Solifenacin

SPC189353

Sp. zn. sukls255343/2021, sukls255345/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Solifenacin Farmax 5 mg potahované tablety Solifenacin Farmax 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg solifenacin-sukcinátu, odpovídající 3,8 mg solifenacinu.

Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg solifenacin-sukcinátu, odpovídající 7,5 mg solifenacinu.

Pomocná látka se známým účinkem: 5 mg tableta: 51,54 mg monohydrátu laktózy 10 mg tableta: 103,1 mg monohydrátu laktózy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Solifenacin Farmax 5 mg: světle žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 5,8 mm.

Solifenacin Farmax 10 mg: světle růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou na jedné straně a bez rýhy na straně druhé, o průměru 7,9 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická léčba urgentní inkontinence a/nebo zvýšené frekvence močení a naléhavosti močení u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí, včetně starších osob Doporučená dávka je 5 mg solifenacin sukcinátu jednou denně. V případě potřeby je možno dávku zvýšit na 10 mg solifenacin sukcinátu jednou denně.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Solifenacin Farmax u dětí zatím nebyla stanovena. Z tohoto důvodu není přípravek Solifenacin Farmax určen pro podávání dětem.

Poškození ledvin U pacientů s mírným až středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu > 30 ml/min) není úprava dávky nutná. Pacienty se závážným poškozením ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) je třeba léčit s opatrností a dávkou ne vyšší než 5 mg jednou denně (viz bod 5.2).

Poškození jater U pacientů s mírným poškozením jater není úprava dávky nutná. Pacienty se středně závažným poškozením jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9) je třeba léčit s opatrností a dávkou ne vyšší než 5 mg jednou denně (viz bod 5.2).

Vysoce účinné inhibitory cytochromu P450 3A4 Pokud se přípravek Solifenacin Farmax podává současně s ketokonazolem nebo terapeutickými dávkami jiných vysoce účinných inhibitorů CYP3A4 jako jsou např. ritonavir, nelfinavir nebo itrakonazol, neměla by maximální denní dávka přesáhnout 5 mg (viz bod 4.5).

Způsob podávání Přípravek Solifenacin Farmax se užívá perorálně, polyká se celá tableta a zapíjí tekutinou. Může se užívat s jídlem i bez něj.

4.3 Kontraindikace

Solifenacin je kontraindikován u

• pacientů s močovou retencí, závažným gastrointestinálním stavem (včetně toxického megakolon), myasthenia gravis a glaukomem s úzkým úhlem a u pacientů, u kterých existuje riziko vzniku těchto stavů
• pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo kteroukoliv z pomocných látek (uvedených v bodě 6.1)
• pacientů podstupujících léčbu hemodialýzou (viz bod 5.2.)
• pacientů se závažným poškozením jater (viz bod 5.2.)
• pacientů se závažným poškozením ledvin nebo středně závažným poškozením jater a se současnou léčbou silným inhibitorem CYP3A4, např. ketokonazolem (viz bod 4.5)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před léčbou přípravkem Solifenacin Farmax je třeba zvážit jiné možné příčiny častého močení (srdeční selhání, onemocnění ledvin). Pokud je přítomna močová infekce, je nutno zahájit léčbu vhodnými antibiotiky.

Přípravek Solifenacin Farmax je třeba podávat opatrně pacientům s:

• klinicky významnou obstrukcí odtoku z močového měchýře s rizikem vzniku retence moči
• poruchami gastrointestinálního traktu obstrukčního typu
• rizikem snížené motility gastrointestinálního traktu
• závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min; viz bod 4.2 a 5.2), dávky u těchto pacientů by neměly překročit 5 mg
• středně závažným poškozením jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9; viz bod 4.2 a 5.2), dávky u těchto pacientů by neměly překročit 5 mg
• současnou léčbou silným inhibitorem CYP3A4, např. ketokonazolem (viz bod 4.2 a 4.5)
• hiátovou hernií/gastroesofageálním refluxem a/nebo s terapií léky, které mohou vyvolat nebo zhoršit zánět jícnu (jako jsou bisfosfonáty)
• vegetativní neuropatií

U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou předcházející výskyt syndromu dlouhého QT intervalu a hypokalémie, bylo pozorováno prodloužení QT intervalu a výskyt torsade de pointes.

U pacientů s neurogenními příčinami zvýšené aktivity detrusoru nebyla bezpečnost a účinnost stanovena.

U pacientů, kteří užívají solifenacin-sukcinát, byl hlášen výskyt angioedému, s obstrukcí dýchacích cest. Pokud dojde k výskytu angioedému, podávání solifenacin-sukcinátu má být okamžitě ukončeno a má být zavedena příslušná léčba a/nebo opatření.

U pacientů, kteří užívají solifenacin-sukcinát, byl hlášen výskyt anafylaktického šoku. U pacientů, u kterých dojde k výskytu anafylaktických reakcí, má být podávání solifenacin-sukcinátu okamžitě ukončeno a má být zavedena příslušná léčba a/nebo opatření.

Plného účinku přípravku Solifenacin Farmax lze dosáhnout nejdříve po 4 týdnech léčby

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakologické interakce Současné podávání s jinými anticholinergními látkami může mít za následek výraznější léčebný účinek i nežádoucí účinky. Mezi ukončením léčby přípravkem Solifenacin Farmax a zahájením jiné anticholinergní terapie je nutná přestávka přibližně 1 týden. Léčebný účinek solifenacinu může být snížen současným podáváním agonistů cholinergních receptorů. Solifenacin může snižovat účinek léčiv, která stimulují motilitu gastrointestinálního traktu jako jsou metoklopramid a cisaprid.

Farmakokinetické interakce In vitro studie prokázaly, že v terapeutických koncentracích solifenacin neinhibuje CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 nebo 3A4 odvozené z lidských jaterních mikrozómů. Solifenacin tedy pravděpodobně neovlivňuje clearance léků metabolizovaných těmito CYP izoenzymy.

Účinky ostatních léčivých přípravků na farmakokinetiku solifenacinu Solifenacin je metabolizován CYP3A4. Současné podávání ketokonazolu (200 mg denně), silného inhibitoru CYP3A4, má za následek dvojnásobné zvýšení AUC u solifenacinu. Podávání ketakonazolu v dávce 400 mg denně vede k trojnásobnému zvýšení AUC u solifenacinu. Pokud je tedy přípravek Solifenacin Farmax podáván současně s ketokonazolem nebo jinými silnými inhibitory CYP3A4 (např. ritonavir, nelfinavir, itrakonazol) v terapeutických dávkách, měla by se jeho maximální dávka omezit na 5 mg (viz bod 4.2).

Současná léčba solifenacinem a silným inhibitorem CYP3A4 je kontraindikována u pacientů se závažným poškozením ledvin a středně závažným poškozením jater. Účinky indukce enzymů na farmakokinetiku solifenacinu a jeho metabolitů nebyly studovány, stejně jako vliv substrátů s vyšší afinitou k CYP3A4 na expozici solifenacinu. Vzhledem k tomu, že solifenacin je metabolizován CYP3A4, jsou možné farmakokinetické interakce s jinými substráty s vyšší afinitou k CYP3A4 (např. verapamil, diltiazem) a s induktory CYP3A4 (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin).

Účinek solifenacinu na farmakokinetiku ostatních léčivých přípravků

Perorální kontraceptiva Přípravek Solifenacin Farmax nevykazuje žádnou farmakokinetickou interakci s kombinovanými perorálními kontraceptivy (ethinylestradiol/levonorgestrel).

Warfarin Přípravek Solifenacin Farmax nemění farmakokinetiku R-warfarinu nebo S-warfarinu nebo jejich účinek na protrombinový čas.

Digoxin Přípravek Solifenacin Farmax nemá žádný vliv na farmakokinetiku digoxinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita Studie na zvířatech neprokazují přímý škodlivý vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

Těhotenství Nejsou k dispozici žádné údaje o ženách, které otěhotněly během užívání solifenacinu. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky na fertilitu, embryonální a fetální vývoj nebo porod (viz bod 5.3). Míra potenciálního rizika pro člověka není známá. Při předepisování těhotným ženám je nutno postupovat opatrně.

Kojení Nejsou k dispozici žádné údaje o vylučování solifenacinu do mateřského mléka. U myší jsou solifenacin a jeho metabolity vylučovány do mléka a způsobují na dávce závislé špatné prospívání novorozených mláďat (viz bod 5.3). Během kojení je tedy třeba se užívání přípravku Solifenacin Farmax vyhnout.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k tomu, že solifenacin může stejně jako ostatní anticholinergika způsobit rozmazané vidění a méně často i somnolenci a únavu (viz bod 4.8), může být schopnost řídit a obsluhovat stroje negativně ovlivněna.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Vzhledem k farmakologickému účinku solifenacinu může přípravek Solifenacin Farmax způsobit anticholinergní nežádoucí účinky, které jsou obecně mírné až střední intenzity. Výskyt těchto nežádoucích účinků závisí na dávce.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u přípravku Solifenacin Farmax bylo sucho v ústech. Objevilo se u 11 % pacientů léčených dávkou 5 mg denně, u 22 % pacientů léčených 10 mg denně a u 4 % pacientů na placebu. Intenzita tohoto účinku byla obecně nízká a jen příležitostně vedla k vysazení léčiva. Celkově byla compliance u tohoto přípravku velmi vysoká (přibližně 99 %) a přibližně 90 % pacientů dokončilo celou studii trvající 12 týdnů.

Souhrnná tabulka nežádoucích účinků.

• zaznamenáno po uvedení přípravku na trh

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky Předávkování solifenacin sukcinátem může mít za následek vážné anticholinergní účinky. Nejvyšší dávka solifenacin sukcinátu podaná náhodně jednomu pacientovi ve výši 280 mg během 5 hodin vedla k psychickým změnám nevyžadujícím hospitalizaci.

Léčba V případě předávkování solifenacin sukcinátem by měl být pacient léčen aktivním uhlím. Výplach žaludku je užitečný, pokud se provede do 1 hodiny, ale nemělo by se vyvolávat zvracení. Stejně jako u ostatních anticholinergik mohou být příznaky léčeny následujícím způsobem:

• těžké centrální anticholinergní účinky jako halucinace nebo výrazná excitace: léčit fysostigminem nebo karbacholem
• křeče nebo výrazná excitace: léčit benzodiazepiny
• respirační insuficience: léčit umělou ventilací
• tachykardie: léčit betablokátory
• retence moči: léčit katetrizací
• mydriáza: léčit pilokarpinem v očních kapkách a/nebo umístit pacienta do temné místnosti

Stejně jako u ostatních antimuskarinik je třeba při předávkování věnovat zvláštní pozornost pacientům se známým rizikem prodloužení QT intervalu (tj. s hypokalémií, bradykardií nebo současným podáváním léků, které prodlužují QT interval) a relevantních již existujících srdečních chorob (tj. ischémie myokardu, arytmie, městnavého srdečního selhání).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antispasmodika močových cest, ATC kód: G04BD08.

Mechanismus účinku

Solifenacin je kompetitivní antagonista specifických cholinergních receptorů. Močový měchýř má parasympatickou cholinergní inervaci. Acetylcholin způsobuje kontrakci hladkého svalstva detrusoru prostřednictvím muskarinových receptorů, z nichž rozhodující roli hraje subtyp M3. Farmakologické studie in vitro i in vivo ukazují, že solifenacin je kompetitivní inhibitor subtypu M3 muskarinových receptorů. Dále se prokázalo, že solifenacin je specifickým antagonistou muskarinových receptorů vykazujícím žádnou nebo jen nízkou afinitu k různým dalším testovaným receptorům a iontovým kanálům.

Farmakodynamické účinky: Solifenacin byl testován v dávkách 5 mg a 10 mg v několika dvojitě zaslepených randomizovaných kontrolovaných klinických studiích na mužích i ženách s hyperaktivitou močového měchýře. Jak je uvedeno v přiložené tabulce, v porovnání s placebem měly dávky 5 mg a 10 mg za následek statisticky významné zlepšení primárních i sekundárních cílů. Nástup účinku byl pozorován do 1 týdne po zahájení léčby a zůstal po dobu sledovaných 12 týdnů stabilní. Dlouhodobá otevřená studie dokázala, že účinnost přetrvává po dobu alespoň 12 měsíců. Po 12 týdnech se přibližně 50 % pacientů, kteří trpěli inkontinencí, zcela zbavilo příhod inkontinence a u 35 % pacientů frekvence močení klesla pod 8/den. Léčba příznaků hyperaktivity močového měchýře se pozitivně odrazila v řadě hodnocených kritérií kvality života, jako jsou celkové vnímání zdravotního stavu, vnímání inkontinence, pracovní, fyzická a sociální omezení, emoce, intenzita příznaků, měřítka intenzity, kvalita spánku a zachování životní energie.

Výsledky (souhrnná data) ze 4 kontrolovaných studií fáze 3 s léčbou v délce 12 týdnů

Poznámka: Ve 4 pivotních studiích byla použita dávka solifenacinu 10 mg a placebo. Ve 2 ze 4 studií byla použita i dávka solifenacinu 5 mg a 1 studie zahrnovala i tolterodin v dávce 2 mg 2 x denně. Ne všechny parametry a léčebné skupiny byly posuzovány v každé jednotlivé studii. Z tohoto důvodu se uvedená čísla pacientů liší podle sledovaného parametru a léčebné skupiny. *p - hodnota se týká srovnání s placebem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po užití tablet solifenacinu dosahuje solifenacin maximální plazmatické koncentrace (Cmax) za 3 až 8 hodin. Hodnota tmax nezávisí na dávce. Hodnota Cmax a plocha pod křivkou (AUC) stoupá proporcionálně s dávkou v rozmezí 5 až 40 mg. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 90 %. Příjem potravy nemá na Cmax a AUC žádný vliv.

Distribuce Zdánlivý distribuční objem solifenacinu po intravenózním podání je 600 litrů. Solifenacin je ve vysoké míře (přibližně 98 %) vázán na plazmatické proteiny, především na kyselý α₁-glykoprotein.

Biotransformace Solifenacin je ve významné míře metabolizován v játrech, především cytochromem P 450 3A4 (CYP3A4). Existují nicméně alternativní metabolické dráhy, které k metabolismu solifenacinu rovněž mohou přispívat. Systémová clearance solifenacinu je přibližně 9,5 l/hod a konečný poločas solifenacinu je 45 – 68 hodin. Po perorálním podání lze v plazmě kromě solifenacinu identifikovat ještě jeden farmakologicky aktivní metabolit (4R-hydroxy-solifenacin) a tři metabolity neaktivní (N-glukuronid, N-oxid a 4R-hydroxy-N-oxid solifenacinu).

Eliminace Po jednorázovém podání solifenacinu značeného ¹⁴C bylo přibližně 70 % radioaktivity detekováno v moči a 23 % ve stolici po dobu 26 dnů. Ukázalo se, že přibližně 11 % radioaktivity v moči připadá na nezměněnou léčivou látku; asi 18 % na N-oxid metabolit, 9 % na 4R-hydroxy-N-oxid metabolit a 8 % na 4R-hydroxy metabolit (aktivní).

Linearita/nelinearita V rozmezí terapeutických dávek je farmakokinetika lineární.

Jiné zvláštní skupiny Starší osoby Není nutná žádná úprava dávky v závislosti na věku pacienta. Studie na starších pacientech prokázaly, že expozice solifenacinu (po podání 5 mg a 10 mg jednou denně) vyjádřená jako AUC se u zdravých starších osob (65 – 80 let) nelišila od hodnot mladých zdravých osob (mladších 55

let). U starších osob byla průměrná míra absorpce vyjádřená jako tmax mírně pomalejší a konečný poločas byl přibližně o 20 % delší. Tyto malé rozdíly nejsou považovány za klinicky signifikantní. U dětí a dospívajících nebyla farmakokinetika solifenacinu stanovena.

Pohlaví Farmakokinetika solifenacinu není ovlivněna pohlavím.

Rasa Farmakokinetika solifenacinu není ovlivněna rasou.

Poškození ledvin Hodnoty AUC a Cmax solifenacinu u pacientů s mírným až středním poškozením ledvin nebyly významně odlišné od hodnot nalezených u zdravých dobrovolníků. U pacientů se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) byla expozice solifenacinu významně větší než v kontrolní skupině: Cmax stoupla přibližně o 30 %, AUC o více než 100 % a t1/2 o více než 60 %. Byla pozorována statisticky významná závislost mezi clearance kreatininu a solifenacinu. Farmakokinetika u pacientů léčených hemodialýzou nebyla studována.

Poškození jater U pacientů se středně závažným poškozením jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9) není Cmax ovlivněna, AUC se zvyšuje o 60 % a t1/2 je dvojnásobný. Farmakokinetika u pacientů s těžkým poškozením jater nebyla studována.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studii pre- a postnatálního vývoje na myších měla léčba matky solifenacinem během kojení za následek nižší míru poporodního přežití, snížení hmotnosti mláďat a jejich pomalejší fyzický vývoj. Tyto parametry byly závislé na dávce a jejich míra je klinicky relevantní. Zvýšená mortalita v závislosti na dávce bez předešlých klinických projevů se vyskytla u mláďat myší, jejichž léčba započala 10. nebo 21. den po narození s dávkami, které dosáhly farmakologického efektu, a obě skupiny měly vyšší mortalitu v porovnání s dospělými jedinci. U myších mláďat, jejichž léčba započala 10. den po porodu, byla expozice v plazmě vyšší než u dospělých myší, při léčbě po 21. dni po porodu a dále byla systémová expozice srovnatelná jako u dospělých myší. Klinický dopad zvýšené mortality u myších mláďat není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: monohydrát laktózy kukuřičný škrob předbobtnalý kukuřičný škrob magnesium-stearát čištěná voda

Potahová vrstva: 5 mg: hypromelóza 2910/5 oxid titaničitý (E171)

makrogol 8000 mastek žlutý oxid železitý (E172) čištěná voda

10 mg: hypromelóza 2910/5 oxid titaničitý (E171) makrogol 8000 mastek červený oxid železitý (E172) žlutý oxid železitý (E172) čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVDC/Al blistry nebo Al/Al blistry

Velikost balení: 3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 nebo 200 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Neuraxpharm Bohemia s.r.o. náměstí Republiky 1078/1 110 00 Praha 1 - Nové Město Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

5 mg: 73/695/16-C 10 mg: 73/696/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 9. 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 13. 5. 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 7. 2022