Rytmonorm

SPC190078

sp. zn. sukls158235/2022, sukls158238/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rytmonorm 150 mg potahované tablety

Rytmonorm 300 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka:

Rytmonorm 150 mg: Propafenoni hydrochloridum 150 mg v 1 potahované tabletě

Rytmonorm 300 mg: Propafenoni hydrochloridum 300 mg v 1 potahované tabletě

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Popis přípravku:

Rytmonorm 150 mg: Bílé až našedlé bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo 150.

Rytmonorm 300 mg: Bílé až našedlé bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo 300.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatické stavy tachykardiální supraventrikulární srdeční arytmie vyžadující léčbu, tj.

tachykardie atrioventrikulárního spojení, supraventrikulární tachykardie u Wolff-Parkinson-Whiteova

(WPW) syndromu nebo paroxysmální atriální fibrilace.

Závažná symptomatická ventrikulární tachyarytmie, je-li považována lékařem za stav ohrožující život.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkování musí být přizpůsobeno individuálním požadavkům pacienta.

Pokud u pacientů dojde k významnému rozšíření QRS komplexu nebo ke vzniku atrioventrikulární

blokády II. a III. stupně, musí být zváženo snížení dávky.

Dospělí

Pro fázi titrace dávek a pro udržovací léčbu pacientů s tělesnou hmotností cca 70 kg se doporučuje

denní dávka 450–600 mg propafenon-hydrochloridu (odpovídá Rytmonormu 150 mg v dávce 3x

1 tableta až 2x 2 tablety denně a Rytmonormu 300 mg v dávce 3x ½ tablety až 2x 1 tableta denně).

Příležitostně může být nutné zvýšení denní dávky propafenon-hydrochloridu na 900 mg (odpovídá

Rytmonormu 150 mg v dávce 3x denně 2 tablety nebo Rytmonormu 300 mg v dávce 3x denně 1

tableta). U pacientů s nižší tělesnou hmotností je potřebné příslušným způsobem dávkování snížit. Ke

zvýšení dávky se nesmí přistupovat dříve než po 3-4 dnech léčby.

Individuální udržovací dávka se stanovuje pod kardiologickým dohledem zahrnujícím monitorování

EKG a opakované kontroly tlaku krve (ve fázi titrace dávky).

Starší populace

U pacientů této populace nebyly obecně pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti, nelze však vyloučit

individuální vyšší citlivost, proto by tito pacienti měli být pravidelně monitorováni. Totéž se týká

udržovací léčby. Jakékoliv nutné zvýšení dávky nesmí být provedeno dříve než po 5-8 dnech léčby.

Pacienti s poruchou funkce jater a/nebo ledvin

U pacientů s poruchou funkce jater a/nebo ledvin může docházet ke kumulaci léčivé látky

v organismu i při podávání běžných terapeutických dávek. Titrační fázi propafenon-hydrochloridem je

možno zahájit i u těchto pacientů při pečlivém monitorování EKG a klinickém sledování.

Způsob podání

Vzhledem k hořké chuti a lokálnímu anestetickému účinku propafenonu by se tablety měly polykat

vcelku, bez rozkousání a měly by se zapít trochou tekutiny.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Brugada syndrom v anamnéze (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření)
• Výskyt infarktu myokardu v předchozích 3 měsících
• Významné strukturální onemocnění myokardu - nekontrolované městnavé srdeční selhání s ejekční frakcí levé komory nižší než 35% - kardiogenní šok, kromě šoku vzniklého na podkladě arytmie - těžká symptomatická bradykardie - syndrom chorého sinu, defekty vedení v síních (sinoatriální blok), II. a III. stupeň atrioventrikulárního bloku, intraventrikulární blok nebo raménkový blok (včetně distálního bloku) bez implantovaného kardiostimulátoru - těžká hypotenze
• Manifestní nerovnováha elektrolytů (např. poruchy metabolismu draslíku)
• Těžká obstrukční choroba bronchopulmonální
• Myasthenia gravis
• Současná léčba ritonavirem

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Propafenon tak jako jiná antiarytmika může vyvolat proarytmogenní účinky, t. j. může vyvolat vznik

nové arytmie nebo zhoršit existující arytmii (viz bod 4.8).

Před zahájením léčby i v jejím průběhu je nutné každého pacienta elektrokardiograficky i klinicky

sledovat, aby bylo možno zhodnotit odpověď na léčbu a rozhodnout o jejím dalším pokračování.

Při nasazení propafenon-hydrochloridu může dojít k demarkaci dosud latentního Brugada syndromu u

dosud symptomatických nosičů nebo mohou být vyprovokovány změny v EKG podobné Brugada

syndromu. Po zahájení léčby propafenonem je třeba provést EKG, aby bylo možno vyloučit změny,

které Brugada syndrom napodobují.

Léčba propafenon-hydrochloridem může ovlivňovat jak rytmus, tak snímací práh kardiostimulátorů.

Jejich činnost se proto musí kontrolovat a v případě potřeby se musí přístroj přeprogramovat.

Existuje zde možnost konverze paroxysmální fibrilace síní na flutter síní s doprovodným blokem

vedení 2:1 nebo převodem 1:1 (viz bod Nežádoucí účinky).

Podobně jako u ostatních antiarytmik třídy Ic mohou být pacienti s významným strukturálním

defektem myokardu predisponováni ke vzniku vážných nežádoucích účinků, proto je propafenon-

hydrochlorid u těchto pacientů kontraindikován (viz bod Kontraindikace).

Propafenon-hydrochlorid musí být podáván s opatrností pacientům s obstrukcí dýchacích cest, např.

astmatem.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to

znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při kombinaci propafenon-hydrochloridu s lokálními anestetiky (např. při implantaci

kardiostimulátorů nebo u chirurgických a dentálních výkonů) a dalšími léčivy, která působí inhibičně

na tepovou frekvenci srdce a/nebo kontraktilitu myokardu (např. betablokátory, tricyklická

antidepresiva), může dojít k zesílení nežádoucích účinků.

Současné podávání propafenon-hydrochloridu s léky metabolizovanými CYP2D6 (jako například

venlafaxin) může vést ke zvýšeným hladinám těchto léků.

V průběhu léčby propafenon-hydrochloridem bylo zaznamenáno zvýšení koncentrací propranololu,

metoprololu, desipraminu, cyklosporinu, teofylinu a digoxinu v plazmě nebo krvi. Pokud se

vyskytnou známky předávkování, musí být dávky těchto léků adekvátně sníženy.

Hladinu propafenon-hydrochloridu mohou zvyšovat látky inhibující aktivitu enzymů CYP2D6,

CYP1A2, CYP3A4, např. ketokonazol, cimetidin a chinidin, erythromycin a grapefruitová šťáva.

Je-li propafenon-hydrochlorid podáván společně s inhibitory těchto enzymů, musí být zajištěno

pečlivé monitorování pacientů a v případě potřeby musí dojít i k úpravě dávkování.

Kombinovaná terapie amiodaronu s propafenon-hydrochloridem může ovlivnit vedení vzruchu

a repolarizaci a může vést k potencionálně proarytmickým abnormalitám. Je nutné upravit dávkování

obou látek v závislosti na terapeutické odpovědi.

Během současného užívání propafenonu a lidokainu nebyl pozorován žádný výrazný dopad na

farmakokinetiku těchto léků. Avšak při současném užívání propafenon-hydrochloridu a lidokainu bylo

pozorováno zvýšené riziko nežádoucích účinků na centrální nervový systém působením lidokainu.

Fenobarbital je známým induktorem CYP3A4. Během současného chronického užívání fenobarbitalu

má být monitorována odpověď na terapii propafenon-hydrochloridem.

Současné podávání propafenon-hydrochloridu a rifampicinu může snižovat antiarytmickou účinnost

propafenonu. K tomu dochází z důvodu snížení jeho plazmatické koncentrace.

Jelikož propafenon-hydrochlorid může zvyšovat účinek perorálních antikoagulancií (např.

fenprokumonu, warfarinu) a tím vést k prodloužení protrombinového času, doporučuje se pečlivé

monitorování srážlivosti krve u pacientů, kteří tato léčiva ve vzájemné kombinaci užívají.

Pokud se vyskytnou známky předávkování, musí být dávky těchto léků adekvátně sníženy.

Ke zvýšení plasmatických hladin propafenonu může dojít při současném užívání propafenon-

hydrochloridu spolu s SSRI (inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), jako je fluoxetin a

paroxetin. Současné podávání propafenon-hydrochloridu a fluoxetinu u rychlých metabolizátorů vede

u S-propafenonu k vzrůstu Cmax o 39% a AUC o 50% a u R-propafenonu k vzrůstu Cmax o 71% a AUC

ο 50%.

K dosažení požadované terapeutické odpovědi mohou být dostatečné nižší dávky propafenonu.

Zvláštní skupiny populace

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Není známo, jestli rozsah interakcí pro

pediatrickou populaci je podobný jako u skupiny dospělých pacientů.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní a dobře kontrolované studie o podávání propafenon-hydrochloridu těhotným ženám nejsou

k dispozici. Propafenon-hydrochlorid se smí v průběhu těhotenství podat pouze v případě, kdy

potenciální přínos léčby převýší možné riziko pro plod. Propafenon-hydrochlorid prochází přes

placentární bariéru, jeho koncentrace v pupečníkové krvi dosahuje přibližně 30% koncentrace v krvi

matky.

Kojení

Zda dochází k vylučování propafenonu do mateřského mléka, nebylo zkoumáno. Omezené údaje

naznačují, že by k vylučování této látky do mateřského mléka docházet mohlo. Proto je nutno podávat

propafenon-hydrochlorid kojícím matkám s opatrností.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Zastřené vidění, závrať, únava a posturální hypotenze mohou ovlivnit rychlost reakcí pacienta a tím

snížit jeho schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Nejčastějšími a velmi častými nežádoucími účinky hlášenými v souvislosti s léčbou propafenon-

hydrochloridem jsou závratě, poruchy vedení vzruchu v srdci a palpitace.

Reakce z klinického hodnocení a postmarketingového sledování

Níže uvedená tabulka obsahuje nežádoucí účinky hlášené u propafenon-hydrochloridu v klinických

studiích a v postmarketingovém sledování.

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií byly zjištěny minimálně u jednoho z 885 pacientů

zařazených do 5 klinických studií fáze II a 2 studií fáze III s propafenon-hydrochloridem

s prodlouženým uvolňováním. Předpokládá se, výskyt nežádoucích účinků a jejich četnost bude

obdobná také u propafenon-hydrochloridu s okamžitým uvolňováním.

Nežádoucí účinky, jejichž spojitost s užitím propafenon-hydrochloridu je přinejmenším možná, jsou

uvedeny dle následující četnosti výskytu podle tříd orgánových systémů: velmi časté (≥1/10), časté

(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100) a není známo (nežádoucí účinky

z postmarketingového sledování; jejich četnost nelze z dostupných údajů stanovit). V každé skupině

četností jsou nežádoucí účinky řazeny dle klesající závažnosti, pokud bylo závažnost možno stanovit.

¹ Může se projevit cholestázou, krevní dyskrazií a vyrážkou.

² S výjimkou vertiga.

³ Včetně sinoatriálního bloku, atrioventrikulárního bloku a intraventrikulárního bloku.

⁴ Užití propafenonu může být spojeno s proarytmogenním účinkem, který se může projevit jako

zvýšení srdeční frekvence (tachykardie) nebo komorová fibrilace. Některé z těchto arytmií mohou být

život ohrožující a pokud toto fatální zakončení hrozí, mohou si vyžádat preventivní resuscitaci.

⁵ Může se objevit zhoršení preexistující srdeční insuficience.

⁶ Tento pojem zahrnuje abnormality funkčních jaterních testů, jako je zvýšení

aspartátaminotransferázy (AST), alaninaminotransferázy (ALT), gama-glutamyltransferázy (GMT) a

alkalické fosfatázy (ALP) v krvi.

⁷ Snížení počtu spermií v ejakulátu je reverzibilní po ukončení léčby propafenonem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky

Srdeční příznaky

Toxické účinky propafenon-hydrochloridu se v myokardu projeví vznikem vzruchů a poruchami

vedení, jako je například prodloužení intervalu PQ, rozšíření QRS, suprese automaticity sinusového

uzlu, atrioventrikulární blokáda, komorová tachykardie, flutter komor, komorová fibrilace a srdeční

zástava. Pokles kontraktility (negativně inotropní efekt) může způsobit hypotenzi, která může

v závažných případech vést ke kardiovaskulárnímu šoku.

Jiné příznaky a symptomy předávkování: Při předávkování byla hlášena metabolická acidóza, bolesti

hlavy, závratě, zastřené vidění, parestézie, třes, nauzea, zácpa, sucho v ústech a křeče. Bylo také

hlášeno úmrtí.

V závažných případech otravy se mohou objevit tonicko-klonické křeče, parestézie, somnolence,

kóma a zástava dechu.

Terapeutická opatření při předávkování

Z důvodu silné vazby propafenon-hydrochloridu na plazmatické proteiny (> 95%) a velkého

distribučního objemu je hemodialýza neúčinná a pokusy o eliminaci léčiva z organismu pomocí

hemoperfúze mají jen omezenou účinnost.

Kromě obecných urgentních opatření je třeba sledovat vitální stav pacienta na jednotce intenzivní

péče a dle potřeby jej korigovat.

Ke kontrole srdečního rytmu a krevního tlaku se jako účinné ukázaly defibrilace, ale i infuze

dopaminu a isoproterenolu. Křeče lze zmírnit intravenózním podáním diazepamu.

Užití celkových podpůrných opatření, jako jsou mechanická podpora ventilace a nepřímá srdeční

masáž, může být také zapotřebí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiarytmikum Ic třídy

ATC kód: C01BC03

Propafenon-hydrochlorid je antiarytmikum třídy Ic s určitou podobností struktury s betablokátory.

Mechanismus účinku a famakodynamické vlastnosti

Propafenon-hydrochlorid je antiarytmikum s membránu stabilizujícím a sodíkové kanály blokujícím

účinkem (třída Ic dle Vaughan-Williamsovy klasifikace). Látka také vykazuje slabý inhibiční účinek

vůči beta receptorům (třída II dle Vaughan-Williamsovy klasifikace). Propafenon-hydrochlorid

snižuje rychlost nárůstu akčního potenciálu, a tak zpomaluje vedení impulzů (negativně dromotropní

efekt); refrakterní fáze v předsíních, atrioventrikulárním uzlu i komorách se působením této látky

prodlužuje. Propafenon-hydrochlorid prodlužuje refrakterní fázi akcesorních drah u pacientů trpících

Wolff-Parkinson-Whiteovým (WPW) syndromem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Propafenon je racemickou směsí S- a R- propafenonu.

Absorpce

Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo 2–3 hodiny po podání

propafenon-hydrochloridu. Propafenon je do značné míry presystémově metabolizován (účinkem

CYP2D6 při prvním průchodu játry), takže jeho absolutní biologická dostupnost je závislá na velikosti

dávky i na způsobu podání. Přestože ve studii s podáním jedné dávky potrava zvyšovala maximální

plazmatické koncentrace a biologickou dostupnost, tak při podávání více dávek propafenonu u

zdravých jedinců potrava neměla na biologickou dostupnost výrazný vliv.

Distribuce

Propafenon je rychle distribuován. Distribuční objem v ustáleném stavu se pohybuje mezi 1,9-3 l/kg.

Vazba na plazmatické proteiny je závislá na koncentraci a snižuje se z 97,3 % při 0,25 µg/ml až do

81,3% při 100 µg/ml.

Biotransformace a eliminace

Propafenon je metabolizován dvěma geneticky podmíněnými způsoby. U více než 90 % pacientů je

látka metabolizována rychle a ve velkém rozsahu s poločasem eliminace 2-10 hodin (tzn. rychlí

metabolizátoři). Dochází přitom ke vzniku dvou aktivních metabolitů; účinkem CYP2D6 vzniká 5-

hydroxypropafenon a působením CYP3A4 a CYP1A2 vzniká N-depropylpropafenon

(norpropafenon). U méně než 10 % pacientů je metabolizmus propafenonu pomalejší, protože ke

vzniku 5-hydroxypropafenonu nedochází buď vůbec, nebo jen velmi omezeně (tzv. pomalí

metabolizátoři). Poločas eliminace kolísá mezi 2 až 10 hodinami u rychlých metabolizátorů,

u pomalých metabolizátorů se pohybuje od 10 do 32 hodin. Clearance propafenonu je 0,67 – 0,81

l/h/kg.

Rovnovážného stavu je dosaženo za 3-4 dny, doporučené dávkování propafenon-hydrochloridu je pro

všechny pacienty stejné, bez ohledu na jejich metabolický stav (pomalí versus rychlí metabolizátoři).

Linearita/nelinearita

U rychlých metabolizátorů je vlivem saturovatelné hydroxylace (CYP2D6) farmakokinetika

nelineární, u pomalých metabolizátorů je farmakokinetika lineární.

Inter/ intra variabilita subjektů

Značná individuální proměnlivost farmakokinetiky propafenon-hydrochloridu je dána velkou měrou

efektem prvního průchodu játry a nelineární farmakokinetikou u rychlých metabolizátorů. Vzhledem

k velké variabilitě hladin léčiva v krvi je nutné dávku velmi pečlivě titrovat a věnovat mimořádnou

pozornost možným klinickým a elektrokardiografickým známkám toxicity.

Starší populace

Expozice starších subjektů s normální funkcí ledvin propafenonu byla vysoce proměnlivá a významně

se nelišila od zdravých mladých subjektů. Expozice 5-hydroxypropafenonu byla podobná, ale

expozice glukonoridu propafenonu byla dvojnásobná.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin byla expozice propafenonu a 5-hydroxypropafenonu podobná

jako u zdravých subjektů, ale bylo pozorováno hromadění metabolitů glukoronidu. Pacientům

s poruchou funkce ledvin by měl být propafenon-hydrochlorid podáván s opatrností.

Pacienti s poruchou funkce jater

Propafenon vykazuje zvýšenou perorální biologickou dostupnost a poločas u pacientů se sníženou

funkcí jater. Dávka musí být těmto pacientům upravena.

Pediatrická populace

Clearance propafenonu (zdánlivá) u batolat a dětí od 3 dní do 7,5 roku se pohybuje v rozmezí od 0,13

do 2,98 l/h/kg po intravenózním a perorálním podání, bez jasné vazby na věk. Koncentrace

v ustáleném stavu po perorálním podávání normalizovaných dávek propafenonu u 47 dětí ve věku od

1 dne do 10,3 roku (medián 2,2 měsíců) byly o 45 % vyšší u dětí starších jednoho roku v porovnání

s těmi mladšími jednoho roku. Přestože zde byly velké rozdíly mezi jednotlivými subjekty, EKG

monitoring se jeví pro stanovení dávky vhodnější než plazmatické koncentrace propafenonu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Konvenční studie bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkách, genotoxicity, kancerogenního

potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádná zvláštní rizika pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Rytmonorm 150 mg a Rytmonorm 300 mg: Mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karmelosy,

předbobtnalý kukuřičný škrob, hypromelosa 2910, magnesium-stearát, čištěná voda, makrogol 400,

makrogol 6000, oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistr, krabička.

Velikost balení: 20, 50 a 100 potahovaných tablet

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Do 31. 12. 2022:

Mylan IRE Healthcare Limited

Unit 35/36, Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13, Irsko

Od 1. 1. 2023:

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart, Dublin 15

Dublin, Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

13/133/85-B/C – 150 mg

13/133/85-C/C – 300 mg

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 4.1985 /

Datum posledního prodloužení registrace: 10.10.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 8. 2022