Sintonyn

SPC220665

Sp. zn. sukls28664/2025

S OUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sintonyn 20 mg/5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Sintonyn 20 mg/5 mg potahované tablety:

1 potahovaná tableta obsahuje 20 mg olmesartanum medoxomilum a 5 mg amlodipinum (ve formě amlodipini besilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovan á tableta

Sintonyn 20 mg/5 m g potahované tablety:

Bílé, kulaté potahované tablety , 6 mm, s vyraženým „C73“ na jedné straně

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Sintonyn je určen dospělým pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven při monoterapii olmesartan-medoxomilem nebo amlodipinem (viz bod 4.2 a bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Doporučené dávkování přípravku Sintonyn je 1 potahovaná tableta denně.

Sintonyn 20 mg/5 mg smí být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven 20 mg olmesartan-medoxomilu nebo 5 mg amlodipinu.

Před převedením na fixní kombinaci se doporučuje postupná titrace dávek jednotlivých složek. Kde je to klinicky vhodné, lze zvážit přímé převedení z monoterapie na fixní kombinaci.

Pacienti užívající tablety s olmesartan-medoxomil em a amlodipinem odděleně mohou být převedeni na přípravek Sintonyn obsahující stejné dávky obou látek.

Sintonyn lze užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle.

Starší pacienti (65 let a starší)

U starších lidí není obvykle nutné upravovat doporučené dávkování, ale zvyšování dávkování musí být prováděno opatrně (viz bod 4.4 a 5.2). Pokud je třeba zvyšovat dávkování až na maximální dávku 40 mg olmesartan-medoxomil u denně, krevní tlak musí být pečlivě kontrolován.

Porucha funkce ledvin

Maximální dávka olmesartan-medoxomil u u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 20 – 60 ml/min) je 20 mg olmesartan-medoxomil u jednou denně, a to z důvodu nedostatku zkušeností s vyšším dávkováním u této skupiny pacientů. Podávání přípravku

Sintonyn pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu  20 ml/min) se nedoporučuje (viz bod 4.4, 5.2).

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje kontrolování hladiny draslíku a kreatininu.

Porucha funkce jater

Pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater má být přípravek Sintonyn podáván s opatrností (viz bod 4.4, 5.2).

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje začínat dávkou 10 mg olmesartanmedoxomil u jednou denně, maximální dávka nesmí překročit 20 mg jednou denně. U pacientů s poruchou funkce jater, kteří již užívají diuretika a/nebo jiná antihypertenziva, se doporučuje pečlivé kontrolování krevního tlaku a funkcí ledvin. Zkušenos ti s podáním olmesartan-medoxomil u pacientům s těžkou poruchou funkce jater nejsou.

Stejně jako u ostatních antagonistů kalcia je poločas amlodipinu prodloužen u pacientů s poruchou funkce jater, doporučení pro dávkování nebyla ustavena. Proto má být přípravek Sintonyn podáván těmto pacientům s opatrností. Farmakokinetika amlodipinu při těžké po ruše funkce jater nebyla studována. Léčba pacientů s poruchou funkce jater by měla být zahajována nejnižší dávkou amlodipinu, která by se poté měla pomalu upravovat. Užívání přípravku Sintonyn pacienty s těžkou poruchou funkce jater je kontraindikováno (viz. bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Sintonyn nebyla u dětí a mladistvých do 18 let stanovena. Nejsou dostupná žádná data.

Způsob podání:

Tablety mají být polykány a zapíjeny dostatečným množstvím tekutiny (např. jednou sklenicí vody).

Tablety se nemají žvýkat a mají být užívány každý den ve stejnou dobu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky, na deriváty dihydropyridi nu nebo na kteroukoli pomocnou látk u uvedenou v bod ě 6.1

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6)

Těžká porucha funkce jater a obstrukce žlučových cest (viz bod 5.2)

Současné užívání přípravku Sintonyn s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body

4.5 a 5.1)

Vzhledem k obsahu amlodipinu je přípravek Sintonyn kontraindikován také u pacientů s:

• těžkou hypotenzí

• šok em (včetně kardiogenní ho šo ku)

• obstrukcí odtoku z traktu levé srdeční komory (např. vysoký stupeň aortální stenózy)

• hemodynamicky nestabilním srdečním selháním po akutním infarkt u myokardu

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s hypovolemií nebo deplecí sodíku

U pacientů s nedostatkem tekutin a/nebo sodíku po intenzivní léčbě diuretiky, omezení soli ve stravě, průjmu nebo zvracení, se může objevit symptomatická hypotenze, zejména po první dávce. Před podáním přípravku Sintonyn se doporučuje úprava takového stavu nebo pečlivé sledování pacienta lékařem na počátku léčby.

Jiné stavy se stimulací systému renin -angiotenzin-aldosteron

U pacientů, jejichž tonus cév a funkce ledvin závisejí převážně na činnosti systému renin -angiotenzinaldosteron (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo základním onemocněním ledvin, včetně stenózy renální arterie), byla léčba jinými léčivými přípravky ovlivňujícími tento systém, např. antagonisty angiotenzinu II, spojena s akutní hypotenzí, azotemií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin.

Renovaskulární hypertenze

Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální ch arteri í nebo stenózou renální arterie jedi né fungující ledvin y léčeni léčivými přípravky, které ovlivňují systém renin -angiotenzin-aldosteron, je u těchto pacientů zvýšené riziko těžké hypotenze a nedostatečnosti ledvin.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin

Pokud užívají Sintonyn pacienti s poruchou funkce ledvin, doporučuje se pravidelné kontrolování draslíku v séru a hladin kreatininu. Podávání přípravku Sintonyn pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu  20 ml/min) se nedoporučuje (viz bod 4.2, 5.2). S podáváním přípravku

Sintonyn pacientům po nedávné transplantaci ledvin nebo pacientům s poruchou funkce ledvin v te rminální fázi (tj. clearance kreatininu  12 ml/min) nejsou zkušenosti.

Duální blokáda systému renin -angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Porucha funkce jater

Pacienti s poruchou funkce jater jsou vystaveni působení amlodipinu a olmesartan-medoxomilu ve zvýšené míře (viz bod 5.2). Je - li Sintonyn podáván pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater, je třeba těmto pacientům věnovat pozornost. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater nesmí dávka olmesartan-medoxomil u překročit 20 mg (viz bod 4.2). U pacientů s poruchou funkce jater má být podávání amlodipinu zahajováno nejnižší dávkou z rozsahu dávek a zahajování léčby i zvyšování dávky má být prováděno opatrně. Podávání přípravku Sintonyn pacientům s těžkou poruchou funkce jater je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Hyperkalemie

Stejně jako u jiných antagonistů angiotenzinu II a ACE inhibitorů se v průběhu léčby může objevit hyperkalemie, zejména při poškození ledvin a/nebo srdečním selhání (viz bod 4.5). U takto ohrožených pacientů se doporučuje pečlivé sledování hladin draslíku v séru.

Současné podávání doplňků draslíku, kalium šetřících diuretik, náhrad solí obsahujících draslík nebo jiných léčivých přípravků, které by mohly zvyšovat hladinu draslíku (např. heparin atd. ), má být prováděno s opatrností a za častého kontrolování hladin draslíku.

Lithium

Stejně jako u jiných antagonistů angiotenzinu II se současné užívání přípravku Sintonyn a lithia nedoporučuje (viz bod 4.5).

Stenóza aortální nebo mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie

Protože přípravek Sintonyn obsahuje amlodipin, je stejně jako u všech ostatních vazodilatancií indikována u pacientů se stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií zvláštní opatrnost.

Primární hyperaldosteronismus

Pacienti s primárním hyper aldosteronismem obvykle neodpovídají na léčbu antihypertenzivy působícími inhibici systému renin -angiotenzin- aldosteron. Proto se podávání přípravku Sintonyn těmto pacientům nedoporučuje.

Srdeční selhání

U citlivých jedinců lze v důsledku inhibice systému renin -angiotenzin- aldosteron očekávat změny funkcí ledvin. U pacientů s těžkým srdečním selháním, jejichž funkce ledvin by mohly záviset na činnosti systému renin -angiotenzin- aldosteron, byla léčba ACE inhibitory a antagonisty angiotenzinu spojena s oligurií a/nebo progresivní azotemií a (vzácně) akutním selháním ledvin a/nebo úmrtím.

Pacienti se srdečním selháním by měli být léčeni opatrně . V dlouhodobé placebem kontrolované studii byl amlodipin podáván pacientům s těžkým srdečním selháním (NYHA III a IV). Hlášená incidence pulmonálního edému byla vyšší ve skupině užívající amlodipin než ve skupině užívající placebo (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů včetně amlodipinu by měly být podávány opatrně pacientům s městnavým srdečním selháním, protože by mohly zvyšovat riziko budoucích kardiovaskulárních příhod a mortality.

Sprue-like enteropatie

Několik měsíců až let po zahájení léčby byl velmi vzácně u pacientů užívajících olmesartan hlášen silný, chronický průjem s výrazným úbytkem tělesné hmotnosti, zřejmě způsobený lokální opožděnou hypersenzitivní reakcí. Biopsie střev často prokázaly atrofii klků . Pokud se u pacienta v průběhu léčby olmesartanem objeví takové příznaky, a není - li známa jiná zjevná etiologie, léčba olmesartanem má být ihned ukončena a nemá již být znovu zahajována. Pokud se průjem nezlepší v týdnu následujícím po vysazení léku, má být zvážena další konzultace se specialistou (např. gastroenterologem).

Intestinální angioedém

U pacientů léčených antagonisty receptoru pro angiotenzin II byl hlášen intestinální angioedém

[včetně olmesartanu] (viz bod 4.8). U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha, nauzea, zvracení a

průjem. Po vysazení antagonistů receptoru pro angiotenzin II příznaky odezněly. Je - li diagnostikován intestinální angioedém, léčba olmesartanem má být pozastavena a má být zahájeno odpovídající monitorování, dokud nedojde k úplnému odeznění příznaků.

Etnické rozdíly

Stejně jako u všech ostatních antagonistů angiotenzinu II může být antihypertenzivní působení přípravku Sintonyn u černošských pacientů poněkud nižší než u jiných pacientů, zřejmě vzhledem k vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu v černošské populaci s hypertenzí.

Starší pacienti

U starších pacientů by se měla dávka zvyšovat s opatrností (viz bod 5.2).

Těhotenství

Antagonisté angiotenzinu II nesmí být podáván i v těhotenství. Pokud není pokračování léčby antagonisty angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky, které chtějí otěhotnět, mají být převedeny na alternativní antihypertenziva, u kterých je prokázána bezpečnost při užívání v těhotenství. Pokud je těhotenství zjištěno během léčby, léčba antagonisty angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a je - li to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz bod 4.3 a 4.6).

Jiné

Stejně jako u jiných antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo ischemickým cerebrovaskulárním onemocněním vyústit v infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedn é potahovan é tablet ě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce přicházející v úvahu v souvislosti s přípravkem Sintonyn:

Interakce přicházející v úvahu při současném užívání

Jiná antihypertenziva

Antihypertenzivní působení přípravku Sintonyn může být zvýšeno současným užíváním jiných antihypertenziv (např. alfa - blokátorů, diuretik).

Interakce přicházející v úvahu v souvislosti s olmesartan-medoxomil em obsaženým v přípravku

Sintonyn:

Současné užívání se nedoporučuje

ACE inhibitory, blokátory receptoru pro angiotenzin II nebo aliskiren

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin -angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující

RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku

Současné užívání kalium - šetřících diuretik, doplňků draslíku, náhrad solí obsahujících draslík nebo léčivých přípravků, které by mohly zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. heparin, ACE inhibitory), by mohlo vést ke zvýšení draslíku v séru (viz bod 4.4). Pokud mají být v kombinaci s přípravkem

Sintonyn předepsány léčivé přípravky, které ovlivňují hladinu draslíku, doporučuje se sledování hladiny draslíku v séru.

Lithium

Při současném podávání lithia s ACE inhibitory a vzácně s antagonisty angiotenzinu II bylo hlášeno reverzibilní zvýšení koncentrace lithia v séru a toxicity lithia. Proto se současné užívání přípravku

Sintonyn a lithia nedoporučuje (viz bod 4.4). Ukáže - li se, že současné užívání přípravku Sintonyn a lithia je nutné, doporučuje se pečlivé sledování hladin lithia v séru.

Současné užívání vyžaduje opatrnost

Nesteroidní antirevmatika (NSA) včetně selektivních inhibitorů COX - 2, acetylsalicylové kyseliny (  3 g/den) a neselektivních NSA

Pokud jsou antagonisté angiotenzinu II podáváni současně s NSA, může dojít k oslabení antihypertenzivního působení. Navíc současné užívání antagonistů angiotenzinu II a NSA by mohlo zvýšit riziko zhoršení funkcí ledvin a mohlo by vést ke zvýšení draslíku v séru. Proto se při zahajování současné léčby doporučuje sledování funkcí ledvin a přiměřená hydratace pacienta.

Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin

Současné užívání sekvestrantu žlučových kyselin kolesevelam hydrochloridu snižuje systémovou dostupnost a maximální koncentraci olmesartanu v plasmě a snižuje t1/2. Podávání olmesartan medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu snižuje interakci léčiv. Mělo by být zváženo podávání olmesartan medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu. (viz bod 5.2).

Další informace

Při léčbě antacidy (hydrox id hlinitý, hořečnatý) bylo pozorováno mírné snížení biologické dostupnosti olmesartanu.

Olmesartan-medoxomil neměl významný vliv na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku warfarinu ani na farmakokinetiku digoxinu. Současné podávání olmesartan-medoxomilu s pravastatinem nemělo u zdravých dobrovolníků klinicky významný vliv na farmakokinetiku obou látek.

Olmesartan neměl in vitro klinicky významný inhibiční účinek na enzymy lidského cytochromu P450

1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 a neměl žádný nebo minimální indukční účinek na aktivitu cytochromu P450 u potkanů. Klinicky významné interakce mezi olmesartanem a léčivými přípravky metabolizovanými výše zmíněnými enzymy cytochromu P450 se nepředpokládají.

Interakce přicházející v úvahu v souvislosti s amlodipinem obsaženým v přípravku Sintonyn:

Účinky jiných léčivých produktů na amlodipin

Inhibitory CYP3A4

Současné užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteáz, azolová antimykotika, makrolidy jako erytromycin nebo klaritromycin, verapamil nebo diltiazem) by mohlo vyvolat signifikantní zvýšení expozice amlodipinem. Klinický význam těchto farmakokinetických změn by mohl být výraznější u starších lidí . Existuje zvýšené riziko hypotenze.

Doporučuje se pečlivě pacienty sledovat a v případě potřeby upravit dávkování .

Induktory CYP3A4

Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4

(např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Užívání amlodipinu s grapefruity nebo grape fruitovou šťávou se nedoporučuje, protože biologická dostupnost by mohla být některých pacientů zvýšena, což by mohlo vést ke zvýšení hypotenzního účinku.

Dantrolen (infúze): U zvířat jsou ve spojitosti s hyperkalemií po podání verapamilu a i.v. dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární ko laps. Vzhledem k riziku hyperkalemie se doporučuje vyhnout se současnému podávání blokátorů kalciových kanálů, jako je amlodipin, u pacientů náchylných k maligní hypertermii a při zvládání maligní hypertermie.

Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Úč inek amlodipinu na snížení krevního tlaku zvyšuje tlak snižující účinek dalších antihypertenziv.

Ve studiích klinických interakcí amlodipin neovlivňoval farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani warfarinu.

Simvastatin: Současné užívání několikanásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vyústilo v 77% zvýšení expozice simvastatinem ve srovnání s případy, kdy byl simvastatin podáván samostatně. U pacientů užívajících amlodipin omezte dávku simvastatinu na 20 mg denně.

Takrolimus: Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorov at hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby uprav it dávkování takrolimu.

mTOR (mechanistic target of rapamycin) inhibitory: mTOR inhibitory, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabý CYP3A inhibitor. Při souběžném použití mTOR inhibitorů může amlodipin zvýšit expozici mTOR inhibitorů

Cyklosporin: V prospektivní studii u pacientů po renální transplantaci bylo při současném podávání s amlodipinem pozorován o zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu v průměru o 40 %. Současné podávání přípravku Sintonyn s cyklosporinem může zvýšit expozici cyklosporinu. V případě potřeby by měly být během souběžné léčby s amlodipinem sledovány hladiny cyklosporinu a sníž ena dávk a cyklosporinu.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství (viz bod 4.3)

O užívání přípravku Sintonyn těhotnými pacientkami nejsou údaje. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nebyly s přípravkem Sintonyn provedeny.

Olmesartan-medoxomil (léčivá látka přípravku Sintonyn)

Užívání antagonistů angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4).

Užívání antagonistů angiotenzinu II je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz bod 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje týkající se rizika teratogenity po užívání ACE inhibitorů v prvním trimestru těhotenství nebyly průkazné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Protože epidemiologické údaje z kontrolovaných studií týkajících se rizik užívání antagonistů angiotenzinu II chybí, v celé této skupině léků by se mohla vyskytovat podobná rizika. Pokud není pokračování léčby blokátory angiotenzinu považováno za nezbytné, pacientky, které chtějí otěhotnět, musí být převedeny na alternativní antihypertenziva, u kterých byla prokázána bezpečnost při užívání v těhotenství. Pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby, léčba antagonisty angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a je -li to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.

Je prokázáno, že užívání antagonistů angiotenzinu II v druhém a třetím trimestru těhotenství indukuje u lidí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3).

Pokud byla žena vystavena působení antagonistů angiotenzinu II ve druhém trimestru či později, doporučuje se ultrazvukové vyšetření lebky a funkcí ledvin. Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty angiotenzinu II, musí být pečlivě sledováni kvůli hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4).

Amlodipin (léčivá látka přípravku Sintonyn)

Údaje získané od omezeného počtu exponovaných těhotných žen neprokazují, že amlodipin nebo jiní antagonisté kalcia mají škodlivý vliv na zdraví plodu. Existuje však riziko dlouhotrvajícího porodu.

Proto se užívání přípravku Sintonyn v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje a je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz bod 4.3 a 4.4).

Kojení

Olmesartan se vylučuje do mléka samic potkanů. Avšak není známo, zda olmesartan prostupuje do mateřského mléka i u lidí.

Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý. V období kojení se užívání přípravku Sintonyn nedoporučuje a preferují se alternativní léky s lépe stanoveným bezpečnostním profilem v období kojení, a to zejména pokud je kojeno novorozené nebo předčasně narozené dítě .

Fertilita

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly hlášeny reverzibilní biochemické změny v hlavičce spermií. Klinická data týkající se možného vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečná. V jedné studii na potkanech byly zjištěny nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz. bod

5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sintonyn může mít zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

U pacientů užívajících antihypertenziva se může příležitostně objevit závrať, bolest hlavy, nevolnost nebo únava, které mohou zhoršit schopnost reagovat. Opatrnost se doporučuje zejména na počátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Sintonyn

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem Sintonyn jsou periferní edém (11,3 %), bolest hlavy (5,3 %) a závrať (4,5 %).

Nežádoucí účinky přípravku Sintonyn z klinických studií, poregistračních studií bezpečnost i a s pontánního hlášení jsou shrnuty v tabulce uvedené níže spolu s nežádoucími účinky samotných složek olmesartan -medoxomilu a amlodipinu podle známé ho bezpečnostní ho profilu těchto látek.

Pro klasifikaci výskytu nežádoucích účinků se používá následující terminologie:

Velmi časté (  1/10)

Časté (  1/100 až  1/10)

Méně časté (  1/1 000 až  1/100)

Vzácné (  1/10 000 až  1/1000)

Velmi vzácné (  1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V časové souvislosti s užíváním blokátorů receptorů pro angiotenzin II byly hlášeny jednotlivé případy rhabdomyolýzy. U pacientů léčených amlodipinem byly hlášeny jednotlivé případy extrapyramidálního syndromu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky : http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Zkušenosti s předávkováním přípravkem Sintonyn nejsou. Nejpravděpodobnějšími účinky olmesartanmedoxomil u při předávkování jsou hypotenze a tachykardie, s bradykardií by bylo možné se setkat při stimulaci parasympatiku (vagu ). Při předávkování amlodipinem lze očekávat nadměrnou periferní vazodilataci s výraznou hypotenzí a možná i reflexní tachykardii. Hlášena byla výrazná, potenciálně dlo uhotrvající, systémová hypotenze až po šok s fatálním vyústěním.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Léčba

Pokud k požití došlo v nedávné době, v úvahu může připadat výplach žaludku. U zdravých lidí bylo prokázáno, že podání živočišného uhlí ihned nebo do 2 hodin po požití amlodipinu značně snižuje absorpci amlodipinu.

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování přípravkem Sintonyn vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárního systému včetně pečlivého sledování funkcí srdce a plic, zvednutí končetin a péče o objem cirkulujících tekutin a tvorbu moči. Při obnově tonu cév a krevního tlaku může být prospěšné podání vasokonstrikční látky, a to za předpokladu, že k jejímu použití není žádná kontraindikace. Intravenózní podání kalcium-glukon átu může být užitečné při snaze zvrátit účinek blokády kalciových kanálů.

Protože amlodipin se značně váže na proteiny, dialýza není pravděpodobně přínosná. Dial yzovatelnost olmesartan-medoxomil u není známa.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a blokátory kalciových kanálů

ATC kód: C09DB02

Mechanismus účinku

Sintonyn je kombinací antagonisty angiotenzinu II, olmesartan-medoxomil u, a blokátoru kalciových kanálů , amlodipin-besy látu. Kombinace těchto léčivých látek má aditivní antihypertenzivní účinek, snižuje krevní tlak více než samotně podávané jednotlivé složky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Sintonyn

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii, která trvala 8 týdnů a zahrnovala

1940 pacientů (71 % bělošských pacientů a 29 % pacientů jiného původu), léčba každou silou kombinace přípravku Sintonyn vedla k významně vyššímu snížení diastolického a systolického krevního tlaku než léčba příslušnými látkami v monoterapii. Průměrná změna systolického/diastolického krevního tlaku byla závislá na dávce: -24/-14 mmHg (kombinace 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (kombinace 40 mg/5 mg) a -30/-19 mmHg (kombinace 40 mg/10 mg).

Sintonyn 40 mg/5 mg snížil systolický/diastolický krevní tlak v sedě o dalších 2,5/1,7 mmHg oproti přípravku Sintonyn 20 mg/5 mg. Obdobně Sintonyn 40 mg/10 mg snížil systolický/diastolický krevní tlak v sedě o dalších 4,7/3,5 mmHg oproti přípravku Sintonyn 40 mg/5 mg.

Procento pacientů, u kterých bylo dosaženo cílového krevního tlaku (  140/90 mmHg u pacientů bez diabetu a  130/80 mmHg u pacientů s diabetem), bylo 42,5 %, 51,0 % a 49,1 % u přípravku Sintonyn

20 mg/5 mg, Sintonyn 40 mg/5 mg a Sintonyn 40 mg/10 mg.

Podstatné části antihypertenzivního účinku přípravku Sintonyn bylo obvykle dosaženo již v prvních dvou týdnech léčby.

Druhá dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie hodnotila účinnost přidání amlodipinu při léčbě bělošských pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven osmitýdenní monoterapií 20 mg olmesartan-medoxomil u. U pacientů, kteří pokračovali v užívání pouze 20 mg olmesartan-medoxomil u, se systolický/diastolický krevní tlak po dalších osmi týdnech léčby snížil o

-10,6/- 7,8 mmHg. Přidání 5 mg amlodipinu po dobu osmi týdnů snížilo systolický/diastolický krevní tlak o -16,2/-10,6 mmHg (p = 0,0006).

Procento pacientů, u kterých bylo dosaženo cílového krevního tlaku (  140/90 mmHg u pacientů bez diabetu a  130/80 mmHg u pacientů s diabetem), bylo 44,5 % u kombinace 20 mg/5 mg v porovnání s 28,5 % ve skupině užívající 20 mg olmesartan-medoxomilu.

Další studie hodnotila přidání různých dávek olmesartan-medoxomil u při léčbě bělošských pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven osmitýdenní monoterapií 5 mg amlodipinu. U pacientů, kteří pokračovali v užívání pouze 5 mg amlodipinu, se systolický/diastolický krevní tlak po dalších osmi týdnech léčby snížil o -9,9/- 5,7 mmHg. Přidání 20 mg olmesartan-medoxomil u snížilo systolický/diastolický krevní tlak o -15,3/- 9,3 mmHg, přidání 40 mg olmesartan-medoxomil u snížilo systolický/diastolický krevní tlak o -16,7/-9,5 mmHg (p  0,0001). Procento pacientů, u kterých bylo dosaženo cílového krevního tlaku (  140/90 mmHg u pacientů bez diabetu a  130/80 mmHg u pacientů s diabetem), bylo 29,9 % ve skupině, která pokračovala v užívání pouze 5 mg amlodipinu, a 53,5 % ve skupině užívající přípravek Sintonyn 20 mg/5 mg, resp. 50,5 % ve skupině užívající přípravek Sintonyn 40 mg/5 mg.

Randomizovaná data porovnávající u pacientů s neko mpenzovanou hypertenzí užívání středně vysoké dávky přípravku Sintonyn s užíváním maximální dávky amlodipinu nebo olmesartanu v monoterapii nejsou k dispozici.

Tři studie potvrdily, že snižování krevního tlaku přípravkem Sintonyn při podání jednou denně přetrvává po celý dávkovací interval, tj. 24 hodin, přičemž poměr trough -to-peak byl 71 % až 82 % systolické a diastolické odpovědi a 24hodinová účinnost byla potvrzena ambulantním monitorováním krevního tlaku.

Antihypertenzivní účinek přípravku Sintonyn byl bez ohledu na věk a pohlaví téměř stejný. Téměř stejný antihypertenzivní účinek byl zaznamenán i u pacientů s diabetem a bez diabetu.

Ve dvou otevřených nerandomizovaných rozšířených studiích byla přetrvávající účinnost přípravku

Sintonyn 40 mg/5 mg prokázána po jednom roce užívání u 49– 67 % pacientů.

Olmesartan-medoxomil (léčivá látka přípravku Sintonyn)

Olmesartan-medoxomil , který je součástí přípravku Sintonyn, je selektivním antagonistou na receptorech typu 1 (AT ) pro angiotenzin II. Olmesartan-medoxomil se rychle přeměňuje na

1 farmakologicky účinný metabolit olmesartan. Angiotenzin II je primárně vazoaktivním hormonem systému renin -angiotenzin- aldosteron a hraje významnou úlohu v patofyziologii hypertenze. Účinky angiotenzinu II zahrnují vazokonstrikci, stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu, stimulaci srdce a reabsorpci sodíku v ledvinách. Olmesartan blokuje vazokonstrikční účinek angiotenzinu II a jeho vliv na sekreci aldosteronu, a to potlačením jeho vazby na AT receptor ve tkáních včetně hladké

1 svaloviny cév a nadledvinek. Účinek olmesartan-medoxomil u závisí na zdroji a cestě syntézy angiotenzinu II. Selektivní antagonismus olmesartanu na receptorech pro angiotenzin II (AT )

1 způsobuje zvýšení hladiny reninu v plasmě, zvýšení koncentrace angiotenzinu I a II a pokles koncentrace aldosteronu v plasmě.

Olmesartan-medoxomil vyvolává při hypertenzi na dávce závislé, dlouhodobé snížení arteriálního krevního tlaku. Hypotenze po první dávce, tachyfylaxe při dlouhodobé léčbě ani rebou nd hypertenze po náhlém ukončení léčby nebyly zaznamenány.

Při podání jedenkrát denně vyvolává olmesartan-medoxomil u pacientů s hypertenzí účinné a plynulé snížení krevního tlaku po celých 24 hodin. Podání jedenkrát denně způsobuje téměř stejné snížení krevního tlaku jako podání stejného množství celkové denní dávky dvakrát denně.

Při nepřerušované léčbě je maximálního snížení krevního tlaku dosaženo do 8 týdnů po zahájení léčby, i když podstatná část hypotenzního působení je patrná již po 2 týdnech léčby.

Vliv olmesartan-medoxomil u na mortalitu a morbiditu není znám.

Randomizovaná studie Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention

(ROADMAP) na 4447 pacientech s diabetem mellitem typu 2, normoalbuminurií a alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem zkoumala, zda léčba olmesartanem by mohla oddálit nástup mikroalbuminurie. Medián sledování byl 3,2 let a pacienti v této době užívali navíc k jiným antihypertenzivům, s výjimkou ACE inhibitorů nebo inhibitorů uvolňování angiotenzinu, buď olmesartan nebo placebo.

U primárního cílového parametru studie prokázala významné snížení rizika v době do nástupu mikroalbuminurie ve prospěch olmesartanu. Po úpravě kvůli rozdílům v krevním tlaku toto snížení rizika již nebylo statisticky významné. Mikroalbuminurie se rozvinula u 8,2% (178 z 2160) pacientů ve skupině s olmesartanem a 9,8% (210 z 2139) ve skupině s placebem.

Co se týče sekundárních cílových parametrů, kardiovaskulární příhody se objevily u 96 pacientů

(4,3%) užívajících olmesartan a 94 pacientů (4,2%) užívajících placebo. Incidence mortality z kardiovaskulárních příčin byla vyšší u olmesartanu než u placeba (15 pacientů (0,7%) versus 3 pacienti (0,1%)) navzdory podobným poměrům u nefatální cévní mozkové příhody (14 pacientů

(0,6%) versus 8 pacientů (0,4%)), nefatálního infarktu myokardu (17 pacientů (0,8%) versus 26 pacientů (1,2%)) a mortalitě z nekardiovaskulárních příčin (11 pacientů (0,5%) versus 12 pacientů

(0,5%)). Celková mortalita byla u olmesartanu číselně vyšší (26 pacientů (1,2%) versus 15 pacientů

(0,7%)), což bylo dáno zejména vyšším počtem fatálních kardiovaskulárních příhod.

Studie Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial

(ORIENT) zkoumala účinky olmesartanu na renální a kardiovaskulární ukazatele u 577 randomizovaných japonských a čínských pacientů s diabetem mellitem 2. typu a zjevnou nefropatií.

Medián sledování byl 3,1 let, pacienti v tomto období užívali navíc k jiným antihypertenzivům včetně

ACE inhibitorů buď olmesartan nebo placebo.

Primární kombinovaný cílový parametr (doba do prvního zdvojnásobení kreatininu v séru, konečné stádium onemocnění ledvin, úmrtí z jakékoli příčiny) byl pozorován u 116 pacientů ze skupiny užívajících olmesartan (41,1%) a 129 pacientů ze skupiny užívající placebo (45,4%) (HP 0,97 (95%

CI 0,75 až 1,24) ; p=0,791). Kombinovaný sekundární kardiovaskulární cílový parametr byl pozorován u 40 pacientů léčených olmesartanem (14,2%) a 53 pacientů užívajících placebo (18,7%). Tento kombinovaný kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin u 10

(3,5%) pacientů užívajících olmesartan versus 3 (1,1%) užívajících placebo, celkovou mortalitu 19

(6,7%) versus 20 (7,0%), nefatální cévní mozkovou příhodu 8 (2,8%) versus 11 (3,9%) a nefatální infarkt myokardu 3 (1,1%) versus 7 (2,5%).

Amlodipin (léčivá látka přípravku Sintonyn)

Amlodipin, který je také součástí přípravku Sintonyn, je blokátorem kalciových kanálů, což znamená, že potlačuje transport iontů vápníku skrze kanály L - typu, které jsou závislé na potenciálech, přes membrány do srdce a hladké svaloviny. Experimentální data prokazují, že amlodipin se váže na dihydropyridinová i nedihydropyridinová vazebná místa. Amlodipin je relativně selektivní vůči cévám, přičemž na buňky hladké svaloviny cév účinkuje více než na buňky srdečního svalu.

Antihypertenzivní účinek amlodipinu se odvozuje od přímého relaxačního působení na hladkou svalovinu arterií, což vede ke snížení periferní ho odporu a tím i krevního tlaku.

U pacientů s hypertenzí amlodipin způsobuje na dávce závislé, dlouhodobé snížení arteriálního krevního tlaku. Hypotenze po první dávce, tachyfylaxe při dlouhodobé léčbě ani rebou nd hypertenze po náhlém ukončení léčby nebyly zaznamenány.

Po podání terapeutických dávek pacientům s hypertenzí vyvolává amlodipin účinné snížení krevního tlaku, a to v poloze v leže, v sedě i ve stoje. Dlouhodobé užívání amlodipinu není spojeno s významnými změnami srdeční frekvence nebo hladin katecholaminů v plasmě. U pacientů s hypertenzí a normálními funkcemi ledvin snižují terapeutické dávky amlodipinu renální vaskulární rezistenci a zvyšují rychlost glomerulární filtrace a skutečný průtok plasmy ledvinami, aniž by se měnila filtrační frakce nebo proteinurie.

Ve studiích hemodynamiky u pacientů se srdečním selháním a v klinických studiích založených na námahových testech, kterým byly podrobeni pacienti se srdečním selháním NYHA II -IV, bylo zjištěno, že amlodipin nezpůsobuje zhoršení klinického stavu, což bylo posuzováno podle snášenlivosti cvičení, ejekční frakce levé komory a klinických známek a příznaků.

V placebem kontrolované studii (PRAISE), která byla navržena pro zhodnocení pacientů se srdečním selháním NYHA III- IV léčených digoxinem, diuretiky a ACE inhibitory, bylo prokázáno, že amlodipin nezvyšuje u pacientů se srdečním selháním riziko úmrtí ani celkové riziko mortality a morbidity.

Ve follow- up, dlouhotrvající, placebem kontrolované studii (PRAISE -2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním třídy NYHA III- IV bez klinických příznaků nebo objektivních zjištění naznačujících skryté ischemické onemocnění, při stabilních dávkách ACE inhibitorů, digitalisu a diuretik, neměl amlodipin žádný účinek na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. U stejné populace byl amlodipin spojován se zvýšeným hlášením plicního edému, navzdory žádným podstatným rozdílům v incidenci zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.

Studie léčby prevence infarktu myokardu (ALLHAT)

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie morbidity - mortality nazvaná Antihypertensive and Lipid -

Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) byla provedena k porovnání novějších léků: amlodipinu 2,5–10 mg/d (blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10– 40 mg/d (ACE inhibitor) jako léků první volby oproti thiazidovým diuretikům, chlortalidonu 12,5–25 mg/d při mírné

až středně těžké hypertenzi. Celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a sledováno v průměru 4,9 let. Pacienti měli alespoň jeden další rizikový faktor ICHS:

infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda v anamnéze (>6 měsíců před zapsáním) nebo dokumentovaná jiná aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes mellitus typu 2 (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 % ), hypertrofie levé komory diagnostikovaná elektrokardiograficky nebo echokardiograficky (20,9 % ), současné kouření cigaret (21,9 %).

Primární endpoint zahrnoval fatální ICHS nebo nefatální infarkt myokardu. Mezi léčbou amlodipinem a chlortalidonem nebyl v primárním endpointu žádný významný rozdíl: RR 0,98 , 95% CI (0,90 – 1,07) p=0,65. V sekundárních endpointech byla incidence srdečního selhání (složený kombinovaný kardiovaskulární endpoint) výrazně vyšší ve skupině léčené amlodipinem v porovnání se skupinou léčenou chlortalidonem (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25 – 1,52] p<0,001). V celkové mortalitě však významný rozdíl mezi skupinou léčenou amlodipinem a skupinou léčenou chlortalidonem nebyl (RR 0,96 95% CI [0,89 – 1,02] p=0,20).

Další informace

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET ( ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes )) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II .

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2.

typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností , jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angioten z in II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints ) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem

ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sintonyn

Olmesartan-medoxomil a amlodipin dosahují maximální koncentrace v plasmě za 1,5 – 2 hodiny, resp.

6 –8 hodin po perorálním podání přípravku Sintonyn. Rychlost a rozsah absorpce obou léčivých látek z přípravku Sintonyn odpovídá rychlosti a rozsahu absorpce po užití obou látek samostatně. Potrava neovlivňuje biologickou dostupnost olmesartanu ani amlodipinu z přípravku Sintonyn.

Olmesartan-medoxomil (léčivá látka přípravku Sintonyn)

Absorpce a distribuce

Olmesartan-medoxomil je proléčivo. Během absorpce z gastrointestinálního traktu je rychle přeměňován esterázami ve střevní sliznici a v portální krvi na farmakologicky účinný metabolit olmesartan. V plasmě ani exkretech nebyl objeven žádný intaktní olmesartan-medoxomil nebo intaktní boční řetězec medoxomilové složky. Průměrná absolutní biologická dostupnost olmesartanu z tablet byla 25,6 %.

Průměrné maximální koncentrace ( C ) olmesartanu v plasmě je dosaženo přibližně do 2 hodin po max perorálním podání olmesartan-medoxomil u. Při perorálním podání se koncentrace olmesartanu v plasmě zvyšuje přibližně lineárně se zvyšující se jednotlivou dávkou až do cca 80 mg.

Potrava má minimální vliv na biologickou dostupnost olmesartanu, a proto olmesartan-medoxomil smí být podáván s jídlem i nezávisle na jídle.

Mezi pohlavími nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice olmesartanu.

Olmesartan se značně váže na plasmatické proteiny (99,7 %), avšak potenciál pro klinicky významné interakce způsobené vytěsněním z vazby na proteiny mezi olmesartanem a jinými současně podávanými léčivými látkami, které se také velmi váž ou na plasmatické proteiny, je nízký (což bylo potvrzeno nepřítomností klinicky významných interakcí mezi olmesartan-medoxomilem a warfarinem). Vazba olmesartanu na krevní buňky je zanedbatelná. Průměrný distribuční objem po nitrožilním podání je malý (16– 29 l).

Biotransformace a vylučování

Celková clearance olmesartanu z plasmy byla typicky 1,3 l/hod (CV 19 %) a ve srovnání s průtokem krve játry byla relativně pomalá (cca 90 l/h od ). Po jednorázovém perorálním podání olmesartanmedoxomil u označeného uhlíkem 14C se 10 –16% podané radioaktivity vyloučilo ledvinami (převážná většina do 24 hodin po podání dávky) a zbytek objevené radioaktivity se vyloučil stolicí. Vzhledem k systémové dostupnosti 25,6 % lze spočítat, že vstřebaný olmesartan se vylučuje jak ledvinami (cca

40 %) tak hepatobiliární cestou (cca 60 %). Všechna objevená radioaktivita byla identifikována jako olmesartan. Žádný jiný významný metabolit nebyl zaznamenán. Enterohepatální recyklace olmesartanu je minimální. Protože velké množství olmesartanu se vylučuje ve žluči, je podání pacientům s obstrukcí žlučových cest kontraindikováno (viz bod 4.3).

Terminální eliminační poločas olmesartanu po opakovaném perorálním podání je 10– 15 hodin.

Rovnovážného stavu je dosažen o po několika prvních dávkách a po 14 dnech opakovaného podávání není patrná další akumulace léčiva. Renální clearance je přibližně 0,5– 0,7 l/hod a není závislá na dávce.

Lékové interakce

Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin

Současné užívání 40 mg olmesartan medoxomilu a 3750 mg kolesevelam hydrochloridu zdravými dobrovolníky mělo za následek 28% snížení C a 39% snížení AUC olmesartanu. Menší účinek, 4% max a 15% snížení C a AUC bylo pozorováno, pokud byl olmesartan medoxomil podán 4 hodiny před max užitím kolesevelam hydrochloridu. Eliminační poločas olmesartanu byl snížen o 50– 52 % bez ohledu na to, zda byl podán současně s kolesevelam hydrochloridem nebo 4 hodiny před kolesevelam hydrochloridem (viz bod 4.5).

Amlodipin (léčivá látka přípravku Sintonyn)

Absorpce a distribuce

Po perorálním podání terapeutické dávky je amlodipin dobře vstřebáván, maximální hladiny v krvi je dosaženo za 6–12 hodin po podání. Odhaduje se, že absolutní biologická dostupnost je mezi 64 a

80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. V in vitro studiích bylo prokázáno, že přibližně 97,5 % cirkulujícího amlodipinu se váže na plasmatické bílkoviny.

Vstřebávání amlodipinu není ovlivněno současnou konzumací jídla.

Biotransformace a vylučování

Plasmatický poločas terminální eliminace je okolo 35–50 hodin a odpovídá dávkování jednou denně.

Amlodipin je výrazně metabolizován játry na neúčinné metabolity , 10 % parentní látky a 60 % metabolitů se vylučuje v moči .

Olmesartan-medoxomil a amlodipin (léčivé látky přípravku Sintonyn)

Zvláštní populace

Pediatri cká populace (mladší 18 let)

Farmakokinetické údaje o pediatrických pacientech nejsou k dispozici.

Starší pacienti (65 let a starší)

U pacientů s hypertenzí je AUC olmesartanu v rovnovážném stavu zvýšena u starších lidí (65 – 75 let) o přibližně 35 % a u velmi starých lidí (  75 let) o přibližně 44 % ve srovnání s mladšími věkovými skupinami (viz bod 4.2). To by mohlo alespoň částečně souviset s mírným poklesem funkcí ledvin v této skupině pacientů. Doporučené dávkování pro starší osoby je však stejné, i když při zvyšování dávek je třeba opatrnosti.

Čas potřebný k dosažení maximální plasmatické koncentrace amlodipinu je podobný u starších i mladších subjektů. U starších lidí má clearance amlodipinu snižující se tendenci, což vede ke zvýšení

AUC a eliminačního poločasu. Zvýšení AUC a eliminačního poločasu u starších lidí s městnavým srdečním selháním bylo v této studii očekávané (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

V porovnání se zdravými dobrovolníky se u pacientů s poškozenými funkcemi ledvin AUC olmesartanu v rovnovážném stavu zvyšuje o 62 %, 82 % a 179 % u pacientů s lehkým, středně těžkým a těžkým poškozením ledvin (viz bod 4.2, 4.4).

Amlodipin je rozsáhle metabolizován na neúčinné metabolity. Deset procent látky se vylučuje v nezměněné podobě ledvinami. Změny v plasmatické koncentraci amlodipinu nejsou ve vzájemném vztahu se stupněm poškození ledvin. U těchto pacientů smí být amlodipin podáván v běžných dávkách. Amlodipin nelze dialyzovat.

Porucha funkce jater

Po jednorázovém perorálním podání jsou hodnoty AUC olmesartanu při lehkém a středně těžkém poškození jater o 6 % a 65 % vyšší než u odpovídajících skupin zdravých dobrovolníků. Nevázaná frakce olmesartanu v druhé hodině po podání je u zdravých dobrovolníků, pacientů s lehkým poškozením jater a pacientů se středně těžkým poškozením jater 0,26 %, 0,34 % a 0,41 %. Po opakovaném podání pacientům se středně těžkým poškozením jater je průměrná AUC olmesartanu opět o 65 % vyšší než u odpovídající skupiny zdravých dobrovolníků. Průměrná C olmesartanu je max u pacientů s poškozenými játry téměř stejná jako u zdravých dobrovolníků. Olmesartan-medoxomil nebyl hodnocen u pacientů se těžkým poškozením jater (viz bod 4.2, 4.4).

K podávání amlodipinu pacientům s poškozením jater jsou k dispozici velmi omezená klinická data. U pacientů s poškozenými funkcemi jater se clearance amlodipinu snižuje a poločas se prodlužuje, což má za následek zvýšení AUC o přibližně 40– 60 % (viz bod 4.2, 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na základě preklinického toxikologického profilu každé ze složek se neočekává zhoršení toxicity přípravku obsahujícího kombinaci obou látek, protože cílem působení každé z látek jsou rozdílné orgány, tj. ledviny u olmesartan-medoxomilu a srdce u amlodipinu.

Ve tříměsíční studii toxicity po opakovaném perorálním podávání kombinace olmesartanmedoxomil /amlodipin potkanům byly pozorovány následující změny: snížení krevního obrazu červených krvinek a změny ledvin, obojí by mohlo být vyvoláno olmesartan-medoxomil em; změny střev (dilatace lumen a difúzní zbytnění sliznice ilea a colon), nadledvinek (hypertrofie glomerulárních kortikálních buněk a vakuolizace fascikulárních kortikálních buněk) a hypertrofie mlékovodů v prsní žláze, což by mohlo být vyvoláno amlodipinem. Tyto změny nezvyšovaly dříve hlášenou ani existující

toxicitu jednotlivých složek, ani nevyvolávaly nové toxické působení. Synergické toxické působení nebylo pozorováno.

Olmesartan-medoxomil (léčivá látka přípravku Sintonyn)

Ve studiích chronické toxicity u potkanů a psů vykazoval olmesartan-medoxomil účinky podobné účinkům jiných antagonistů AT receptorů a ACE inhibitorů: zvýšení močoviny a kreatininu v krvi,

1 snížení hmotnosti srdce, snížení některých ukazatelů červených krvinek (počet erytrocytů, hemoglobin, hematokrit), histologické indikace poškození ledvin (regenerační léze epitelu ledvin, zbytnění bazální membrány, dilatace tubulů). Tyto nežádoucí účinky způsobené farmakologickým působením olmesartan-medoxomil u se vyskytly také v preklinických studiích u jiných antagonistů

AT receptorů a ACE inhibitorů a mohou být sníženy současným perorálním podáváním chloridu

1 sodného. U obou živočišných druhů bylo zaznamenáno zvýšení aktivity reninu v plasmě a h ypertrofie/hyperplasie juxtaglomerulárních buněk ledvin. Zdá se, že tyto změny, které jsou typickým skupinovým efektem u ACE inhibitorů a antagonistů AT receptorů, nejsou klinicky relevantní.

Stejně jako u jiných antagonistů AT receptorů bylo zjištěno, že olmesartan-medoxomil zvyšuje

1 incidenci zlomů chromozomů v buněčných kulturách in vitro . V několika in vivo studiích, ve kterých byly použity velmi vysoké dávky olmesartan-medoxomil u (až 2000 mg/kg), nebyly žádné významné účinky pozorovány. Souhrnná data z komplexního programu testování genotoxicity naznačují, že olmesartan velmi pravděpodobně nemá v podmínkách klinického použití genotoxické účinky.

V e dvouleté studii na potkanech ani v šestiměsíčních studiích karcinogenity na transgenních myších nebyl olmesartan-medoxomil karcinogenní .

Ve studiích reprodukční toxicity na potkanech olmesartan-medoxomil neovlivňoval plodnost a nebyly zaznamenány ani žádné známky teratogenního působení. Jako u jiných antagonistů angiotenzinu II bylo přežití potomků po expozici olmesartan-medoxomil em sníženo a po expozici samic v pozdní fázi březosti a během kojení byla zaznamenána dilatace ledvinové pánvičky. Jako u jiných antihypertenziv bylo prokázáno, že olmesartan-medoxomil je toxičtější pro březí samice králíků než pro březí samice potkanů, avšak známky fetotoxického působení nebyly pozorovány.

Amlodipin (léčivá látka přípravku Sintonyn)

Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie provedené na potkanech a myších při podávání dávek přibližně 50krát vyšších než je maximální doporučená dávka pro člověka (počítáno mg/kg) prokázaly opoždění porodu, prodloužení trvání porodu a snížené přežívání mláďat.

Poruchy fertility

Vliv na fertilitu potkanů, kterým byl podáván amlodipin (samci 64 dnů a samice 14 dnů před pářením) v dávkách až 10 mg/kg/den (osminásobek * maximální doporučené dávky pro člověka 10 mg na mg/m2 ), nebyl zaznamenán. V jiné studii na potkanech, ve které samci potkanů dostávali amlodipin besilát po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou v mg/kg pro člověka, byl zjištěn pokles folikuly - stimulujícího hormonu v plasmě a testosteronu a také snížení hustoty spermatu a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Kancerogenita, mutagenita

U potkanů a myší, kterým byl amlodipin podáván v potravě po dobu 2 let v koncentracích vypočtených tak, aby byly zajištěny denní dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nebyla kancerogenita prokázána. Nejvyšší dávka (pro myši a obdobně pro potkany dvojnásobek * maximální doporučené klinicky používané dávky 10 mg na mg/m 2 ) byla blízká maximální tolerované dávce myší, nikoli však potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádný vliv spojený s podáváním léčiva na geny ani chromosomy.

• Založeno na váze pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: předbobtnalý kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý , sodná sůl kroskarmelosy, magnesium- stearát .

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr

Velikost balení: 14, 28, 30, 56, 90, 98, 10x28 a 10x30 potahovaných tablet v blistrech

Balení s perforovanými jednodávkovými blistry po 10 x 1, 50 x 1 a 500 x 1 potahovaných tabletách .

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A., Avenue de la Gare 1, 1611 Luxembourg,

Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Sintonyn 20 mg/5 mg: 58/526/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 9. 2008

Datum posledního prodloužení registrace: 12. 7. 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 1. 2025