Sitagliptin/Metformin

SPC224797

Sp. zn. sukls107629/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sitagliptin/Metformin Teva 50 mg/850 mg potahované tablety

Sitagliptin/Metformin Teva 50 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Sitagliptin/Metformin Teva 50 mg/850 mg potahované tablety

Jedna tableta obsahuje sitagliptini hydrochloridum monohydricum odpovídající sitagliptinum

50 mg a metformini hydrochloridum 850 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná t ableta.

50 mg/850 mg potahované tablety jsou oválné bikonvexní potahované tablety o v elikosti přibližně 20,5 mm x 9,5 mm, růžové, s vyraženým „S476“ na jedné straně .

50mg / 1000mg potahované tablety jsou oválné bikonvexní potahované tablety o velikosti přibližně 21,5 mm x 10 mm, hnědé, s vyraženým „S477“ na jedné straně .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

U dosp ě l ý ch pacient ů s diabetem mellitem typu 2:

P ří pravek Sitagliptin/Metformin Teva je urč en jako dopln ě k k dietn í m opat ř en í m a cvi č en í s c í lem zlep š it ú pravu glykemie u pacientů , jejich ž diabetes nen í odpo ví daj í c í m zp ů sobem kompenzov á n p ř i pod á v á n í maximá ln í tolerovan é d á vky samotn é ho metforminu, nebo u pacient ů , kte ří jsou ji ž kombinac í sitagliptinu a metforminu léč eni.

P ří pravek Sitagliptin/Metformin Teva je urč en ke kombinaci s deriv á ty sulfonylmo č oviny

(tj. trojkombinač n í l éč b ě ) jako doplně k k dietn í m opat ř en í m a cvi č en í u pacient ů , jejich ž diabetes nen í odpov í daj í c í m zp ů sobem kompenzová n p ř i pod á v á n í maxim á ln í tolerovan é d á vky metforminu a deriv á t ů sulfonylmo č oviny.

P ří pravek Sitagliptin/Metformin Teva je urč en k trojkombina č n í l éč b ě s agonistou receptoru aktivovan é ho peroxizomov ý m prolifer á torem gama (PPAR  ) (nap ř . thiazolidindionem) jako dopln ě k k dietn í m opat ř en í m a cvi č en í u pacient ů , jejich ž diabetes nen í odpov í daj í c í m zp ů sobem kompenzov á n p ř i podá v á n í maxim á ln í tolerovan é d á vky metforminu a agonisty

PPAR  .

P ří pravek Sitagliptin/Metformin Teva je rovněž indikov á n jako dodate č n á terapie k l éč b ě inzulinem (tj. trojkombina č n í l éč b ě ) jako dopln ě k k dietn í m opat ř en í m a cvi č en í ke zlep š en í kontrol y glykemie u pacientů , pokud stabiln í d á vka inzulinu a metforminu samotn ý ch neposkytuje odpov í daj í c í kontrolu glykemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

D á vkov á n í antidiabetick é l éč by p ří pravkem Sitagliptin/Metformin Teva je nutno individualizovat na zá klad ě pacientova st á vaj í c í ho re ž imu, úč innosti a sn áš enlivosti, p ř i č em ž se nesm í p ř ekro č it maxim á ln í doporu č en á denn í d á vka 100 mg sitagliptinu.

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥ 90 ml/min)

Pacienti, jejich ž diabetes nen í odpov í daj í c í m zp ů sob em kompenzová n p ř i pod á v á n í maxim á ln í tolerovan é d á vky metforminu v monoterapii

U pacientů , jejich ž diabetes nen í odpov í daj í c í m zp ů sobem kompenzov á n p ř i pod á v á n í samotn é ho metforminu, mus í obvykl á zahajovac í d á vka obsahovat sitagliptin v mno ž stv í

50 mg dva krá t denn ě (celkov á denn í d á vka 100 mg) plus ji ž u ží vanou d á vku metforminu.

Pacienti p ř ech á zej í c í z kombinovan é l éč by sitagliptinem a metforminem

U pacientů p ř ech á zej í c í ch z kombinovan é l éč by sitagliptinem a metforminem mus í b ý t l éč ba p ří pravkem Sitagliptin/Metformin Teva zahá jena ji ž u ží vanou d á vkou sitagliptinu a metforminu.

Pacienti, jejich ž diabetes nen í odpov í daj í c í m zp ů sobem kompenzov á n p ř i pod á v á n í dvojkombina č n í léč by s maxim á ln í tolerovanou d á vkou metforminu a deriv á tu sulfonylmo č oviny

Dá vka mus í obsahovat sitagliptin v mno ž stv í 50 mg dvakr á t denn ě (celkov á denn í d á vka

100 mg) a dá vku metforminu podobnou d á vce ji ž u ží van é . Pokud se p ří pravek

Sitagliptin/Metformin Teva uží v á v kombinaci s derivá ty sulfonylmo č oviny, m ůž e b ý t nutn é d á vku deriv á tu sulfonylmoč oviny sn íž it, aby se sn íž ilo riziko vzniku hypoglykemie (viz bod 4.4).

Pacienti, jejich ž diabetes nen í odpov í daj í c í m zp ů sobem kompenzov á n p ř i pod á v á n í dvojkombina č n í l éč by s maxim á ln í tolerovanou d á vkou metforminu a agonisty PPAR 

D á vka mus í o bsahovat sitagliptinu 50 mg dvakrá t denn ě (celkov á denn í d á vka 100 mg) a d á vku metforminu podobnou d á vce ji ž u ží van é .

Pacienti, jejich ž diabetes nen í odpov í daj í c í m zp ů sobem kompenzov á n p ř i pod á v á n í dvojkombina č n í l éč by inzulinem a maxim á ln í tolerovanou d á vkou metforminu

Dá vka mus í obsahovat sitagliptin v mno ž stv í 50 mg dvakr á t denn ě (celkov á denn í d á vka

100 mg) a dá vku metforminu podobnou d á vce ji ž u ží van é . Pokud se p ří pravek

Sitagliptin/Metformin Teva uží v á v kombinaci s inzulinem, můž e b ý t ke sn íž en í rizika hypoglykemie potř ebn á ni žší d á vka inzulinu (viz bod 4.4).

K dosa ž en í r ů zn ý ch d á vek metforminu je p ří pravek Sitagliptin/Metformin Teva k dispozici v silá ch s 50 mg sitagliptinu a 850 mg hydrochloridu metforminu nebo 1 000 mg hydrochloridu metforminu.

V š ichni pacienti mus í d á le dodr ž ovat sv á doporu č en á dietn í opat ř en í s odpov í daj í c í m rozlo ž en í m p ří jmu sacharid ů b ě hem dne.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Nen í pot ř eba upravovat d á vkov á n í u pacient ů s lehkou poruchou funkce ledvin (rychlost glom erulá rn í filtrace [GFR] ≥ 60 ml/min). Rychlost glomerul á rn í filtrace m á b ý t vy š et ř ena p ř ed zah á jen í m l éč by pří pravky s obsahem metforminu a n á sledn ě minim á ln ě ka ž d ý rok.

U pacient ů se zv ýš en ý m rizikem další progrese poruchy funkce ledvin a u star ší ch pacien tů m á b ý t ren á ln í funkce vy š et ř ov á na č ast ě ji, např . ka ž d ý ch 3 - 6 m ě s í c ů .

Maximální denní dávka metforminu má být rozdělena nejlépe do 2–3 denních dávek. Před zvážením léčby metforminem u pacientů s GFR <60 ml/min mají být znovu vyhodnoceny faktory, které mohou zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).

Pokud nen í k dispozici odpov í daj í c í s í la p ří pravku Sitagliptin/Metformin Teva , je tř eba pou ží t jednotliv é slo ž ky nam í sto fixní kombinace d á vky.

Porucha funkce jater

P ří pravek Sitagliptin/Metformin Teva nesmí uží vat pacienti s poruchou funkce jater (viz bod

5.2).

Starší pacienti

Jeliko ž se metformin a sitagliptin vylu č uj í ledvinami, mus í se p ří pravek Sitagliptin/Metformin

Teva použí vat s rostouc í m v ě kem opatrn ě . Monitorov á n í ren á ln í ch funkc í je nezbytn é k us nadně n í prevence lakt á tov é acid ó zy souvisej í c í s metforminem, zejm é na u star ší ch pacient ů

(viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva nesmí být používán u dětí a dospívajících ve věku

10 až 17 let kvůli nedostatečné účinnosti. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva nebyl hodnocen u pediatrických pacientů ve věku do 10 let.

Způsob podání

P ří pravek Sitagliptin/Metformin Teva se má podá vat dvakr á t denn ě spolu s jí dlem, aby se omezily gastrointestin á ln í ne žá douc í úč inky souvisej í c í s metforminem.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva je kontraindikován u pacientů:

• s hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz body 4.4 a 4.8);

• s j aký mkoli typem akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza) ;

• s diabetickým prekomatem;

• se závažným renální m selhání m (GFR < 30 ml/min) (viz bod 4.4);

• s a kutní mi stavy s možností změny funkce ledvin jako je:

• dehydratace,

• závažná infekce,

• šok,

• intravaskulární aplikace jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4) ;

• a a kutním nebo chronickým onemocnění m , které může být příčinou tkáňové hypoxie jako je:

• srdeční nebo respirační selhání,

• nedávný infarkt myokardu,

• šok ;

• s poruchou funkcí jater ;

• s akutní intoxikací alkoholem, alkoholismem;

• u koj ících pacientek .

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

P ří pravek Sitagliptin/Metformin Teva se nesmí pod á vat pacient ů m s diabetem 1. typu a ne smí se u ží vat k l éč b ě diabetick é ketoacid ó zy.

Akutn í pankreatitida

Uží v á n í inhibitor ů DPP-4 je spojov á no s rizikem rozvoje akutn í pankreatitidy. Pacienty je nutno pouč it o charakteristick é m symptomu akutn í pankreatitidy: p ř etrv á vaj í c í , t ěž k á bolest b ř icha. Po vysazení sitagliptinu (s podp ů rnou l éč bou nebo bez n í ) byl pozorov á n ú stup pankreatitidy, nicm é n ě byly hláš eny velmi vz á cn é p ří pady nekrotizuj í c í nebo hemoragick é pankreatitidy a/nebo ú mrt í . V pří pad ě podez ř en í na pankreatitidu se mus í p ří pravek

Sitagliptin/Metformin Teva a další potenci á ln ě podez ř el é l éč iv é pří pravky vysadit; pokud je akutn í pankreatitida potvrzena, p ří pravek Sitagliptin/Metformin Teva nesmí b ý t znovu nasazen. U pacientů s pankreatitidou v anamn é ze je nutno postupovat opatrn ě .

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím s e pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (těžký průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být metformin dočasně vysazen a doporučuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva, diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností. Další rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu,

jaterní insuficience, nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve (< 7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr laktát/pyruvát.

Pacienti se známými nebo suspektními mitochondriálními onemocněními:

U pacientů se známými mitochondriálními onemocněními, jako je syndrom mitochondriální encefalopatie s laktátovou acidózou a epizodami podobnými cévní mozkové příhodě (MELAS) a maternálně dědičný diabetes a hluchota (MIDD), se metformin nedoporučuje vzhlede m k riziku exacerbace laktátové acidózy a neurologických komplikací, jež mohou vést ke zhoršení onemocnění.

Pokud se po užití metforminu objeví známky a příznaky poukazující na syndrom MELAS nebo MIDD, je třeba léčbu metforminem okamžitě ukončit a neprodleně provést diagnostické hodnocení.

Funkce ledvin

GFR má být vyšetřena před zahájením léčby a poté v pravidelných intervalech (viz bod 4.2).

Sitagliptin/Metformin Teva je kontraindikován u pacientů s GFR < 30 ml/min a v případě přítomnosti stavu, který ovlivňuje renální funkci, je třeba léčbu dočasně přerušit (viz bod

4.3.).

Hypoglykemie

Pacienti užívající přípravek Sitagliptin/Metformin Teva v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulínem mohou být ohroženi hypoglykemií. S nížení dávky derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulínu může tedy být nezbytné .

Hypersenzitivn í reakce

Po uvedení p ří pravku na trh byly u pa cientů l éč en ý ch sitagliptinem hl áš eny z á va ž n é hypersenzitivn í reakce. Tyto reakce zahrnuj í anafylaxi, angioed é m a exfoliativn í ko ž n í stavy, v č etn ě Stevens-Johnsonova syndromu. K n á stupu t ě chto reakc í do š lo b ě hem prvn í ch 3 m ě s í c ů po zah á jen í l éč by sitaglipt inem, př i č em ž n ě kter á hl áš en í se objevila po prvn í d á vce. V p ří pad ě podez ř en í na hypersenzitivn í reakci je nutno p ří pravek Sitagliptin/Metformin Teva vysadit, vyhodnotit další potenci á ln í p říč iny p ří hody a nasadit alternativn í l éč bu diabetu (viz bod 4.8).

Bul ó zn í pemfigoid

Po uvedení na trh byl u pacient ů u ží vaj í c í ch inhibitory DPP-4 v č etn ě sitagliptinu hl áš en bul ó zn í pemfigoid. Jestli ž e je podez ř en í na bul ó zn í pemfigoid, má se p ří pravek

Sitagliptin/Metformin Teva vysadit.

Chirurgick ý z á krok

Podá v á n í p ří pravku Sitagliptin/Metformin Teva musí b ý t ukon č eno b ě hem operace v celkov é , spin á ln í nebo epidur á ln í anest é zii. L éč ba m ůž e b ý t znovu zah á jena nejd ří ve 48 hodin po operaci nebo obnoven í peror á ln í v ýž ivy a za p ř edpokladu, ž e ren á ln í funkce byla znovu vyho dnocena a bylo zjiš t ě no, ž e je stabiln í .

Podávání jódových kontrastních látek

Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy.

Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva má být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.3 a 4.5).

Zm ě na klinick é ho stavu pacient ů s doposud kompenzovan ý m diabetem typu 2

Pacient s diabetem typu 2, dosud dobř e kompenzovan ý m p ř i pod á v á n í p ří pravku

Sitagliptin/Metformin Teva , u které ho se objeví abnorm á ln í laboratorn í n á lez nebo klinick á nemoc (zvl áš t ě v á gn í a š patn ě definovan á nemoc), musí b ý t ihned vy š et ř en na zn á mky ketoacid ó zy nebo lakt á tov é acid ó zy. Vy š et ř en í mus í zahrnovat vyš et ř en í hladin s é rov ý ch elektrolyt ů a keton ů , krevn í gluk ó zy, a pokud je to indikov á no, pH krve, hladin laktá tu, pyruv á tu a metforminu. Pokud se vyvine acid ó za v jak é koli form ě , mus í b ý t l éč ba ihned vysazena a musí b ý t p ř ijata dal ší vhodn á n á pravn á opat ř en í .

Nedostatek vitamínu B12

Metformin může snížit hladiny vitamínu B12 v séru. Riziko nízkých hladin vitamínu B12 se zvyšuje se zvyšující se dávkou metforminu, délkou léčby a/nebo u pacientů s rizikovými faktory, o nichž je známo, že způsobují nedostatek vitamínu B12. V případě podezření na nedostatek vitamínu B12 (jako je anémie nebo neuropatie), je třeba monitorovat hladiny vitamínu B12 v séru. U pacientů s rizikovými faktory pro nedostatek vitamínu B12 může být pravidelné monitorování vitamínu B12 nezbytné. Léčba metforminem má pokračovat tak dlouho, dokud je tolerována a není kontraindikována, a má být poskytnuta vhodná nápravná léčba nedostatku vitamínu B12 v souladu se současnými klinickými doporučeními.

Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva obsahuje sod í k

Tento léč iv ý p ří pravek obsahuje m é n ě ne ž 1 mmol (23 mg) sod í ku v jedn é tablet ě , to znamen á , ž e je v podstat ě „ bez sod í ku “ .

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Sou č asn é pod á v á n í opakovan ý ch d á vek sitagliptinu (50 mg dvakrá t denn ě ) a metforminu

(1 000 mg dvakrá t denn ě ) pacient ů m s diabetem typu 2 v ý znamnou m ě rou neovlivnilo farmakokinetiku sitagliptinu ani metforminu.

Farmakokinetick é studie l é kov ý ch interakc í s p ří pravkem Sitagliptin/Metformin Teva nebyly provedeny; takové to studie v š ak byly provedeny s jednotliv ý mi l éč iv ý mi l á tkami, sitagliptinem a metforminem.

Soub ěž n é pou ž it í se nedoporu č uje

Alkohol

Intoxikace alkoholem je spojen á se zv ýš en ý m rizikem lakt á tov é acid ó zy, zvl áš t ě v pří padech hladově n í neb o př i malnutrici nebo poru š e funkce jater.

J ó dov é kontrastn í l á tky

Pří pravek Sitagliptin/Metformin Teva musí b ý t vysazen p ř ed nebo v dob ě proveden í zobrazovac í ho vy š et ř en í a jeho podá v á n í nesm í b ý t znovu zah á jeno nejm é n ě 48 hodin po proveden í vy š et ř en í za př edpokladu, ž e byla znovu vyhodnocena rená ln í funkce a bylo zji š t ě no, ž e je stabiln í (viz body 4.3 a 4.4).

Kombinace vy ž aduj í c í opatrnost p ř i u ž it í

Ně kter é l éč iv é p ří pravky mohou nep ří zniv ě ovlivnit ren á ln í funkci, co ž m ůž e zv ýš it riziko lakt á tov é acid ó zy; jsou to nap ř . NSAID, v č etn ě selektivn í ch inhibitor ů cyklooxygen á zy

(COX) II, ACE inhibitory, antagonist é receptor ů pro angiotenzin II a diuretika, zvl áš t ě kli č kov á . P ř i zah á jen í nebo u ží v á n í takov ý ch p ří pravk ů v kombinaci s metforminem je nutn é pe č liv é monitorov á n í ren á ln í funkce.

Sou č asn é pou ží v á n í l éčivých přípravků , kter é interferuj í se spole č n ý mi ren á ln í mi tubul á rn í mi transportn í mi syst é my, které se pod í l í na ren á ln í eliminaci metforminu (nap ř . transport é r organick ý ch kationt ů 2 [OCT2] /inhibitory v í cel é kov é a t oxické extruze [MATE] jako ranolazin, vandetanib, dolutegravir a cimetidin), můž e zvy š ovat syst é movou expozici metforminu a riziko lakt á tov é acid ó zy. Zva ž te p ří nosy a rizika sou č asn é ho pou ží v á n í . P ř i sou č asn é m pod á v á n í t ě chto p ří pravk ů je nutno zv áž it pe č liv é monitorov á n í glykemie, ú pravu d á vky v doporu č en é m d á vkov é m rozmez í a zm ě nu l éč by diabetu.

Glukokortikoidy (pod á van é syst é mov ě nebo lok á ln ě ), beta-2-agonist é a diuretika maj í vlastn í hyperglykemickou aktivitu. Pacienta je nutno informovat, p ř i č em ž mon itorová n í krevn í gluk ó zy mus í b ý t prov á d ě no č ast ě ji, zejm é na na za čá tku l éč by takov ý mi l éč iv ý mi p ří pravky.

V p ří pad ě pot ř eby mus í b ý t d á vka antidiabetick é ho l éč iv é ho p ří pravku b ě hem l éč by dal ší m l éč iv ý m p ří pravkem a po jeho vysazen í upravena.

ACE inhibit ory mohou sniž ovat hladiny gluk ó zy v krvi. V p ří pad ě pot ř eby mus í b ý t d á vka antidiabetick é ho l éč iv é ho p ří pravku b ě hem l éč by dal ší m l éč iv ý m p ří pravkem a po jeho vysazen í upravena.

Vliv jin ý ch l éč iv ý ch p ří pravk ů na sitagliptin

Dá le popsan é in vitro a klinické ú daje nazna č uj í , ž e riziko klinicky v ý znamn ý ch interakc í př i sou č asn é m pod á v á n í jin ý ch l éč iv ý ch p ří pravk ů je n í zk é .

Studie in vitro uk á zaly, ž e prim á rn í odpov ě dnost enzym ů za omezen ý metabolismus sitagliptinu m á CYP3A4 za p ř isp ě n í CYP2C8. U pacient ů s normá ln í funkc í ledvin hraje metabolismus, v č etn ě cesty CYP3A4, v clearance sitagliptinu pouze malou roli.

Metabolismus m ůž e hr á t d ů le ž it ě j ší roli v eliminaci sitagliptinu p ř i t ěž k é poru š e funkce ledvin nebo p ř i termin á ln í m st á diu onemocn ě n í ledvin (ESRD) . Z tohoto dů vodu je mo ž n é , ž e siln é inhibitory CYP3A4 (nap ř . ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klarithromycin) by mohly zm ě nit farmakokinetiku sitagliptinu u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin nebo ESRD.

Úč inky siln ý ch inhibitor ů CYP3A4 p ř i poru š e funkce ledvin nebyly v klinick é studii hodnoceny.

Studie transportu in vitro uk á zaly, ž e sitagliptin je substr á tem p-glykoproteinu a transport é ru organick ý ch aniont ů 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprost ř edkovan ý OAT3 byl in vitro inhibová n probenecid em, avš ak riziko klinicky v ý znamn ý ch interakc í je pova ž ov á no za n í zk é .

Soub ěž n é pod á v á n í inhibitor ů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.

Cyklosporin: Byla provedena studie s c í lem posoudit úč inek cyklosporinu, kter ý je siln ý m inhibitorem P- glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Souč asn é peror á ln í pod á n í jedin é 100mg d á vky sitagliptinu a jedin é 600mg peror á ln í d á vky cyklosporinu zv ýš ilo hodnotu AUC sitagliptinu p ř ibli ž n ě o 29 % a C sitagliptinu p ř ibli ž n ě o 68 %. Tyto zm ě ny max ve farmakokinetice sitaglipt inu nebyly považ ov á ny za klinicky v ý znamn é . Nedo š lo k vý znamn é zm ě n ě ren á ln í clearance sitagliptinu. Proto se ani u jin ý ch inhibitor ů Pglykoproteinu nep ř edpokl á daj í v ý znamn é interakce.

Vliv sitagliptinu na jin á l éč iva

Digoxin: Sitagliptin mě l na plazma tické koncentrace digoxinu mal ý vliv. P ř i pod á v á n í digoxinu v d á vce 0,25 mg sou č asn ě se 100 mg sitagliptinu denn ě po dobu 10 dn í se hodnota

AUC digoxinu v plazm ě zv ýš ila v pr ů m ě ru o 11 % a hodnota C v plazm ě v pr ů m ě ru o max

18 %. Žá dn á ú prava d á vky digox inu se nedoporuč uje. P ř esto pacienti s rizikem toxicity digoxinu mus í b ý t sledov á ni v p ří pad ě , ž e se sitagliptin a digoxin pod á vaj í sou č asn ě .

Ú daje in vitro naznač uj í , ž e sitagliptin neinhibuje ani neindukuje izoenzymy CYP450.

V klinick ý ch studi í ch nem ě ni l sitagliptin vý znamn ý m zp ů sobem farmakokinetiku metforminu, glibenklamidu, simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu, ani perorá ln í antikoncepce, čí m ž byly in vivo pod á ny d ů kazy ní zk é tendence k vyvol á v á n í interakc í se substr á ty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organický m kationtový m transport é rem (organic cationic transporter, OCT). Sitagliptin m ůž e b ý t m í rn ý m inhibitorem p-glykoproteinu in vivo .

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání sitagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách sitagliptinu (viz bod 5.3).

Omezen é mno ž stv í ú daj ů nazna č uje, ž e u ží v á n í metforminu u t ě hotn ý ch ž en nen í spojeno se zv ýš en ý m rizikem vrozen ý ch malfo rmací . Studie na zv íř atech s metforminem nenazna č uj í š kodliv é úč inky na pr ů b ě h t ě hotenstv í , embryon á ln í /fet á ln í v ý voj, porod nebo postnat á ln í v ý voj (viz bod 5.3).

P ří pravek Sitagliptin/Metformin Teva se bě hem t ě hotenstv í nem á u ží vat. Pokud pacientka hodlá ot ě hotn ě t nebo pokud ot ě hotn í , l éč ba m á b ý t co nejd ří ve ukon č ena a pacientka p ř evedena na l éč bu inzulinem.

Kojení

S kombinovan ý mi l éč iv ý mi l á tkami tohoto l éč iv é ho p ří pravku nebyly na koj í c í ch zv íř atech provedeny žá dn é studie. Ve studi í ch proveden ý ch s jednotliv ý mi l éč iv ý mi l á tkami byly jak sitagliptin, tak metformin vylu č ov á ny do ml é ka laktujících potkan ů . Metformin je vylu č ov á n v malé m mno ž stv í do lidsk é ho ml é ka. Nen í zn á mo, zda se sitagliptin vylu č uje do lidsk é ho ml é ka. P ří pravek Sitagliptin/Metformin Teva tudíž koj í c í ž eny nesm í u ží vat (viz bod 4.3).

Fertilita

Ú daje z í skan é na zv íř atech nenazna č uj í , ž e by l éč ba sitagliptinem m ě la vliv na mu ž skou č i ž enskou fertilitu. Ú daje z í skan é u lid í nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

P ří pravek Sitagliptin/Metformin Teva nemá žá dn ý nebo m á jen zanedbateln ý vliv na schopnost ří dit a obsluhovat stroje. Př i ří zen í dopravn í ch prost ř edk ů nebo pou ží v á n í stroj ů je v š ak nutno vz í t v potaz, ž e u sitagliptinu byly hláš eny z á vra ť a somnolence.

Nav í c mus í b ý t pacienti upozorn ě ni na riziko hypoglykemie p ř i u ží v á n í p ří pravku

Sitagliptin/Metformin Teva v kombinaci s derivá ty sulfonylmo č oviny nebo inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

S kombinací sitagliptin/metformin ve formě tablet nebyla provedena žá dn é terapeutick é klinick é studie, bioekvivalence referenčního pří pravku se sou č asn ě pod á van ý m sitagliptinem a metforminem v š ak byla prok á z á na (viz bod 5.2). Byly hl áš eny z á va ž n é ne žá douc í úč inky v č etn ě pankreatitidy a hyper senzitivní ch reakc í . V kombinaci s deriv á ty sulfonylmo č oviny

(13,8 %) a inzulinem (10,9 %) byla hl áš ena hypoglykemie.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Sitagliptin a metformin

Ne žá douc í úč inky jsou d á le uvedeny za pou ž it í terminologie MedDRA podle t ří dy orgá nov ý ch systé m ů a absolutn í č etnosti (Tabulka 1). Č etnosti jsou definov á ny n á sledovn ě :

velmi č ast é ( ≥ 1/10); č ast é ( ≥ 1/100 a ž < 1/10); m é n ě č ast é ( ≥ 1/1 000 a ž < 1/100); vz á cn é

( ≥ 1/10 000 a ž < 1/1 000); velmi vz á cn é (< 1/10 000) a nen í zn á mo (z dostupn ý ch ú daj ů nelze ur č it).

Tabulka 1: Č etnost ne žá douc í ch úč ink ů zji š t ě n á v placebem kontrolovan ý ch klinick ý ch studi í ch se sitagliptinem a metforminem samotn ý mi a po uveden í p ří pravku na trh

• Ne žádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh.

† Viz bod 4.4.

‡ Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Popis vybraných nežádoucích účinků

N ě kter é ne žá douc í úč inky byly pozorov á ny č ast ě ji ve studi í ch kombinovan é ho pou ž it í sitagliptinu a metforminu s jin ý mi antidiabetick ý mi l éč iv ý mi p ří pravky, ne ž ve studi í ch se sitagliptinem a metforminem samotn ý m. Tyto ne žá douc í úč inky zahrnovaly hypoglykemii

( č etnost velmi č ast á v kombinaci s deriv á ty sulfonylmo č oviny nebo inzulinem), z á cpu ( č ast é v kombinaci s deriv á ty sulfonylmo č oviny), perifern í ed é m ( č ast é v kombinaci s pioglitazonem) a bolest hlavy a sucho v ú stech (m é n ě č ast é v kombinaci s inzulinem).

Sitagliptin

Ve studi í ch sitagliptinu v d á vce 100 mg jednou denn ě v monoterapii v porovn á n í s placebem byly hl áš en ý mi ne žá douc í mi úč inky bolest hlavy, hypoglykemie, z á cpa a z á vra ť .

U t ě chto pacient ů zahrnovaly ne žá douc í p ří hody, bez ohledu na p říč innou souvislost s l éč iv ý m p ří pravkem a vyskytuj í c í se alespo ň u 5 % pacientů, infekce horn í ch cest d ý chac í ch a nazofaryngitidu. Krom ě toho byla s č etnost í m é n ě č ast é hl áš ena osteoartritida a bolest kon č etin (o > 0,5 % vy šší pacient ů u ží vaj í c í ch sitagliptin, ne ž v kontroln í skupin ě ).

Metformin

V klinick ý ch studi í ch a po uveden í p ří pravku na trh byly velmi č asto hl áš eny gastrointestin á ln í symptomy. Gastrointestin á ln í symptomy jako nauzea, zvracen í , pr ů jem, bolest b ř icha a ztr á ta chuti k j í dlu se objevuj í č ast ě ji v pr ů b ě hu zah á jen í terapie a ve v ě t š in ě p ří pad ů spont á nn ě vymiz í . Dal ší ne žá douc í úč inky spojen é s metforminem zahrnuj í kovovou chu ť ( č ast é ), lakt á tovou acid ó zu, poruchy funkce jater, hepatitidu, urtikarii, eryt é m a pruritus

(velmi vz á cn é ).

Kategorie č etnosti jsou zalo ž eny na informac í ch dostupn ý ch v EU v Souhrnech ú daj ů o p ří pravku pro metformin.

Pediatrická populace

V klinických studiích s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím sitagliptin/metformin u pediatrických pacientů s diabete m mellitem 2. typu ve věku 10 až 17 let byl profil nežádoucích účinků obecně srovnatelný s profilem pozorovaným u dospělých.

U pediatrických pacientů s inzulínem nebo bez inzulínu byl sitagliptin spojen se zvýšeným rizikem hypoglykémie.

Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Studie hodnot í c í v ý skyt kardiovaskul á rn í ch p ří hod p ř i l éč b ě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala v populaci v š ech za ř azen ý ch subjekt ů 7 332 pacient ů l éč en ý ch sitagliptinem v d á vce 100 mg denn ě (nebo 50 mg denn ě , pokud po čá te č n í hodnota eGFR byla ≥ 30 a <

50 ml/min/1,73 m2 ) a 7 339 pacientů l éč en ý ch placebem. V obou skupin á ch byla l éč ba p ř id á na k b ěž n é l éč b ě se zam ěř en í m na standardn í hladiny HbA a na kardiovaskulá rn í

1c rizikov é faktory. Celkov á incidence z á va ž n ý ch ne žá douc í ch úč ink ů byla u pacient ů se sitagliptinem podobn á jako u pacient ů s placebem.

V populaci v š ech za ř azen ý ch pacient ů byla mezi pacienty, kte ří p ř i zah á jen í studie pou ží vali insulin a/nebo deriv á t sulfonylmo č oviny, incidence z á va ž n é hypoglykemie 2,7 % u pacient ů se sitagliptinem a 2,5 % u pacient ů s placebem. Mezi pacienty, kte ří p ř i zah á jen í studie nepou ží vali insulin a/nebo deriv á t sulfonylmo č oviny, byla incidence z á va ž n é hypoglykemie

1,0 % u pacient ů se sitagliptinem a 0,7 % u pacient ů s placebem. Incidence p ří pad ů pankreatitidy potvrzen ý ch posouzen í m byla 0,3 % u pacient ů se sitagliptinem a 0,2 % u pacient ů s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 4 9/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

V kontrolovan ý ch klinick ý ch studi í ch se zdrav ý mi dobrovoln í ky byly pod á v á ny jednor á zov é d á vky a ž 800 mg sitagliptinu. V jedn é studii se sitagliptinem v d á vce 800 mg bylo pozorov á no minim á ln í zv ýš en í QTc, kter é nebylo pova ž ov á no za klinicky v ý znamn é .

S dá vkami nad 800 mg nejsou z klinick ý ch studi í žá dn é zku š enosti. Ve studi í ch f á ze I s opakovan ý mi d á vkami nebyly u sitagliptinu v d á vk á ch do 600 mg za den pod á van ý ch po dobu a ž 10 dn í a v d á vk á ch 400 mg za den pod á van ý ch po dobu a ž 28 dn í pozorov á ny žá dn é na d á vce z á visl é ne žá douc í úč inky.

Velké p ř ed á vkov á n í metforminem (nebo koexistuj í c í rizika lakt á tov é acid ó zy) m ůž e v é st k lakt á tov é acid ó ze, co ž je akutn í stav, kter ý mus í b ý t l éč en v nemocnici. Nej úč inn ě j ší metodou je odstran ě n í lakt á tu a metforminu hemodial ý zou.

V klinický ch studi í ch se b ě hem 3 a ž 4hodinov é dial ý zy z organismu odstranilo p ř ibli ž n ě

13,5 % dá vky. Pokud je to z klinick é ho hlediska vhodn é , lze uva ž ovat o del ší dial ý ze. Nen í zn á mo, zda lze sitagliptin dialyzovat peritone á ln í dial ý zou.

V p ří pad ě p ř ed á vkov á n í je vhodn é pou ží t obvykl ý ch podp ů rn ý ch opat ř en í , nap ř . odstranit nevst ř ebanou l á tku z tr á vic í ho ú stroj í , zah á jit klinick é monitorov á n í (v č etn ě nato č en í elektrokardiogramu) a v p ří pad ě pot ř eby zav é st podp ů rnou l éč bu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lé ky pou ží van é p ř i diabetu, kombinace peror á ln í ch antidiabetik, ATC k ó d: A10BD07

Přípravek Sitagliptin/Metformin Teva kombinuje dva antidiabetick é l éč iv é p ří pravky s komplement á rn í mi mechanismy úč inku s c í lem zlep š it kontrolu glykemie u pacient ů s diabetem typu 2: hydrochlorid sitagliptinu, co ž je inhibitor dipeptidylpeptid á zy 4 (DPP-4), a hydrochlorid metforminu, kter ý pat ří do t ří dy biguanid ů .

Sitagliptin

Mechanismus účinku

Hydrochlorid sitagliptinu je peror á ln ě aktivn í , úč inn ý a vysoce selektivn í inhibitor enzymu dipeptidylpeptid á zy 4 (DPP-4), ur č en ý k l éč b ě diabetu typu 2. Inhibitory DPP-4 jsou t ří dou l éč iv, kter á p ů sob í prost ř ednictv í m zv ýš en í koncentrace inkretinu. Inhibic í enzymu DPP-4 sitagliptin zvy š uje hladiny dvou zn á m ý ch aktivn í ch inkretinov ý ch hormon ů , glukagonu podobn é ho peptidu-1 (GLP-1) a na gluk ó ze z á visl é ho inzulinotropn í ho polypeptidu (glukosedependent insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretiny jsou sou čá st í endogenn í ho syst é mu pod í lej í c í ho se na fyziologick é regulaci gluk ó zov é homeost á zy. P ř i norm á ln í ch nebo zv ýš en ý ch koncentrac í ch gluk ó zy v krvi zvy š uj í GLP-1 a GIP synt é zu inzulinu a jeho uvol ň ov á n í z beta bun ě k pankreatu. GLP-1 rovn ěž sni ž uje sekreci glukagonu z alfa bun ě k pankreatu, co ž vede ke sn íž en é tvorb ě gluk ó zy v j á trech. Pokud jsou hladiny gluk ó zy v krvi

n í zk é , nen í uvol ň ov á n í inzulinu stimulov á no a tvorba glukagonu nen í potla č ena. Sitagliptin je úč inn ý m a vysoce selektivn í m inhibitorem enzymu DPP-4, p ř i č em ž v terapeutick ý ch koncentrac í ch neinhibuje bl í zce p ří buzn é enzymy DPP-8 nebo DPP-9. Sitagliptin se chemickou strukturou a farmakologick ý m úč inkem li ší od analog ů GLP-1, inzulinu, deriv á t ů sulfonylmo č oviny nebo meglitinid ů , biguanid ů , agonist ů gama receptor ů aktivovan ý ch prolifer á tory peroxizom ů (PPAR  ), inhibitor ů alfa-glukosid á zy a analog ů amylinu.

Ve dvoudenní studii u zdrav ý ch dobrovoln í k ů sitagliptin samotn ý zvy š oval koncentrace aktivn í ho GLP-1, zat í mco metformin samotn ý zvy š oval koncentrace aktivn í ho a celkov é ho

GLP-1 podobnou m ě rou. Sou č asn é pod á n í sitagliptinu a metforminu m ě lo aditivn í úč inek na koncentrace aktivn í ho GLP-1. Sitagliptin, nikoli v š ak metformin, zvy š oval koncentrace aktivn í ho GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost

Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii p ř i u ží v á n í v monoterapii nebo p ř i kombinovan é l éč b ě u dosp ě l ý ch pacient ů s diabetem 2. typu.

V klinický ch studiích sitagliptin v monoterapii l é pe upravoval glykemii a v ý znamn ě sni ž oval hladinu hemoglobinu A (HbA ) a gluk ó zy na la č no a po j í dle. Sn íž en í hladiny gluk ó zy

1c 1c v plazm ě na la č no (fasting plasma glucose, FPG) bylo pozorov á no po 3 t ý dnech, co ž byl prvn í č as, kdy bylo FPG m ěř eno. Pozorovan á incidence hypoglykemie u pacient ů l éč en ý ch sitagliptinem byla podobn á jako u placeba. T ě lesn á hmotnost se p ř i l éč b ě sitagliptinem oproti v ý choz í m hodnot á m nezv ýš ila. Byla pozorov á na zlep š en í z á stupn ý ch krit é ri í hodnocen í funkce beta bun ě k, v č etn ě HOMA- β (Homeostasis Model Assessment- β ), pom ě ru proinzulinu k inzulinu a m ěř en í citlivosti beta bun ě k pomoc í testu tolerance j í dla s č ast ý m odeb í r á n í m vzork ů (frequently-sampled meal tolerance test).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem

Ve 24tý denn í , placebem kontrolovan é klinick é studii s c í lem vyhodnotit úč innost a bezpe č nost p ř id á v á n í sitagliptinu v d á vce 100 mg jednou denn ě ke st á vaj í c í l éč b ě metforminem poskytl sitagliptin v porovn á n í s placebem v ý znamn á zlep š en í glykemick ý ch parametr ů . Zm ě na t ě lesn é hmotnosti ve srovn á n í s v ý choz í mi hodnotami byla u pacient ů l éč en ý ch sitagliptinem i placebem podobn á . V té to studii byla incidence hypoglykemi í hl áš en ý ch u pacient ů l éč en ý ch sitagliptinem nebo placebem podobná .

Ve 24t ý denn í , placebem kontrolovan é faktori á ln í klinick é studii zahajovac í l éč by vedlo pod á v á n í sitagliptinu v d á vce 50 mg dvakr á t denn ě v kombinaci s metforminem (500 mg nebo

1 000 mg dvakr á t denně ) v porovn á n í s kteroukoli z monoterapi í k v ý znamn é mu zlep š en í glykemick ý ch parametr ů . Pokles tě lesn é hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobn ý jako pokles u metforminu samotné ho nebo u placeba; u pacient ů l éč en ý ch s itagliptinem samotný m nedo š lo ve srovná n í s v ý choz í mi hodnotami k žá dn é zm ě n ě .

Incidence hypoglykemie byla ve v š ech l éč en ý ch skupiná ch podobn á .

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivá tem sulfonylmo č oviny

Byla navr ž ena 24t ý denn í placebem kontrolovan á studie s c í lem vyhodnotit úč innost a bezpe č nost sitagliptinu (100 mg jednou denn ě ) p ř idan é ho ke glimepiridu (samotn é mu nebo v kombinaci s metforminem). P ř id á n í sitagliptinu ke glimepiridu a metforminu vedlo k v ý znamn é mu zlep š en í glykemick ý ch parametr ů . U pacient ů l éč en ý ch sitagliptinem do š lo v porovn á n í s pacienty l éč en ý mi placebem k m í rn é mu p ří r ů stku t ě lesn é hmotnosti (+1,1 kg).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a agonistou PPAR 

Byla navr ž ena 26t ý denn í placebem kontrolovan á studie s c í lem vyhodnotit úč innost a bezpe č nost sitagliptinu (100 mg jednou denn ě ) p ř idan é ho ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. P ř id á n í sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo v ý znamn á zlep š en í glykemick ý ch parametr ů . Zm ě ny v ý choz í ch hodnot t ě lesn é hmotnosti byly u pacient ů

l éč en ý ch sitagliptinem v porovn á n í s pacienty l éč en ý mi placebem podobn é . Incidence hypoglykemie byla u pacient ů l éč en ý ch sitagliptinem nebo placebem rovn ěž podobn á .

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a inzulinem

Byla navrž ena 24t ý denn í , placebem kontrolovan á studie s c í lem vyhodnotit úč innost a bezpe č nost sitagliptinu (100 mg jednou denn ě ) p ř idan é ho k inzulinu (v ust á len é d á vce po dobu nejm é n ě 10 t ý dn ů ) s metforminem nebo bez n ě j (nejm é n ě 1 500 mg). U pacient ů u ží vaj í c í ch premixovan ý inzulin byla pr ů m ě rn á denn í d á vka 70,9 U/den. U pacient ů u ží vaj í c í ch nepremixovan ý inzulin (st ř edn ě dob ě /dlouhodob ě p ů sob í c í ) byla pr ů m ě rn á d á vka

44,3 U/den. Data od 73 % pacient ů , kte ří rovn ěž u ží vali metformin, jsou uvedena v Tabulce 2.

P ř id á n í sitagliptinu k inzulinu poskytlo v ý znamn á zlep š en í glykemick ý ch parametr ů . V žá dn é ze skupin nedo š lo k v ý znamn é zm ě n ě v ý choz í ch hodnot t ě lesn é hmotnosti.

Tabulka 2: Vý sledky HbA v placebem kontrolovan ý ch studi í ch kombinovan é l éč by

1c sitagliptinem a metforminem*

• Celá populace léčených pacientů (analýza podle původního léčebného záměru (intentiont -to-treat analysis)).

† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené podle stavu předchozí antidiabetické léčby a výchozí hodnoty.

‡ p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinovanou léčbou.

‖‖ HbA (%) ve 24. týdnu.

1c

¶ HbA (%) ve 26. týdnu.

1c

§ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání inzulinu při Návštěvě

1 (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota.

V 52tý denn í studii porovn á vaj í c í úč innost a bezpe č nost p ř id á n í sitagliptinu v d á vce 100 mg jednou denn ě nebo glipizidu (deriv á t sulfonylmo č oviny) u pacient ů s nedostate č nou ú pravou glykemie p ř i pod á v á n í metforminu v monoterapii sni ž oval sitagliptin HbA (v 52. t ý dnu byla

1c st ř edn í hodnota zm ě ny v ý choz í ch hodnot -0,7 %, p ř i č em ž v ý choz í hodnota HbA byla v obou

1c skupin á ch p ř ibli ž n ě 7,5 % (DCCT)) podobn ě jako glipizid. St ř edn í hodnota d á vky glipizidu pou ží van é v porovn á vac í skupin ě byla 10 mg za den, p ř i č em ž p ř ibli ž n ě 40 % pacient ů vy ž adovalo b ě hem studie d á vku glipizidu ≤ 5 mg/den. Ve skupin ě l éč en é sitagliptinem v š ak l éč bu v d ů sledku nedostate č n é ho úč inku ukon č ilo v í ce pacient ů ne ž ve skupin ě l éč en é glipizidem. Pacienti l éč en í sitagliptinem vykazovali v ý znamnou st ř edn í hodnotu poklesu t ě lesn é hmotnosti v porovn á n í s v ý choz í hodnotou (-1,5 kg) v porovn á n í s v ý znamn ý m p ří r ů stkem t ě lesn é hmotnosti u pacient ů , kter ý m byl pod á v á n glipizid (+1,1 kg). V t é to studii se u sitagliptinu zlepš il pom ě r proinzulinu k inzulinu, co ž je marker úč innosti synt é zy a uvol ň ov á n í inzulinu, a p ř i l éč b ě glipizidem se zhor š il. Incidence hypoglykemie byla ve skupin ě l éč en é sitagliptinem (4,9 %) v ý znamn ě ni žší , ne ž ve skupin ě l éč en é glipizidem

(32,0 %).

Byla navrž ena 24t ý denn í , placebem kontrolovan á studie zahrnuj í c í 660 pacient ů s c í lem vyhodnotit inzulin š et ří c í úč innost a bezpe č nost sitagliptinu (100 mg jedenkr á t denn ě ) p ř idan é ho k inzulinu glargin s metforminem (nejm é n ě 1 500 mg) nebo bez n ě j v pr ů b ě hu intenzifikace inzulinov é terapie. U pacient ů u ží vaj í c í ch metformin byla v ý choz í hodnota

HbA 8,70 % a z á kladn í d á vka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli instruov á ni, aby

1c titrovali svou d á vku inzulinu glargin podle hodnot gluk ó zy nala č no z í skan ý ch z vy š et ř en í krve odebran é z prstu. U pacient ů u ží vaj í c í ch metformin bylo ve 24. tý dnu zv ýš en í denn í d á vky inzulinu o 19 IU/den u pacient ů l éč en ý ch sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů l éč en ý ch placebem. Sn íž en í HbA u pacient ů l éč en ý ch sitagliptinem, metforminem a

1c inzulinem bylo - 1,35 % v porovná n í s -0,90 % u pacient ů l éč en ý ch placebem, metforminem a inzulinem, což je rozd í l o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,62, -0,29]. Incidence hypoglykemie byla 24,9 % u pacientů l éč en ý ch sitagliptinem, metforminem a inzulinem a

37,8 % u pacientů l éč en ý ch placebem, metforminem a inzulinem. Rozd í l byl zp ů soben p ř edev ší m vy šší m procentem pacientů ve skupin ě u ží vaj í c í placebo, kte ří zaznamenali 3 a v í ce p ří pad ů hypoglykemie (9,1 versus 19,8 %). Nebyl zjiš t ě n žá dn ý rozd í l ve v ý skytu z á va ž n é hypoglykemie.

Metformin

Mechanismus účinku

Metformin je biguanid s antidiabetický mi úč inky, kter ý sni ž uje jak baz á ln í , tak postprandi á ln í hladinu gluk ó zy v plazm ě . Nestimuluje sekreci inzulinu, a tud íž nenavozuje hypoglykemii.

Metformin můž e p ů sobit prost ř ednictv í m t ř ech mechanism ů :

• sn íž en í m tvorby gluk ó zy v j á trech inhibic í glukoneogeneze a glykogenol ý zy

• ve svalech m í rn ý m zv ýš en í m citlivosti v ůč i inzulinu, čí m ž zlep š uje vychyt á v á n í a utilizaci gluk ó zy na periferii,

• zpož d ě n í m absorpce gluk ó zy ve st ř ev ě .

Metformin pů soben í m na glykogensyntet á zu stimuluje intracelul á rn í synt é zu glykogenu.

Metformin zvy š uje transportn í kapacitu specifick ý ch typ ů membr á nov ý ch p ř ena š e čů gluk ó zy

(GLUT-1 a GLUT-4).

Klinická účinnost a bezpečnost

U lidí m á metformin nez á visle na sv é m p ů soben í na glykemii v ý hodn é úč inky na lipidov ý metabolismus. Tato skute č nost byla prok á z á na v terapeutick ý ch d á vk á ch v kontrolovan ý ch, st ř edn ě dob ý ch nebo dlouhodob ý ch klinick ý ch studi í ch: metformin sni ž uje hladinu celkov é ho cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglycerid ů .

Prospektivní randomizovan á studie (UKPDS) vedla ke stanoven í dlouhodob ý ch p ří nos ů intenzivn í ú pravy glykemie u diabetu typu 2. Anal ý za v ý sledk ů u pacient ů s nadv á hou l éč en ý ch metforminem pot é , co selhala dietn í opat ř en í samotn á , uk á zala:

• vý znamn é sn íž en í absolutn í ho rizika diabetick ý ch komplikac í u skupiny l éč en é metforminem (29,8 p ří hod/1 000 paciento- roků ) proti skupin ě l éč en é dietou

(43,3 p ří hod/1 000 paciento- roků ), p = 0,0023 a proti skupin á m l éč en ý m deriv á tem sulfonylmo č oviny nebo inzulinem v monoterapii (40,1 p ří hod/1 000 paciento- roků ), p

= 0,0034

• vý znamn é sn íž en í absolutn í ho rizika ve š ker é mortality souvisej í c í s diabetem:

metformin 7,5 p ří hod/1 000 paciento- roků , dieta samotn á 12,7 p ří hod/1 000 pacientoroků , p = 0,017

• vý znamn é sn íž en í absolutn í ho rizika celkov é mortality: metformin 13,5 p ří hod/1 000 paciento- roků proti skupin ě l éč en é dietou samotnou 20,6 p ří hod/1 000 paciento- roků ,

(p = 0,011) a proti skupin á m l éč en ý m deriv á tem sulfonylmo č oviny nebo inzulinem v monoterapii 18,9 p ří hod/1 000 paciento- roků , (p = 0,021)

• vý znamn é sn íž en í absolutn í ho rizika infarktu myokardu: metformin

11 p ří hod/1 000 paciento- roků ; dieta samotn á 18 p ří hod/1 000 paciento- roků ,

(p = 0,01).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do n íž bylo celkem za ř azeno 14 671 pacient ů s

HbA mezi 6,5 % a 8,0 % a s potvrzen ý m kardiovaskul á rn í m onemocn ě n í m. Pacient ů m byl

1c pod á v á n sitagliptin (7 332 pacient ů ) v d á vce 100 mg denn ě (nebo 50 mg denn ě , pokud po čá te č n í hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacient ů ) nav í c k b ěž n é l éč b ě se zam ěř en í m na standardn í hladiny HbA a na kardiovaskul á rn í rizikov é

1c faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 do studie nemohli b ý t za ř azeni. Populace za ř azen á do studie zahrnovala 2 004 pacient ů ve v ě ku ≥ 75 let a 3 324 pacient ů s poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V prů b ě hu studie byl celkov ý odhadovan ý pr ů m ě rn ý rozd í l v HbA mezi skupinami se

1c sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primá rn í slo ž en ý kardiovaskul á rn í c í l byl prvn í v ý skyt kardiovaskul á rn í ho ú mrt í , nefat á ln í infarkt myokardu, nefat á ln í c é vn í mozkov á p ří hoda nebo hospitalizace pro nestabiln í anginu pectoris. Sekund á rn í kardiovaskul á rn í c í le zahrnovaly prvn í v ý skyt kardiovaskul á rn í ho ú mrt í , nefat á ln í infarkt myokardu, nefat á ln í c é vn í mozkovou p ří hodu; prvn í v ý skyt jednotliv ý ch slo ž ek prim á rn í ho slo ž en é ho c í le; jak é koli ú mrt í ; a hospitalizaci pro m ě stnav é srde č n í selh á n í .

Po mediá nu n á sledn é ho sledov á n í 3 roky sitagliptin p ř idan ý k b ěž n é l éč b ě nezv ýš il ve srovn á n í s b ěž nou l éč bou bez sitagliptinu u pacient ů s diabetes mellitus 2. typu riziko z á va ž n ý ch kardiovaskul á rn í ch ne žá douc í ch úč ink ů nebo riziko hospitalizace kv ů li srde č n í mu selh á n í (Tabulka 3).

Tabulka 3: Vý skyt p ří hod slo ž en é ho kardiovaskul á rn í ho c í le a kl íč ov ý ch sekund á rn í ch c í l ů

• Incidence na 100 paciento- roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období expozice na celkový počet paciento - roků následného sledování).

† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p -hodnoty testu noninferiority, který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p -hodnota testu rozdílů v hazard ratio.

‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace

Evropsk á agentura pro l éč iv é p ří pravky rozhodla o zpro š t ě n í povinnosti p ř edkl á dat v ý sledky studi í proveden ý ch s referenčním pří pravkem obsahující kombinaci sitagliptin/metformin u vš ech podsoubor ů pediatrick é populace s diabetem mellitus 2. typu (ohledn ě informac í o pediatrické m pou ž it í viz bod 4.2).

Bezpeč nost a úč innost p ř id á n í sitagliptinu u pediatrick ý ch pacient ů ve v ě ku od 10 do 17 let s diabetem 2. typu a nedostate č nou kontrolou glyk é mie p ř i pod á v á n í metforminu s inzulinem nebo bez n ě j byla hodnocena ve dvou studi í ch b ě hem 54 t ý dn ů . P ř id á n í sitagliptinu

(pod á van é ho jako sitagliptin + metformin nebo sitagliptin+ metformin v l é kov é form ě s prodlouž en ý m uvol ň ov á n í m (XR)) bylo srovn á v á no s p ř id á n í m placeba k metforminu nebo metforminu XR.

Zatí mco p ř i spole č n é anal ý ze t ě chto 2 studi í byla prok á z á na superiorita p ř i sn íž en í HbA po

1c

20 t ý dnech pro pod á v á n í sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR v porovn á n í s metforminem, v ý sledky z jednotliv ý ch studi í nebyly konzistentn í . Krom ě toho nebyla po 54 t ý dnech pozorov á na vy šší úč innost pod á v á n í sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR v porovn á n í s metforminem. Proto p ří pravek

Sitagliptin/Metformin Teva nemá b ý t pou ží v á n u pediatrick ý ch pacient ů ve v ě ku od 10 do

17 let z dů vodu nedostate č n é úč innosti (ohledn ě informac í o pediatrick é m pou ž it í viz bod

4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Fixní kombinace sitagliptin /metformin tablety

Bioekvivalenč n í studie na zdrav ý ch dobrovoln í c í ch uk á zala, ž e referenční pří pravek sitagliptin/ metforminu kombinované tablety je bioekvivalentn í sou č asn é mu pod á v á n í sitagliptinu a hydrochloridu metforminu v podob ě jednotliv ý ch tablet.

Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých účinných látek přípravku

Sitagliptin/Metformin Teva.

Sitagliptin

Absorpce

Po peror á ln í m pod á n í 100mg d á vky zdrav ý m dobrovoln í k ů m byl sitagliptin rychle vst ř eb á n, maxim á ln í ch hodnot dosahuj í plazmatick é koncentrace (medi á n T ) 1 a ž 4 hodiny po max pod á n í , st ř edn í hodnota AUC sitagliptinu v plazm ě byla 8,52 μ M • hod, C bylo 950 nM.

max

Absolutn í biologick á dostupnost sitagliptinu je p ř ibli ž n ě 87 %. Proto ž e sou č asn á konzumace vysoce tu č n é ho j í dla a sitagliptinu nem á na farmakokinetiku vliv, lze sitagliptin pod á vat spolu s j í dlem nebo bez n ě j.

Hodnota AUC sitagliptinu v plazm ě rostla v z á vislosti s d á vkou. Z á vislost na d á vce nebyla prok á z á na pro C a C (C rostla rychleji ne ž hodnota d á vky a C rostla pomaleji max 24hod max 24hod ne ž hodnota d á vky).

Distribuce

St ř edn í hodnota distribu č n í ho objemu v ust á len é m stavu po jedin é 100mg intraven ó zn í d á vce sitagliptinu podan é zdrav ý m dobrovoln í k ů m je p ř ibli ž n ě 198 litr ů . Pod í l sitagliptinu reverzibiln ě v á zan é ho na b í lkoviny v plazm ě je n í zk ý (38 %).

Biotransformace

Sitagliptin se vylu č uje v nezm ě n ě n é podob ě p ř ev áž n ě mo čí , p ř i č em ž metabolizace p ř edstavuje m é n ě d ů le ž itou cestu. Mo čí se v nezm ě n ě n é podob ě vylu č uje p ř ibli ž n ě 79 % sitagliptinu.

Po peror á ln í d á vce sitagliptinu radioaktivn ě ozna č en é ho [14C] se p ř ibli ž n ě 16 % radioaktivity vylou č ilo ve form ě metabolit ů sitagliptinu. Ve stopov ý ch koncentrac í ch bylo zji š t ě no š est metabolit ů , p ř i č em ž se nep ř edpokl á d á , ž e by p ř isp í valy k inhibi č n í mu úč inku sitagliptinu na

DPP-4 v plazm ě . Studie in vitro prok á zaly, ž e hlavn í m enzymem odpov í daj í c í m za omezen ý metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s p ř isp ě n í m CYP2C8.

Ú daje in vitro uk á zaly, ž e sitagliptin z izoenzym ů CYP neinhibuje CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,

1A2, 2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace

Po podání perorální dávky sitagliptinu radioaktivně označeného [ 14C] zdrav ý m dobrovolníkům se přibližně 100 % podané radioaktivity během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí (87 %). Zdánlivý terminální poločas t po 100mg peror ální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodiny. Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Renální clearance byla přibližně 350 ml/min.

Sitagliptin se vylu č uje p ř ev áž n ě ledvinami, a to aktivn í tubul á rn í sekrec í . Sitagliptin je substr á tem lidsk é ho organick é ho aniontov é ho transport é ru 3 (human organic aniont transporter-3, hOAT-3), kter ý se m ůž e pod í let na vylu č ov á n í sitagliptinu ledvinami. Klinick ý v ý znam hOAT-3 v transportu sitagliptinu zat í m nebyl stanoven. Sitagliptin je rovn ěž substr á tem p-glykoproteinu, kter ý se m ůž e pod í let na zprost ř edkov á v á n í vylu č ov á n í sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, kter ý je inhibitorem p-glykoproteinu, v š ak ren á ln í clearance sitagliptinu nesn íž il. Sitagliptin nen í substr á tem transport é r ů OCT2 a OAT1 nebo

PEPT1/2. In vitro sitagliptin v terapeuticky relevantn í ch plazmatick ý ch koncentrac í ch neinhiboval transport zprost ř edkovan ý OAT3 (IC50 = 160 μ M) nebo P-glykoproteinem (a ž do 250 μ M). V klinick é studii m ě l sitagliptin na plazmatick é koncentrace digoxinu mal ý vliv, co ž ukazuje, ž e sitagliptin m ůž e b ý t m í rn ý m inhibitorem P-glykoproteinu.

Zvláštní skupiny pacientů

Farmakokinetika sitagliptinu byla u zdrav ý ch dobrovoln í k ů a pacient ů s diabetem 2. typu v š eobecn ě podobn á .

Porucha funkce ledvin

Byla provedena otev ř en á studie s jednor á zovou d á vkou s c í lem stanovit farmakokinetiku sn íž en é d á vky sitagliptinu (50 mg) u pacient ů s r ů zn ý m stupn ě m chronick é poruchy funkce ledvin ve srovn á n í s norm á ln í mi zdrav ý mi kontroln í mi jedinci. Do studie byli za ř azeni pacienti s lehkou, st ř edn ě t ěž kou a t ěž kou poruchou funkce ledvin, v č etn ě pacient ů s ESRD na hemodial ý ze. Nav í c byl prost ř ednictv í m popula č n í ch farmakokinetick ý ch anal ý z hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku sitagliptinu u pacient ů s diabetem 2. typu a lehkou, st ř edn ě t ěž kou nebo t ěž kou poruchou funkce ledvin (v č etn ě ESRD).

Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu přibližně 1,2krát vyšší u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 60 až < 90 m l/min) a přibližně 1,6krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥ 45 až

< 60 ml/min). Protože zvýšení tohoto rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů není nutná.

Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min), včetně pacientů s ESRD na hemodialýz e.

Sitagliptin se v menší míře odstraňoval z organismu hemodialýzou (13,5 % během

3 - 4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny po podání dávky).

Porucha funkce jater

U pacient ů s lehkou a ž st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce jater (Child-Pugh ≤ 9) nen í nutno d á vku sitagliptinu upravovat. U pacient ů s t ěž kou poruchou funkce jater (Child-Pugh > 9) nejsou k dispozici žá dn é klinick é zku š enosti. Proto ž e se v š ak sitagliptin vylu č uje p ř ev áž n ě ledvinami, nep ř edpokl á d á se, ž e by t ěž k á porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu ovliv ň ovala.

Starší pacienti

Ú prava d á vky podle v ě ku nen í nutn á . Podle ú daj ů z popula č n í farmakokinetick é anal ý zy studi í f á ze I a II nem ě l v ě k na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky v ý znamn ý vliv. Ve srovn á n í s mlad ší mi jedinci byly u star ší ch jedinc ů (65 a ž 80 let) zji š t ě ny vy šší plazmatick é koncentrace sitagliptinu, p ř ibli ž n ě o 19 %.

Pediatrická populace

Farmakokinetika sitagliptinu (jednotliv á d á vka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studov á na u pediatrick ý ch pacient ů (ve v ě ku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatick á AUC sitagliptinu upraven á na d á vku byla u t é to populace o p ř ibli ž n ě 18 % ni žší v porovn á n í s dosp ě l ý mi pacienty s diabetem 2. typu u ží vaj í c í mi 100mg d á vku. U pediatrick ý ch pacient ů ve v ě ku < 10 let nebyly provedeny žá dn é studie se sitagliptinem.

Další zvláštní skupiny pacientů

Ú prava d á vky podle pohlav í , v ě ku, rasy ani indexu t ě lesn é hmotnosti (BMI) nen í nutn á . Podle souhrnn é anal ý zy farmakokinetick ý ch ú daj ů ze studi í f á ze I a anal ý zy farmakokinetick ý ch ú daj ů z popula č n í ch studi í f á ze I a II nem ě ly tyto charakteristiky na farmakokinetiku sitagliptinu žá dn ý v ý znamn ý vliv.

Metformin

Absorpce

Po perorálním podání dávky metforminu je T 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost max tablety o obsahu 500 mg metforminu je u zdravých dobrovolníků přibližně 50 až 60 %. Po perorální dávce dosahuje neabsorbovaná frakce obsažená ve stolici 20 až 30 %.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. Při podávání obvyklých dávek v běžných intervalech je plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu dosaženo do 24 až 48 hodin a tyto koncentrace jsou většinou nižší než 1 μg /ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální plazmatické hladiny (C ) 5 μg /ml ani p ři podávání maximálních max dávek.

Jídlo snižuje rozsah a mírně zpomaluje absorpci metforminu. Po podání dávky 850 mg bylo pozorováno 40% snížení maximální plazmatické koncentrace, 25% pokles AUC a prodloužení času do dosažení maximální plazmatické koncentrace o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení není znám.

Distribuce

Vazba na plazmatick é b í lkoviny je zanedbateln ě n í zk á . Metformin prostupuje do erytrocyt ů .

Maxim á ln í hladina v krvi je ni žší ne ž maxim á ln í hladina v plazm ě , p ř i č em ž obou maxim se dosahuje p ř ibli ž n ě ve stejn é m č ase. Erytrocyty pravd ě podobn ě p ř edstavuj í druh ý kompartment distribuce. St ř edn í hodnota distribu č n í ho objemu (Vd) se pohybuje mezi 63 a

276 l.

Biotransformace

Metformin je nezm ě n ě n ý vylu č ov á n v mo č i. U č lov ě ka nebyly nalezeny žá dn é metabolity.

Eliminace

Ren á ln í clearance metforminu je > 400 ml/min, co ž nazna č uje, ž e metformin je eliminov á n glomerul á rn í filtrac í a tubul á rn í sekrec í . Po peror á ln í d á vce je zd á nliv ý termin á ln í elimina č n í polo č as p ř ibli ž n ě 6,5 hodiny. P ř i poru š e ren á ln í ch funkc í je ren á ln í clearance sn íž ena pom ě rn ě ke clearanci kreatininu, a tak je elimina č n í polo č as metforminu prodlou ž en, co ž vede ke zv ýš en ý m koncentrac í m metforminu v plazm ě .

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S kombinací sitagliptin/metformin nebyly provedeny žádné studie na zvířatech.

V 16týdenních studiích, ve kterých byli psi léčeni buď samotným metforminem nebo kombinací metforminu a sitagliptinu, nebyla pozorování žádná další toxicita. Dávka, při které nebyl pozorován žádný účinek (no observable effects limit – NOEL) byla v těchto studiích pozorována při expozicích odpovídajících přibližně 6násobku expozice sitagliptinu u člověka a přibližně 2,5násobku expozice metforminu u člověka.

Následující údaje pocházejí ze studií provedených individuálně se sitagliptinem nebo metforminem.

Sitagliptin

Ren á ln í a hepatick á toxicita byla pozorov á na u hlodavc ů p ř i syst é mov é expozici 58n á sobn ě vy šší , ne ž je expozice u č lov ě ka, p ř i č em ž žá dn ý úč inek nebyl zji š t ě n p ř i expozici odpov í daj í c í

19n á sobku expozice u č lov ě ka. Ve 14t ý denn í studii u potkan ů byl pozorov á n abnorm á ln í v ý voj ř ez á k ů u potkan ů p ř i expozici 67kr á t vy šší , ne ž je hodnota v klinick é praxi; žá dn ý úč inek v tomto smyslu nebyl zji š t ě n p ř i 58n á sobn ě vy šší expozici. V ý znam t ě chto zji š t ě n í pro č lov ě ka nen í zn á m. P ř echodn é fyzick é zn á mky v souvislosti s l éč bou, z nich ž n ě kter é nazna č uj í neur á ln í toxicitu, jako d ý ch á n í otev ř en ý mi ú sty, slin ě n í , zvracen í b í l é p ě ny, ataxie, t ř es, sn íž en á aktivita a/nebo shrben ý postoj byly pozorov á ny u ps ů p ř i expozici p ř ibli ž n ě

23n á sobn ě vy šší ne ž v klinick é praxi. P ř i d á vk á ch vedouc í ch k syst é mov é expozici p ř ibli ž n ě

23kr á t vy šší , ne ž je expozice u č lov ě ka, prok á zalo nav í c histologick é vy š et ř en í i velmi m í rnou a ž m í rnou degeneraci kostern í ho svalu. Žá dn ý úč inek v tomto smyslu nebyl zji š t ě n p ř i expozici 6kr á t vy šší , ne ž je hodnota expozice v klinick é praxi.

V preklinick ý ch studi í ch se genotoxicita sitagliptinu neprok á zala. U my ší nem ě l sitagliptin kancerogenn í úč inky. U potkan ů byla pozorov á na zv ýš en á incidence jatern í ch adenom ů a karcinom ů p ř i syst é mov é expozici 58kr á t vy šší , ne ž je expozice u č lov ě ka. Proto ž e se prok á zalo, ž e u potkan ů hepatotoxicita koreluje s indukc í jatern í neoplazie, byla zv ýš en á incidence jatern í ch n á dor ů u potkan ů nejsp íš e d ů sledkem chronick é jatern í toxicity p ř i uveden é vysok é d á vce. Vzhledem k velk é m íř e bezpe č nosti/bezpe č nostn í rezerv ě (margin of safety) (19n á sobek hodnoty bez zji š t ě n é ho úč inku) nejsou tyto neoplastick é zm ě ny pova ž ov á ny za v ý znamn é pro č lov ě ka.

U samc ů ani samic potkan ů , jim ž se pod á val sitagliptin p ř ed p ář en í m a v dob ě p ář en í , nebyly v souvislosti s l éč bou zji š t ě ny žá dn é úč inky na plodnost.

Ve studii pre-/postnat á ln í ho v ý voje proveden é na potkanech se neprok á zaly žá dn é ne žá douc í reakce sitagliptinu.

Studie reproduk č n í toxicity prok á zaly m í rn ě zv ýš enou incidenci malformac í ž eber plod ů (bez ž eber, hypoplastick á nebo zvln ě n á ž ebra) v souvislosti s l éč bou u potomk ů potkan ů p ř i syst é mov é expozici 29kr á t vy šší , ne ž je expozice u č lov ě ka. U kr á l í k ů byla toxicita u matek pozorov á na p ř i v í ce ne ž 29kr á t vy šší expozici, ne ž s jakou se po čí t á u č lov ě ka. Vzhledem k velk é m íř e bezpe č nosti/bezpe č nostn í rezerv ě nesv ě d čí uveden á zji š t ě n í o v ý znamn é m riziku pro lidskou reprodukci. Sitagliptin se vylu č uje ve značném množství do mléka laktujících potkanů (poměr mléko/plazma 4:1).

Metformin

Předklinické údaje založené na konvenčních studiích farmakologické bezpečnosti, chronické toxicity, genotoxicity, kancerogenity a reprodukční toxicity nevykazují žádné nebezpečí pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety mikrokrystalická celulóza povidon K29/32 natrium-lauryl- sulfát magnesium- stearát (Ph. Eur.) [rostlinný] (E470b)

Potahová vrstva 50 mg/850 mg tablety

Roubovaný kopolymer makrogolu a polyvinylalkoholu (E1209) mastek (E553b) oxid titaničitý (E171) mono a diacylglyceroly (E471) částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203) červený oxid železitý (E172)

Potahová vrstva 50 mg/1000 mg tablet y roubovaný kopolymer makrogolu a polyvinylalkoholu (E1209) mastek (E553b) oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172) mono a diacylglyceroly (E471) částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203) černý oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

U chovávejte při teplotě do 30  C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC//Al blistr

Balení: 14, 28, 30, 56, 60, 98, 112, 196 potahovaných tablet .

HDPE lahvičky s vysoušedlem (silikagel) uloženým ve víčku.

Balení po 196 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Radlická 3185/1c

150 00 Praha 5

Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Sitagliptin/Metformin Teva 50mg/850mg: 18/111/20-C

Sitagliptin/Metformin Teva 50mg/1000mg: 18/112/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 2. 2022

Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 6. 2025