Sorafenib

SPC230728

Sp. zn. sukls390041/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sorafenib Sandoz 400 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 400 mg sorafenibu (ve formě sorafenib -tosilátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé až téměř bílé oválné potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně a hladké na druhé straně o rozměrech 20,1 mm x 10,1 mm ± 5 %.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hepatocelulární karcinom

Sorafenib Sandoz je indikován k léčbě hepatocelulárního karcinomu (viz bod 5.1).

Renální karcinom

Sorafenib Sandoz je indikován k léčbě pacientů s pokročilým karcinomem ledvin, u nichž p ředchozí léčba založená na interferonu -alfa nebo interleukinu- 2 nebyla úspěšná , nebo pro ně ne ní vhodná.

Diferencovaný karcinom štítné žlázy

Sorafenib Sandoz je indikován pro léčbu pacientů s progresivním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím diferencovaným (papilární/folikulární/z Hürthleho buněk) karcinomem štítné žlázy, který je rezistentní na léčbu radiojodem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Sorafenib Sandoz má probíhat pod dohledem lékaře se zkušenost mi s podáváním protinádorové terapie.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Sorafenib Sandoz pro dospělé je 400 mg sorafenibu ( jedna tableta po

400 mg) dvakrát denně (to odpovídá celkové denní dávce 800 mg).

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit, nebo dokud se neobjeví neakceptovatelná toxicita.

Úprava dávkování

V případě výskytu očekávaných nežádoucích účinků přípravku může být nezbytné léčbu dočasně přerušit nebo snížit dávky sorafenibu.

Jestliže je snížení dávky během léčby hepatocelulárního karcinomu (HCC) a pokročilého renálního karcinomu (RCC) nezbytné, má být dávka přípravku Sorafenib Sandoz redukována na 400 mg sorafenibu jednou denně (viz bod 4.4).

Pro dávky jiné než 400 mg (viz snížení dávkování níže) je k dispozici 200mg tableta.

Pokud je snížení dávky během léčby diferencovaného karcinomu štítné žlázy (DTC) nezbytné, má být dávka přípravku Sorafenib Sandoz snížena na 600 mg sorafenibu denně v rozdělených dávkách ( jedna tableta o obsahu 400 mg a jedna tableta o obsahu 200 mg s odstupem 12 hodin).

Pokud je nezbytné další snížení dávky, může být dávka Sorafenibu Sandoz snížena na 400 mg sorafenibu denně v rozdělených dávkách (dvě tablety o obsahu 200 mg s odstupem 12 hodin) s následujícím podáním jedné tablety o obsahu 200 mg jednou denně. Po zlepšen í nehematologických nežádoucích účinků může být dávka Sorafenibu Sandoz zvýšena.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Sorafenib Sandoz u dětí a dospívajících ve věku  18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti

Není třeba žádná úprava dávkování u starších pacientů (pacienti ve věku nad 65 let).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou , středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat.

Nejsou dostupné žádné údaje o podávání pacientů m , jejichž stav vyžaduje dialýzu (viz bod 5.2).

U pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin se doporučuje monitorovat bilanci tekutin a elektrolyty.

Porucha funkce jater

Dávkování není třeba upravovat u pacient ů s Child-Pugh A nebo B (lehkou až středně těžkou ) poruchou funkce jater. Nejsou dostupné žádné údaje o podávání pacientů m s Child- Pugh C (těžkou) poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Perorální podání.

Doporučuje se, aby byl sorafenib podáván bez jídla, nebo s nízko tučným, případně mírně tučným jídlem. Jestliže pacient zamýšlí jíst jídlo bohaté na tuky, je zapotřebí užít tablety sorafenibu nejméně 1 hodinu před jídlem, nebo 2 hodiny po jídle. Tablety je třeba polknout a zapít sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dermatologická toxicita

Kožní reakce na dlaních a chodidlech (palmoplantární erytrodysestezie) a vyrážka představují nejčastější nežádoucí účinky při léčbě sorafenibem. Vyrážka a kožní reakce na dlaních a chodidlech jsou obvykle CTC (Common Toxicity Criteria) třídy 1 a 2 a obvykle se vyskytují v průběhu prvních šesti týdnů léčby sorafenibem. Léčba dermatologické toxicity může zahrnovat lokální terapii pro symptomatickou úlevu, přechodné přerušení léčby a/nebo úpravu dávky sorafenibu, případně v případech těžkých či přetrvávajících příznaků trvalé ukončení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).

Hypertenze

U pacientů léčených sorafenibem byla pozorována zvýšená incidence arteriální hypertenze.

Hypertenze byla většinou lehká až středně těžká , k jejímu vzniku docházelo brzy po zahájení léčby a bylo ji možné upravit standardní antihypertenzní terapií. Krevní tlak má být pravidelně sledován a v případě potřeby upravován v souladu se standardními léčebnými postupy. V případech těžké či přetrvávající hypertenze nebo při hypertenzní krizi, kdy selhala antihypertenzní terapie, je třeba zváž it trvalé ukončení léčby so rafenibem (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS)

V rámci sledování po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sorafenibem hlášeny případy

TLS, z nichž některé byly fatální. Mezi rizikové faktory TLS patří vysoká nádorová zátěž, již existující chronická renální insuficience, oligurie, dehydratac e, hypotenze a kyselá moč. Tito pacienti mají být pečlivě sledováni a okamžitě léčeni dle klinické indikace a je u nich třeba zvážit profylaktickou hydrataci.

Aneurysmata a arteriální disekce

Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání sorafenibu toto riziko pečlivě zvážit.

Hypoglykemie

Během léčby sorafenibem byl hlášen pokles hladiny gluk osy v krvi, v některých případech klinicky symptomatický a vyžadující hospitalizaci v důsledku ztráty vědomí. V případě symptomatické hypogl ykemie má být sorafenib dočasně vysazen. U diabetických pacientů má být pravidelně kontrolována hladina glukosy v krvi, aby se zjistilo, zda je třeba upravit dávku antidiabetika.

Krvácení

Po podání sorafenibu může dojít k zvýšení rizika krvácení. P okud se vyskytne krvácení vyžadující léčbu, doporučuje se zvážit trvalé ukončení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).

Srdeční ischemie a/nebo infarkt

V rámci randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studie (studie 1, viz bod 5.1) byl zaznamenán zvýšený výskyt (4,9 %) případů srdeční ischemie/infarktu vyžadujících okamžitou léčbu u skupiny pacientů léčených sorafenibem oproti výskytu takových případů v placebo vé skupině (0,4

%). Ve studii 3 (viz bod 5.1) byla incidence případů srdeční ischemie/infarktu, které měly souvislost s léčbou, 2,7 % u skupiny pacientů léčených sorafenibem ve srovnání s 1,3 % v placebo vé skupině.

Pacienti s nestabiln ím onemocněním koronárních tepen nebo nedávným infarktem myokardu byli z těchto studií vyloučeni. U pacientů, u kterých dojde ke vzniku srdeční ischemie a/nebo infarktu je třeba zváž it přerušení nebo trvalé ukončení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).

Prodloužení QT intervalu

Ukázalo se, že sorafenib prodlužu je QT/QTc interval (viz bod 5.1 ), což může vést ke zvýšenému riziku komorových arytmií. Sorafenib je třeba podávat s opatrností pacientů m, u kterých se rozvinulo nebo u kterých by se mohlo rozvinout prodloužení QTc intervalu, jako u pacientů se syndromem vrozeného dlouhého QT, u pacientů léčených vysokými kumulativními dávkami antracyklinové terapie, u pacientů užívajících určité antiarytmické přípravky nebo jiné léčivé přípravky vedoucí k prodloužení QT a u pacientů s poruchou elektrolytů jako hypokalemie, hypokal cemie nebo hypomagnesemie. Pokud se těmto pacientům sorafenib podává, je nutné zvážit pravidelné monitorování s kontrolou elektrokardiogramu a hodnot elektrolytů (magnesium, kalium, kalcium) během léčby.

Gastrointestinální perforace

Gastrointestinální perforace je méně často se vyskytující příhodou a její výskyt byl hlášen u méně než

1% pacientů užívajících sorafenib. V některých případech nebyla spojena se zjevným intraabdominálním tumorem.

Terapie sorafenibem má být přerušena (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater

Nejsou dostupné žádné údaje o podávání přípravku u pacientů s těžk ou (Child-Pugh C) poruchou funkce jater. Protože se sorafenib eliminuje převážně játry, expozice může být zvýšená u pacientů s těžk ou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2).

Společné podávání s warfarinem

Občasné krvácivé příhody nebo zvýšené INR (International Normalized Ratio) bylo pozorováno u některých pacientů, kteří užívali warfarin a zároveň sorafenib. U pacientů, kteří současně užívají warfarin nebo fenprokumon, je třeba pravidelně sledov at změny protrombinového času, INR nebo klinické epizody krvácení (viz body 4.5 a 4.8).

Zhoršen é hojení ran

Nebyly provedeny žádné formální studie na zjištění efektu sorafenibu na hojení ran. Přechodné přerušení léčby sorafenibem se doporuč uje z preventivních důvodů u pacientů podstupujících rozsáhlejší chirurgický zákrok. Pro určení doby obnovení léčby po rozsáhlejších chirurgických zákrocích je klinická zkušenost omezená. Proto musí být rozhodnutí opět začít terapii sorafenibem po rozsáhlejších chirurgických zákrocích provedeno na základě klinického posouzení adekvátního zahojení ran.

Starší pacienti

Byly hlášeny případy renálního selhání. Má být zváženo m onitorování funkce ledvin.

Interakce s jinými léčivými přípravky

P ři současném podávání sorafenibu společně s látkami, které jsou metabolizovány/eliminovány převážně cestou UGT1A1 (např. irinote kan) nebo cestou UGT1A9 (viz bod 4.5), se doporučuje opatrnost.

Při současném podávání sorafenibu a docetaxelu se doporučuje o patrnost (viz bod 4.5).

Současné podávání neomycinu nebo jiných antibiotik, která způsobují výrazné narušení rovnováhy gastrointestinální mikrofló ry, může vést ke snížení biologické dostupnosti sorafenibu (viz bod 4.5).

Před zahájením léčby antibiotiky je třeba zváž it riziko snížení pla zmatické koncentrace sorafenibu.

U pacientů s karcinomem plic z dlaždicových buněk, kteří byli léčeni sorafenibem a současně chemoterapiemi založenými na platině, byla hlášena vyšší mortalita. Ve dvou randomizovaných studiích s pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic byla v podskupině pacientů s karcinomem z dlaždicových buněk, léčených sorafenibem v kombinaci s paklitaxelem/karboplatinou, zjištěna hodnota HR pro celkové přežití 1,81 (95% CI 1,19; 2,74) a v případě kombinace sorafenibu s gemcitabinem/cisplatinou 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nepřevažovala jednotná příčina úmrtí , nicméně u pacientů léčených sorafenibem a současně chemoterapiemi založenými na platině byla pozorována zvýšená incidence těchto nežádoucích účinků respirační selhání, krvácení a infekce.

Upozornění specifická pro určitá onemocnění

Diferencovaný karcinom štítné žlázy (DTC)

Před zahájením léčby se doporučuje, aby lékaři pečlivě posoudili prognózu každého pacienta individuálně, s ohledem na jeho maximální velikost léze (viz bod 5.1), příznaky související s onemocněním (viz bod 5.1) a míru progrese.

Léčba suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné přerušení nebo snížení dávky sorafenibu. Ve studii 5 (viz bod 5.1) byla léčba přerušena u 37 % pacientů a snížení dávky bylo provedeno u 35 % pacientů již v cyklu 1 léčby sorafenibem.

Snížení dávky bylo pouze částečně úspěšné ve zmírnění nežádoucích účinků. Proto je doporučeno opakované vyhodnocování přínosu a rizika při zvážení protinádorové aktivity a snášenlivosti léčby.

Krvácení u DTC

V důsledku možného rizika krvácení by měla být u pacientů s DTC před podáváním sorafenibu lokálně léčena tracheální, bronchiální a esofageální infiltrace.

Hypokalcemie u DTC

Při užívání sorafenibu u pacientů s DTC je doporučeno pečlivé monitorování hladiny vápníku v krvi.

V klinických studiích byla hypokalcemie častější a závažnější u pacientů s DTC, zvláště s anamnézou hypoparatyreózy, ve srovnání s pacienty s renálním nebo hepatocelulárním karcinomem.

Hypokalcemie stupně 3 a 4 se vyskytla u 6,8 % a 3,4 % pacientů s DTC léčených sorafenibem (viz bod 4.8). Závažná hypokalcemie by měla být upravena, aby nedošlo ke komplikacím, jako je prodloužení QT intervalu nebo torsade de pointes (viz bod Prodloužení QT intervalu).

Suprese TSH u DTC

Ve studii 5 (viz bod 5.1) bylo u pacientů léčených sorafenibem pozorováno zvýšení hladin TSH nad

0,5 mU/l. Při podávání sorafenibu pacientům s DTC jsou doporučeny časté kontroly hladiny TSH.

Renální karcinom

Vysoce rizikoví pacienti podle prognostické skupiny MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer

Center) nebyli zařazeni do studie fáze III u renálního karcinomu (viz studie 1 v bodě 5.1) a vztah přínos - riziko u těchto pacientů nebyl hodnocen.

Sorafenib Sandoz obsahuje sodík.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Induktory metabolických enzymů

Podávání rifampicinu po dobu 5 dnů před podáním jedno rázové dávky sorafenibu mělo za následek

snížení AUC sorafenibu v průměru o 37 %. Jiné induktory aktivity CYP3A4 a/nebo glukuronidace

(např. Hypericum perforatum ( třezalka tečkovaná ), fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a dexameth ason) mohou také urychlit metabolizmus sorafenibu, a tak snížit jeho koncentraci.

Inhibitory CYP3A4

Ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4, podávaný jednou denně po dobu 7 dnů zdravým dobrovolníkům mužského pohlaví , nezměnil průměrnou hodnotu AUC po podání jednorázové dávky

50 mg sorafenibu. Z těchto dat lze usuzovat, že klinická farmakokinetická interakce sorafenibu s

CYP3A4 inhibitory není pravděpodobná.

Substráty CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9

Sorafenib inhibuje in vitro CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9 s podobnou silou. V klinických farmakologických studiích však současné podávání sorafenibu v dávce 400 mg dvakrát denně s cyklofosfamidem, substrátem CYP2B6, nebo s paklitaxelem, substrátem CYP2C8, nevedlo ke klinicky významné inhibici. Tyto údaje naznačují, že sorafenib v doporučené dávce 400 mg dvakrát denně nemusí být in vivo inhibitorem CYP2B6 nebo CYP2C8.

Dále, současná léčba sorafenibem spolu s warfarinem, substrátem CYP2C9, nezpůsobila změnu v průměrné hodnotě PT - INR oproti placebu. Proto lze také očekávat, že riziko pro klinicky významnou in vivo inhibici CYP2C9 sorafenibem je nízké. Přesto je třeba hodnotu INR u pacientů užívajících warfarin nebo fenprokumon pravidelně kontrolov at (viz bod 4.4).

Substráty CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19

Současné podávání sorafenibu a midazolamu, dextromet h orfanu nebo omeprazolu, jež jsou substráty pro cytochromy CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19, neovlivnily expozici těchto látek. To ukazuje, že sorafenib není ani inhibitorem ani induktorem těchto izoenzymů cytochromu P450. Proto je klinická farmak okinetická interakce sorafenibu se substráty těchto enzymů nepravděpodobná.

Substráty UGT1A1 a UGT1A9

In vitro sorafenib inhibuje glukuronidaci zprostředkovanou UGT1A1 a UGT1A9. Klinický význam těchto poznatků není znám (viz níže a bod 4.4).

In vitro studie indukce CYP enzymů

Hodnoty aktivit CYP1A2 a CYP3A4 se po léčbě kultivovaných lidských hepatocytů sorafenibem nezměnily, což naznačuje, že sorafenib pravděpodobně není induktorem CYP1A2 a CYP3A4.

Substráty P-gp

In vitro sorafenib prokazoval inhibici transportního proteinu p-glykoproteinu (P- gp). Zvýšení plaz matické koncentrace substrátů P - gp jako je digoxin nelze při současném podávání sorafenibu vyloučit.

Kombinace s jinými cytostatiky

V rámci klinických studií byl sorafenib podáván s rozličnými jinými cytostatiky , jako jsou kupříkladu gemcitabin, cisplatina, oxaliplatina, paklitaxel, karboplatina, kapecitabin, doxorubicin, irinotekan, docetaxel a cyklofosfamid, přičemž bylo použito jejich běžné dávkování. Sorafenib klinicky významně neovlivnil farmakokinetiku gemc itabinu, cisplatiny, karboplatiny, oxaliplatiny ani cyklofosfamidu.

Paklitaxel/karboplatina

o Podání paklitaxelu (225 mg/m2 ) a karboplatiny (AUC = 6) se sorafenibem (≤ 400 mg dvakrát denně), s přerušením podávání sorafenibu na 3 dny (dva dny před a v den podání paklitaxelu/karboplatiny), ne mělo za následek výraz n é ovlivnění farmakokinetiky paklitaxelu.

o Současné podávání paklitaxelu (225 mg/m 2 , jednou za tři týdny) a karboplatiny (AUC = 6) se sorafenibem (400 mg dvakrát denně, bez přerušení podávání) mělo za následek 47% zvýšení expozice sorafenibu, 29% zvýšení expozice paklitaxelu a 50% zvýšení expozice 6 -OH paklitaxelu. Farmakokinetika karboplatiny nebyla ovlivněna.

Tato data ukazují, že v případě, kdy je sorafenib podáván současně s paklitaxelem a karboplatinou s třídenní přestávkou v podávání sorafenibu (dva dny před a v den podání paklitaxelu/karboplatiny), není potřeba úprava dávkování. Klinický význam zvýšení expozice sorafenibu a paklitaxelu po současném podávání sorafenibu, bez přestávky v podávání, není znám.

Kapecitabin

Současné podávání kapecitabinu (750 -1050 mg/m2 dvakrát denně, den 1 - 14 každých 21 dnů) a sorafenibu (200 nebo 400 mg dvakrát denně, kontinuální nepřeruš ova né podávání) nemělo za následek žádné významné změny v expozici sorafenibu, expozice kapecitabinu se však zvýšila o 15 -

50 % a expozice 5- FU se zvýšila o 0 - 52 %. Klinický význam tohoto malého až mírného zvýšení expozice kapecitabinu a 5- FU při současném pod ávání se sorafenibem není znám.

Doxorubicin/irinotekan

Současné podávání sorafenibu vedlo ke zvýšení AUC doxorubicinu o 21 %. Když byl podán s irinotekanem, jehož aktivní metabolit SN - 38 je následně metabolizován cestou UGT1A1, došlo u

SN-38 k vzestupu hodnoty AUC o 67 – 120 % a hodnota AUC irinotekanu se zvýšila o 26 - 42 %.

Klinický význam těchto poznatků není znám (viz bod 4.4).

Docetaxel

Společné podání docetaxelu (75 nebo 100 mg/m 2, podávané jednou za 21 dní) se sorafenibem (200 mg dvakrát denně nebo 400 mg dvakrát denně, podávaným ode dne 2 do dne 19 v rámci 21denního cyklu, s 3denní přestávkou podávání okolo dne, kdy byl podán docetaxel) mělo za následek zvýšení

AUC docetaxelu o 36 - 80 % a zvýšení C docetaxelu o 16 - 32 %. Při současném podávání max sorafenibu a docetax elu se doporučuje postupovat opatrně (viz bod 4.4).

Kombinace s dalšími látkami

Neomycin

Současné podání neomycinu, nesystémové antimikrobiální látky používané k eradikaci gastrointestinální flory, interferuje s enterohepatální recyklací sorafenibu (viz bod 5.2

Biotransformace a eliminace), což má za následek sníženou expozici sorafenibu. U zdravých dobrovolníků, kteří podstoupili 5denní léčbu neomycinem, se průměrná expozice sorafenibu snížila o

54 %. Účinky jiných antibiotik nebyly studovány , ale pravděpodobně budou závis et na jejich schopnosti interferovat s mikroorganismy, které vykazují glukuronidázovou aktivitu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání sorafenibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně malformací (viz bod 5.3). U potkanů bylo demonstrováno, že sorafenib a jeho metabolity prostupují placentou a sorafenib pravděpodobně m á negativní účinky na plod.

Sorafenib se nemá během těhotenství podáv at , pokud to není nezbytně nutné, a lze tak učinit pouze po pečlivém zvážení poměru prospěšnosti pro matku a rizika pro plod.

Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci.

Kojení

Není známo, jestli se sorafenib vylučuje do lidského mateřského mléka. U zvířat se sorafenib a/nebo jeho metabolity do mléka vylučovaly. Protože sorafenib může narušit růst a vývoj dětí (viz bod 5.3), ženy během léčby sorafenibem nesmí kojit .

Fertilita

Výsledky studií na zvířatech dále ukázaly, že sorafenib může narušit fertilitu u mužů i u žen (viz bod

5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie týkající se účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje. O tom, že by sorafenib ovlivňoval schopnost řídit a obsluhovat stroje, není nic známo.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky, které byly zaznamenány, jsou infarkt myokardu/ischemie myokardu, gastrointestinální perforace, léky vyvolaná hepatitida, krvácení a hypertenze/hypertenzní krize.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem, únava, alopecie, infekce, kožní reakce dlaní a chodidel (odpovídající syndromu palmoplantární erytrodysestezie v klasifikaci MedDRA) a vyrážka.

Nežádoucí účinky hlášené v mnohočetných klinických studiích a po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů (MedDRA) a frekvence. Frekvence jsou definované jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (  1/10 000 až <1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Všechny nežádoucí účinky hlášené u pacientů v mnohočetných klinických studiích a po uvedení přípravku na trh

• Tyto nežádoucí účinky mohou mít život ohrožující nebo fatální následky. Tyto účinky jsou buď méně časté, nebo se vyskytují s frekvencí nižší než méně časté.

** Kožní reakce dlaní a chodidel odpovídá syndromu palmoplantární erytrodysest ezie v klasifikaci

MedDRA.

° Případy byly hlášeny po uvedení přípravku na trh.

Další informace o vybraných nežádoucích účincích

Městnavé srdeční selhání

V klinických studiích, které sponzorovala společnost, bylo městnavé srdeční selhání hlášeno jako nežádoucí příhoda u 1,9 % pacientů léčených sorafenibem ( n=2276). Ve studii 11213 (RCC) byly nežádoucí příhody odpovídající městnavému srdečnímu selhání hlášeny u 1,7 % pacientů léčených sorafenibem a u 0,7 % pacientů dostávajících placebo. Ve studii 100554 (HCC) byly tyto příhody hlášeny u 0,99 % pacientů léčených sorafenibem a u 1,1 % pacientů dostávajících placebo.

Další informace týkající se zvláštních skupin pacientů

V klinických studiích se vyskytly některé nežádoucí účinky, jako je kožní reakce dlaní a chodidel, průjem, alopecie, pokles tělesné hmotnosti, hypertenze, hypokalcemie a keratoakantom/karcinom kůže z dlaždicových buněk podstatně častěji u pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy ve srovnání s pacienty ve studiích s renálním karcinomem nebo hepatocelulárním karcinomem.

Abnormality laboratorních výsledků u pacientů s HCC (studie 3) a RCC (studie 1)

Velmi často bylo zaznamenáno zvýšení lipáz a amyláz. Zvýšení lipáz stupně 3 nebo 4 dle CTCAE

(Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky) nastalo u 11 % pacientů ve skupině se sorafenibem ve studii 1 (renální karcinom) a u 9 % pacientů ve studii 3 (hepatocelulární karcinom), oproti tomu ve skupině s placebem bylo toto zvýšení zaznamenáno u 7 % a 9 % pacientů. Vzestup

amyláz stupně 3 nebo 4 dle CTCAE byl ve skupině se sorafenibem zjištěn u 1 % pacientů ve studii 1 a u 2 % pacientů ve studii 3, v placebo vé skupině byl tento vzestup zjištěn u 3 % pacientů v obou studiích. Klinická pankreatitida byla hlášena u 2 ze 451 pacientů léčených sorafenibem (CTCAE stupeň 4) ve studii 1 a u 1 pacienta z 297 pacientů léčených sorafenibem ve studii 3 (CTCAE stupeň

2), u 1 ze 451 pacientů v placebové skupině (CTCAE stupeň 2) ve studii 1.

Hypofosfatemie byla velmi častým nálezem při laboratorních vyšetřeních, ve skupině pacientů se sorafenibem u 45 % pacientů ve studii 1 a u 35 % pacientů ve studii 3, oproti tomu v placebo vé skupině u 12 % pacientů ve studii 1 a u 11 % pacientů ve studii 3. Hypofosfat e mie stupně 3 (1 - 2 mg/dl) dle CTCAE se vyskytla ve studii 1 u 13 % pacientů léčených sorafenibem a u 3 % pacientů v placebové skupině, ve studii 3 se vyskytla u 11 % pacientů léčených sorafenibem a u 2 % pacientů v placebové skupině. Nebyly hlášeny žádné případy hypofosfat e mie stupně 4 (< 1 mg/dl) dle CTCAE ani ve skupině pacientů léčených sorafenibem ani v placebové skupině ve studii 1, a byl hlášen 1 případ v placebové skupině ve studii 3. Etiologie hypofosfat emie spojená s podáváním sorafenibu není známa.

Stupeň 3 nebo 4 dle CTCAE abnormálních klinických nálezů včetně lymfopenie a neutropenie se vyskytl u ≥ 5 % pacientů léčených sorafenibem.

Ve studii 1 a studii 3, v uvedeném pořadí, byla hypokalcemie hlášena u 12 % a 26,5 % pacientů léčených sorafenibem, ve srovnání se 7,5 % a 14,8 % pacientů, kteří užívali placebo. Většina hlášené hypokalcemie byla nízkého stupně (CTCAE stupeň 1 a 2). Ve studii 1 a 3 se, v uvedeném pořadí, hypokalcemie stupně 3 podle CTCAE (6,0 - 7,0 mg/dl) vyskytla u 1,1 % a 1,8 % pacientů léčených sorafenibem a u 0,2 % a 1,1 % pacientů ve skupině placeba a hypokalcemie stupně 4 se, podle

CTCAE (<6,0 mg/dl), vyskytla u 1,1 % a 0,4 % pacientů léčených sorafenibem a u 0,5 % a 0 % pacientů ve skupině placeba. Etiologie hypokalcemie související se sorafenibem není známa.

Ve studiích 1 a 3 bylo pozorováno snížení hladiny draslíku u 5,4 % a 9,5 % pacientů léčených sorafenibem ve srovnání s 0,7 % a 5,9 % pacientů na placebu, v uvedeném pořadí. Většina hlášených případů hypokal e mie byla nízkého stupně (CTCAE stupeň 1). V těchto studiích se stupeň 3 podle

CTCAE vyskytl u 1,1 % a 0,4 % pacientů léčených sorafenibem a u 0,2 % a 0,7 % pacientů ve skupině placeba. Nebyla zaznamenána žádná hlášení hypokal e mie stupně 4 podle CTCAE.

Abnormality laboratorních testů u pacientů s DTC (studie 5)

Hypokalcémie byla hlášena u 35,7 % pacientů léčených sorafenibem ve srovnání s 11,0 % pacientů na placebu. Většina hlášených případů hypokalcémie byla nízkého stupně. Hypokalcémie stupně 3 dle

CTCAE se vyskytla u 6,8 % pacientů léčených sorafenibem a u 1,9 % pacientů ve skupině placeba a hypokalcémie stupně 4 dle CTCAE se vyskytla u 3,4 % pacientů léčených sorafenibem a u 1,0 % pacientů ve skupině placeba.

Jiné klinicky významné laboratorní abnormality pozorované ve studii 5 jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Abnormality laboratorních testů hlášené u pacientů s DTC (studie 5) ve dvojitě zaslepené fázi studie

• Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), verze 3.0

** Etiologie hypofosfatémie související se sorafenibem není známa.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Pro předávkování sorafenibem není žádná specifická léčba. Nejvyšší dávka sorafenibu, která byla v rámci klinických studií zkoumána, byla 800 mg 2x denně. Nežádoucí účinky , které byly pozorovány při této dávce , byly především průjem a dermatologické nežádoucí účinky. V případě podezření na předávkování má být podávání sorafenibu přerušeno a v případě potřeby se má zahájit podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX02

Sorafenib je multikinázový inhibitor, který má jak antiproliferační , tak i antiangiogenní vlastnosti, což bylo prokázáno jak in vitro , tak in vivo.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Sorafenib je multikinázový inhibitor, který snižuje proliferaci nádorových buněk in vitro . Sorafenib inhibuje růst nádorů u širokého spektra štěpů lidské nádorové tkáně u myší bez thymu a zároveň redukuje nádorovou angiogenezi. Sorafenib inhibuje aktivitu cílových receptorů přítomných v nádorových buňkách (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c -KIT, a FLT-3) a v cévním systému tumoru

(CRAF, VEGFR – 2, VEGFR – 3 a PDGFR – β). RAF kinázy jsou serin/treoninkinázy, zatímco c -

KIT, FLT – 3, VEGFR – 2, VEGFR-3 a PDGFR – β jso u receptory tyrozinkináz.

Klinická účinnost

Klinická bezpečnost a účinnost sorafenibu byla s tu dována u pacientů s hepatocelulárním karcinomem

(HCC), u pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC) a u pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy (DTC) .

Hepatocelulární karcinom

Studie 3 (studie 100554) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná , dvojitě zaslepen á, placebem kontrolovaná studie fáze III, které se zúčastnilo 602 pacientů s hepatocelulárním karcinomem. Demografické charakteristiky a charakteristiky základního onemocnění byly ve skupině pacientů léčených sorafenibem a v placebo vé skupině srovnatelné s ohledem na výkonnostní stav dle

ECOG škály (výkonnostní stav 0: 54 % vs. 54 %; výkonnostní stav 1: 38 % vs. 39 %; výkonnostní stav 2: 8 % vs. 7 %), TNM klasifikace (stadium I: < 1 % vs. < 1 %; stadium II: 10,4 % vs. 8,3 %;

stadium III: 37,8 % vs. 43,6 %; stadium IV: 50,8 % vs. 46,9 %) a BCLC skóre (stadium B: 18,1 % vs.

16,8 %; stadium C: 81,6 % vs. 83,2 %; stadium D: < 1 % vs. 0 %).

Studie byla zastavena poté, kdy hodnota OS (celkové přežití) v plánované interim analýze překročila předem stanovené hranice účinnosti. Tato analýza OS prokázala statisticky signifikantně lepší výsledky OS při léčbě sorafenibem, v porovnání s placebem (HR: 0,69; p = 0,00058, viz tabulka 3).

Studie poskytla jen omezené údaje o pacientech s poruchou funkce jater Child-Pugh B a do studie byl zařazen pouze jeden pacient s poruchou funkce jater Child-Pugh C.

Tabulka 3 : Přehled výsledků účinnosti ze studie 3 (studie 100554) u pacientů s hepatocelulárním karcinomem

CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik (sorafenib oproti placebu)

• statisticky signifikantní, protože p - hodnota leží pod předem stanovenou hranicí statistické významnosti dle O‘Brien Fleming, jejíž hodnota je 0,0077.

** nezávislé radiologické hodnocení

Druhá mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III (s tudie 4, 11849) hodnotila klinický přínos sorafenibu u 226 pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem. Tato studie, která se prováděla v Číně, Koreji a na Tchaj -wanu, potvrdila nálezy získané ve s tudii 3 ohledně příznivého poměru prospěšnosti/rizik sorafenibu

(HR(OS): 0,68; p = 0,01414).

Dle předem stanovených stratifikačních faktorů (výkonnostní stav dle ECOG škály, přítomnost nebo nepřítomnost makroskopické vaskulární invaze a/nebo extrahepatální šíření tumoru) byl poměr rizik ve studii 3 i 4 setrvale příznivější při podávání sorafenibu než při podávání placeba . Explorativní analýzy zkoumaných podskupin naznačily, že pacienti, u kterých byly na začátku studie přítomny vzdálené metastázy, vykazovali méně výrazný léčebný účinek.

Renální karcinom

Bezpečnost a účinnost sorafenibu při léčbě pokročilého karcinomu ledvin byla studována v rámci dvou klinických studií:

Studie 1 (studie 11213) byla fáze III, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s 903 pacienty. Do studie byli zahrnuti pouze pacienti s karcinomem z jasných renálních buněk a nízkým nebo středním rizikem MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).

Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití a přežití bez progrese (PFS – progression-free survival).

Přibližně polovina pacientů byla dle klasifikace ECOG klasifikována jako stupeň 0 (ECOG performance status = 0), polovina byla dle MSKCC v prognostické skupině s nízkým rizikem.

PFS bylo hodnoceno pomocí zaslepeného nezávislého radiologického posudku s použitím RECIST kritérií. PFS analýza byla provedena u 769 pacientů ve 342 případech. Medián PFS byl 167 dní u pacientů randomizovaných do skupiny se sorafenibem v porovnání s 84 dny u pacientů v placebo vé skupině (HR = 0,44; 95% interval spolehlivosti: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Věk, MSKCC prognostická skupina, ECOG PS a předchozí terapie neovlivnila rozsah léčebného účinku.

Předběžná analýza (druhá předběžná analýza) celkového přežití byla provedena u 367 úmrtí z 903 pacientů. Nominální alfa hodnota pro tuto analýzu byla 0,0094. Medián přežití byl 19,3 měsíc e u pacientů randomizovaných do skupiny sorafenibu ve srovnání s 15,9 měsíc e u pacientů v placebo skupině (HR = 0,77; 95% interval spolehlivosti: 0,63 - 0,95; p = 0,015). V době této analýzy přešlo okolo 200 pacientů z placebo skupiny do skupiny sorafenibu.

Studie 2 byla fáze II, studie s přerušením léčby s pacienty s metastazujícími malignitami včetně RCC.

Pacienti se stabilním onemocněním léčení sorafenibem byli randomizováni do placebové skupiny nebo pokračovali v terapii sorafenibem . Přežití bez progrese u pacientů s RCC bylo výrazně delší ve skupině sorafenibu (163 dní), než ve skupině s placebem (41 dní) (p = 0,0001; HR = 0,29).

Diferencovaný karcinom štítné žlázy (DTC)

Studie 5 (studie 14295) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III u 417 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím DTC rezistentním na radioaktivní jod. Přežití bez progrese (PFS) hodno cené v zaslepené, nezávislé radiologické analýze podle RECIST kritérií bylo primárním cílovým ukazatelem studie. Sekundární cílové ukazatele zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt nádorové odpovědi a délku odpovědi. Po progresi mohli pacienti dostávat odslepený sorafenib.

Pacienti byli zařazeni do studie, pokud měli progresi během 14 měsíců od zařazení a DTC, který byl rezistentní na léčbu radioaktivním jodem (RAI). DTC rezistentní na RAI byl definovaný jako léze bez vychytávání jodu na RAI snímku nebo kumulativní dávka RAI ≥ 22,2 GBq nebo progrese po RAI léčbě během 16 měsíců od zařazení nebo po dvou léčbách pomocí RAI s odstupem 16 měsíců.

Výchozí demografické údaje a charakteristiky pacienta byly dobře vyvážené u obou léčebných skupin. Metastázy byly přítomny v plicích u 86 % pacientů, v lymfatických uzlinách u 51 % pacientů a v kostech u 27 % pacientů. Medián podané kumulativní aktivity radioaktivního jodu před zařazením byl přibližně 14,8 GBq. Většina pacientů měla papilární karcinom (56,8 %), dále folikulární (25,4 %) a málo diferencovaný karcinom (9,6 %).

Medián doby PFS byl 10,8 měsíců ve skupině sorafenibu ve srovnání s 5,8 měsíci v placebové skupině. (HR=0,587; 95% interval spolehlivosti (IS): 0,454, 0,758; jednostranný p<0,0001).

Účinek sorafenibu na PFS byl trvale nezávislý na geografickém regionu, věku nad nebo pod 60 let, pohlaví, histologickém podtypu a přítomnosti nebo nepřítomnosti kostních metastáz).

V OS analýze provedené 9 měsíců po ukončení sběru dat pro konečnou analýzu PFS se mezi léčebnými skupinami nevyskytl žádný statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (HR 0,884;

95% IS: 0,633, 1,236, jednostranná p hodnota 0,236). Medián OS nebyl dosaže n v ramenu se sorafenibem a v ramenu s placebem byl 36,5 měsíců. Sto padesát sedm (75 %) pacientů

randomizovaných k podávání placeba a 61 (30 %) pacientů randomizovaných k podávání sorafenibu dostávalo odslepený sorafenib.

Medián délky léčby ve dvojitě zaslepené fázi byl 46 týdnů (rozmezí 0,3 - 135) u pacientů léčených sorafenibem a 28 týdnů (rozmezí 1,7–132) u pacientů na placebu.

Podle RECIST kritérií nebyla pozorována žádná kompletní odpověď (CR). Celkový výskyt odpovědi

(CR + částečná odpověď (PR) podle nezávislého radiologického hodnocení byl vyšší ve skupině sorafenibu (24 pacientů, 12,2 %) než v placebové skupině (1 pacient, 0 ,5 %), jednostranný p<0,0001.

Medián doby trvání odpovědi byl 309 dnů (95% IS: 226,505 dne u pacientů léčených sorafenibem, u kterých došlo k PR.

Post- hoc analýza podskupin podle maximální velikosti nádoru ukázala léčebný účinek u PFS ve prospěch sorafenibu oproti placebu u pacientů s maximální velikostí nádoru 1,5 cm nebo větší (HR

0,54 (0,41- 0,71)), zatímco numericky nižší účinek byl udáván u pacientů s maximální velikostí nádoru do 1,5 cm (HR 0,87 (95% IS: 0,40-1,89).

Post- hoc analýza podskupin podle symptomů karcinomu štítné žlázy na počátku léčby ukázala léčebný účinek u PFS ve prospěch sorafenibu oproti placebu u symptomatických i asymptomatických pacientů. HR PFS byl 0,39 (95% IS: 0,21 – 0,72) u pacientů se symptomy na počátku léčby a 0,60

(95% IS: 0,45 – 0,81) u pacientů bez symptomů na počátku léčby.

Prodloužení intervalu QT

V klinické farmakologické studii bylo u 31 pacienta zaznamenáváno měření QT/QTc před léčbou

(výchozí hodnota) a po léčbě. Po jednom 28denním léčebném cyklu, v době nejvyšší koncentrace sorafenibu, byla hodnota QTcB prodloužena o 4 ± 19 ms a QTcF o 9 ± 18 ms ve srovnání s výchozí hodnotou (placebo). U žádného ze subjektů nebyly nalezeny během monitorování EKG po léčbě hodnoty QTcB nebo QTcF >500 ms (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícím sorafenib u všech podskupin pediatrické populace pro karcinom ledvin a karcinom ledvinné pánvičky (kromě nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných buněk, mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledvin a rhabdoidního nádoru ledvin), karcinom jater a karcinom intrahepatálních žlučových cest (kromě hepatoblastomu) a diferencovaný karcinom štítné žlázy (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Po podání tablet sorafenibu je průměrná relativní biologická dostupnost 38 - 49 % v porovnání s perorálním roztokem. Absolutní biologická dostupnost není známa. Po perorálním podání sorafenibu je maximální plaz matické koncentrace dosaženo přibližně za 3 hodiny. Když byl sorafenib podán společně s velmi tučným jídlem, jeho absorpce se snížila o 30 % ve srovnání s absorpcí při podání nalačno.

Po překročení dávky 400 mg dvakrát denně průměrná C a AUC narůstají pomaleji než přímou max úměrou. In vitro se sorafenib váže na lidské proteiny z 99,5 %.

Opakované dávkování sorafenibu po dobu 7 dní vedlo k 2,5-7násobné kumulaci ve srovnání s podáním jedné dávky. Ustáleného stavu koncentrací sorafenibu je dosaženo během 7 dní, přičemž poměr mezi vrcholovou a údolní průměrnou koncentrací (peak -to- through ratio) je nižší než 2.

Ustálené koncentrace sorafenibu podávaného v dávce 400 mg dvakrát denně byly hodnoceny u

pacientů s DTC, RCC a HCC. Nejvyšší průměrná koncentrace byla pozorována u pacientů s DTC

(přibližně dvakrát vyšší než u pacientů s RCC a HCC), ačkoli variabilita byla vysoká pro všechny typy nádorů. Důvod zvýšené koncentrace u pacientů s DTC není znám.

Biotransformace a eliminace

Poločas eliminace sorafenibu je přibližně 25 - 48 hodin. Sorafenib je metabolizován primárně v játrech, kde podléhá oxidační přeměně pomocí CYP3A4, stejně jako glukuronidaci prostřednictvím

UGT1A9. Konjugáty sorafenibu mohou být štěpeny v gastrointestinálním traktu glukuronidá zovou aktivitou bakterií, dovolující reabsorpci nekonjugované léčivé látky. Ukázalo se, že současné podávání neomycinu s tímto procesem interferuje a že dochází ke snížení průměrné biologické dostupnosti sorafenibu o 54 %.

Sorafenib tvoří přibližně 70 – 85 % z analytů cirkulujících v krevní plazmě v ustáleném stavu. Bylo identifikováno 8 metabolitů sorafenibu, přitom pět z nich bylo detekováno v plazmě. Hlavní metabolit sorafenibu přítomný v plazmě, pyridin -N-oxid, vykazuje in vitro podobné vlastnosti jako sorafenib.

Tento metabolit tvoří přibližně 9 - 16 % analytů v oběhu v ustáleném stavu.

Po perorálním podání dávky 100 mg ve formě roztoku sorafenibu bylo 96 % dávky vyloučeno během

14 dní, přitom se 77 % dávky vyloučilo stolicí a 19 % močí ve formě glukuronidovaných metabolitů.

Nezměněný sorafenib, v množství 51 % z dávky, byl nalezen ve stolici, ale ne v moči, což naznačuje, že biliární exkrece nezměněné léčivé látky může přispět k eliminaci sorafenibu.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Analýza demografických dat ukazuje, že není žádný vztah mezi farmakokinetikou a věkem (až do 65 let), pohlavím nebo tělesnou hmotností.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie zkoumající farmakokinetiku sorafenibu u pediatrických pacientů.

Rasy

Mezi subjekty kavkazské a asijské populace nejsou klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice .

Porucha funkce ledvin

Ve čtyřech klinických studií ch fáze I byla expozice sorafenibu v ustáleném stavu u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin podobná expozicím u pacientů s normální funkcí ledvin.

Ve studii klinické farmakologie (jednorázová dávka 400 mg sorafenibu) nebyla pozorována souvislost mezi expozicí sorafenibem a renální funkcí u subjektů s normální renální funkcí a u subjektů s lehkou, středně těžk ou nebo těžk ou poruchou funkce ledvin . Nejsou dostupné žádné údaje u dialyzovaných pacientů.

Porucha funkce jater

U pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HCC) s Child -Pugh A nebo B (lehkou až středně těžkou) poruchou funkce jater byly hodnoty expozice srovnatelné a v rozmezí hodnot pozorovaných u pacientů bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika sorafenibu u pacientů s Child -Pugh A a B bez hepatocelulárního karcinomu byla podobná farmakoki netice u zdravých dobrovolníků. Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se pacientů s Child- Pugh C (těžkou) poruchou funkce jater. Sorafenib je převážně eliminován játry a expozice může být u těchto pacientů zvýšena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil sorafenibu byl hodnocen u myší, potkanů, psů a králíků.

Studie zaměřená na vznik toxicity po opakovaném podávání odhalila změny (degenerační a regenerační) na mnoha orgánech při expozici nižší, než je očekávaná klinická expozice (založeno na porovnání AUC).

Po opakovaném dávkování byly u mladých a rostoucích psů pozorovány změny na kostech a zubech při expozicích nižších, než je klinická expozice. Změny spočívaly v nepravidelném ztluštění femorálních růstových plotének, v hypocelularitě kostní dřeně přiléhající ke změněným růstovým ploténkám a ve změnách složení dentinu. U dospělých psů podobné účinky indukovány nebyly.

Ve standardní sérii genotoxických studií byly získány pozitivní výsledky ve smyslu zvýšení počtu aberací ve struktuře chromozómů v in vitro analýzách savčích buněk (ovaria čínských křečíků), při metabolické aktivaci byla pozorována klastogenita. V Amesově testu ani v mikronukleovém testu u myší in vivo nebyla pozorována genotoxicita sorafenibu. Pro jeden z intermediátů, který vzniká v rámci výrobního procesu a ve finální léčivé látce je také přítomen (< 0,15 %), byly získány pozitivní výsledky pro mutagenit u v rámci analýzy bakteriálních buněk in vitro (Amesův test). Kromě toho obsahovala šarže sorafenibu testovaná v standardních genotoxických sériích 0,34 % PAPE.

V dvouleté studii kancer ogenity na myších se vyskytly případy adenokarcinomu tlustého střeva spojené s těžkou hyperplazií a zánětem a ve dvouleté studii ka ncer ogenity u potkanů se vyskytly případy adenomu z buněk ostrůvků pankreatu. Systémové expozice dosažené v obou studiích kancer ogenity byly nižší než klinické expozice u člověka při doporučené dávce. Počet pozorovaných případů byl malý a klinický význam těchto zjištění není znám.

Nebyly prováděny žádné specifické studie na zvířatech pro zjištění vlivu sorafenibu na fertilitu.

Nicméně se může očekávat nežádoucí účinek na mužskou a ženskou plodnost, neboť při studiích opakovaného dávkování na zvířatech byly objeveny změny na samčích a samičích orgánech při expozicích nižších, než jsou očekávané klinické expozice (založeno na AUC). Typické změny se projevovaly známkami degenerace a retardace ve varlatech, nadvarlatech, prostatě a semenných váčcích u potkanů. Samičky potkanů vykazovaly centrální nekrózu corpora lutea a přerušení vývoje folikulů v ovariích. Psi vykazovali tubulární degeneraci varlat a oligospermii.

Při podávání potkanům a králíkům v dávkování nižším než při klinické expozici měl sorafenib embryotoxické a teratogenní účinky. Pozorované účinky zahrnovaly pokles tělesné hmotnosti jak matky, tak plodu, zvýšený počet resorpcí zárodků a zvýšení množství ex terních i viscerálních malformací.

Studie hodnotící riziko pro životní prostředí prokázaly, že sorafenib -tosi lát může přetrvávat v životním prostředí, může docházet k jeho biologické akumulaci a může být toxický pro životní prostředí. Informace o posouzení rizika pro životní prostředí jsou k dispozici v EPAR zprávě tohoto léčivé ho přípravku (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

hypromelosa 2910 (E 464) sodná sůl kroskarmelosy (E 468) mikrokrystalická celulosa (E 460) magnesium-stearát (E 470b) natrium-lauryl-sulfát

Potahová vrstva tablety:

hypromelosa 2910 (E 464) oxid titaničitý (E 171) makrogol (E 1521)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Pikrtova 1737/1a, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/153/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 7. 2021

Datum posledního prodloužení registrace: 15. 1. 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 2. 2026