grindeks vysazen, lze INR spolehlivě vyhodnotit 24 hodin po poslední dávce (viz výše a bod 4.5).

Převod z parenterálních antikoagulancií na přípravek Rivaroxaban Grindeks

U dospělých a pediatrických pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání parenterálního antikoagulancia a začněte léčbu přípravkem Rivaroxaban Grindeks v rozmezí 0 až

2 hodiny před dalším plánovaným podáním parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární ch heparinů) nebo v době vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní nefrakcionovaný heparin).

Převod z přípravku Rivaroxaban Grindeks na parenterální antikoagulancia

Vysaďte přípravek Rivaroxaban Grindeks a podejte p rvní dávku parenterálního antikoagulancia v době, kdy má být užita další dávka přípravku Rivaroxaban Grindeks.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Dospělí :

Omezené klinické údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu

15-29 ml/min) signalizují, že u této populace jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu významně zvýšeny. Proto je přípravek Rivaroxaban Grindeks u těchto pacientů nutno používat s opatrností.

Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).

U pacientů se středně těžkou (clearance kreatininu 30 -49 ml/min) nebo těžkou (clearance kreatininu

15-29 ml/min) poruchou funkce ledvin platí následující doporučení pro dávkování:

• Pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní je doporučená dávka 15 mg jednou denně (viz bod 5.2).

• Pro léčbu DVT , léčbu PE a prevenci recidivující DVT a PE: pacienti mají být léčeni dávkou

15 mg dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů. Poté v době, kdy je doporučená dávka 20 mg jednou denně, je třeba zvážit snížení dávky z 20 mg jednou denně na 15 mg jednou denně, pokud u pacienta riziko krvácení převáží riziko vzniku recidivující DVT a PE. Doporučení pro použití dávky 15 mg je založeno na farmakokinetickém modelu a nebylo v těchto klinických podmínkách studováno (viz body 4.4, 5.1 a 5.2).

Je- li doporučená dávka 10 mg jednou denně, není třeba žádná úprava doporučené dávky.

Úprava dávky není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu

50-80 ml/min) (viz bod 5.2).

Pediatrická populace:

• Děti a dospívající s lehkou poruchou funkce ledvin (stupeň glomerulární filtrace

50-80 ml/min/1,73 m2 ): na základě údajů u dospělých a omezených údajů u pediatrické populace není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

• Děti a dospívající se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (stupeň glomerulární filtrace ˂50 ml/min/1,73 m2 ): podávání přípravku Rivaroxaban Grindeks se nedoporučuje, protože nejsou k dispozici žádné klinické údaje (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Přípravek Rivaroxaban Grindeks je kontraindikován u pacientů s o nemocněním jater , které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací třídy

B a C dle Childa a Pugha (viz body 4.3 a 5.2). U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Starší p acienti

Žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Tělesná hmotnost

U dospělých d ávky bez úprav (viz bod 5.2).

U pediatrických pacientů je dávka určena na základě tělesné hmotnosti.

Pohlaví

Žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pacienti podstupující kardioverzi

U pacientů, jejichž stav vyžaduje provedení kardioverze, může být léčba přípravkem Rivaroxaban

Grindeks zahájena nebo v ní lze pokračovat.

U pacientů podstupujících transezofageální echokardiografií (TEE) řízenou kardioverzi, kteří nebyli předem léčeni antikoagulancii, má být léčba přípravkem Rivaroxaban Grindeks zahájena nejméně

4 hodiny před kardioverzí, aby byla zajištěna odpovídající anti koagulace (viz body 5.1 a 5.2). Před provedením kardioverze je třeba u všech pacientů usilovat o potvrzení, že pacient užíval Rivaroxaban

Grindeks, jak bylo předepsáno. Při rozhodování o zahájení léčby a o její délce se musí vzít v úvahu pokyny dané doporučením pro antikoagulační léčbu pacientů podstupujících kardioverzi.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují perkutánní koronární intervenci (percutenous coronary intervention, PCI) s implantací stentu

U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří potřebují perorální antikoagulaci a podstupují PCI s implantací stentu, existují omezené zkušenosti s podáváním snížené dávky 15 mg přípravku

Rivaroxaban Grindeks jednou denně (nebo 10 mg přípravku Rivaroxaban Grindeks jednou denně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu 30-49 ml/min]) současně s inhibitorem P2Y12 po dobu nejvýše 12 měsíců (viz body 4.4 a 5.1).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Rivaroxaban Grindeks u dětí ve věku od 0 do <18 let nebyla v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Proto se příprav ek nedoporučuje k použití u dětí ve věku méně než 18 let v jiné indikaci, než je léčba VTE a prevence recidivy VTE.

Způsob podání

Dospělí

Přípravek Rivaroxaban Grindeks je určen k perorální mu podání.

Tablety se m ají užívat s jídlem (viz bod 5.2).

Rozdrcení tablet

Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Rivaroxaban

Grindeks těsně před užitím rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně. Po podání rozdrcené potahované tablety Rivaroxaban Grindeks 15 mg nebo 20 mg musí být dávka okamžitě následována jídlem.

Rozdrcená tableta může být také podána gastrickou sondou (viz body 5.2 a 6.6).

Děti a dospívající s tělesnou hmotností vyšší než 50 kg

Přípravek Rivaroxaban Grindeks je určen k perorálnímu podání.

Pacienty je třeba poučit, aby tabletu spolkli vcelku a zapili ji tekutinou. Je také třeba užívat tablety s jídlem (viz bod 5.2). Tablety se mají užívat v intervalu přibližně 24 hodin.

Pokud pacient dávku okamžitě vyplivne nebo do 30 minut po jejím podání zvrací, je třeba podat novou dávku. Jestliže však pacient zvrací více než 30 minut po užití dávky, nová dávka se podávat nemá a další dávku má pacient užít, jak bylo předepsáno.

Tablety se nesmí dělit s cílem podat pacientovi jen část dávky obsažené v tabletě.

Rozdrcení tablet

U pacientů, kteří nemohou spolknout celou tabletu, je třeba použít jiné lékové formy jako například granule pro perorální suspenzi.

Jsou- li předepsány dávky 15 mg nebo 20 mg rivaroxabanu a perorální suspenze není okamžitě k dispozici, je možné podat uvedené dávky rozdrcením 15mg nebo 20mg tablety a jejím smísením s vodou nebo jablečným pyré, a to bezprostředně před použitím a perorálním podáním.

Rozdrcená tableta může být také podána nazogastrickou sondou nebo gastrickou výživovou sondou

(viz body 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Aktivní klinicky významné krvácení.

Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně patřit současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních

nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku, míchy nebo oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo podezření na ně, arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality v míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux atd.), perorálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran - etexilát, apixaban atd.) se nedoporučuje s výjimkou specifické situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2) nebo když je UFH podáván v dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katetru (viz bod 4.5).

Onemocnění jater, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení včetně cirhotických pacientů s klasifikací třídy B a C dle Childa a Pugha (viz bod 5.2).

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání antikoagulační léčby.

Riziko krvácení

Jako v případě jiných antikoagulancií mají být u pacientů užívajících rivaroxaban pečlivě sledovány známky krvácení. V případě zvýšeného rizika krvácení se při použití přípravku doporučuje opatrnost .

Pokud se objeví závažné krvácení, podávání rivaroxabanu je třeba přerušit (viz bod 4.9).

V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální, gastrointestinální a urogenitální krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie. Proto kromě adekvátního klinického sledování může být přínosem pro detekci okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu , pokud je shledáno vhodným .

U několika podskupin pacientů , podrobně uvedených dále , hrozí zvýšené riziko krvácení. U těchto pacient ů je třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivých komplikac í a an é mie (viz bod 4.8).

Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo krvácení.

Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu měřené kalibrovanou kvantitativní analýzou antifaktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných situacích, kdy znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinickém rozhodování, např. při předávkování nebo při urgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).

Pediatrická populace

Existují jen omezené údaje o dětech s trombózou mozkových žil a splavů, které mají infekci CNS (viz bod 5.1). Před léčbou a během léčby je třeba pečlivě vyhodnocovat riziko krvácení.

Porucha funkce ledvin

U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) mohou být plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (v průměru 1,6násobně), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto u pacientů s clearance kreatininu 15-29 ml/min je nutno rivaroxaban používat s opatrností. U pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min se použití nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2). Rivaroxaban musí být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin užívajících současně jiné léčivé přípravky zvyšující plazmatické koncentrace rivaroxabanu (viz bod 4.5).

Rivaroxaban se nedoporučuje u dětí a dospívajících se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (stupeň glomerulární filtrace ˂50 ml/min/1,73 m2 ), protože nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Použití rivaroxabanu se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými azolovými antimykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo inhibitory HIV proteáz (například ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a současně P - gp, a proto mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky významném rozsahu

(v průměru 2,6násobek), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení . U dětí podstupujících souběžnou systémovou léčbu silnými inhibitory jak CYP3A4, tak P-gp, nejsou k dispo zici žádné klinické údaje (viz bod 4.5).

Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni přípravky ovlivňujícími hemostázu , jako jsou například nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová (ASA) a inhibitory agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) či inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI). U pacientů s rizikem vředové gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu (viz bod 4.5).

Jiné rizikové faktory krvácení

Podobně jako v případě jiných antitrombotik se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, například:

• vrozené nebo získané krvácivé poruchy ;

• nekorigovaná těžká arteriální hypertenze ;

• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke krvácivým komplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofagitida, gastritida a gastroesofageální refluxní choroba) ;

• cévní retinopatie ;

• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze.

Pacienti s nádorovým onemocněním

Pacienti s maligním onemocněním mohu mít současně vyšší riziko krvácení a trombózy. U pacientů s aktivním nádorovým onemocněním je třeba zvážit individuální prospěch z antitrombotické léčby oproti riziku krvácení v závislosti na lokalizaci nádoru, cytostatické léčbě a stádiu onemoc nění .

Nádory lokalizované v gastrointestinálním nebo urogenitálním traktu byly spojeny se zvýšeným rizikem krvácení během léčby rivaroxabanem.

U pacientů s maligními nádory s vysokým rizikem krvácení je použití rivaroxabanu kontraindikováno

(viz bod 4.3).

Pacienti s chlopenními náhradami

Rivaroxaban se nemá používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili transkatétrovou náhradu aortální chlopně ( transcatheter aortic valve replacement , T AVR). Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly u pacientů se srdečními chlopenními náhradami hodnoceny, proto neexistují žádné údaje podporující tvrzení, že rivaroxaban poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba rivaroxabanem se u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem

Přímo působící perorální antikoagulancia ( direct acting oral anticoagulant , D OAC) zahrnující rivaroxaban nejsou doporučena u pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2 -glykoproteinu I) může být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu

Klinická data jsou k dispozici z intervenční studie s primárním cílem posoudit bezpečnost u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu. Údaje o účinnosti u této skupiny

pacientů jsou omezené (viz body 4.2 a 5.1). U pacientů s cévní mozkovou příhodou/tranzitorní ischemickou atakou (TIA) v anamnéze nejsou k dispozici žádné údaje.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE nebo pacienti, kteří vyžadují trombolýzu nebo plicní embolektomii

Rivaroxaban se nedoporučuje používat jako alternativní léčbu k nefrakcionovanému heparinu u pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo kteří mohou podstoupit trombolýzu nebo plicní embolektomii, protože bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyla pro tyto klinické situace stanovena.

Spinální/epidurální anestezie nebo punkce

Pokud je provedena neuroaxiální anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální / epidurální punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky kvůli prevenci tromboembolických komplikací riziko vzniku epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou nebo trvalou paralýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený po operaci nebo současné použití léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu. Riziko může také zvýšit provedení traumatické nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického poškození (například necitlivost nebo slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýře). Pokud se zjistí neurologické potíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží potenciální přínos a riziko u p acientů na antikoagulační terapii i u pacientů, kde hodlá antikoagulační léčbu podat v rámci tromboprofylaxe. S použitím 20 mg rivaroxabanu v těchto situacích nejsou klinické zkušenosti.

Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální

(epidurální/spinální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil rivaroxabanu. Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést, když je odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký. Přesný čas, kdy je u každého pacienta antikoagulační účinek dostatečně nízký, však není znám, a tuto skutečnost je třeba mít na paměti při zvažování naléhavosti diagnostických postupů.

Odstranění epidurálního katetru má být na základě farmakokinetických vlastností provedeno nejméně po době představující 2krát poločas, to je nejméně 18 hodin u mladých dospělých pacientů a 26 hodin u starších pacientů po posledním podání rivaroxabanu (viz bod 5.2).

Další dávka rivaroxabanu se nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katetru. Pokud dojde k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin.

O načasování zavedení či vyjmutí neuroaxiálního katétru u dětí užívajících rivaroxaban nejsou k dispozici žádné údaje. V takových případech je třeba rivaroxaban vysadit a zvážit krátkodobě působící parenterální antikoagulan s.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu

Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, má být rivaroxaban v dávce 15 mg vysazen minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to možné , a na základě klinického posouzení lékařem. Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení oproti neodkladnosti zákroku.

Po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku má být léčba rivaroxabanem znovu zahájena co nejdříve, pokud to situace umožní , a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo odpovídající hemostázy (viz bod 5.2).

Starší pacienti

Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz bod 5.2).

Kožní reakce

V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly po uvedení přípravku na trh hlášeny závažné kožní reakce, včetně Stevens ova- Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu (viz bod 4.8). Zdá se, že pacienti jsou výskytem těchto reakcí nejvíce ohroženi v rané fázi léčby: nástup reakce se objevil ve většině případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním výskytu závažné kožní vyrážky (např. při jejím šíření, intenzifikaci a/nebo tvorbě puchýřů), nebo při jakékoliv jiné známce hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Informace o pomocných látkách

Rivaroxaban Grindeks obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám. Údaje o níže uvedených interakcích byly zjištěny u dospělých; u pediatrické populace je třeba vzít v úvahu upozornění v bodě 4.4.

Inhibitory CYP3A4 a P-gp

Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg dvakrát denně) vedlo k 2,6 resp. 2,5násobnému nárůstu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,7 resp. 1,6násobnému nárůstu jeho průměrné hodnoty C , s významným zesílením max farmakodynamických účinků, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů užívajících současně systémová azolová antimykotika, jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory HIV proteáz. Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a současně P -gp (viz bod 4.4).

Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď CYP3A4 nebo P- gp) podle všeho zvyšují plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například klarithromycin (500 mg dvakrát denně), který zřejmě silně inhibuje CYP3A4 a středně silně P -gp, způsobuje 1,5násobný nárůst průměrných hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst C .

max

Interakce s klarith romycinem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).

Erythromycin (500 mg třikrát denně), který středně silně inhibuje CYP3A4 a P- gp, způsobuje

1,3násobný nárůst průměrných hodnot AUC a C rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem max pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů.

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin vedl erythromycin (500 mg třikrát denně) k 1,8násobnému nárůstu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu C ve max srovnání s pacienty s normální renální funkcí. U pacientů se středně těžk ou poruchou funkce ledvin vedl erythromycin k 2,0násobnému nárůstu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu C ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí. Účinek erythromycinu je aditivní max k poru še funkce ledvin (viz bod 4.4).

Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl k 1,4násobnému zvýšení průměrných hodnot AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné

C . Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může max být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů ( pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).

Vzhledem k omezeným klinickým údajům o dronedaronu, které jsou k dispozici, je třeba se vyhnout jeho současnému podávání s rivaroxabanem.

Antikoagulační přípravky

Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg, jednorázová dávka) byl zjištěn aditivní vliv na aktivitu antifaktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky testů srážení krve (PT, aPTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.

Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).

NSAID/inhibitory agregace trombocytů

Při současném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky relevantní prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou odezvu.

Při současném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce.

Klopidogrel ( nasycovací dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické interakce s rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby krvácení, který nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P -selektinu nebo receptoru

GPIIb/IIIa.

Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové) a inhibitory agregace trombocytů, protože tyto přípravky obvykle zvyšují riziko krvácení (viz bod 4.4).

SSRI/SNRI

Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného užívání s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na trombocyty vystaveni zvýšenému riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla u všech léčebných skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky významného krvácení.

Warfarin

Převod pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo z rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) zvýšil protrombinový čas/INR (Neoplastin) více než aditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hodnoty INR až 12), přičemž vliv na aPTT, inhibici aktivity faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byl aditivní.

Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze převodu, mohou se použít testy aktivity antifaktoru Xa, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly warfarinem ovlivněny. Čtvrtý den po poslední dávce warfarinu odrážely všechny testy (včetně testů PT, aPTT, inhibice aktivity faktoru Xa a ETP) pouze účinek rivaroxabanu.

Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu , lze použít měření

INR při C rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je v tento min okamžik minimálně ovlivněn rivaroxabanem.

Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3A4

Současné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50% poklesu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku. Současné podání rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalk a tečkovaná ( Hypericum perforatum ) ) může také vést ke snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání silných induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům trombózy.

Jiné současně podávané léčivé přípravky

Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při současném podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P -gp), atorvastatinem (substrát CYP3A4 a P- gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy).

Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.

Laboratorní parametry

Parametry srážení krve (například PT, aPTT, Heptest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u těhotných žen nebyly stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, vlastnímu riziku krvácení a důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je rivaroxaban v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.

Kojení

Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u kojících žen nebyly stanoveny. Údaje ze studií na zvířatech naznačují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. P roto je po dávání rivaroxabanu v období kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné specifické studie s rivaroxabanem u člověka, které by hodnotily účinky na fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rivaroxaban má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako synkopa (frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu: časté) (viz bod 4.8).

Pacienti, kteří zaznamenají tyto nežádoucí účinky, nesmí řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostníh o profilu

Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti pivotních studiích fáze III (viz tabulka 1).

Celkem bylo rivaroxabanu vystaveno 69 608 dospělých pacientů v devatenácti studiích fáze III a 488 pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a dvou studiích fáze III.

Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve studiích fáze III u dospělých a pediatrických pacientů

• pa cienti, kteří dostali alespoň jednu dávku rivaroxabanu

** ze studie VOYAGER PAD

Nejčastěji hlášenými nežádoucí mi účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení (viz bod 4.4 a níže uvedený „Popis vybraných nežádoucích účinků“) (tabulka 2). Nejčastěji hlášeným krvácením byla epistaxe (4,5 %) a gastrointestinální krvácení (3,8 %).

Tabulka 2: Četnost příhod krvácení * a anémie u dospělých a pediatrických pacientů vystavených rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III

• Ve všech studiích s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení.

** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při sběru nežádoucích příhod.

*** Byl použit selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod.

Ze studie VOYAGER PAD

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Výskyt nežádoucích účinků hlášený ch u rivaroxabanu podávaného dospělým a pediatrickým pacientům je shrnutý v tabulce 3 níže podle tříd orgánových systémů (databáze MedDRA) a podle frekvence výskytu.

Frekvence jsou definovány takto:

velmi časté (≥1/10) časté (≥1/100 až <1/10) méně časté (≥1/1 000 až <1/100) vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) velmi vzácné (<1/10 000) není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů v klinických studiích fáze III nebo při používání po uvedení na trh a u pediatrických pacientů ve dvou* studiích fáze II a dvou studiích fáze III

A pozorováno u prevence VTE u dospělých pacientů po elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu

B pozorováno u léčby DVT, PE a u prevence jejich recidivy jako velmi časté u žen <55 let

C pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po AKS (po perkutánní koronární intervenci)

• Ve vybraných studiích fáze III byl použit předem specifikovaný selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích účinků. Výskyt nežádoucích účinků se nezvýšil a po analýze těchto studií nebyl y zjištěn y žádné nov é nežádoucí účink y.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno se zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným následkem posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního zakončení) se mohou lišit podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz bod 4.9 „Léčba krvácení“).

V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem v porovnání s léčbou VKA mnohem častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, krvácení z dásní, gastrointestinální krvácení, krvácení v urogenitálním traktu včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie. Proto kromě adekvátního klinického sledování může být laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu přínosem pro detekci okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení, pokud je shledáno vhodným. Riziko krvácení může být zvýšeno u některých skupin pacientů, například osob s nekontrolovanou těžkou arteriální hypertenzí a/nebo souběžnou léčbou ovlivňující hemostázu (viz bod 4.4 „Riziko krvácení“). Menstruační krvácení může být intenzivnější a/nebo prodloužené.

Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako celková slabost, bledost, závrať , bolest hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok. V některých případech byly v důsledku anémie pozorovány příznaky srdeční isch e mie, jako je například bolest na hrud i nebo angina pectoris.

V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného krvácení, jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperf uze nebo

nefropatie související s antikoagulancii. Možnost krvácení je proto třeba zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.

Pediatrická populace

Léčba VTE a prevence recidivy VTE

Hodnocení bezpečnosti u dětí a dospívajících vychází z údajů o bezpečnosti ze dvou otevřených, aktivním přípravkem kontrolovaných studií fáze II a jednoho otevřeného, aktivním přípravkem kontrolovaného hodnocení fáze III, jichž se účastnili pediatričtí pacienti ve věku od narození do méně než 18 let. Zjištění týkající se bezpečnosti byla u rivaroxabanu a srovnávacího přípravku ve skupinách s různým pediatrickým věkem zpravidla podobná. Celkově byl bezpečnostní profil u 412 dětí a dospívajících léčených rivaroxabanem podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělé populace a konzistentní napříč věkovými podskupinami, i když toto hodnocení bylo omezeno nízkým počtem pacientů.

U pediatrických pacientů byly bolest hlavy (velmi častá, 16,7 %), horečka (velmi častá, 11,7 %), epistaxe (velmi častá, 11,2 %), zvracení (velmi časté, 10,7 %), tachykardie (častá, 1,5 %), zvýšená hladina bilirubinu (častá, 1,5 %) a zvýšená hladina konjugovaného bilirubinu (méně častá, 0,7 %) hlášeny ve srovnání s dospělými častěji. Stejně jako u dospělé populace byla u 6,6 % (časté) dospívajících ženského pohlaví po menarché pozorována menoragie. Trombocytopenie, pozorovaná u dospělé populace v postmarketi ngovém používání, byla v pediatrických klinických studiích častá

(4,6 %). Nežádoucí účinky léčiva byly u pediatrických pacientů převážně lehké až středně těžké .

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky, případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

U dospělých byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1 960 mg. V případě předávkování je třeba pacienta pečlivě sledovat, zda nedojde ke krvácivým komplikacím nebo jiným nežádoucím účinkům (viz odstavec „Léčba krvácení“). U dětí jsou k dispozici jen omezené údaje. Z důvodu omezené absorpce se u dospělých očekává efekt stropu účinku bez dalšího zvýšení průměrné plazmatické hladiny v případě supra terapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších , u dětí však nejsou ve vztahu k vyšším než terapeutickým dávkám k dispozici žádné údaje.

Pro dospělé je k dispozici specifická reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamický účinek rivaroxabanu, ta však nebyla ověřena u dětí (viz s ouhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa).

V případě předávkování rivaroxabanem lze ke snížení absorpce zvážit podání aktivního uhlí .

Léčba krvácení

Pokud u pacienta léčeného rivaroxabanem dojde ke krvácivým komplikacím, musí se dle potřeby podání další dávky rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit. U dospělých má r ivaroxaban biologický poločas asi 5 až 13 hodin . Biologický poločas u dětí, odhadovaný pomocí modelu populační analýzy farmakokinetiky (popPK), je kratší (viz bod 5.2). Léčba má být individuální podle závažnosti a lokalizace krvácení. Podle potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická komprese (např. u siln é epistaxe), chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly krvácení, náhradou tekutin a zajištěním hemodynamické podpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo čerstvá zmrazená pla zma, v závislosti na související anémii nebo koagulopatii) nebo trombocyty.

Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické reverzní látky inhibitoru faktoru Xa (andexanet alfa), která antagonizuje farmakodynamický účinek rivaroxabanu, nebo specifické prokoagulační látky, jako je koncentrát protrombinového komplexu

(PCC), aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní faktor VIIa (r -

FVIIa). V současnosti jsou však k dispozici velmi omezené klinické zkušenosti s použitím těchto

léčivých přípravků u dospělých a dětí užívajících rivaroxaban. Doporučení je též podloženo omezenými neklinickými údaji. Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a titrovat v závislosti na zlepšování krvácení. V případě závažného krvácení je třeba zvážit konzultaci s odborník em na koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný (viz bod 5.1).

Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu.

U dospělých užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použ i tím kyseliny tranexamové a neexistují zkušenosti s použitím kyseliny aminokapro n ové a aprotininu. U dětí užívajících rivaroxaban nejsou s použitím těchto látek žádné zkušenosti. Neexistují ani vědecké důvody přínosu ani zkušenosti s použitím systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban.

Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxab anu neočekává možnost odstranění dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antikoagulancia, antitrombotika, přímé inhibitory faktoru Xa; ATC kód:

B01AF01

Mechanismus účinku

Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky

U člověka byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty mohou přinést jiné výsledky. Hodnotu PT je nutno stanovit v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej využívat pro jiná antikoagulancia.

U pacientů užívajících rivaroxaban v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie a k prevenci jejich recidivy se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 2-4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 17 až 32 s pro dávku 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně a od 15 do 30 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Nejnižší hodnoty se v 5/95 percentilu pohybovaly od 14 do 24 s pro dávku 15 mg dvakrát denně (8 -16 hodin po požití) a od 13 do 20 s pro dávku 20 mg jednou de nně (18 -30 hodin po požití).

U pacientů s nevalvulární fibrilací síní užívajících rivaroxaban k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 1-4 hodiny po užití tablety

(tedy v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 14 až 40 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně a od 10 do 50 s u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin léčených dávkou

15 mg jednou denně. Nejnižší hodnoty (16 -36 hodin po požití) se v 5/95 percentilu pohybovaly od

12 do 26 s pro dávku 20 mg j ednou denně a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin léčených 15 mg jednou denně se hodnoty pohybovaly od 12 do 26 s.

V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných typů PCC, 3faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4faktorového PCC ( faktory II, VII, IX a X). Třífaktorový PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití

Neoplastinu přibližně o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4faktorového PCC. Naproti tomu, 3faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby endogenního trombinu než 4faktorový PCC (viz bod 4.9).

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v klinické praxi není třeba monitorovat parametry

koagulace. Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných kvantitativních testů antifaktoru Xa (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Hodnoty PT (reagencium Neoplastin), aPTT a testu antifaktoru Xa (s kalibrovaným kvantitativním testem) vykazují u dětí úzkou korelaci s plazmatickou koncentrací. Korelace mezi antifaktorem Xa a plazmatickou koncentrací je lineární a hodnota sklonu se blíží 1. Ve vztahu k odpovídající plazmatické koncentraci se mohou vyskytnout individuální nesrovna losti s vyšší nebo nižší hodnotou antifaktoru Xa. Během klinické léčby rivaroxabanem není nutné pravidelně sledovat koagulační parametry. Je- li to však klinicky indikováno, lze koncentraci rivaroxabanu měřit kalibrovaným kvantita tivním testem antifaktoru Xa v μg/l (viz tabulka 13 v bodě 5.2, která uvádí rozmezí plazmatických koncentrací rivaroxabanu pozorovaných u dětí). Je - li ke kvantifikaci plazmatické koncentrace rivaroxabanu u dětí použit test antifaktoru Xa, je nutné vycházet z dolního limitu kvantifikace. Prahová hodnota pro příhody související s účinností nebo bezpečností nebyla stanovena.

Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní

Klinický program rivaroxabanu měl prokázat účinnost rivaroxabanu při prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.

V pivotní dvojitě zaslepené studii ROCKET AF bylo 14 264 pacientů přiřazeno buď do léčby rivaroxabanem 20 mg jednou denně (15 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu

30-49 ml/min) nebo léčby warfarinem titrovaným na cílovou hodnotu INR 2,5 (terapeutické rozmezí 2,0 až 3,0). Střední doba léčby byla 19 měsíců a celková doba léčby byla až 41 měsíců.

Celkem 34,9 % pacientů bylo léčeno kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % pacientů bylo léčeno antiarytmiky třídy III, včetně amiodaronu.

V porovnání s warfarinem dosáhl rivaroxaban noninferiority co do primárního kompozitního cílového parametru cévní mozkové příhody a systémové embolizace nepostihující CNS. U populace „per protocol“ (dle protokolu) v období sledování „ on treatment “ (po dobu léčby) se cévní mozková příhoda nebo systémová embolizace vyskytla u 188 pacientů na rivaroxabanu (1,71 % za rok) a u 241 pacientů na warfarinu (2,16 % za rok) (HR 0,79; 95% CI, 0,66-0,96; p<0,001 pro noninferioritu). Mezi všemi randomizovanými pacienty analyzovanými podle ITT se primární cílový parametr vyskytl u 269 pacientů na rivaroxabanu (2,12 % za rok) a u 306 pacientů na warfarinu

(2,42 % za rok) (HR 0,88; 95% CI, 0,74-1,03; p<0,001 pro noninferioritu; p=0,117 pro superioritu).

Výsledky sekundárních cílových ukazatelů v pořadí, jak byly testovány v ITT analýze, jsou u vedeny v tabulce 4.

Mezi pacienty na léčbě warfarinem byly hodnoty INR uvnitř terapeutického rozmezí (2,0 až 3,0) v průměru 55 % doby (medián 58 %; rozsah mezi kvartily byl 43 až 71). Účinek rivaroxabanu se nelišil napříč úrovněmi TTR v centru (čas v cílovém INR rozmezí 2,0 až 3,0) ve stejnoměrně velkých kvartilech (p=0,74 pro interakci). V centrech v nejvyšším kvartilu byl poměr rizik ( hazard ratio , HR) rivaroxaban versus warfarin 0,74 (95% CI, 0,49-1,12).

Četnost incidence pro hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné a klinicky významné méně závažné krvácivé příhody) byla pro obě léčebné skupiny podobná (viz tabulka 5).

Tabulka 4: Výsledky účinnost i a bezpečnost i ze studie fáze III ROCKET AF

Tabulka 5: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ROCKET AF a) „safety“ populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost, po dobu léčby)

• nominálně významné

Kromě studie fáze III ROCKET AF byla provedena prospektivní, jednoramenná, poregistrační, neintervenční, otevřená kohortová studie (XANTUS) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících tromboembolické příhody a závažné krvácení u 6 704 pa cientů s nevalvulární fibrilací síní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie nepostihující CNS v klinické praxi. Ve studii XANTUS bylo průměrné CHADS skóre 1,9 a HAS- BLED skóre 2,0, v porovnání

2 s průměrným CHADS skóre 3,5 a HAS- BLED skóre 2, 8 ve studii ROCKET AF. Výskyt závažného

2 krvácení činil 2,1 na100 pacientoroků. Fatální krvácení bylo hlášeno v 0,2 případech na

100 pacientoroků a intrakraniální krvácení v 0,4 případech na 100 pacientoroků. Cévní mozková příhoda nebo systémová embolie byla zaznamenána v 0,8 případech na 100 pacientoroků.

Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

V poregistrační neintervenční studii byl rivaroxaban předepsán k prevenci mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní u více než 162 000 pacientů ve čtyřech zemích. Četnost příhod na 100 pacientoroků pro ischemickou cévní mozkovou příhodu byla 0,70

(95% CI 0,44- 1,13). Krvácení vedoucí k hospitalizaci se vyskytlo s četností 0,43 na 100 pacientoroků

(95% CI 0,31- 0,59) pro intrakraniální krvácení, 1,04 (95% CI 0,65 - 1,66) pro gastrointestinální krvácení, 0,41 (95% CI 0,31 -0,5 3) pro urogenitální krvácení a 0,40 (95% CI 0,25- 0,65) pro ostatní krvácení.

Pacienti podstupující kardioverzi

Prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická, analytická studie se zaslepeným hodnocením cílů (X -VERT) byla provedena u 1 504 pacientů (bez předchozí léčby perorálními antikoagulancii nebo předléčených) s nevalvulární fibrilací síní naplánovaných ke kardioverzi, srovnávající rivaroxaban s adjustovanou dávkou VKA (randomizovaných v poměru 2:1) v prevenci kardiovaskulárních příhod. Byly sledovány buď kardioverze s provedenou TEE (1-5 dní předchozí léčby) nebo konvenční kardioverze (nejméně tři týdny předchozí léčby). Primární cíl účinnosti

(všechny CMP, transitorní ischemická ataka, systémová embolie mimo CNS, infarkt myokardu (IM) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) nastal u 5 (0,5 %) pacientů léčených rivaroxabanem (n=978) a u 5 (1,0 %) pacientů léčených VKA (n=492; RR 0,5; CI 0,15 - 1,73; modifikovaná ITT populace).

Hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné krvácení) se vyskytl u 6 (0,6 %) pacientů léčených rivaroxabanem (n=988) a u 4 (0,8 %) pacientů léčených VKA (n=499), (RR 0,76; 95% CI 0,21 -2,67;

safety populace). Tato analytická studie ukázala srovnatelnou účinnost a bezpečnost mezi skupinami s rivaroxabanem a VKA v případě kardioverze.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu

Byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická studie (PIONEER AF -PCI) u 2 124 pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu pro primární aterosklerotické onemocnění, s cílem porovnat bezpečnost dvou režimů s rivaroxabanem a jednoho režimu s VKA.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 pro celkovou 12měsíční léčbu. Pacienti s cévní mozkovou příhodou nebo TIA v anamnéze byli vyloučeni.

Skupina 1 byla léčena rivaroxabanem v dávce 15 mg jednou denně (10 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu 30-49 ml/min) plus inhibitor P2Y12. Skupina 2 byla léčena rivaroxabanem v dávce 2,5 mg dvakrát denně plus DAPT (duální protidestičková léčba, tj. klopidogrel v dávce 75 mg

[nebo alternativní inhibitor P2Y12] plus nízká dávka kyseliny acetylsalicylové [ASA]) po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž následoval rivaroxaban v dávce 15 mg (nebo 10 mg u pacientů s clearance kreatininu 30-49 ml/min) jednou denně plus nízká dávka ASA. Skupina 3 byla léčena adjustovanou dávkou VKA plus DAPT po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž následovala adjustovaná dávka VKA plus nízká dávka ASA.

Primární bezpečnostní parametr, klinicky významné krvácivé příhody, se vyskytl u 109 (15,7 %),

117 (16,6 %) a 167 (24,0 %) subjektů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3 (HR 0,59; 95% CI

0,47-0,76; p<0,001, a HR 0,63; 95% CI 0,50- 0,80; p<0,001). Sekundární parametr (kompozit kardiovaskulárních příhod: CV úmrtí, IM nebo cévní mozkové příhody) se vyskytl u 41 (5,9 %),

36 (5,1 %) a 36 (5,2 %) pacientů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3. Každý z režimů s rivaroxabanem vykazoval významné snížení klinicky významných krvácivých příhod ve srovnání s režimem s VKA u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu.

Hlavním cílem studie PIONEER AF - PCI bylo posoudit bezpečnost. Údaje o účinnosti (včetně tromboembolických příhod) u této populace jsou omezené.

Léčba DVT, PE a prevence recidivující DVT a PE

Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a pokračující léčbě akutní DVT a PE a prevenci jejich recidivy.

Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena p ř edem d efinovaná souhrnná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka léčby ve všech studiích byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní DVT v léčbě DVT a prevenci recidivující DVT a PE (pacienti, kteří měli symptomatickou PE, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.

V úvodní 3týdenní léčbě akutní DVT byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg dvakrát denně. Poté následovalo podávání 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní PE v léčbě PE a v prevenci recidivující

DVT a PE . Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.

V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo podávání 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí

PT/INR (≥2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení hodnot PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s DVT nebo PE v prevenci recidivující

DVT a PE. Délka léčby byl a dalších 6 nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby kvůli žilní mu tromboembolismu v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban v dávce 20 mg jednou denně byl srovnáván s placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující VTE definovaný jako kompozit recidivující DVT nebo fatální či nefatální PE . Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující DVT , nefatální PE a mortality ze všech příčin.

Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou DVT a/nebo

PE , kteří dokončili 6 -12 m ěsíců antikoagulační léčby kvůli prevenci fatální PE nebo nefatální symptomatické recidivující DVT nebo PE. Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli ze studie vyřazeni. L éčb a trvala až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace (medián 351 dní). Rivaroxaban v dávce 20 mg jednou denně a rivaroxaban v dávce 10 mg jednou denně byl srovnáván se 100 mg kyseliny acetylsalicylové jednou de nně.

Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující VTE definovaný jako kompozit recidivující DVT nebo fatální či nefatální PE.

Ve studii Einstein DVT (viz tabulka 6 ) prokázal rivaroxaban noninferioritu proti enoxaparinu/ VKA v primárním parametru účinnosti (p<0,0001 (test noninferiority); HR: 0,680 (0,443 -1,042), p=0,076

(test superiority)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,67 ((95% CI: 0,47 -0,95), s nominální hodnotou p=0,027) ve prospěch rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem

60,3 % pro průměrnou dobu léčby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru

(doba v cílovém INR rozmezí 2,0 - 3,0) ve stejně velkých ter cilech a incidencí recidivujícího VTE

(P=0,932 pro interakci). V centrech v nejvyšším ter cilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,69

(95% CI: 0,35-1,35).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl podobný v obou léčebných skupinách.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní trombóza)

a) rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně b) e noxaparin po dobu minimálně 5 dní se současným a poté následným podáváním VKA

***** p<0,0001 (noninferiorita k před em definovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik : 0,680

(0,443-1,042), p=0,076 (superiorita)

Ve studii Einstein PE (viz tabulka 7 ) prokázal rivaroxaban noninferioritu proti enoxaparinu/ VKA v primárním parametru účinnosti (p=0,0026 (test noninferiority); poměr rizik : 1,123 (0,749-1,684)).

Předem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,849 ((95% CI: 0,633 -1,139), s nominální hodnotou p=0,275). Hodnoty

INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní a 57 %,

62 % a 65 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou v průměrném centru TTR (doba v cílovém INR rozmezí 2,0 -3,0) ve stejně velkých ter cilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu (p=0,082 pro interakci).

V centrech v nejvyšším ter cilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).

Míra výskyt u primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé příhody) byl a lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve skupině léčené enoxaparinem/ VKA (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1,1 % (26/2412)) než ve skupině enoxaparin/ VKA (2,2 % (52/2405)) s poměrem rizik 0,493 (95% CI: 0,308 -0,789).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE a) rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně b) e noxaparin po dobu minimálně 5 dní se současným a poté následným podáváním VKA

***** p<0,0026 (noninferiorita k před em definovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik : 1,123

(0,749-1,684)

Byla provedena před em definovaná souhrnná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz tabulka 8).

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze souhrnné analýzy studi í fáze III Einstein DVT a Einstein PE a) rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně b) e noxaparin po dobu minimálně 5 dní se současným a poté následným podáváním VKA

***** p<0,0001 (noninferiorita k před em definovanému poměru rizik 1,75); poměr rizik : 0,886

(0,661-1,186)

P ředem definovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody) souhrnné analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95% CI: 0,614 - 0,967), nominální hodnota p=0,0244).

Ve studii Einstein Extension (viz tabulka 9 ) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně ve srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně ve srovnání s placebem.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension a) rivaroxaban 20 mg jednou denně

***** p<0,0001 (superiorita); poměr rizik : 0,185 (0,087-0,393)

Ve studii Einstein Choice (viz tabulka 10) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban v dávce 20 mg, tak rivaroxaban v dávce 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg.

Hlavní bezpečnostní parametr (závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg a 10 mg jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice

• p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,34 (0,20 -0,59)

** p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,26 (0,14 -0,47)

• rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,44

(0,27- 0,71), p=0,0009 (nominální hodnota)

++ rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,32

(0,18-0 ,55), p<0,0001 (nominální hodnota)

Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících recidivující VTE , závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní DVT za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se standardní antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího VTE a úmrtí ze všech příčin byly v e větvi s rivaroxabanem 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %. Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a poruchy funkce ledvin. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem stanovená analýza stratifikovaná dle skóre sklonu ( propensity), mohly reziduální zavádějící faktory tyto výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu závažné ho krvácení, recidivující VTE a mortalitu ze všech příčin byly

0,77 (95% CI: 0,40-1,50), 0,91 (95% CI: 0,54-1,54) a 0,51 (95%-CI: 0,24-1,07). Tyto výsledky v klinické prax i jsou v souladu se zavedeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

V poregistrační neintervenční studii byl rivaroxaban předepsán k léčbě nebo prevenci DVT a PE u více než 40 000 pacientů bez anamnézy rakoviny ve čtyřech zemích. Četnost příhod na

100 pacientoroků pro symptomatické/klinicky zjevné VTE/tromboembolické příhody vedoucí k hospitalizaci kolísala od 0,64 (95% CI 0,40 -0,97) v UK do 2,30 (95% CI 2,11-2,51) v Německu.

Krvácení vedoucí k hospitalizaci se vyskytlo s četností na 100 pacientoroků 0,31 (95% CI 0,23 -0,42) pro intrakraniální krvácení, 0,89 (95% CI 0,67 -1,1 7) pro gastrointestinální krvácení, 0,44 (95% CI

0,26- 0,74) pro urogenitální krvácení a 0,41 (95% CI 0,31- 0,54) pro ostatní krvácení.

Pediatrická populace

Léčba VTE a prevence recidivy VTE u pediatrických pacientů

V šesti otevřených, multicentrických pediatrických studiích bylo zkoumáno celkem 727 dětí s potvrzeným akutním VTE; 528 z těchto dětí užívalo rivaroxaban. Podávání dávek upravených na základě tělesné hmotnosti pacientům ve věku od narození do méně než 18 let vedlo k expozici rivaroxabanu, jež byla podobná expozici pozorované u dospělých pacientů s DVT léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně, jak to potvrdila studie fáze III (viz bod 5.2).

Studie EINSTEIN Junior byla randomizovaná, aktivním přípravkem kontrolovaná, otevřená multicentrická klinická studie fáze III s 500 pediatrickými pacienty (ve věku od narození do ˂18 let) s potvrzeným akutním VTE; 276 dětí bylo ve věku 12 až ˂18 let, 101 dětí ve věku 6 až ˂12 let, 69 dětí ve věku 2 roky až ˂6 let a 54 dětí ve věku ˂2 roky.

Indexový VTE byl klasifikován jako VTE související s centrálním žilním katétrem (CVC -VTE;

90/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 37/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem), trombóza mozkových žil a splavů (CVST; 74/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem,

43/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem) a všechny ostatní typy včetně DVT a PE

(non-CVC-VTE; 171/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 85/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem). Nejčastější prezentací indexové trombózy byl u dětí ve věkové kategorii

12 až ˂18 let non-CVC-VTE (211 dětí, 76,4 %), ve věkové kategorii 6 až ˂12 let (48 dětí, 47,5 %) a 2 roky až ˂6 let (35 dětí, 50,7 %) šlo o CVST a ve věkové kategorii ˂2 roky pak CVC-VTE (37 dětí,

68,5 %). Ve skupině s rivaroxabanem se CVST nevyskytla u žádného dítěte ve věku <6 měsíců.

Celkem 22 pacientů s CVST mělo infekci CNS (13 pacientů ve skupině s rivaroxabanem a 9 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem).

U 438 dětí (87,6 %) byl VTE vyvolán přetrvávajícími, přechodnými nebo přetrvávajícími i přechodnými rizikovými faktory.

Pacienti podstoupili úvodní léčbu terapeutickými dávkami nefrakcionovaného heparinu (UFH), nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo fondaparinuxu trvající minimálně 5 dní a byli randomizováni v poměru 2:1 buď do skupiny s dávkami rivaroxabanu upravenými na základě tělesné hmotnosti nebo do skupiny se srovnávacím přípravkem (hepariny, VKA). Hlavní léčebné období studie trvalo 3 měsíce (1 měsíc u dětí s CVC- VTE ve věku ˂2 roky). Na konci hlavního léčebného období studie bylo zopakováno diagnostické zobrazovací vyšetření, provedené ve výchozím stavu, pokud to bylo klinicky proveditelné. V tomt o okamžiku bylo možné léčbu ve studii ukončit nebo v ní podle uvážení zkoušejícího pokračovat po celkovou dobu až 12 měsíců (u dětí s CVC- VTE ve věku

˂2 roky po dobu až 3 měsíců).

Primárním výsledkem účinnosti byl symptomatický recidivující VTE, primárním výsledkem bezpečnosti pak kompozit závažného krvácení a klinicky významného méně závažného krvácení

( clinically relevant non-major bleeding , CRNMB). Všechny výsledky účinnosti a bezpečnosti centrálně posoudila nezávislá komise zaslepená k přiřazení k léčbě. Výsledky účinnosti a bezpečnosti zachycují tabulky 11 a 12 uvedené níže.

Recidivující VTE se ve skupině s rivaroxabanem vyskytl u 4 z 335 pacientů a ve skupině se srovnávacím přípravkem u 5 ze 165 pacientů. Kompozit významného krvácení a CRNMB byl hlášen u 10 z 329 (3 %) pacientů léčených rivaroxabanem a u 3 ze 162 (1,9 %) pacientů léčených srovnávacím přípravkem. Čistý klinický přínos (symptomatický recidivující VTE plus závažná

krvácivá příhoda) byl ve skupině s rivaroxabanem hlášen u 4 z 335 pacientů a ve skupině se srovnávacím přípravkem u 7 ze 165 pacientů. Po zopakování zobrazovacího vyšetření byla zaznamenána normalizace trombotické nálože u 128 z 335 pacientů podstupujících léčbu rivaroxabanem a u 43 ze 165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem. Tato zjištění byla mezi věkovými skupinami zpravidla podobná. Jakékoliv krvácení související s léčbou bylo hlášeno u 119 (36,2 %) dětí ve skupině s rivaroxabanem a u 45 (27,8 %) dětí ve skupině se srovnávacím přípravkem.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti na konci hlavního léčebného období

• FAS = celý analyzovaný soubor (full analysis set), všechny randomizované děti

Tabulka 12: Výsledky bezpečnosti na konci hlavního léčebného období

• SAF = soubor k analýze bezpečnosti (safety analysis set), všechny randomizované děti, jimž byla podána alespoň 1 dávka hodnoceného přípravku

Profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu byl do značné míry podobný u pediatrické populace s VTE a dospělé populace s DVT/PE, nicméně ve srovnání s dospělou DVT/PE populací byl podíl subjektů s výskytem jakéhokoliv krvácení vyšší v pediatrické VTE popul aci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou

V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2 -glykoproteinu I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo

59 pacientů k užívání rivaroxabanu v dávce 20 mg (15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl)

<50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0 -3,0). K tromboembolickým příhodám došlo u 12 %

pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody.

K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s warfarinem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s rivaroxabanem v prevenci tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace

(informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Následující informace vycházejí z údajů zjištěných u dospělých.

Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (C ) se objeví 2 -4 hodiny po užití tablety.

max

Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80 -100 %). Užívání při jídle neovlivňuje při 2,5mg a 10mg dávce AUC ani C rivaroxabanu.

max

Pro 20mg tabletu byla v důsledku sníženého rozsahu absorpce stanovena biologická dostupnost 66 % při stavu nalačno. Když byly užívány 20mg tablety rivaroxabanu společně s jídlem, došlo ke zvýšení průměrné AUC o 39 % ve srovnání s užíváním tablety nalačno, což ukazuje na téměř kompletní absorpci a vysokou biologickou dostupnost po perorálním podání. Rivaroxaban v dávce 15 mg a 20 mg se má užívat s jídlem (viz bod 4.2).

Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg nalačno přibližně lineární. Po jídle byla u 10mg, 15mg a 20mg tablety rivaroxabanu prokázána farmakokinetika závislá na dávce. Ve vyšších dávkách je absor p ce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické dostupností a míra absor p ce se snižuje se zvyšující se dávkou.

Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 % do 40 %.

Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno

29% a 56% snížení AUC a C ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn max v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Proto se má zabránit podání rivaroxabanu distálně od žaludku, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.

Biologická dostupnost (AUC a C ) 20 mg rivaroxabanu podaného perorálně ve formě rozdrcené max tablety vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou tekutou stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému, dávce úměrnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této studie spíše aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Pediatrická populace

Dětem byly podávány tablety nebo perorální suspenze rivaroxabanu během podávání výživy či konzumace jídla nebo krátce po nich a s typickou dávkou tekutin, aby se zajistilo podání odpovídající dávky. Stejně jako u dospělých se i u dětí rivaroxaban po perorálním podání ve formě tablet nebo granulí pro perorální suspenzi rychle absorboval. Mezi lékovou formou tablet a granulí pro perorální suspenzi nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti ani rozsahu absorpce. K dispozici nejsou žádné PK údaje po intravenózním podání dětem, takže absolutní biologická dostupnost rivaroxabanu u dětí není známa. U zvyšujících se dávek (v mg/kg tělesné hmotnosti) byl zjištěn pokles relativní biologické dostupnosti, což naznačuje absorpční limit u vyšších dávek, a to i při užití s jídlem. Tablety rivaroxabanu o síle 20 mg se mají užívat s podáváním výživy nebo s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce

Vazba na plazmatické proteiny u dospělých je vysoká, přibližně 92 % až 95 %, přičemž hlavní část se váže na sérový albumin. Distribuční objem je střední, V činí přibližně 50 litrů.

ss

Pediatrická populace

In vitro údaje nenaznačují významné rozdíly ve vazbě rivaroxabanu na plazmatické proteiny u dětí různých věkových skupin a ve srovnání s dospělými. K dispozici nejsou žádné PK údaje po intravenózním podání rivaroxabanu dětem. Hodnota V odhadovaná na základě populačního modelu ss

PK u dětí (věkové rozmezí 0 až ˂18 let) po perorálním podání rivaroxabanu závisí na tělesné hmotnosti a lze ji popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 113 l u jedince s tělesnou hmotností 82,8 kg.

Biotransformace a eliminace

U dospělých se z podané dávky rivaroxabanu přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jako nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.

Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát transportních proteinů P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).

Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě , v krevním oběhu nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem k systémové clearance asi

10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace limitována mírou absorpce. K eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním poločasem 11 až 13 hodin u s tarších osob.

Pediatrická populace

K dispozici nejsou žádné údaje o metabolismu specifické pro děti a žádné PK údaje po intravenózním podání rivaroxabanu dětem. Hodnota clearance odhadovaná na základě populačního PK modelu u dětí

(věkové rozmezí 0 až ˂18 let) po perorálním podání rivaroxabanu závisí na tělesné hmotnosti a lze ji popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 8 l/h u jedince s tělesnou hmotností

82,8 kg. Hodnoty geometrického průměru poločasu eliminace (t ) odhadované na základě populačního PK modelu se s klesajícím věkem snižují; pohybovaly se od 4,2 h u dospívajících přes přibližně 3 h u dětí ve věku 2 roky – 12 let až k 1,9 h u dětí ve věku 0,5 - ˂2 roky a 1,6 h u dětí ve věku méně než 0,5 roku.

Zvláštní skupiny pacientů

Pohlaví

Mezi dospělými muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice přípravku. Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly v expozici rivaroxabanu u dětí mužského a ženského pohlaví.

Starší p acienti

Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, s průměrnou hodnotou AUC přibližně 1,5krát vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná úprava dávky není nutná.

Různé hmotnostní kategorie

Extrémy v tělesné hmotnosti (<50 kg nebo >120 kg) u dospělých měly pouze malý vliv na plazmatické koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava není dávky nutná.

U dětí se dávky rivaroxabanu stanovují na základě tělesné hmotnosti. Explorační analýza neodhalila relevantní vliv podváhy či obezity na expozici rivaroxabanu u dětí.

Rozdíly mezi etniky

Ve farmakokinetice a farmakodynamice rivaroxabanu nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky u dospělých pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani

Číňanů.

Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly mezi etniky v expozici rivaroxabanu u japonských, čínských nebo asijských dětí mimo území Japonska a Číny ve srovnání s příslušnou celkovou pediatrickou populací.

Porucha funkce jater

Dospělí p acienti s cirhózou s lehkou poruchou funkce jater ( třída A dle Childa a Pugha) vykazovali pouze menší změny ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2násobný nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky byly téměř srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků .

U pacientů s cirhózou se středně těžkou poruchou funkce jater ( třída B dle Childa a Pugha) průměrná

AUC rivaroxabanu významně stoupla – 2,3 násobně v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6násobně . U těchto pacientů dochází ke snížení renální eliminace rivaroxabanu, podobně jako u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. O účinku u pacientů s těžk ou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.

Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena ve srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6násobně; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1násobně.

Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější a PK/PD vztah mezi koncentrací a PT tak měl strmější průběh.

Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací třídy B a C dle

Childa a Pugha (viz bod 4.3).

U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Porucha funkce ledvin

U dospělých byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu korelující s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu

50-80 ml/min), středně těžkou (clearance kreatininu 30-49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu

15-29 ml/min) poruchou funkce ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny

1,4x, 1,5x resp. 1,6 násobně. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější.

U osob s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena 1,5 x, 1,9x resp. 2,0 násob n ě; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3 x, 2,2x a 2,4 násobně . O použití u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min nejsou žádné údaje.

Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.

U pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min se použití nedoporučuje . Rivaroxaban je u pacientů s clearance kreatininu 15-29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).

U dětí ve věku 1 rok nebo starších se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (stupeň glomerulární filtrace <50 ml/min/1,73 m2) nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Farmakokinetické údaje u pacientů

U pacientů užívajících jednou denně 20 mg rivaroxabanu k léčbě akutní DVT byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2 -4 h a asi 24 h po podání dávky (představující zhruba maximální a minimální koncentrace během dávkového intervalu) 215 (22-535) a 32 (6-239) μg/l.

U pediatrických pacientů s akutním VTE vedlo podávání dávek rivaroxabanu upravených na základě tělesné hmotnosti k podobné expozici, jaká byla zjištěna u dospělých pacientů s DVT. kteří užívali dávku 20 mg jednou denně. Geometrický průměr koncentrací (90% interval) v době intervalu odebírání vzorků představoval zhruba hodnoty maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu. Tyto hodnoty jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Souhrnné statistické údaje (geometrický průměr (90% interval)) plazmatických koncentrac í rivaroxabanu v ustáleném stavu (μg/l) podle dávkovacího režimu a věku

n.c. = nevypočteno ( not calculated )

H odnoty pod dolním limitem kvantifikace ( lower limit of quantificaiton, LLOQ) byly pro účely výpočtu statistických údajů nahrazeny 1/2 LLOQ (LLOQ=0,5 μg/l).

Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy

Po podání různě velkých dávek (5 -30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika konečnými cílovými parametry PD (inhibice faktoru Xa, PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu

E . U PT byly údaje lépe vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se max významně lišily v závislosti na použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi

13 sekund a odchylka hodnot přibližně 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledk y analýz PK/PD ve studiích fáze II a III byly v souladu s údaji získanými u zdravých jedinců.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní .

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti , toxicity po jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.

U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu

(např. hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla pozorována embryonální a fetální toxicita (postimplantační ztrát a , opožděná nebo progredující osifikace, hepatální mnohočetné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt běžných malformací a také placentárních změn. V prenatálních a po stnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená životaschopnost potomků, a to v dávkách toxických pro matky.

Rivaroxaban byl hodnocen u juvenilních potkanů v léčbě trvající až 3 měsíce, zahájené 4. den po narození. Během tohoto hodnocení byl nezávisle na dávce pozorován nárůst výskytu periinsulárních krvácení. U specifických cílových orgánů nebyly zjištěny žádné důkazy toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza (E 460)

Monohydrát laktózy

Hypromel óz a (E 464)

Sodná sůl kroskarmelóz y (E 468)

Magnesium- stearát (E 572)

Natrium-lauryl- sulfát

Potah ová vrstva tablety

Roubovaný kopolymer makrogolu a polyvinylalkoholu (E 1209)

Mastek (E 553b)

Oxid titaničitý (E 171)

Červený oxid železitý (E 172)

Glycerol- monooktanodekanoát (E 471)

Polyvinylalkohol (E 1203)

Černý oxid železitý (E 172)

Čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

Doba použitelnosti po prvním otevření HDPE obalu: 100 dní.

Rozdrcené tablety

Rozdrcené tablety rivaroxabanu jsou ve vodě a jablečném pyré stabilní až 4 hodiny.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání po prvním otevření HDPE obalu: Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10, 14, 28, 30, 42, 98 nebo 100 potahovaných tablet v PVC/PVDC/Al blistrech.

100 potahovaných tablet v 30ml bílé m HDPE obalu s PP dětským bezpečnostním uzávěrem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Drcení tablet

Tablety rivaroxabanu lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou nebo gastrickou v ýživovou sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku (viz bod 4.2). Sondu je pak třeba vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování léčivé látky, je třeba předejít podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože to může způsobit sníženou absorpci, a tedy sníženou expozici léčivé látky. Po podání rozdrcené 15mg nebo

20mg tablety rivaroxabanu je nutn é po dávce okamžitě aplikovat enterální výživ u.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AS GRINDEKS

Krustpils iela 53

Rīga, LV -1057

Lotyšsko

Tel: +371 67083205

E-mail: grindeks@grindeks.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/622/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 9. 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 9. 2025