SPC229697

Sp. zn. sukls390128/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sitagliptin Viatris Limited 25 mg potahované tablety

2. KVALITATINÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Sitagliptin Viatris Limited 25 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát sitagliptin-hydrochloridu odpovídající 25 mg sitagliptinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Sitagliptin Viatris Limited 25 mg potahované tablety jsou kulaté , růžové, bikonvexní tablety o průměru 6 mm , na jedné straně označené “LC” a na druhé straně hladké .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

U dosp ě lých pacient ů s diabetem mellitem 2. typu je p ří pravek Sitagliptin Viatris Limited indikován ke zlep š ení kontroly glykemie:

Jako monoterapie:

• u pacient ů , u kterých úprava stravy a cvi č ení samotné neposkytují dostate č nou kontrolu glykemie a u kterých metformin není vhodný v d ů sledku kontraindikací nebo nesn áš enlivosti.

Jako léčba dvěma perorálními přípravky v kombinaci :

• s metforminem v p ří padech, kdy úprava stravy a cvi č ení p ř i sou č asném u ží vání metforminu samotného nezajistí dostate č nou úpravu glykemie.

• s derivátem sulfonylmo č oviny v p ří padech, kdy úprava stravy a cvi č ení p ř i sou č asném u ží vání maximální tolerované dávky derivátu sulfonylmo č oviny samotné nezajistí dostate č nou úpravu glykemie a kdy je metformin nevhodný kv ů li kontraindikacím nebo nesn áš enlivosti.

• s agonistou receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem gama (PPAR γ ) (tj.

thiazolidindionem), kdy pou ž ití agonisty PPAR γ je vhodné a kdy úprava stravy a cvi č ení plus agonista PPAR γ samotné neposkytují dostate č nou kontrolu glykemie.

Jako léčba třemi perorálními přípravky v kombinaci :

• s derivátem sulfonylmo č oviny a metforminem v p ří padech, kdy úprava stravy a cvi č ení p ř i dvojkombina č ní terapii t ě mito l éč ivými p ří pravky nezajistí dostate č nou úpravu glykemie.

• s agonistou PPAR γ a metforminem, kdy pou ž ití agonisty PPAR γ je vhodné a kdy úprava stravy a cvi č ení plus dvojkombina č ní terapie t ě mito l éč ivými p ří pravky neposkytuje dostate č nou kontrolu glykemie.

P ří pravek Sitagliptin Viatris Limited je rovn ěž indikován jako dodate č ná terapie k l éč b ě inzulinem

(s metforminem nebo bez n ě j), pokud úprava stravy a cvi č ení plus stabilní dávka inzulinu neposkytují odpovídající kontrolu glykemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka je 100 mg sitagliptinu jednou denně. Pokud se používá v kombinaci s metforminem a/nebo agonistou PPAR γ , je nutno zachovat dávku metforminu a/nebo agonisty PPAR γ a přípravek Sitagliptin

Viatris Limited podávat souběžně.

Jestliže je přípravek Sitagliptin Viatris Limited užíván v kombinaci s derivátem sulfonylmočovin y nebo s inzulinem, pak je možné zvážit nižší dávku derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu, aby se snížilo riziko hypoglykemie (viz bod 4.4).

Při vynechání dávky přípravku Sitagliptin Viatris Limited je třeba ji užít co nejdříve po tom, co si to pacient uvědomí. V jeden den se nesmí užít dvojitá dávka.

Zvl áš tní populace

Porucha funkce ledvin

P ř i zva ž ování pou ž ití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky pou ž ití takového antidiabetika u pacient ů s poruchou funkce ledvin.

U pacient ů s mírnou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace [GFR] ≥ 60 a ž <

90 ml/min) není nutno dávku upravovat.

U pacient ů se st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 45 a ž < 60 ml/min) není nutno dávku upravovat.

U pacient ů se st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 30 a ž < 45 ml/min) je dávka p ří pravku

Sitagliptin Viatris Limited 50 mg jednou denn ě .

U pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 15 a ž < 30 ml/min) nebo v terminálním stádiu onemocn ě ní ledvin (ESRD) (GFR < 15 ml/min), v č etn ě t ě ch, kte ří vy ž adují hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu je dávka p ří pravku Sitagliptin Viatris Limited 25 mg jednou denn ě . L éč bu lze podávat bez ohledu na na č asování dialýzy.

Proto ž e dávka se s ohledem na funkci ledvin upravuje, doporu č uje se p ř ed zahájením a pravideln ě

v pr ů b ě hu l éč by p ří pravkem Sitagliptin Viatris Limited vy š et ř ení funkce ledvin.

Porucha funkce jater

U pacient ů s mírnou a ž st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat.

Podávání p ří pravku Sitagliptin Viatris Limited pacient ů m s t ěž kou poruchou funkce jater nebylo hodnoceno a je t ř eba opatrnost (viz bod 5.2).

Nicmén ě proto ž e je sitagliptin primárn ě eliminován ledvinami, nep ř edpokládá se, ž e by t ěž ká porucha funkce jater ovliv ň ovala farmakokinetiku sitagliptinu.

Starší pacienti

Dávku není nutno podle v ě ku nijak upravovat.

Pediatrická populace

Sitagliptin nemá být pou ží ván u d ě tí a dospívajících ve v ě ku od 10 do 17 let z d ů vodu nedostate č né úč innosti. V sou č asnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Sitagliptin nebyl hodnocen u pediatrických pacient ů ve v ě ku do 10 let.

Způsob podání

P ří pravek Sitagliptin Viatris Limited lze u ží vat spolu s jídlem nebo bez n ě j.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz body

4.4 a 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

Přípravek Sitagliptin Viatris Limited se nemá podávat pacientů m s diabetem typu 1 nebo používat k léčbě diabetické ketoacidózy.

Akutní pankreatitida

U ží vání inhibitor ů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je nutno pou č it o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: p ř etrvávající, t ěž ké bolesti b ř icha.

Po vysazení sitagliptinu (s podp ů rnou l éč bou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy, nicmén ě byly hl áš eny velmi vzácné p ří pady nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí.

V p ří pad ě podez ř ení na pankreatitidu se musí p ří pravek Sitagliptin Viatris Limited a dal ší potenciáln ě podez ř elé l éč ivé p ří pravky vysadit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, p ří pravek Sitagliptin

Viatris Limited nesmí být znovu nasazen.

U pacient ů s pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat opatrn ě .

Hypoglykemie p ř i kombinovaném podávání s jinými antidiabetiky

V klinických hodnoceních p ří pravku Sitagliptin Viatris Limited jako monoterapie a jako sou čá sti kombinované l éč by s l éč ivými p ří pravky, o nich ž není známo, ž e by jejich podávání vedlo k hypoglykemii (tj. metformin a/nebo agonista PPARγ), byla č etnost hl áš ených hypoglykemií navozených sitagliptinem podobná č etnostem u pacient ů u ží vajících placebo.

Byla pozorována hypoglykemie, pokud byl sitagliptin pou ží ván v kombinaci s inzulinem nebo derivátem sulfonylmo č oviny. Ke sn íž ení rizika hypoglykemie lze tud íž zv áž it podávání ni žší ch dávek derivátu sulfonylmo č oviny nebo inzulinu (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Sitagliptin se vylu č uje ledvinami. K dosa ž ení obdobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u pacient ů s normální funkcí ledvin se u pacient ů s GFR < 45 ml/min v č etn ě pacient ů s ESRD, kte ří vy ž adují hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu, doporu č uje ni žší dávkování (viz body 4.2 a 5.2).

P ř i zva ž ování pou ž ití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky pou ž ití takového antidiabetika u pacient ů s poruchou funkce ledvin.

Hypersenzitivní reakce

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a kožní exfoliativní stavy včetně Stevens -

Johnsonova syndromu. Propuknutí těchto reakcí nastalo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby, několik hlášení se vyskytlo po první dávce přípravku. Jestliže je podezření na hypersenzitivní reakci, užívání přípravku Sitagliptin Viatris Limited je nutno přerušit. Je třeba zhodnotit další možné příčiny této příhody a zahájit jinou léčbu diabetu.

Bulózní pemfigoid

Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP - 4 včetně sitagliptinu hlášen bulózní pemfigoid. Jestliže je podezření na bulózní pemfigoid, přípravek Sitagliptin Viatris Limited se má vysadit.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Úč inky jiných lék ů na sitagliptin

Dále popsané klinické údaje nazna č ují, ž e riziko klinicky významných interakcí p ř i podávání sitagliptinu je nízké.

Studie in vitro ukázaly, ž e odpov ě dnost za omezený metabolismus sitagliptinu má primárn ě enzym

CYP3A4 za p ř isp ě ní CYP2C8. U pacient ů s normální funkcí ledvin hraje metabolismus v č etn ě cesty

CYP3A4 pouze malou roli v clearance sitagliptinu. Metabolismus m ůž e hrát d ů le ž it ě j ší roli v eliminaci sitagliptinu v souboru pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stádiu onemocn ě ní ledvin (ESRD). Z tohoto d ů vodu je mo ž né, ž e úč inné inhibitory CYP3A4

(nap ř . ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klarithromycin) by mohly zm ě nit farmakokinetiku sitagliptinu u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Úč inky úč inných inhibitor ů

CYP3A4 v souboru pacient ů s poruchou funkce ledvin nebyly v klinické studii hodnoceny.

Studie transportu in vitro ukázaly, ž e sitagliptin je substrátem pro p-glykoprotein a transportér organických aniont ů - 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprost ř edkovaný OAT3 byl in vitro inhibován probenecidem, av š ak riziko klinicky významných interakcí je pova ž ováno za nízké. Sou č asné podávání inhibitor ů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.

Metformin: Sou č asné opakované podávání metforminu v dávce 1 000 mg dvakrát denn ě spolu se sitagliptinem v dávce 50 mg dvakrát denn ě nevedlo u pacient ů s diabetem 2. typu k významné zm ě n ě farmakokinetiky sitagliptinu.

Cyklosporin: Byla provedena studie s cílem posoudit úč inek cyklosporinu, který je úč inným inhibitorem p-glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Sou č asné perorální podání jediné

100mg dávky sitagliptinu a jediné 600mg perorální dávky cyklosporinu zv ýš ilo hodnotu AUC sitagliptinu p ř ibli ž n ě o 29 % a C sitagliptinu p ř ibli ž n ě o 68 %. Tyto zm ě ny ve farmakokinetice max sitagliptinu nebyly pova ž ovány za klinicky významné. Nedo š lo k významné zm ě n ě renální clearance

sitagliptinu. Proto se ani u jiných inhibitor ů p-glykoproteinu nep ř edpokládají významné interakce.

Úč inky sitagliptinu na jiné l éč ivé p ří pravky

Digoxin : Sitagliptin m ě l malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu. P ř i podávání digoxinu v dávce 0,25 mg sou č asn ě se 100 mg sitagliptinu denn ě po dobu 10 dní se hodnota AUC digoxinu v plazm ě zv ýš ila v pr ů m ě ru o 11 % a hodnota C v plazm ě v pr ů m ě ru o 18 %. Nedoporu č uje se max žá dná úprava dávky digoxinu. P ř esto pacienti s rizikem toxicity digoxinu by m ě li být sledováni v p ří pad ě , ž e se sitagliptin a digoxin podávají sou č asn ě .

Údaje in vitro nazna č ují, ž e sitagliptin neinhibuje ani neindukuje isoenzymy CYP450. V klinických studiích nem ě nil sitagliptin významným zp ů sobem farmakokinetiku metforminu, glibenklamidu, simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu ani perorálních kontraceptiv, byly tak in vivo získány d ů kazy velmi nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organickým kationtovým transportérem (organic cationic transporter, OCT). Sitagliptin m ůž e být mírným inhibitorem p-glykoproteinu in vivo .

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání sitagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly ve vysokých dávkách reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Z důvodu nedostatku údajů u lidí se přípravek Sitagliptin Viatris Limited během těhotenství nemá podávat.

Kojení

Není známo, zda se sita gliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly, že je sita gliptin vylučován do mléka. Přípravek Sitagliptin Viatris Limited se během kojení nemá podávat.

Fertilita

Údaje získané z experiment ů na zv íř atech nenazna č ují žá dné úč inky l éč by sitagliptinem na fertilitu samc ů ani samic. Údaje týkající se lidí nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sitagliptin nemá žá dný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost ří dit a obsluhovat stroje. P ř i ří zení nebo obsluze stroj ů by v š ak m ě lo být p ř ihlédnuto k tomu, ž e byly hl áš eny závra ť a ospalost.

Krom ě toho musí být pacienti upozorn ě ni na riziko hypoglykemie, pokud se p ří pravek Sitagliptin

Viatris Limited pou ží vá v kombinaci s derivátem sulfonylmo č oviny nebo s inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Byly hl áš eny záva ž né ne žá doucí úč inky, v č etn ě pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. V kombinaci s derivátem sulfonylmo č oviny (4,7 až 13,8 %) a inzulinem (9,6 %) byla hl áš ena hypoglykémie (viz bod 4.4).

Tab ulkový seznam nežádoucích účinků

Ne žá doucí úč inky jsou uvedeny dále (Tabulka 1) podle t ří dy orgánových systém ů a č etnosti výskytu.

Č etnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥

1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 – Frekvence výskytu ne žá doucích úč ink ů zji š t ě ných v placebem kontrolovaných klinických studiích se sitagliptinem v monoterapii a po uvedení p ří pravku na trh

• Ne žá doucí úč inky byly zaznamenány po uvedení na trh.

† Viz bod 4.4.

‡ Viz n íž e Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS .

Popis vybraných nežádoucích účinků

Krom ě v ýš e uvedených ne žá doucích úč ink ů souvisejících s l éč ivem, ne žá doucí úč inky hl áš ené bez ohledu na kauzální souvislost s medikací a objevující se alespo ň u 5 % pacient ů l éč ených sitagliptinem nebo č ast ě ji zahrnovaly infekci horních cest dýchacích a nasofaryngitidu. Dal ší

ne žá doucí úč inky hl áš ené bez ohledu na kauzální souvislost s medikací, které se objevovaly č ast ě ji u pacient ů l éč ených sitagliptinem (nedosahující 5% hranici, ale objevující se s č etností vy šší o 0,5 % u sitagliptinu ne ž v kontrolní skupin ě ) zahrnovaly osteoartritidu a bolest kon č etin.

N ě které ne žá doucí úč inky byly pozorovány č ast ě ji ve studiích kombinovaného pou ž ití sitagliptinu s jinými antidiabetickými l éč ivými p ří pravky, ne ž ve studiích se sitagliptinem v monoterapii. Tyto ne žá doucí úč inky zahrnovaly hypoglykemii ( č etnost velmi č astá v kombinaci s deriváty sulfonylmo č oviny a metforminem), ch ř ipku ( č asté v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez n ě j)), nevolnost a zvracení ( č asté v kombinaci s metforminem), nadýmání ( č asté v kombinaci s metforminem nebo pioglitazonem), zácpu ( č asté v kombinaci s deriváty sulfonylmo č oviny a metforminem), periferní edém ( č asté v kombinaci s pioglitazonem nebo v kombinaci s pioglitazonem a metforminem), somnolenci a pr ů jem (mén ě č asté v kombinaci s metforminem) a sucho v ústech

(mén ě č asté v kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu)).

Pediatrická populace

V klinických studiích se sitagliptinem u pediatrických pacient ů s diabetem mellitem 2. typu ve v ě ku od 10 do 17 let byl profil ne žá doucích úč ink ů srovnatelný s profilem pozorovaným u dosp ě lých.

Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních p ří hod p ř i l éč b ě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala v populaci v š ech za ř azených subjekt ů 7 332 pacient ů l éč ených sitagliptinem v dávce 100 mg denn ě

(nebo 50 mg denn ě , pokud po čá te č ní hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) a 7 339 pacient ů l éč ených placebem. V obou skupinách byla l éč ba p ř idána k b ěž né l éč b ě se zam ěř ením na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence záva ž ných ne žá doucích úč ink ů byla u pacient ů se sitagliptinem podobná jako u pacient ů s placebem.

V populaci v š ech za ř azených pacient ů byla mezi pacienty, kte ří p ř i zahájení studie pou ží vali insulin a/nebo derivát sulfonylmo č oviny, incidence záva ž né hypoglykemie 2,7 % u pacient ů se sitagliptinem a 2,5 % u pacient ů s placebem. Mezi pacienty, kte ří p ř i zahájení studie nepou ží vali insulin a/nebo derivát sulfonylmo č oviny, byla incidence záva ž né hypoglykemie 1,0 % u pacient ů se sitagliptinem a 0,7 % u pacient ů s placebem. Incidence p ří pad ů pankreatitidy potvrzených posouzením byla 0,3 % u pacient ů se sitagliptinem a 0,2 % u pacient ů s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové dávky a ž

800 mg sitagliptinu. Minimální zv ýš ení QTc, nepova ž ované za klinicky významné, bylo pozorováno v jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg. S dávkami nad 800 mg nejsou z klinických studií žá dné zku š enosti. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu v dávkách do

600 mg za den podávaných po dobu a ž 10 dní a v dávkách a ž 400 mg za den podávaných po dobu a ž

28 dní pozorovány žá dné na dávce závislé ne žá doucí úč inky.

V p ří pad ě p ř edávkování je vhodné pou ží t obvyklých podp ů rných opat ř ení, nap ř . odstranit nevst ř ebanou látku z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování (v č etn ě nato č ení elektrokardiogramu) a v p ří pad ě pot ř eby zavést podp ů rnou l éč bu.

Sitagliptin je v malé m íř e dialyzovatelný. V klinických studiích se p ř ibli ž n ě b ě hem 3 – 4hodinové dialýzy z organismu odstranilo p ř ibli ž n ě 13,5 % dávky. Pokud by z klinického hlediska byla vhodná del ší dialýza, lze o ní uva ž ovat. Není známo, zda lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: L éky užívané při léčbě diabetu, inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP -

4), ATC kód: A10BH01

Mechanism us účinku

Sitagliptin pat ří do skupiny perorálních antidiabetik ozna č ovaných jako inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4). Zlep š ení kontroly glykemie pozorované p ř i u ží vání tohoto l éč ivého p ří pravku m ůž e být zprost ř edkováno zv ýš ením koncentrace aktivních inkretinových hormon ů . Inkretinové hormony v č etn ě glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a na glukóze dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP) jsou p ř es celý den uvol ň ovány st ř evy a jejich koncentrace se v reakci na jídlo zvy š ují. Inkretiny jsou sou čá stí endogenního systému podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. P ř i normálních nebo zv ýš ených koncentracích glukózy v krvi zvy š ují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvol ň ování z pankreatických beta-bun ě k nitrobun ěč nými signálními dráhami zahrnujícími cyklický AMP. U zv íř ecích model ů diabetu 2. typu se ukázalo, ž e podávání GLP-1 nebo inhibitor ů DPP-4 zlep š uje odpov ěď beta-bun ě k na glukózu a podporuje biosyntézu a uvol ň ování inzulinu. P ř i vy šší ch koncentracích inzulinu se zvy š uje vychytávání glukózy tkán ě mi. Navíc GLP-1 sni ž uje sekreci glukagonu z alfa-bun ě k pankreatu.

Sn íž ené koncentrace glukagonu spolu s vy šší mi koncentracemi inzulinu vedou ke sn íž ení produkce glukózy játry s výsledným poklesem koncentrace glukózy v krvi. Úč inky GLP-1 a GIP jsou závislé na glukóze, a to tak, ž e p ř i nízkých koncentracích glukózy v krvi není stimulace uvol ň ování inzulinu ani potla č ování sekrece glukagonu ze strany GLP-1 pozorováno. Pro GLP-1 i GIP platí, ž e stimulace uvol ň ování inzulinu je zesílena p ř i vzestupu glukózy nad normální koncentrace. Dále platí, ž e GLP-1 neovliv ň uje negativn ě normální odpov ěď glukagonu na hypoglykemii. Úč inek GLP-1 a GIP je omezován enzymem DPP-4, který rychle hydrolyzuje inkretinové hormony za vzniku ne úč inných produkt ů . Sitagliptin zabra ň uje hydrolýze inkretinových hormon ů enzymem DPP-4 a zvy š uje tak plazmatické koncentrace úč inných forem GLP-1 a GIP. Zvy š ováním koncentrací úč inných inkretin ů zvy š uje sitagliptin uvol ň ování inzulinu a sni ž uje koncentrace glukagonu v závislosti na hodnotách glukózy. U diabetik ů 2. typu s hyperglykemií vedou tyto zm ě ny v koncentracích inzulinu a glukagonu k ni žší m hodnotám hemoglobinu A (HbA ) a ni žší m koncentracím glukózy nala č no i po jídle.

1c 1c

Glukózo – dependentní mechanismus sitagliptinu je odli š ný od mechanismu úč inku derivátů sulfonylmo č oviny, která zvy š uje sekreci inzulinu i p ř i nízké koncentraci glukózy, a m ůž e tak u pacient ů s diabetem mellitem 2. typu a u zdravých jedinc ů zp ů sobovat hypoglykemii. Sitagliptin je silným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, p ř i č em ž v terapeutických koncentracích neinhibuje blízce p ří buzné enzymy DPP-8 a DPP-9.

Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvy š oval koncentrace aktivního

GLP-1, zatímco metformin samotný zvy š oval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou m ě rou. Sou č asné podání sitagliptinu a metforminu m ě lo aditivní úč inek na koncentrace aktivního

GLP-1. Sitagliptin, nikoli v š ak metformin, zvy š oval koncentrace aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost

Celkov ě sitagliptin kompenzoval glykemii p ř i u ží vání v monoterapii nebo p ř i kombinované l éč b ě u dosp ě lých pacient ů s diabetem 2. typu (viz Tabulka 2).

Byly provedeny dv ě studie s cílem zhodnotit úč innost a bezpe č nost sitagliptinu v monoterapii.

Podávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denn ě v monoterapii vedlo ve dvou studiích, jedné trvající 18 týdn ů a druhé trvající 24 týdn ů , ke statisticky významnému zlep š ení hodnot HbA ,

1c koncentrací glukózy v plazm ě nala č no (fasting plasma glucose, FPG) a glukózy 2 hodiny po jídle

(PPG po 2 hodinách) oproti placebu. Bylo pozorováno zlep š ení hodnot náhradních ukazatel ů funkce beta-bun ě k, v č etn ě HOMA- β (Homeostasis Model Assessment- β ), pom ě ru proinzulinu a inzulinu a m ěř ení odpov ě di beta-bun ě k v testu tolerance jídla s č astým odb ě rem vzork ů . Zji š t ě ný výskyt hypoglykemie u pacient ů u ží vajících sitagliptin byl podobný jako u placeba.

V žá dné z obou studií nedo š lo p ř i u ží vání sitagliptinu ke zv ýš ení t ě lesné hmotnosti oproti výchozí hodnot ě , a to v porovnání s malým sn íž ením pozorovaným u pacient ů u ží vajících placebo.

Ve dvou 24týdenních studiích sitagliptinu jako dodate č né l éč by, jednou v kombinaci s metforminem a jednou v kombinaci s pioglitazonem, poskytl sitagliptin v dávce 100 mg jednou denn ě v porovnání s placebem významná zlep š ení glykemických parametr ů . Zm ě na t ě lesné hmotnosti v porovnání s výchozími hodnotami byla u pacient ů l éč ených sitagliptinem podobná jako u pacient ů s placebem.

V t ě chto studiích byla u pacient ů l éč ených sitagliptinem a placebem podobná incidence hl áš ených hypoglykemií.

Byla navr ž ena 24týdenní placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení úč innosti a bezpe č nosti sitagliptinu (100 mg jednou denn ě ) p ř idaného ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu v kombinaci s metforminem. P ř idání sitagliptinu bu ď ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu a metforminu poskytlo významná zlep š ení glykemických parametr ů . Pacienti l éč ení sitagliptinem zaznamenali v porovnání s pacienty l éč enými placebem mírné zv ýš ení t ě lesné hmotnosti.

Byla navr ž ena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit úč innost a bezpe č nost sitagliptinu (100 mg jednou denn ě ) p ř idaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. P ř idání sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlep š ení glykemických parametr ů .

Zm ě ny výchozích hodnot t ě lesné hmotnosti byly u pacient ů l éč ených sitagliptinem v porovnání s pacienty l éč enými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacient ů l éč ených sitagliptinem nebo placebem rovn ěž podobná.

Byla navr ž ena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit úč innost a bezpe č nost sitagliptinu (100 mg jednou denn ě ) p ř idaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejmén ě 10 týdn ů ) s metforminem nebo bez n ě j (nejmén ě 1 500 mg). U pacient ů u ží vajících premixovaný inzulin byla pr ů m ě rná denní dávka 70,9 U/den. U pacient ů u ží vajících nepremixovaný inzulin

(st ř edn ě dob ě /dlouhodob ě p ů sobící) byla pr ů m ě rná dávka 44,3 U/den. P ř idání sitagliptinu k inzulinu poskytlo významná zlep š ení glykemických parametr ů . V žá dné ze skupin nedo š lo k významné zm ě n ě výchozích hodnot t ě lesné hmotnosti.

Ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii zahajovací l éč by sitagliptin 50 mg dvakrát denn ě v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát denn ě ) poskytl v porovnání s ka ž dou z terapií samotnou významná zlep š ení glykemických parametr ů . Pokles t ě lesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný poklesu pozorovanému u metforminu samotného nebo u placeba; u pacient ů na sitagliptinu samotném nedo š lo v porovnání s výchozími hodnotami k žá dné zm ě n ě . Incidence hypoglykemie byla ve v š ech l éč ebných skupinách podobná.

Tabulka 2 – Výsledky HbA v placebem kontrolovaných studiích monoterapie a kombinované

1c l éč by*

• Populace všech léčených pacientů (analýza záměru léčit (intention -to-treat analysis)).

† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené s ohledem na stav před antihyperglykemickou léčbou a na výchozí hodnotu.

‡ p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinační léčbou.

§ HbA (%) v 18. týdnu.

1c

 HbA (%) ve 24. týdnu.

1c

HbA (%) v 26. týdnu.

1c

¶ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání metforminu při

Návštěvě 1 (ano/ne), inzulinu při Návštěvě 1 (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota. Interakce podle strata léčby (používání metforminu a inzulinu) nebyly významné (p > 0,10).

Byla navr ž ena 24týdenní aktivním komparátorem (metformin) kontrolovaná studie k vyhodnocení úč innosti a bezpe č nosti sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denn ě (n = 528) v porovnání s metforminem (n = 522) u pacient ů s nedostate č nou kontrolou glykemie pomocí úpravy stravy a

cvi č ení a nel éč ených antidiabetiky (nel éč eni po dobu alespo ň 4 m ě síc ů ). St ř ední hodnota dávky metforminu byla p ř ibli ž n ě 1 900 mg za den. Sn íž ení HbA ze st ř ední hodnoty výchozích hodnot

1c

7,2 % bylo -0,43 % u sitagliptinu a -0,57 % u metforminu (analýza skupiny l éč ené dle protokolu - Per

Protocol Analysis). Celková incidence gastrointestinálních ne žá doucích úč ink ů pova ž ovaných za související s l éč ivem u pacient ů l éč ených sitagliptinem byla 2,7 % v porovnání s 12,6 % u pacient ů l éč ených metforminem. Incidence hypoglykemie nebyla mezi l éč enými skupinami významn ě odli š ná

(sitagliptin 1,3 %; metformin 1,9 %). V obou skupinách do š lo k poklesu t ě lesné hmotnosti z výchozích hodnot (sitagliptin, -0,6 kg; metformin -1,9 kg).

Ve studii porovnávající úč innost a bezpe č nost p ř idání 100 mg sitagliptinu jednou denn ě nebo glipizidu

(derivát sulfonylmo č oviny) u pacient ů s nedostate č nou kontrolou glykemie l éč ených metforminem v monoterapii byl p ř i sni ž ování HbA sitagliptin podobný glipizidu. St ř ední hodnota pou ž ité dávky

1c glipizidu ve srovnávací skupin ě byla b ě hem studie 10 mg za den s p ř ibli ž n ě 40 % pacient ů , kte ří vy ž adovali dávku glipizidu ≤ 5 mg/den. Ve skupin ě l éč ené sitagliptinem v š ak l éč bu kv ů li nedostate č né úč innosti ukon č ilo více pacient ů ne ž ve skupin ě l éč ené glipizidem. Pacienti l éč ení sitagliptinem vykazovali významnou st ř ední hodnotu poklesu t ě lesné hmotnosti oproti jejím výchozím hodnotám, zatímco u pacient ů l éč ených glipizidem do š lo k významnému zv ýš ení t ě lesné hmotnosti (-1,5 oproti

+1,1 kg). V této studii byl pom ě r proinzulinu k inzulinu, co ž je marker úč innosti syntézy a uvol ň ování inzulinu, zlep š en u l éč by sitagliptinem a zhor š en u l éč by glipizidem. Incidence hypoglykemie ve skupin ě l éč ené sitagliptinem (4,9 %) byla významn ě ni žší ne ž ve skupin ě l éč ené glipizidem (32,0 %).

Byla navr ž ena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacient ů s cílem vyhodnotit inzulin š et ří cí úč innost a bezpe č nost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denn ě ) p ř idaného k inzulinu glargin s metforminem (nejmén ě 1500 mg) nebo bez n ě j v pr ů b ě hu intenzifikace inzulinové terapie.

Výchozí hodnota HbA byla 8,74 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli

1c instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin na základ ě hodnot glukózy nala č no získaných z test ů krve odebrané z prstu. Ve 24. týdnu bylo zv ýš ení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacient ů l éč ených sitagliptinem a o 24 IU/den u pacient ů l éč ených placebem. Sn íž ení HbA u pacient ů

1c l éč ených sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo bez n ě j) bylo -1,31 % v porovnání s -0,87 % u pacient ů l éč ených placebem a inzulinem (s metforminem nebo bez n ě j), co ž je rozdíl o -0,45 %

[95% interval spolehlivosti: -0,60, -0,29]. Incidence hypoglykemie byla 25,2 % u pacient ů l éč ených sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo bez n ě j) a 36,8 % u pacient ů l éč ených placebem a inzulinem (s metforminem nebo bez n ě j). Rozdíl byl zp ů soben p ř edev ší m vy šší m procentem pacient ů ve skupin ě u ží vající placebo, kte ří zaznamenali 3 a více p ří pad ů hypoglykemie (9,4 versus 19,1 %).

Nebyl zji š t ě n žá dný rozdíl ve výskytu záva ž né hypoglykemie.

U pacient ů se st ř edn ě t ěž kou a ž t ěž kou poruchou funkce ledvin byla provedena studie porovnávající sitagliptin v dávce 25 nebo 50 mg jednou denn ě s glipizidem v dávce 2,5 a ž 20 mg/den. Tato studie zahrnovala 423 pacient ů s chronickou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace < 50 ml/min). Po 54 týdnech byla st ř ední hodnota sn íž ení výchozích hodnot HbA -0,76 %

1c u sitagliptinu a -0,64 % u glipizidu (analýza pacient ů dokon č iv ší ch studii dle protokolu (Per-Protocol

Analysis)). V této studii byl profil úč innosti a bezpe č nosti sitagliptinu v dávce 25 nebo 50 mg jednou denn ě obecn ě podobný profilu pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacient ů s normální funkcí ledvin. Incidence hypoglykemie ve skupin ě l éč ené sitagliptinem (6,2 %) byla významn ě ni žší , ne ž ve skupin ě l éč ené glipizidem (17,0 %). Rovn ěž zde byl významný rozdíl mezi skupinami, pokud jde o zm ě nu výchozí t ě lesné hmotnosti (sitagliptin -0,6 kg; glipizid +1,2 kg).

Jiná studie porovnávající sitagliptin v dávce 25 mg jednou denn ě s glipizidem v dávce 2,5 a ž

20 mg/den byla provedena u 129 pacient ů s ESRD, kte ří byli na dialýze. Po 54 týdnech byla st ř ední hodnota sn íž ení výchozích hodnot HbA -0,72 % u sitagliptinu a -0,87 % u glipizidu. V této studii byl

1c profil úč innosti a bezpe č nosti sitagliptinu v dávce 25 mg jednou denn ě obecn ě podobný profilu pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacient ů s normální funkcí ledvin. Incidence hypoglykemie se mezi l éč enými skupinami významn ě neli š ila (sitagliptin, 6,3 %; glipizid, 10,8 %).

V dal ší studii zahrnující 91 pacient ů s diabetem typu 2 a chronickou poruchou funkce ledvin

(clearance kreatininu < 50 ml/min) byla bezpe č nost a sn áš enlivost l éč by sitagliptinem v dávce 25 nebo

50 mg jednou denn ě obecn ě podobná jako u placeba. Navíc po 12 týdnech byly st ř ední hodnoty sn íž ení HbA (sitagliptin -0,59 %; placebo -0,18 %) a FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl;

1c placebo -3,0 mg/dl) obecn ě podobné jako u jiných studií monoterapie u pacient ů s normální funkcí ledvin (viz bod 5.2).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do n íž bylo celkem za ř azeno 14 671 pacient ů s HbA mezi

1c

6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocn ě ním. Pacient ů m byl podáván sitagliptin

(7 332 pacient ů ) v dávce 100 mg denn ě (nebo 50 mg denn ě , pokud po čá te č ní hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacient ů ) navíc k b ěž né l éč b ě se zam ěř ením na standardní hladiny HbA a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 do studie

1c nemohli být za ř azeni. Populace za ř azená do studie zahrnovala

2 004 pacient ů ve v ě ku ≥ 75 let a 3 324 pacient ů s poruchou funkce ledvin (eGFR

< 60 ml/min/1,73 m2).

V pr ů b ě hu studie byl celkový odhadovaný pr ů m ě rný rozdíl v HbA mezi skupinami se sitagliptinem

1c a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární slo ž ený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková p ří hoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.

Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou p ří hodu; první výskyt jednotlivých slo ž ek primárního slo ž eného cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro m ě stnavé srde č ní selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin p ř idaný k b ěž né l éč b ě nezv ýš il ve srovnání s b ěž nou l éč bou bez sitagliptinu u pacient ů s diabetem mellitem 2. typu riziko záva ž ných kardiovaskulárních ne žá doucích úč ink ů nebo riziko hospitalizace kv ů li srde č nímu selhání (Tabulka 3).

Tabulka 3 – Výskyt p ří hod slo ž eného kardiovaskulárního cíle a kl íč ových sekundárních cíl ů

• Incidence na 100 paciento-rok ů je po čí tána: 100 × (celkový po č et pacient ů s ≥ 1 p ří hodou b ě hem ur č itého období expozice na celkový po č et paciento-rok ů následného sledování).

† Na základ ě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro slo ž ené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority, který m ě l ukázat, ž e hazard ratio je ni žší ne ž 1,3. Pro v š echny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdíl ů v hazard ratio.

‡ Analýza hospitalizace pro srde č ní selhání byla upravena pro anamnézu srde č ního selhání p ř i zahájení studie.

Pediatrická populace

Byla provedena 54týdenní dvojit ě zaslepená studie k vyhodnocení úč innosti a bezpe č nosti sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denn ě u pediatrických pacient ů (ve v ě ku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu, kte ří nebyli l éč eni anti-hyperglykemickou terapií po dobu minimáln ě 12 týdn ů (s HbA od 6,5 %

1c do 10 %) nebo u ží vali stabilní dávku inzulinu po dobu minimáln ě 12 týdn ů (s HbA od 7 % do 10 %).

1c

Pacienti byli randomizováni do l éč ebných skupin u ží vajících sitagliptin 100 mg jednou denn ě nebo placebo po dobu 20 týdn ů .

St ř ední hodnota výchozí hladiny HbA byla 7,5 %. L éč ba sitagliptinem v dávce 100 mg neposkytla

1c po 20 týdnech signifikantní zlep š ení HbA . Sn íž ení HbA u pacient ů l éč ených sitagliptinem (n = 95)

1c 1c bylo 0,0 % ve srovnání s 0,2 % u pacient ů l éč ených placebem (n = 95), co ž je rozdíl o -0,2 % (95%

CI: -0,7; 0,3). Viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Následn ě po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolník ů m byl sitagliptin rychle vst ř ebán, s vrcholem plazmatické koncentrace (medián T ) 1 a ž 4 hodiny po podání, st ř ední hodnota AUC max sitagliptinu v plazm ě byla 8,52 μM•hod , C bylo 950 nM. Absolutní biologická dostupnost max sitagliptinu je p ř ibli ž n ě 87 %. Proto ž e sou č asná konzumace vysoce tu č ného jídla a sitagliptinu nemá vliv na farmakokinetiku, lze p ří pravek Sitagliptin Viatris Limited u ží vat spolu s jídlem nebo bez n ě j.

Hodnota AUC v plazm ě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána pro C max a C (C rostlo rychleji ne ž hodnota dávky a C rostlo pomaleji ne ž hodnota dávky).

24hod max 24hod

Distribuce

Pr ů m ě rný distribu č ní objem v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce sitagliptinu zdravým dobrovolník ů m je p ř ibli ž n ě 198 litr ů . Podíl sitagliptinu reverzibiln ě vázaného na bílkoviny v plazm ě je nízký (38 %).

Biotransformace

Sitagliptin se vylu č uje v nezm ě n ě né podob ě p ř ev áž n ě mo čí a metabolismus p ř edstavuje mén ě d ů le ž itou cestu. P ř ibli ž n ě 79 % sitagliptinu se vylu č uje v nezm ě n ě né podob ě mo čí .

Po perorální dávce radioaktivn ě ozna č eného [14C] sitagliptinu se p ř ibli ž n ě 16 % vylou č ilo ve form ě metabolit ů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zji š t ě no š est metabolit ů a nep ř edpokládá se, ž e by p ř ispívaly k inhibi č nímu úč inku sitagliptinu na DPP-4 v plazm ě . Studie in vitro prokázaly, ž e hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s p ř isp ě ním

CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, ž e sitagliptin není inhibitorem CYP izoenzym ů CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2,

2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace

Po podání perorální dávky radioaktivn ě ozna č eného [14C] sitagliptinu zdravým dobrovolník ů m se p ř ibli ž n ě 100 % podaného p ří pravku b ě hem jednoho týdne vylou č ilo stolicí (13 %) nebo mo čí (87 %).

Zdánlivý terminální polo č as t po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl p ř ibli ž n ě 12,4 hodin.

Sitagliptin se p ř i opakovaném dávkování hromadí pouze minimáln ě . Rychlost vylu č ování ledvinami p ř edstavovala p ř ibli ž n ě 350 ml/min.

Sitagliptin se vylu č uje p ř ev áž n ě ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je substrátem lidského transportéru organických aniont ů (human organic anion transporter-3, hOAT-3), který se m ůž e podílet na vylu č ování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-3 v transportu sitagliptinu zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je i substrátem p-glykoproteinu, který se m ůž e podílet na zprost ř edkovávání vylu č ování sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem p-glykoproteinu, v š ak rychlost vylu č ování sitagliptinu ledvinami nesn íž il. Sitagliptin není substrátem pro OCT2 a OAT1 nebo PEPT1/2 transportéry. In vitro sitagliptin neinhibuje OAT3 (IC50 = 160 µM) nebo p-glykoprotein (a ž do 250 µM) zprost ř edkující transport v terapeuticky d ů le ž itých plazmatických koncentracích. V klinické studii m ě l sitagliptin malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu, ukazující, ž e sitagliptin m ůž e být mírným inhibitorem p-glykoproteinu.

Charakteristiky u pacient ů

Farmakokinetika sitagliptinu byla v š eobecn ě podobná u zdravých dobrovolník ů a pacient ů s diabetem

2. typu.

Porucha funkce ledvin

Byla provedena otev ř ená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku sn íž ené dávky sitagliptinu (50 mg) u pacient ů s r ů zným stupn ě m chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli za ř azeni pacienti s mírnou, st ř edn ě t ěž kou a t ěž kou poruchou funkce ledvin, v č etn ě pacient ů s ESRD, kte ří vy ž adují hemodialýzu. Navíc byl prost ř ednictvím popula č ních farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku sitagliptinu u pacient ů s diabetem 2. typu a mírnou, st ř edn ě t ěž kou nebo t ěž kou poruchou funkce ledvin (v č etn ě ESRD).

Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu p ř ibli ž n ě

1,2krát vy šší u pacient ů s mírnou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 60 a ž < 90 ml/min) a p ř ibli ž n ě

1,6krát vy šší u pacient ů se st ř edn ě t ěž kou poruchou ledvin (GFR ≥ 45 a ž < 60 ml/min). Proto ž e zv ýš ení tohoto rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u t ě chto pacient ů není nutná.

Plazmatická AUC sitagliptinu byla p ř ibli ž n ě 2krát vy šší u pacient ů se st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 30 a ž < 45 ml/min) a p ř ibli ž n ě 4krát vy šší u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin

(GFR < 30 ml/min), v č etn ě pacient ů s ESRD, kte ří vy ž adují dialýzu. Sitagliptin se v men ší m íř e odstra ň oval z organismu hemodialýzou (13,5 % b ě hem 3 – 4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny po podání dávky). K dosa ž ení podobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u pacient ů s normální funkcí ledvin se u pacient ů s GFR < 45 ml/min doporu č uje ni žší dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

U pacient ů s mírnou a ž st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre ≤ 9) není nutno dávku p ří pravku Sitagliptin Viatris Limited upravovat. U pacient ů s t ěž kou poruchou funkce jater

(Child-Pughovo skóre > 9) nejsou k dispozici žá dné klinické zku š enosti. Proto ž e se v š ak sitagliptin vylu č uje p ř ev áž n ě ledvinami, nep ř edpokládá se, ž e by t ěž ká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu n ě jak ovliv ň ovala.

Starší pacienti

Úprava dávky podle v ě ku není nutná. Podle údaj ů z popula č ní farmakokinetické analýzy studií fáze I a II nem ě l v ě k na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mlad ší mi jedinci byly u star ší ch jedinc ů (65 a ž 80 let) zji š t ě ny vy šší plazmatické koncentrace sitagliptinu, p ř ibli ž n ě o 19 %.

Pediatrická populace

Farmakokinetika sitagliptinu (jednorázová dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována u pediatrických pacient ů (ve v ě ku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatická AUC sitagliptinu

upravená na dávku byla u této populace o p ř ibli ž n ě 18 % ni žší v porovnání s dosp ě lými pacienty s diabetem 2. typu u ží vajícími 100mg dávku. Toto není pova ž ováno za klinicky významný rozdíl p ř i srovnání s dosp ě lými pacienty vzhledem k ploché závislosti PK/PD mezi dávkami 50 mg a 100 mg.

U pediatrických pacient ů ve v ě ku < 10 let nebyly provedeny žá dné studie se sitagliptinem.

Další skupiny pacientů

Úprava dávky podle pohlaví, v ě ku, rasy ani indexu t ě lesné hmotnosti (body mass index, BMI) není nutná. Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údaj ů ze studií fáze I a analýzy farmakokinetických údaj ů z popula č ních studií fáze I a II nem ě ly tyto charakteristiky na farmakokinetiku sitagliptinu žá dný významný vliv.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavc ů po systémové expozici 58násobn ě vy šší ne ž je expozice u č lov ě ka, p ř i č em ž žá dný úč inek nebyl zji š t ě n p ř i 19násobné expozici u č lov ě ka.

Ve 14týdenní studii u potkan ů byl abnormální vývoj ř ezák ů pozorován u potkan ů p ř i expozici 67krát vy šší , ne ž je hodnota v klinické praxi; žá dný úč inek v tomto smyslu nebyl zji š t ě n p ř i 58násobn ě vy šší expozici. Význam t ě chto zji š t ě ní pro č lov ě ka není znám. P ř echodné fyzické známky v souvislosti s l éč bou, z nich ž n ě které nazna č ují neurální toxicitu, jako dýchání s otev ř enými ústy, slin ě ní, zvracení bílé p ě ny, ataxie, t ř es, sn íž ená aktivita a/nebo shrbený postoj byly pozorovány u ps ů p ř i expozici p ř ibli ž n ě 23násobn ě vy šší ne ž v klinické praxi. P ř i dávkách vedoucích k systémové expozici p ř ibli ž n ě

23krát vy šší , ne ž je expozice u č lov ě ka prokázalo navíc histologické vy š et ř ení i velmi mírnou a ž mírnou degeneraci kosterního svalu. Žá dný úč inek v tomto smyslu nebyl zji š t ě n p ř i expozici 6krát vy šší , ne ž je hodnota expozice v klinické praxi.

V preklinických studiích se neprokázala genotoxicita sitagliptinu. U my ší nem ě l sitagliptin kancerogenní úč inky. U potkan ů byla pozorována zv ýš ená incidence jaterních adenom ů a karcinom ů p ř i systémové expozici 58krát vy šší , ne ž je expozice u č lov ě ka. Proto ž e se prokázalo, ž e u potkan ů hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zv ýš ená incidence jaterních nádor ů u potkan ů nejsp íš e d ů sledkem chronické jaterní toxicity p ř i uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velkému prostoru z hlediska bezpe č nosti (19násobek hodnoty bez negativního úč inku) nejsou tyto neoplastické zm ě ny pova ž ovány za významné pro č lov ě ka.

U samc ů ani samic potkan ů , jim ž se podával sitagliptin p ř ed p ář ením a p ř i n ě m, nebyly zji š t ě ny žá dné ne žá doucí úč inky na plodnost.

Ve studii vývoje p ř ed narozením a po narození u potkan ů nebyly prokázány žá dné ne žá doucí úč inky sitagliptinu.

Studie reproduk č ní toxicity prokázaly mírn ě zv ýš enou incidenci malformací ž eber plod ů (bez ž eber, hypoplastická nebo zvln ě ná ž ebra) v souvislosti s podáváním látky potomk ů m potkan ů p ř i úrovni systémové expozice 29krát vy šší , ne ž je expozice u č lov ě ka. U králík ů byla toxicita u matek pozorována p ř i více ne ž 29krát vy šší expozici, ne ž s jakou se po čí tá u č lov ě ka. Vzhledem k velkému rozsahu z hlediska bezpe č nosti nesv ě d čí uvedená zji š t ě ní o významném riziku pro lidskou reprodukci.

Sitagliptin se vylu č uje ve zna č ném mno ž ství do mléka kojících potkan ů (pom ě r mléko/plazma: 4:1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

hydrogenfosfore č nan vápenatý mikrokrystalická celulóza sodná s ů l kroskarmelózy

natrium-stearyl-fumarát magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety Sitagliptin Viatris Limited 25 mg:

monohydrát laktózy hypromelóza oxid titani č itý (E171) triacetin č ervený oxid ž elezitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se .

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento l éč ivý p ří pravek nevy ž aduje žá dné zvl áš tní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Neprůhledné PVC /PVDC-Al blistry.

Velikost balení: 14, 28, 30, 56, 98 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být vš echny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro uchovávání

V š echen nepou ž itý l éč ivý p ří pravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními po ž adavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart, Dublin 15

Dublin, Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Sitagliptin Viatris Limited 25 mg potahované tablety: 18/214/20-C

Sitagliptin Viatris Limited 50 mg potahované tablety: 18/215/20-C

Sitagliptin Viatris Limited 100 mg potahované tablety:18/216/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 1. 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 12. 2025