Rosumop

SPC222457

Sp. zn. sukls211135/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rosumop 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Rosumop 10 mg potahované tablety

Jedna potahovan á tableta obsahuje 10 mg rosuvastatinu ( ve formě vápenaté soli rosuvastatinu).

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 52,9 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovan á tableta.

Rosumop 10 mg potahované tablety

K ulaté, potahované tablety hnědé barvy s vyr aženým označením „ RSV 10 “ na jedné straně .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypercholesterolémie

Dospělí, dospívající a děti ve věku 6 let a starší s primární hypercholesterolémií (typ IIa včetně heterozygotní familiární hypercholesterolémie) nebo smíšen ou dyslipidémií (typ IIb) jako doplněk k dietním opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a další nefarmakologickou léčbu

(např. tělesnou aktivitu, snížení tělesné hmotnosti) není uspokojivá.

Dospělí, dospívající a děti ve věku od 6 let s homozygotní familiární hypercholesterolémie jako doplněk diety a jiné hypolipidemické léčby (např. aferézy LDL) , nebo samostatně, pokud se tyto způsoby léčby nedoporučují.

Prevence kardiovaskulárních příhod

Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vys oké odhadované riziko první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk k e korekci jiných rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby přípravkem Rosumop je třeba pacienta nastavit na standardní hypolipidemickou dietu, která by měla pokračovat i v průběhu farmakologické léčby. Dávkování přípravku je individuální v závislosti na cíli léčby a odpovědi pacienta na léčbu v souladu s platnými směrnicemi pro léčbu.

Přípravek Rosumop v síle 5 mg není v ČR registrován, na trhu jsou k dispozici jiné přípravky s obsahem rosuvastatinu v síle 5 mg.

Přípravek Rosumop lze podávat kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo mimo jídlo.

Léčba hypercholesterolémie

Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg jednou denně u pacientů, kteří ještě statiny neužívali a u pacientů, kteří přecházejí z jiného inhibitoru HMG - CoA reduktázy. Počáteční dávka se má zvolit na základě hladiny cholesterolu pacienta a budoucího rizika kardiovaskulárních chorob a rizika možných nežádoucích účinků (viz níže) . V případě potřeby je možné dávku po 4 týdnech podávání zvýšit na další dávkovací hladinu (viz bod 5.1).

Vzhledem k množícím se hlášením nežádoucích účinků s dávkou 40 mg ve srovnání s nižšími dávkami (viz bod 4.8) , titrace dávky až na 40 mg přichází v úvahu pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolémií s vysokým kardiovaskulárním rizikem (zejména familiární hypercholesterolémií), u kterých nebylo při podávání dávky 20 mg dosaženo léčebného cíle a u kterých bud ou provedeny další rutinní kontroly (viz bod 4.4).

Při nasazení dávky 40 mg se doporučuje dohled specialisty.

Prevence kardiovas kulárních příhod

Ve studii hodnotící snižování rizik kardiovaskulárních příhod byla použita dávka 20 mg denně (viz bod 5.1).

Pediatric ká populace

Použití přípravku u dětí by mělo být vyhrazeno pouze specialistům.

Děti a dospívající ve věku 6 až 17 let ( stádium podle Tannera < II -V)

Heterozygotní familiární hypercholesterolémie

U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterol émií je obvyklá počáteční dávka

5 m g denně .

• U dětí ve věku 6 až 9 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka v rozmezí 5 - 10 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 10 mg.

• U dětí ve věku od 10 do 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka v rozmezí 5 - 20 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 20 mg.

Titrac e dávky by se měla provádět podle individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů , jak s e doporuč uje v pediatrických léčebných doporučeních (viz bod 4.4). Před zahájením léčby rosuvastatinem by děti a dospívající měli dodržovat standardní cholesterol snižující dietu; tato dieta by měla pokračovat i v průběhu léčby rosuvastatinem.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie

U dětí ve věku od 6 do 17 let s homozygotní familiární hypercholesterolemií je doporučená maximální dávka 20 mg jednou denně.

Doporučuje se počáteční dávka 5 až 10 mg jednou denně v závislosti na věku, hmotnosti a předchozím užívání statinů. Titrace na maximální dávku 20 mg jednou denně by měla být prováděna podle individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů, jak je doporučeno v doporučeních pro léčbu dětí (viz bod 4.4). Děti a dospívající by měli být před zahájením léčby rosuvastatinem zařazeni na standardní dietu snižující hladinu cholesterolu; tato dieta by měla pokračovat i během léčby rosuvastatinem.

Zkušenosti s jinými dávkami než 20 mg jsou u této populace omezené.

Tableta 40 mg není vhodná k použití u pediatrických pacientů.

Děti mladší než 6 let

Bezpečnost a účinnost použití u dětí mladších než 6 let nebyla studována. Z tohoto důvodu se nedoporučuje podávat Rosumop dětem mladším než 6 let.

Sta rší pacienti

U pacientů starších než 70 let je doporučená počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4) . Dávkování přípravku není třeba dále upravovat s ohledem na věk.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírným nebo středně těžkým poškozením ledvin není třeba upravovat dávkování.

U pacientů se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je doporučená počáteční dávka 5 mg. Dávka 40 mg je u pacientů se středně závažným poškozením ledvin kontraindikována. U pacientů s těžkým poškozením ledvin je podávání přípravku Rosumop kontraindikováno pro všechny dávky (viz bod y 4.3 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s Child- Pughovým skóre 7 a méně nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice rosuvastatinu. Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child- Pughovým skóre 8 a

9 (viz bod 5.2). U těchto pacientů je třeba posoudit funkci ledvin (viz bod 4.4). Zkušenosti s podáváním rosuvastatinu pacientům s Child- Pughovým skóre nad 9 nejsou dostupné. Rosumop je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Rasa

U asijských pacientů byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz bod y 4.3, 4.4 a 5.2).

Doporučovaná počáteční dávka u těchto pacientů je 5 mg. Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů asijského původu .

Geneti cký polymorfismus

Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou podmiňovat vyšší expozici rosuvastatinu (viz bod 5.2). U pacientů s takovými známými typy polymorfismu se doporučuje podávat nižší denní dávku přípravku Rosumop.

Pacienti s predi spozicí k myopatii

Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s p redispozicí k myopatii je 5 mg (viz bod 4.4).

Dávka 40 mg je u některých z těchto pacientů kontraindikována (viz bod 4.3).

Souběžná léčba

Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie

(včetně rabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je rosuvastatin podáván souběžně s některými léčivými přípravky, které zvyšují plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce na těchto transportních proteinech (např. cyklosporin a některé proteázové inhibitory včetně kombinací ritonavir a atazanavir, lopinavir a/nebo tipranavir; viz body 4.4 a 4.5). Pokud je to možné, je třeba hl edat alternativní léčivé přípravky , a pokud to není možné, pak uvažovat o dočasném přerušení léčby pří pravkem Rosumop . V případech, kdy je souběžná léčba těmito přípravky s přípravkem Rosumop nevyhnutelná, je nutné pečlivě zvažovat poměr prospěchu a rizika souběžné léčby a úpravu dávkování přípravku Rosumop (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Rosumop je kontraindikován :

• u pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě

6.1.

• u pacientů s aktivním onemocněním jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice normy .

• u pacientů se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

• u pacientů s myopatií .

• u pacientů, kteří souběžně užívají kombinaci sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5).

• u pacientů, kteří užívají současně cyklosporin.

• po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních opatření.

Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii/rabdomyolýze, např.

u pacientů:

• se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min)

• s hypofunkcí štítné žlázy

• s osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných muskulárních poruch

• s předchozí anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG -CoA reduktázy nebo fibrátů

• nadměrně požívajících alkohol

• u kterých může dojít k vzestupu plazmatických hladin kreatinkinázy (CK)

• asijského původu

• so uběžně užívajících fibráty (viz body 4.4., 4.5. a 5.2.).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na ledviny

U pacientů, kterým byl podáván Rosumop ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Nález byl ve většině případů přechodného charakteru a nevedl k akutnímu či progresivnímu onemocnění ledvin (viz bod

4.8). Během poregistračního sledování byla četnost hlášení nežádoucích účinků vyšší u dávek 40 mg.

U pacientů léčených dávkou 40 mg je vhodné zvážit zařazení sledování funkce ledvin do rutinních kontrol.

Účinky na kosterní sval

Při podávání přípravku Rosumop ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách  20 mg byly hlášeny nežádoucí účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie a vzácně rabdomyolýza. Velmi vzácně byl hlášen výskyt rabdomyolýzy při užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG- CoA reduktázy.

Není možné vyloučit farmakodynamickou interakci a je třeba opatrnost při souběžném použití (viz bod 4.5).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG - CoA reduktázy, je četnost hlášení výskytu rabdomyolýzy v souvislosti s přípravkem Rosumop v poregistračním sledování vyšší u dávky 40 mg.

Stanovení kreatinkinázy

Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení hodnot CK, která může zkreslit výsledek. Pokud jsou hodnoty CK významně zvýšené

(  5xULN), je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5 -7 dní. Jestliže opakovaná kontrola potvrdí

CK  5xULN, léčba se nemá zahajovat.

Před léčbou

Rosumop , podobně jako jiné inhibitory HMG - CoA reduktázy, je třeba předepisovat s opatrností pacientům s predispozicí k myopatii/rabdomyolýze. Takové faktory zahrnují :

• poškození ledvin

• hypofunkci štítné žlázy

• osobní nebo rodinnou anamnézu dědičných svalových poruch

• předcházející anamnézu muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG - CoA reduktázy nebo fibrátů

• nadměrné požívání alkoholu

• věk nad 70 let

• stavy, při kterých může dojít k zvýšeným plazmatickým hladinám CK (viz body 4.2, 4.5 a 5.2)

• souběžné užívání fibrátů.

U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se jejich klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK významně zvýšené (  5xULN), léčba se nemá zahajovat.

V průběhu léčby

Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a křeče, zvláště pokud jsou spojeny se zvýšenou teplotou a nevolností. U těchto pacientů je třeba stanovit hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5xULN), anebo jsou svalové příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty

CK  5xULN), je třeba léčbu přípravkem Rosumop přerušit. Po úpravě hodnot CK je třeba zvážit opětovné zahájení léčby přípravkem Rosumop , nebo alternativním inhibitorem HMG - CoA reduktázy v nejnižší dávce a důkladně pacienta sledovat.

U asymptomatických pacientů není potřeba pravidelně sledovat hodnoty CK. Byla zaznamenána velmi vzácná hlášení imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatie klinicky charakterizované přetrvávající slabostí proximální části svalů a zvýšenou hodnotou sérové kreatin kinázy v průběhu léčby nebo po přerušení léčby statiny, včetně rosuvastatinu.

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Rosumop musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.

V klinickém hodnocení přípravku na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci s jinou léčbou prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. U pacientů, kteří užívali jiné inhibitory

HMG- CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antibiotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky byl pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává souběžně s některými inhibitory HMG - CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace přípravku Rosumop a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů souběžným podáváním přípravku Rosumop a fibrátů nebo niacinu by měl převýšit potenciální riziko těchto kombinací. Dávka

40 mg je kontraindikovaná při souběžném užívání fibrátů (viz bod y 4.5 a 4.8).

Rosuvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.

při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Rosumop se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renální nedostatečnosti v důsledku rabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy a nekontrolované křeče).

Závažné kožní nežádoucí účinky

U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova -Johnsonova syndromu (SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích závažných kožních reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt této reakce, je nutné podávání přípravku Rosumop okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.

Pokud se u pacienta při užívání přípravku Rosumop rozvinula závažná reakce jako SJS nebo DRESS, nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Rosumop již nikdy znovu zahajovat.

Účinky na játra

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG - CoA reduktázy je třeba věnovat zvýšenou pozornost pacientům, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu nebo mají v anamnéze onemocnění jater.

Před začátkem a tři měsíce po nasazení léčby se doporučuje provést jaterní testy. Léčba se má přerušit nebo dávkování snížit, pokud hladina sérových transamináz dosáhne trojnásobku normální hodnoty.

Četnost hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) v poregistračním sledování byla vyšší u dávek 40 mg.

U pacientů se sekundární hypercholesterolémií způsobenou hypothyreoidismem, popř. nefrotickým syndromem, je třeba vyléčit základní onemocnění před započetím léčby přípravkem Rosumop.

Rasa

Výsledky farmakologických studií ukazují zvýšenou systémovou expozici u asijské populace ve srovnání s příslušníky bílé (kavkazské) rasy (viz bod y 4.2, 4.3 a 5.2).

Inhibitory proteáz

U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin souběžně s proteázovými inhibitory v kombinaci s ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba vážit mezi prospěchem z léčby přípravkem Rosumop na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou podávány proteázové inhibitory, a rizikem zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu, když se rozhoduje o zvyšování dávky přípravku Rosumop u pacientů léčených proteázovými inhibitory.

Souběžné užívání s určitými proteázovými inhibitory se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky přípravku Rosumop (viz body 4.2 a 4.5).

Intersticiální plicní nemoc

Ve výjimečných případech byly u některých statinů hlášeny případy intersticiální plicní nemoci,

zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud u pacienta existuje podezření na intersticiální plicní nemoc, je nutno léčbu statinem přerušit.

Diabetes mellitus

Některé důkazy ukazují na to, že statin y zvyšují hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem diabetes mellitus mohou v budoucnosti vyvolávat hyperglykémii, kdy je vhodné zahájit formální antidiabetickou péči. Snížení vaskulárního rizika statiny však převažuje nad tímto rizikem, a proto by nemělo být důvodem k přerušení léčby statiny. Rizikoví pacienti (hladina glukosy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze) by měli být sledováni klinicky i biochemicky podle národních doporučení.

Ve studii JUPITER byla celková frekvence hlášení diabetes mellitus 2,8 % ve skupině s rosuvastatinem a 2,3 % ve skupině s placebem, většinou u pacientů s hladinou glukosy nalačno 5,6 až

6,9 mmol/l.

Pediatrická populace

Zhodnocení linearity růstu (výšky), hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních znaků pohlavního dospívání podle Tannera u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří užívali rosuvastatin, je omezeno na období 2 roků. Po 2 rocích léčby nebyl zjištěn vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 5.1).

V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10x ULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.8).

Rosumop obsahuje laktosu a sodík

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intoleranc í galaktosy, úplným nedostatkem lakt áz y nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“ .

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka

1).

Cyklosporin: Souběžné podávání přípravku Rosumop a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení plazmatických koncentrací rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka

1). Rosumop je kontraindikován u pacientů l éčených cyklosporinem (viz bod 4.3) . Současné podávání přípravku Rosumop a cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Proteázové inhibitory: Souběžné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteázy může značně zvýšit expozici rosuvastatinu, i když je mechanismus interakce neznámý (viz Tabulka 1). Například, v e farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky se souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinačního přípravku dvou inhibitorů proteázy ( 300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) projevilo

3násobným zvýšením AUC a 7násobným zvýšením C . Souběžné podávání přípravku Rosumop a max některých proteázových inhibitorů je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky přípravku

Rosumop na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Gemfibrozil a další přípravky na snížení lipidů: Současné podávání přípravku Rosumop a gemfibrozilu ve dlo ke zdvojnásobení hodnot C a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4).

max

Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (  1g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání současně s inhibitorem HMG- CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně. Dávka 40 mg je kontraindikována při současném užívání fibrátu (viz bod y 4.3 a 4.4). Počáteční dávka u těchto pacientů má být 5 mg.

Ezetimib: Souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo k 1,2násobnému zvýšení

AUC rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Farmakodynamické interakce mezi přípravkem Rosumop a ezetimibem, pokud jde o nežádoucí účinky , nemohou být vyloučeny (viz bod

4.4).

Antacida: Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu . Klinický význam této interakce se nezkoumal.

Erythromycin: Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20 % zmenšení AUC a 30

% snížení hodnoty C rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva max vyvolané erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem pro tyto isoenzymy. Z tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu zprostředkovaného cytochromem P450 neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor

CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány klinicky významné interakce.

Tikagrelor: tikagrelor může způsobit renální insuficienci a může ovlivnit vylučování rosuvastatinu ledvinami, což zvyšuje riziko akumulace rosuvastatinu. V některých případech vedlo současné podávání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a k rhabdomyolýze. Při současném užívání tikagreloru a rosuvastatinu se doporučuje kontrola funkce ledvin a hladiny CPK.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulk a 1): Pokud je nutné souběžně podávat přípravek Rosumop s jinými přípravky , o kterých je znám o , že zvyšují expozici rosuvastatinu, dávkování přípravku Rosumop musí být upraveno. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu (AUC) přibližně 2násobné a vyšší, podává se úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu jednou denně. Maximální denní dávka přípravku Rosumop se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání 40 mg přípravku Rosumop podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. 20 mg přípravku Rosumop s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10 mg přípravku Rosumop v kombinaci s ritonavirem/atazanavirem (3,1násobné zvýšení).

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné upravovat úvodní dávku, avšak je třeba opatrnosti při zvýšení dávky přípravku Rosumop nad 20 mg.

• Údaje uvedené jako x - násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu.

Zvýšení je uvedeno jako “ ↑”, snížení jako “ ↓”.

** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje nejvýznamnější poměr.

AUC = plocha pod křivkou; OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně

Následující léčivé přípravky/jejich kombinace nemají klinicky významný vliv na AUC rosuvastatinu při souběžném podávání:

A leglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů; flukonazol 200 mg OD po dobu 11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů; ketokonazol 200 mg BID po dobu 7 dnů; rifampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; silymarin 140 mg TID po dobu 5 dnů.

Vliv rosuvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky

A ntagonisté vitamínu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG - CoA reduktázy může zahájení léčby přípravkem či zvýšení dávky přípravku Rosumop u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiné kumarinové antikoagulanty) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby přípravkem Rosumop nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná kontrola INR.

Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba (HRT): Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek užívajících souběžně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné farmakokinetické údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala velkému počtu žen a byla dobře tolerována.

Jin é léčivé přípravky

Digoxin: Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s digoxinem.

Kyselina fusidová: Interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny.

Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidov ou vysadit léčba rosuvastatinem . Viz také bod 4.4.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Rosumop je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.

Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.

Těhotenství

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj plodu, potenciální riziko inhibice HMG - CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezený vliv na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud pacientka otěhotní v průběhu užívání tohoto přípravku, je nutné podávání přípravku okamžitě přerušit.

Kojení

Omezené údaje z publikovaných zpráv naznačují, že rosuvastatin je přítomen v lidském mléce.

U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k mechanismu účinku rosuvastatinu existuje potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí. Rosumop je během kojení kontraindikován.

Fertilita

Nejsou známy účinky na fertilitu po užívání rosuvastatinu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Rosumop na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.

Podle farmakodynamických vlastností přípravku se nepředpokládá, že by Rosumop ovlivňoval tyto schopnosti. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu léčby může objevit závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pozorované u rosuvastatinu jsou obvykle mírné a přechodné. V kontrolovaných klinických studiích léčbu přerušilo pro nežádoucí účinky méně než 4 % pacientů léčených rosuvastatinem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Na základě údajů z klinických hodnocení a rozsáhlých zkušeností po uvedení přípravku na trh uvádí následující tabulka profil nežádoucích účinků rosuvastatinu. Dále uvedené nežádoucí účinky jsou setříděny podle četností a třídy orgánových systémů (SOC).

Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně:

Velmi časté (  1/10),

Časté: (  1/100 až <1/10),

M éně časté (  1/1 000 až <1/100),

V zácné (  1/10 000 až <1/1 000),

V elmi vzácné (< 1/10 000),

N ení známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2 . Nežádoucí účinky založené na údajích z klinických hodnocení a zkušeností po uvedení přípravku na trh

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG - CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků častější se zvyšující se dávkou přípravku.

Účinky na ledviny: U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin , byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována v méně než 1 % pacientů, kteří byli léčeni 10 mg, resp. 20 mg, a u přibližně 3 % pacientů, kte ří byli léčeni 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie (z negativního nálezu, resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující léčby došlo ve většině případů ke spon tánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií a poregistračního sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin.

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin , se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její výskyt nízký.

Účinky na kosterní sval: Při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách

 20 mg pozorovány nežádoucí účinky na kosterní sval, tj. myalgie, myopatie (včetně myozitidy) a vzácně rabdomyolýza s nebo bez doprovodného selhání ledvin.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší ( 

5 x ULN), léčbu je třeba přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG - CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů :

• Sexuální dysfunkce.

• Výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).

Četnost hlášení případů rabdomyolýzy, závažných ledvinových a jaterních nežádoucích účinků

(většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg.

Pediatrická populace

V klinické studii u dětí a dospívajících trvající 52 týdnů, bylo ve srovnání s dospělý mi častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10xULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4. 4). V ostatních ohledech byl bezpečnostní profil rosuvastatinu u dětí a dos pívajících podobný jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření by měla být symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy. Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, samotné, inhibitory HMG-CoA reduktázy

ATC kód: C10A A07

Mechanismus účinku

Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG - CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost konverze 3-hydroxy-3- metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci LDL- C a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky

Rosumop snižuje zvýšenou koncentraci LDL - C, celkového cholesterolu, triglyceridů a zvyšuje hladinu

HDL- C. Snižuje také hladiny ApoB, nonHDL -C, VLDL-C, VLDL- TG a zvyšuje hladinu ApoA -I (viz

Tabulka 3). Rosumop snižuje poměr LDL -C/HDL- C, celkový C/HDL -C, nonHDL-C/HDL-C a

ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3 : Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolémií (typ IIa a IIb)

(Upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty) .

Dávka N LDL- Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I

C

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0

5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4

10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4

20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5

40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a udržuje se dále.

Klinická účinnost a bezpečnost

Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolémií doprovázenou hypertriglyceridémií i bez hypertriglyceridémie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny pacientů, např. diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolémií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že Rosumop je účinný v léčbě většiny pacientů s hypercholesterolémií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL -C okolo 4,8 mmol/l) na cílové hodnoty podle „guidlines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 % pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL -C podle EAS (< 3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin podáván celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a léčbu s ohledem na její cíle. Po titraci dávky na 40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL - C snížila o 53 %. Třicet tři procent pacientů dosáhlo směrné hodnoty EAS pro hladinu LDL C (< 3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů

(vče t ně 8 pediatrických pacientů) s homozygotní formou familiární hypercholesterolémie na rosuvastatin 20 mg až 40 mg. Ve zkoumané populaci se průměrná hladina LDL - C snížila o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem pacientů, bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na zvyšování hladiny HDL -C (viz bod 4.4).

V multicentrické, dvojitě slepé, placebem kontrolované, klinické studii (METEOR) bylo zařazeno celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční

(definováno jako riziko < 10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením tloušťky intima -media karotidy – CIMT). Pacienti byli randomizováni s rosuvastatinem v dávce 40 mg jednou denně nebo s placebem a sledováni po dobu 2 roků. Rosuvastatin významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání s placebem o minus

0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti - 0,0196; - 0,0093; p < 0,0001). Změna oproti výchozí hodnotě byla -0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin oproti progresi

+0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p < 0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna přímá korelace mezi snížením

CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu rosuvastatinem 40 mg. Dávka 40 mg by měl a být předepisován a pouze pacientům s těžkou hypercholesterolémií a vysokým kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2).

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl ve studii „Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating

Rosuvastatin (JUPITER)“ hodnocen u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let).

Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n = 8901), nebo rosuvastatin 20 mg denně (n = 8901) a byli sledováni po střední hodnotu doby 2 roky.

Koncentrace LDL- cholesterolu se ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem snížila o 45 %

(p < 0,001).

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle

Framinghamské studie > 20 % (1558 pacientů) byl o významně sníženo kombinované kritérium hodnocení kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1000 pacientoroků dosáhlo hodnoty 8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193).

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle

Framinghamské studie ≥ 5 % (9302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než

65 let) došlo k významnému snížení kombinovaného kritéria hodnocení kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,0003) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem.

Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,1 na 1000 paciento roků. Celková mortalita se v této

vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo, kteří přerušili užívání přípravku v důsledku projevů nežádoucí příhod y . Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby byly: myalgie (0,3 % rosuvastatin; 0,2 % placebo), bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatin; 0,03 % placebo). Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba byly: infekce močových cest (8,7 % rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin;

7,2 % placebo), bolesti zad (7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Pediatrická populace

Ve dvojitě zaslepen é randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n = 176,

97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n = 173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo dětem ve věku 10 až 17 let (Tanner ův stupeň II až V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při zařazení do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10 až

13 let a přibližně 17 %, 18 %, 40 % resp. 25 % ve stádiu II, III, IV resp. V podle Tannera.

LDL- C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, respektive 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5, 10 resp. 20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL - C až do maximální dávky

20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů z 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL - C nižší než 2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech léčby hodnoceným přípravkem nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 4.4). Tato klinická studie (n = 176) není vhodná ke srovnání ohledně vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl též studován ve 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek, stádium podle Tannera < II- V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně. U pacientů ve věku od 6 do 9 let (n = 64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg jednou denně a u pacientů ve věku od 10 do 17 let (n = 134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Průměrné procentuální snížení LDL - C stanovené metodou nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí hodnotou bylo – 43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24. měsíc: 133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až <

10 let bylo průměrné procentuální snížení LDL - C stanovené metodou nejmenších čtverců oproti výchozí hodnotě LDL -C - 43 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové skupině 10 až < 14 let - 45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině

14 až < 18 let – 35 % (výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl).

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným průměrným změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů a lipoproteinů: HDL - C, celkového cholesterolu, nonHDL -C, LDL-C/HDL- C, celkový cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA- 1. Všechny tyto změny byly ve smyslu zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky.

Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně vs. placebo byl studován v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované multicentrické klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a dospívajících (ve věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie

zahrnovala aktivní 4týdenní vstupní fázi na dietě, v průběhu které byl pacientům podáván rosuvastatin

10 mg, zkříženou fázi, která zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou

6týdenní léčbou placebem, a 12týdenní udržovací fázi, v průběhu které byli všichni pacienti léčeni rosuvastatinem 20 mg. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu, pokračovali v této léčbě v průběhu celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo bylo pozorováno statisticky významné (p =

0,005) snížení LDL - C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné snížení celkového cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), nonHDL -C (22,9 %, p = 0,003) a apoB (17,1 %, p

= 0,024) a též snížení TG, LDL -C/HDL- C, celkového cholesterolu/HDL -C, nonHDL-C/HDL-C a apoB/apoA- 1 po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo. Snížení LDL - C po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg následujících po 6 týdnech podávání placeba bylo trvalé po dobu 12 týdnů.

U jednoho pacienta nastalo další snížení LDL - C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a nonHDL -C

(7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu.

Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po dobu až 90 týdnů snížení LDL - C udržováno v rozmezí - 12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií v otevřené studii titrace dávky (viz výše) bylo snížení LDL -C (o 21 %), celkového cholesterolu (o 19,2 %) a non-HDL-C (o 21,0 %) po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg po dobu 6 týdnů ve srovnání s výchozí hodnotou a snížení bylo konzistentní s výše uvedenou studií u dětí a dospívajících s homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod

4.2 pro informaci o použití v pediatrii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Maximální plasmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za

5 hodin. Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce: Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a clearance LDL- C. Distribuční objem cholesterolu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace: Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním zúčastněným isoenz ymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6.

Hlavní identifikované metabolity jsou N -desmetylmetabolit a lakton. N- desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici

HMG- CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace: Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku. Geometrický průměr hodnoty plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG - CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP - C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita: Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání

opakovaných denních dávek nebyly pozorovány změny ve farmakoterapeutických parametrech.

Zvláštní populace

Věk a pohlaví: Věk a pohlaví nemá vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Expozice u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolémií se zdá být podobná nebo nižší než u dospělých s dislipidemií (viz odstavec „Pediatrická populace“ níže).

Rasa: Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a C max u asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským etnikem. Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a C . Populační max farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským a černým etnikem.

Porucha funkce ledvin: V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až středně závažná renální insuficience neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu. U pacientů s těžkou renální insuficiencí (Cl < 30 ml/min) byl zjištěn cr trojnásobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N - desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce jater: Ve studii u pacientů s různým stupněm jaterního poškození nebyla prokázána zvýšená expozice rosuvastatinu u jedinců s Child- Pughovým skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-

Pughovým skóre 8 a 9 byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child- Pughovým skóre vyšším než 9.

Genetický polymorfismus: Přeměny inhibitorů HMG - CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují

OATP1B1 a BCRP transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen se zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není součástí běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k těmto polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní dávku přípravku Rosumop.

Pediatrická populace:

Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10 -17 nebo 6- 17 let (celkem 214 pacientů) prokázaly, že expozice pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí dospělých pacientů nebo je menší než expozice dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná s ohledem na dávku a čas po dobu 2 roků.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě bezpečnostních farmakologických studií, studií na genotoxicitu a karcinogenní potenciál. Specifické testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale pozorované u zvířat při expozici podobné jako u lidí zahrnují: histopatologické změny jater ve studiích na toxicitu po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale nikoliv u opic pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla ve vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita.

Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, hmotností vrhů a přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety laktosa koloidní bezvodý oxid křemičitý silicifikovaná mikrokrystalická celulosa kukuřičný škrob mastek natrium stearyl fumarát

Potahová vrstva tablety hypromelosa 2910 mannitol (E421) makrogol 6000 mastek oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Ne uplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Použitelnost po prvním otevření :

L ahvičky : 100 dní.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu , aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Potahované tablety jsou baleny v OPA-Al-PVC/Al blistr ech nebo HDPE lahvičkách s PP uzávěrem a vysoušedlem silikagel, vložených do krabičky.

Velikost balení :

Blistry: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 potahovaných tablet.

L ahvičky: 30, 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Pikrtova 1737/1a, 140 00 Praha 4 - Nusle , Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSL O

Rosumop 10 mg: 31/364/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. 5. 2010

Datum posledního prodloužení registrace: 26. 4. 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 5. 2025