SPC174123

SPC174123

Sp. zn. sukls253055/2020

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Flutiform 50 mikrogramů/5 mikrogramů v jedné dávce suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

Flutiform 125 mikrogramů/5 mikrogramů v jedné dávce suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

Fl utiform 250 mikrogramů/10 mikrogramů v jedné dávce suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna odměřená dávka obsahuje:

• fluticasoni propionas 50 mikrogramů a 5 mikrogramů formoteroli fumaras dihydricus . To odpovídá podané dávce fluticasoni propionas přibližně 46 mikrogramů a formoteroli fumaras dihydricus 4,5 mikrogramu.

Pomocn á látka se známým účinkem

Jedna dá vka obsahuje 1 mg ethanolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

Nádobka obsahuje bílou nebo téměř bílou kapalnou suspenzi. Nádobka je v bílém spouštěči s šedým inte grovaným indikátorem dávek a světle šedým krytem ná ustku.

4. KLINICK É ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tato fixní kombinace flutikason- propionátu a formoterol - fumarátu (Flutiform) je indikována pro pravidelnou léčbu astmatu, kdy je vhodné použití kombinovaného přípravku (inhalačního kortikosteroid u a dlouhodobě působícího β agonisty):

• u pacientů, kteří nejsou pod adekvátní kontrolou pomocí inhalačních kortikosteroidů a inhalovaného krátkodobě působícího β agonisty užívaného dle potřeby

2 nebo

• u pacientů, kteří jsou již pod adekvátní kontrolou pomocí inhalačního kortikosteroidu a dlouhodobě působícího β agonisty.

Strana 1 ze 17

Přípravek Flutiform 50 mikrogramů/5 mikrogramů v jedn é dávce je indikován u dospělých , dospívajících a dětí od 5 let.

Přípravek Flutiform 250 mikrogramů/10 mikrogramů v jedné dávce je indikován pouze u dospělých .

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pacienty je nutné zaškol i t v používání inhalátoru a je třeba, aby lékař pravidelně přehodnocov al jejich astma, aby síla přípravku Flutiform zůstala optimální a byla změněna pouze na základě doporučení lékaře.

Dávku je třeba titrovat na nejnižší dávku, při které je zachována účinná kontrola symptomů. Jakmile je astma pod kontrolou při nejnižší dávce přípravku Flutiform podávané dvakrát denně, má být léčba přezkoumána a je třeba zvážit , zda lze pacienta převést na podávání samotného inhalačního kortikosteroidu . Platí obecná zásada t i trace dávky na nejnižší dávku, při které je zachována účinná kontrola symptomů. Nanejvýš důležitá je pravidelná kontrola pacientů při snižování dávky.

Nejsou k dispozici údaje o po užívání přípravku Flutiform u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemoc í (CHOPN). Pacienti s CHOPN by přípravek Flutiform neměli užívat.

Pa cientům je třeba poskytnout inhalátor obsahující vhodnou dávku flutika son- propionátu podle závažnosti onemocnění. Poznámka: Přípravek Flutiform 50 mikrogramů/5 mikrogramů v jedné dávce ne ní vhodný pro dospělé a dospívající s těžkým astmatem. Předepisující lékaři by si měli být vědomi, že u pacientů s astmatem je flutikason- propionát stejně účinný jako některé jiné inhalační steroidy, je - li podáván v přibližně poloviční celkové denní dávce ( v mikrogramech). Jestliže individuální pacient vyžaduje dávky mimo d oporučené dávkování, je třeba předepsat vhodné dávky ß - agonisty a/nebo inhalačního

2 kortikosteroidu v samostatných inhalátorech, nebo vhodné dávky samotného inhalačního kortikosteroidu.

Inhalátor Flutiform je tlakový dávkovací inhalátor (pMDI), který také obsahuje zabudovaný indikátor dávek. Jeden inhalátor obsahuje minimálně 120 inhalačních vstřiků (60 dávek).

Pouze Flutiform 50 mikrogramů/5 mikrogramů v jed né dávce , suspenze k inhala ci v tlakovém obalu

Doporučená dávka pro dospělé , dospívající a dět i od 5 let:

Flutiform 50 mikrogramů/5 mikrogramů v jedné dávce, suspenze k inhalaci v tlakovém obalu - dva inhalační vstřiky dvakrát denně, obvykle ráno a večer .

Dospělí a dospívající

N ení -li pacientovo astma pod dostatečnou kontrolou, lze celkovou denní dávku inhalačních kortikosteroidů zvýšit podáním vyšší síly tohoto kombinovaného přípravku, tj. Flutiform 125 mikrogramů/5 mikrogramů v jedné dávce , suspenze k inhalaci v tlakovém oba lu - dva inhalační vstřiky dvakrát denně. Tato síla se nemá používat u d ětí do 12 let.

Pouze pro dospělé:

Není - li astma stále pod dostatečnou kontrolou, lze celkovou denní dávku dále zvýšit podáním nejvyšší síly tohoto kombinovaného přípravku, tj. Flutiform 250 mikrogramů/10 mikrogramů v jedné dávce , suspenze k inhalaci v tla kovém obalu - dva inhalační vstřiky dvakrát denně. Tato nejvyšší síla je určena pouze pro dospělé , nemá se používat u dospívající ch a dětí .

Strana 2 ze 17

Děti do 5 let:

Zk ušenosti u dětí do 5 let jso u omezené (viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.3). Užívání Flutiform, suspenze k inhalaci v tlakovém obalu v jakékoli síle se nedoporučuje pro použití u dětí do 5 let; přípravek Flutiform se u této věkové skupiny nemá používat .

Pouze Fl utiform 125 mikrogramů/5 mik rogramů v jedné dávce, suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

Doporučená dávka pro dospělé a dospívající od 12 let:

Flutiform 125 mikrogramů/5 mikrogramů v jedné dávce , suspenze k inhalaci v tlakovém obalu - dva inhalační vstřiky dvakrát denně, obvykle r áno a večer.

na síly suspenze pro v

Pouze Flutiform 250 mikrogramů/10 mikrogramů v jedné dávce, suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

Doporučená dávka pro dospělé:

Flutiform 250 mikrogra mů/10 mikrogramů v jedné dávce , suspenze k inhalaci v tlakovém obalu - dva inhalační vstřiky dvakrát denně, obvykle ráno a večer.

přípravku, mikrogramů v jedné dávce. Pacientovu dávku je třeba titrovat na nejnižší dávku, při které je zachována účinná kontrola symptomů.

Zkušenosti u mikrogramů/10 mikrogramů) se nedoporučuje u dětí a do spívajících; přípravek Flutiform 250 mikrogramů/10 mikrogramů v jedné dávce se u této věkové skupiny nemá používat .

, u

Zvláštní s kupi ny pacientů:

U starších pacientů není nutné upravovat dávku.

Nejso u k dispozici údaje o po užívání přípravku Flutiform pacienty s poruchou funkce jater a ledvin (viz bod 5.2). Tito pacienti mají být pravidelně monitorováni lékařem, aby byla zajištěna tit race na nejnižší

Strana 3 ze 17

dávku, při které je zachována účinná kontro la sympto mů. Vzhledem k tomu, že frakce flutikasonu a formoterolu , které se dostanou do systémového oběhu, jsou primárně vylučovány prostřednictvím jaterního metabolism u, u pacientů s těžk ou poruchou funkce jater lze očekávat zvýšenou expozici .

Obecné informace:

Inhalační kortikosteroidy (samostatně) jsou pro většinu pacientů léčbou první linie. Přípravek Flutiform není určen pro počáteční léčbu mírného astmatu. U paci entů s těžkým astmatem by př ed předepsáním fixní kombinace měla být stanovena léčba inhalačními k ortikosteroidy.

Je třeba informovat pacienty, že pro optimální přínos se přípravek Flutiform musí užívat denně, i v případě asymptomatických pacientů.

Pacie nti používající příprave k Fl utiform by neměli z jakéhokoliv důvodu užívat další dlouhodobě působící β -agonisty.

Dojde- li v období mezi dvěma dávkami k zesílení astmatických symptomů, lze k okamžité úlevě užít krátkodobě působícího β -agonistu.

U pacien tů, kteří dostávají v současné době střední až vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a u nichž závažnost onemocnění jednoznačně vyžaduje léčbu dvěma udržovacími terapiemi, je doporučená počáteční dávka dvě inhalace přípravku Flutiform125 mikrogramů/5 mikrogramů v jedné dávce dvakr át denně.

Použití nástavce se doporučuje u pacientů, pro které je obtížné synchronizovat ovládání aerosolu s nádechem. Doporučeným nástavcem pro užívání přípravku Flutiform je a AeroChamber Plus Flow-Vu .

Pacienti by měli být poučeni o správném používání inhalátoru a nástavce a jak o ně pečovat a měli by ověřit jejich funkci, aby se zajistil optimální přísun inhalovaného léčiva do plic.

Po zavedení používání nástavce by měla vždy následovat retitrace na nejnižší účinnou dávku.

Způsob podání

Inhala ční podání.

Pro zajištění náležitého podání léčiva by lékař nebo jiný zdravotnický personál měl pacientovi ukázat, jak inhalátor správně používat. Správné použití tlakového dávkovacího inhalátoru (pMDI) je nezbytné pro úspěšnou léčbu. Pacient by měl být pou čen, aby si pečlivě přečetl příbalovou informaci a postupoval podle n ávodu k použití a piktogramů, které jsou v ní uvedeny.

Spouštěč má integrované poč itadlo, které udává, kolik inhalačních vstřiků je ještě k dispozici. Toto po č itadlo je barevně rozlišeno . Začíná zelenou barvou, když zbývá méně než 50 vstřiků, změní se na žlutou , a když zbývá méně než 30 vstřiků, změní na červenou . Poč itadlo odpočítává od 120 do 60 v intervalech po 10 a od 60 až do 0 v intervalech po 5. K dyž se počitadlo blíží k nule, měl by pacient kontaktovat svého lékaře a požádat o náhradní inhalátor . I nhalátor se nesmí používat, je -li počitadlo na nule.

Příprava inhalátoru

Před prvním použitím inhalátoru nebo v případě, že nebyl použit 3 nebo více dnů, nebo byl-li vystaven nízkým tepl otám nebo mrazu (viz bod 6.4), je třeba inhalátor připravit:

• Sejměte kryt náustku a inhalátor důkladně protřep ejte.

• Odstříkněte směrem od obličeje. Tento krok musí být proveden čtyřikrát.

• I nhalátor se má protřep at vždy bezprostředně před použitím.

Je-li to možné, mají pacienti při inhalaci stát nebo sedět ve vzpřímené po loze.

Kroky při použití inhalátoru:

1. Sejměte kryt náustku a zkontrolujte, zda je náustek čistý, bez prachu a nečistot.

Strana 4 ze 17

2. I nhalátor se má protřep a t bezprostředně před uvolněním každého inh alačního vstřiku , aby bylo zajištěno, že obsah je stejnoměrně promíchán .

3. Pomalu a co nejhlouběji vydechněte tak, aby to pro Vás bylo příjemné.

4. Držte nádobku směrem vzhůru a náustek sevřete mezi rty. Držte inhalátor palcem na sp odní části náustku a uka zová kem /ukazováky na horní části inhalátoru. Nekousejte do náustku.

5. Pomalu a hluboce se nadechněte ústy. Jakmile se začnete nadechovat, stiskněte horní část inhalátoru, aby se uvolnil jeden inhalační vstřik a plynule a zhluboka dokončete nádech (ideálně a si na 2-3 sekundy u dětí a na 4-5 sekund u dospělých ).

6. Během zadržování dechu vyjměte inhalátor z úst. Zadržte dech tak dlouho, jak je to pro Vás příjemné .

Nevydechujte do inhalátoru.

7. Před druhým vstřikem držte inhalátor ve svislé poloze a opakujte kroky 2 až 6.

8. Po použití nasaďte kryt na náustek.

DŮLEŽITÉ: Neprovádějte kroky 2 až 6 příliš rychle.

Pacientům lze doporučit, aby postup nacvič i li před zrcadlem. Jestliže po inhalaci vychází mlha z inhalátoru nebo po stranách úst, je tř eba opakovat postup od kroku 2.

Pro pacienty , kteří mají slabé ruce, může být snazší držet inhalátor oběma rukama. Ukazováky by proto měly být umístěny na horní části nádobky inhalátoru a oba palce na spodní straně inhalátoru.

Po inhalaci by si pacienti měli vypláchnout ústa, v yklo ktat vodou nebo vyčistit zuby a vyplivnout zbytky přípr avku, aby se m inimalizovalo riziko orální kandidózy nebo dysfonie.

Čištění:

Pacienti by měli být poučeni, aby si pečlivě přečetli návod k čištění uvedený v příbalové informaci.

I nhalátor se má čis tit jednou týdně.

• Sejměte kryt náustku.

• Nevyjímejte nádobku z plastového obalu.

• Otřete vnitřní i vnější povrch náustku a plastového obalu suchým hadříkem nebo papírovým kapesníkem.

• Nasaďte kryt náustku ve správném směru.

• Kovovou nádobku nenamáčejte.

Pokud pacient vy žaduje nástavec AeroChamber Plus Flow-Vu , musí být poučen, aby si přečetl pokyny výrobce pro zajištění správného použití, čištění a údržby.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látk u uvedenou v bod ě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba astmatu by měla za normálních okolností probíhat podle stupňovitého programu a reakce pacientů by měly být sledovány klinicky a pomocí funkčního vyšetření plic.

Přípravek F lutiform se nem á používa t k léčbě akutních astmatických příznaků, které vyžadují po užití bronchod ilatans s rychlým a krátkodobým účinkem. Pacienti mají být poučeni, aby měli svůj lék, který jim poskytuje úlevu při akutních astmatických záchvatech, vždy k d ispozici.

Profylaktické pou žívání přípravku Flutiform při astmatu vyvolaném námahou nebylo zkoumáno. Pro takové použití má být zvážen samostatný bronchodilatátor s rychlým účinkem.

Pacienti mají být upozorněni, aby užívali udržovací dávky přípravku Flutiform, i když jsou asymptomat ičtí.

Strana 5 ze 17

Zahájení po užívání přípravku Flutiform není vhodné během exacerbace onemocnění, při výrazném nebo akutním zhoršení astmatu.

V průběhu léčby přípravkem Flutiform se mohou vyskytnout závažné nežádoucí účinky spojené s astmatem a exacerbace onem ocnění. Pacienti mají být požádáni, aby pokračovali v léčbě, ale aby vyhl edali lékařskou pomoc, pokud symptomy astmatu po zahájení užívání přípravku Flutifo r m zůstanou stejné nebo se zhorší.

Přípravek Flutiform se nem á používat jako první léč ba astmatu.

Při rost oucím pou žívání krátkodobě působících bronchodilatancií k úlevě od příznaků astmatu, při snížení jejich účinku nebo neúčinnosti a přetrvávání symptomů astmatu mají být pacienti co nejdříve vyšetřeni lékařem, protože tyto potíže mohou znamenat zhoršení kontroly astm atu a může být nutná změna léčby.

Náhlé a progresivní zhoršení kontroly astmatu znamená potenciální ohrožení života a pacient má bezodkladně podstoupit lékařské posouzení. Je třeba zvážit zvýšenou léčbu kortikoste roidy. Pacient má být také lékařsky vyšetřen, jakmile současná dávka přípravku Flutiform přestane zajišťovat adekvátní kontrolu astmatu. Je třeba zvážit dodatečnou léčbu kortikosteroidy.

Po zvládnutí příznaků astmatu lze zvážit postupné snižování dávky přípravku Flutiform. Při snižování dávky je nutná pravidelná kontrola pacientů. Má se po užívat nejnižší účinná dávka přípravku Flutiform

(viz bod 4.2).

U pacientů s astmatem se léčba přípravkem Flutiform nemá přerušovat náhle vzhledem k riziku exacerbace on emocnění. Dávky se mají sni žovat pod dohledem předepisujícího lékaře.

Exacerbace klinických příznaků astmatu může být způsobena akutní bakteriální infekcí respiračního traktu a léčba může vyžadovat odpovídající antibiotika, zvýšenou dávku inhalačních kor tikosteroidů a krátkou l éčbu perorálními kortikosteroidy. Jako záchranná medikace by měl být použit inhalační bronchodilatátor s rychlým účinkem.

Stejně jako všechny inhalační léky obsahující kortikosteroidy by se měl přípravek Flutiform podávat opatrně pacientům s plicní tuberkulózo u, tuberkulózou v klidovém stádiu, nebo pacientům s mykotickými , viro vými nebo jinými infekcemi dýchacích cest. Při po užívání přípravku Flutiform musí být tyto infekce adekvátně léčeny.

Opatrného po užívání přípravku Flutiform je třeba u pacientů s tyreotox ikózou, feochromocytomem, diabetem mellitus, neléčenou hypokalémií nebo u pacientů s predispozicí k nízké hladině draslíku v séru, hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií , idiopatickou subvalvulární stenózou aorty , těžkou hypertenzí , aneurysmatem a j inými závažnými kardiovaskulárními poruchami , jako je ischemická choroba srdeční , srdeční arytmie nebo těžké srdeční selhání.

Potenciálně závažná hypokalémie může být důsledkem vysoké dávky β agonistů . Současná léčba β

2 2 agonisty s léky, které mohou vyvolat hy pokalémii nebo potencovat hypokalemický efekt, např.

xantinovými deriváty, steroidy a diuretiky, může zvýšit možný hypokalemický účinek β agonistů.

Zvláštní opatrnost se doporučuje u nestabilního astmatu s variabilním užíváním úlevových brochodilatátorů a u akutního těžkého astmatu, protože s tím spojené riziko může být zvýšeno hypoxií a za jiných podmínek , kdy je zvýšená pravděpodobnost nežádoucích účinků hypokalémie. Za těchto okolností se doporučuje monitorování hladiny draslíku v séru.

Opatrnosti je t řeba při léčbě pacientů s existujícím prodloužením QTc intervalu. Pod ávání samotného formoterolu může vyvolat prodloužení QTc intervalu.

Stejně jako u všech β agonistů je třeba u diabetických pacientů zvážit dodatečné kontroly krevního cukru.

Opatrnosti j e třeba i v případě převádění pacienta na léčbu přípravkem Flutiform, zejména pokud existuje důvod se domnívat, že funkce nadledvin je poškozena předchozí léčbou systémovými steroidy.

Strana 6 ze 17

Stejně jako u jiných inhalačních terapií se může vyskytnout paradoxní bronchospazmus s okamžitým zesílením sípání a dušnosti po podání dávky . Paradoxní bronchospazmus reaguje na rychle působící inhalační bronchodilatátor a má být ihned léčen. Léčbu přípravkem Flutiform je třeba ihned ukončit, pacie nta vyšetřit a v případě pot řeby zahájit alternativní léčbu.

U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta, glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů.Systémové účinky se mohou vyskytnout u kt eréhokoliv inhalačního kortikosteroidu, zvláště při vysokých dávkách předepsaných na delší dobu. Tyto účinky mají mnohem menší pravděpodobnost výskytu než u perorálně užívaných kortikosteroidů. Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, Cushingoidní rysy, adrenální supresi, retardaci růstu u dětí a dospívajících , pokles minerální kostní denzity, kataraktu, glaukom a vzácněji řadu psychologických a behaviorálních účinků včetně psychomotorické hyperaktivity , poruch spánku , úzko sti, deprese nebo agrese (zv láště u dětí). Je proto důležité, aby byl pacient pravidelně sledován a dávka inhalačního kortikosteroidu snížena na nejnižší dávku, u které je zachována účinná kontrola astmatu.

Dlouhodobá léčba pacientů vysokými dávkami inhal ačních kortikosteroidů m ůže vést k potlačení funkce nadledvin a akutní adrenální krizi. Zvláště ohroženy mohou být děti a dospívající do 16 let po užívající vysoké dávky flutikason- propionátu (obvykle ≥ 1000 mikrogramů/den ). Velmi vzácné případy adrenální suprese a akutní adrenální kr ize byly rovněž popsány při dávkách flutikason- propionátu mezi 500 a méně než 1000 mikrogramů . S ituace, které by mohly potenciálně vyvolat akutní adrenální krizi, zahrnují trauma, chirurgický zákrok, infekci nebo rychlé snížení dávky. Projevující se sy mptomy jsou obvykle nejasné a mohou zahrnovat nechutenství, bolest břicha , úbytek tělesné hmotnosti , únavu, bolest hlavy , nevolnost, zvracení, hypotenzi, sníženou úroveň vědomí, hypoglykémii a křeče. V období stresu nebo elektivního chirurgického výkonu je třeba zvážit dodatečnou systémovou léčbu kortikosteroidy.

Přínos léčby inhalačním flutika son- propionátem by měl minimalizovat potřebu perorálních steroidů , ale pacienti převádění z perorálních steroidů mohou být i nadále po značnou dobu ohroženi narušení m ad renální rezervy. Ohroženi mohou být i pacienti, kteří dříve vyžadovali vysoké dávky záchranných kortikosteroidů. Tuto možnost reziduálního poškození je třeba mít vždy na paměti při záchranných a zvolených situacích, které mohou vyvolat stres, a je nutn é zv ážit příslušnou kortikosteroidní léčbu.

Rozsah poruchy nadledvin může před plánovaným postupem vyžadovat radu specialisty . V případě poruchy funkce nadledvin má být pravidelně monitorována funkce hypotalamo - hypofyzární osy (HPA).

Při kombinaci flutika son- propionátu s účinnými inhibitory CYP3A4 existuje zvýšené riziko vznik u systémových nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

Pacient si m á být vědom, že tento inhalátor s fixní kombinací je určen k preventivní léčbě a jako takový se mu sí pro dosažení optimálního prospěchu používat pravidelně, i když je pacient asymptomatický.

Pou žití nástavce může vést k možnému zvýšení plicní depozice a k potenciálnímu zvýšení systémové absorpce a systémových nežádoucích účinků .

Vzhledem k tomu, že fr akce flutikasonu a formoterolu , které se dostanou do systémového oběhu, jsou primárně vylučovány prostřednictvím jaterního metabolismu , u pacientů s těžk ou poruchou funkce jater lze očekávat zvýšenou expozici .

Pacienti by měli být informováni, že Flutifor m obsahuje 2 mg alkoholu (ethanolu) v jedn é dávce (2 inhalace). Množství alkoholu v každé dávce tohoto léčivého přípravku odpovídá méně než 1 ml piva nebo

1 ml vína. Takto m alé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účink y.

Pediatr ická populace

Strana 7 ze 17

Doporučuje se pravid elné sledování výšky dětí dlou hodobě léčených inhalačními kortikosteroidy . Dojde-li ke zpomalení růstu , má být léčba přezkoumána s cílem snížit dávky in halačních kortikosteroidů , je-li to možné , na nejnižší dávku, při kter é bude zachována účinná kontrola astmatu. Kromě toho je třeba zvážit odeslání pacienta k dětskému pneumologovi.

Mo žné systémové účinky, které byly hlášeny u jednotlivých složek přípravku Flutiform , zahrnují

Cushingův syndrom, Cushingoidní rysy, suprese funkce nadledvin a retardac i růstu u dětí a dospívajících.

U d ětí mohou být také zaznamenány úzkost, poruchy spánku a změny v chování včetně hyperaktivity a podrážděn osti (viz bod 4.8).

Úd aje o po užívání přípravku Flutiform u dětí do 5 let věku jsou omezené. Proto se užívání příp ra vku Flutiform u dětí do 5 let věku nedoporučuje.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné formální studie lékových interakcí nebyly u přípravku Flutiform provedeny.

Přípravek Flutiform obsahuje dinat rium- chromoglykát v podp rahové koncentraci. Pacienti by neměli přerušovat léčbu jakýmikoliv přípravky obsahujícím i chromoglykát.

Flutikason- propionát, jedna ze složek přípravku Flutiform, je substrátem CYP 3A4.

Očekává se, že současná léčba s inhibitor y CYP3A (např. ritonavir, atazanavir, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, nelfinavir, sachinavir, ketokonazol, telithromycin, kobicistat ) zvyšuje riziko systémových nežádoucích účinků. Je nutné vyvarovat se používání této kombinace, pokud přínos nepřeváží zvýšené riziko vzni ku systémových nežádoucích účinků kortik ostero idů . V t akovém případě je třeba pacienty sledovat z hlediska systémových nežádoucí ch účinků kortikosteroidů.

β -agoni sté mohou akutně zhoršit změny na EKG a/nebo hypokalémii vzniklou při podání diuretik nešetřících draslík (např. smyčková nebo thiazidová diuretika), zejména při překročení jejich doporučené dávky. Ačkoli klinický význam těchto účinků není znám, doporučuje se opatrnost při současném podávání β - agonisty s diuretiky nešetřícími draslík. Deriváty xantinu a glukokortikosteroidy mohou zvýšit případný hypokalemický účinek β - agonistů.

Kromě toho L-Dopa, L-thyroxin, oxytocin a alkohol mohou mít negativní vliv na toleranci srdce k β

2 sympatomimetikům .

S oučasná léčba inhibitory monoa minooxidázy , včetně látek s podobnými vlastnostmi , jako je furazolidon a prokarbazin, může vyvolat hypertenzní rea kce.

U pacientů, kterým je současně podávána anestézie s halogenovanými uhlovodíky, existuje zvýšené riziko arytmií .

S oučasné užívání jiných β - adrenergních léčiv může mít potenciálně aditivní účinek.

Hyp okalémie může zvyšovat riziko arytmií u pacientů, kteří jsou léčeni digitalisovými glykosidy.

Formoterol- fumarát, stejně jako další β - agonisté, má být podáván s opatrností pacientům léčeným

2 tricyklickými antidepresivy nebo inhibitory monoaminooxidázy a během dvou týdnů po jejich vysazení nebo jinými léky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, jako jsou antipsychoti ka (včetně c fenothiazinů), chinidin, disopyramid, prokainamid, a antihistaminika. Léky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, m ohou zvýšit riziko ventrikulárních arytmií (viz bo d 4.4).

c

Pokud je třeba podávat jakoukoli cestou další adrenergní léky, mají být užívány opatrně, protože mohou zvýšit farmakologicky předvídatelné účinky formoterolu na sympatický nervový systém.

Antagon isté β - adrenergních receptorů (β - blokátory) a formoterol- fumarát mohou při současném podání vzájemně inhibovat svůj účinek. β - blokátory mohou u astmatiků také vyvolat závažný bronchospazmus.

Strana 8 ze 17

Proto by pacienti s ast matem neměli být obvykle léčeni β - blokátory, což zahrnuje i β - blokátory použité ve formě očních kapek při léčbě glaukomu. Avšak za určitých okolností, např. jako profylaxe po infarktu myokardu, nemusí mít užívání β - blokátorů u pacientů s astmatem žádné přijatelné alternativy. V této situaci lz e zvážit užívání kardioselektivních β - blokátorů, ale je třeba je podávat opatrně.

4.6 Fertilita , těhotenství a kojení

Těhotenství

Existují pouze omezené údaje o užívání flutika son- propionátu a formoterol- fumarátu podávaných samostatně nebo společně , ale různými inhalátory nebo o použití fixní kombinace pří pravku Flutiform u těhotných žen. Studie prováděné na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu přípravku (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Flutiform během těhoten stv í se nedoporučuje a je třeba ho zvážit pouze v případě, kdy očekávaný prospěch pro matku je větší než jakékoliv možné riziko pro plod. V tomto případě je třeba po užít nejnižší účinnou dávku nutnou pro zachování adekvátní kontroly as tmatu.

Vzhledem k možnosti nepříznivého ovlivnění děložní kontraktility β - agonistou je třeba po užívání přípravku Flutiform pro zvládání astmatu v průběhu porodu omezit pouze na ty pacientky, u nichž prospěch převáží nad riziky.

Kojen í

Není známo, zda se flutikason- propionát nebo formoterol - fumarát vylučují do mateřského mléka. Nelze vyloučit riziko pro kojence. Proto je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo léčbu přípravkem

Flutiform na základě zvážení prospěchu z kojení pro dítě a prospěchu z léčby pro matku.

Fertilita

Nejsou k dispozici údaje o účincích přípravku Flutiform na plodnost. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné účinky na plodnost po podání jednotlivých léčivých látek v klinicky relevantních dávkách (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na scho pnost řídit a obsluhovat stroje

P říprav ek Flutiform nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky spojené s podáváním přípravku Flutiform v průběhu klinického vývoje jsou uved eny v následující tabulce podle orgánových systémů. Následující frekvenční kategorie tvoří základ pro klasifikaci nežádoucích účinků: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 a < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 a

<1/100), vzácné (≥ 1/10 000 a < 1/1000) , velmi vz ácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit ) . V každé frekvenční skupině jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Strana 9 ze 17

Stej ně jako u jiných inhalačních přípravků se může vyskytnout paradoxní bronchospazmus s okamžitým zesílením sípotu a dušnosti po podání dávky. Paradoxní bronchospazmus reaguje na rychle působící inhalační bronchodilatátor a má být ihned léčen. Léčbu přípravke m Flutif orm je třeba ihned ukončit, pacienta vyšetřit a v případě potřeby zahájit alternativní léčbu.

Vzhledem k tomu, že přípravek Flutiform obsahuje flutikason- propionát a formoterol - fumarát, může mít stejn ý charakter nežádoucí ch účinků, jaký byl hláš en u t ěc h to lát ek.

Následující nežádoucí účinky jsou spojovány s flutikason- propionátem a formoterol - fumarátem, ale neprojevily se v průběhu klinického vývoje přípravku Flutiform:

Flutikason- propionát: Hypersenzitivní reakce včetně kopřivky, svědění, angioedému (hlavně obličejový a orofaryngeální), anafylaktické reakce. Mohou se vyskytnout systémové účinky inhalačních kortikosteroidů, zejména u vysokých dávek předepsaných k dlouhodobému užívání. Tyto účinky mohou zahrnovat Cushingův syndrom, cushingoidní rysy, ad renální supresi, zpomalení růstu u dětí a dospívajících , pokles minerální kostní denzity , kataraktu a glaukom, pohmožděniny, kožní atrofii a náchylnost k infekcím. Může být snížena schopnost adaptovat se na stres. Popsané systémové účinky jsou však mnohem méně pravděpodobné u inhalačních kortikosteroidů než u perorálních kortikosteroidů.

Strana 10 ze 17

Dlouhodobá léčba vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů může vést ke klinicky významné supresi funkce nadledvin a akutní adrenální krizi. Podání dodatečných systémových kortikosteroidů může být vyžadováno během období stresu (trauma, operace, infekce).

Formoterol- fumarát: Hypersenzitivní reakc e (včetně hypotenze, kopřivky, angioneurotického edému, svědění, exantému), prodloužení QTc intervalu, hypokalémie, nev olnost, myalgie, zvýšení hladiny laktátu v krvi. Léčba β agonisty, jako je formoterol, může mít za následek zvýšení hladiny inzulínu, volných

2 mastných kyselin, glycerolu a ketonů v krvi.

U pacientů užívajících jako aktivní složku inhalační dinatrium -chr omoglyká t byly hlášeny hypersenzitivní reakce. Jelikož přípravek Flutiform obsahuje jen nízkou koncentraci dinatrium - chromoglykátu jako p omocnou látku, není známo, zda jsou hypersenzitivní reakce závislé na dávce.

V nepravděpodobném p řípadě hypersenzitivn í reakce na přípravek Flutiform má být léčba zahájena v souladu se standardní léčbou jako u jiných hypersenzitivních reakcí, která může zahrnovat použití antihistaminik a jinou léčbu podle potřeby. Může být nutné léčb u přípravkem Flutiform okamžitě přeruš it a podl e potřeby zaháj it alternativní léčb u astmatu.

Dysfonii a kandidózu lze zmírnit kloktáním nebo vyplachováním úst vodou nebo čištěním zubů po použití přípravku. Symptomatickou kandidózu lze při léčbě přípravkem Flutiform léčit lokálními antifungicid y.

Pedia trická populace

Možné systémové účinky, které byly hlášeny u jednotlivých složek přípravku Flutiform , zahrnují

Cushingův syndrom, Cushingoid ní rysy, suprese funkce nadledvin a retardaci růstu u dětí a dospívajících.

U d ětí mohou být také zaznamen án y úzkost, poruchy spánku a změny v chování, včetně hyperaktivity a podrážděnosti. Studie prováděné s přípravkem Flutiform prokázaly podobný profil bezpečnosti a snášenlivosti ve srovnání s monoterapií flutika s onem u dětí ve věku 5 -12 let a flutikason/salmeterolem u dětí ve věku 4 - 12 let. Dlouhodobá léčba přípravkem Flutiform po dobu 24 týdnů u 208 dětí neukázala žádné známky retardace růstu nebo supresi funkce nadledvin. Další farmakodynamická studie provedená u dětí ve věku 5 -12 let pr okázala podobn ě pomalejší ryc hlost růstu dolních končetin, která byla měřena kn emometrií , po léčbě přípravkem Flutiform ve srovnání s monoterapií flutika sonem po dobu 2 týdnů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií o předávkování příprav kem Flutiform, avšak údaje o předávkování oběma samostatnými léky jsou uvedeny níže:

Formoterol-f umarát:

Předávkování formoter olem by pravděpodobně vedlo ke zvýšení účinků typických pro β -agonisty.

V takovém případě se mohou vyskytnout tyto nežádoucí úči nky: angina pectoris, hypertenze nebo hypotenze, palpitace , tachykardie, arytmie, prodloužení QT intervalu, bolest hla vy, třes , nervozita, c svalové křeče, sucho v ústech, nespavost, únava, malátnost, křeče, metabolická acidóza, hypokalémie, hyp erglykémie, nevolnost a zvracení.

Při předávkování formoterolem je třeba lék vysadit a zahájit odpovídající symptomatickou a/nebo podpůrnou terapii. Lze zvážit rozumné po užití kardioselektivních blokátorů β - receptorů, ale je třeba mít na paměti, že tyto léky mohou způsobit bronchospazmus. Nejsou k dispozici dostatečné důkazy pro stanovení, zda je v případě předávkování formoterolem prospěšná dialýza. Doporučuje se monitorování srdeční funkce.

Strana 11 ze 17

Je- li nutno léčbu přípravkem Flutiform ukončit z důvodu předávkování β -ago nistou obsaženým v léku, je třeba zvážit vhodnou náhradní steroidní léčbu. Je třeba sledovat hladinu draslíku v séru, protože může dojít k hypokalémii. V takovém případě je třeba zvážit doplnění draslíku.

Flutikason- propionát :

Akutní předávkování flutika son- propionátem obvykle neznamená klinický problém. Jediným škodlivým účinkem po inhalaci velkého množství léku během krátké doby je potlačení funkce hypotalamohypofyzární - adrenální osy (HPA) . Jak prokázalo měření plazmatického kortizolu, funkce hypotalamohypofyzární adrenální osy se obvykle obnoví za několik dní. Léčba inhalačními kortikosteroidy pro kontrolu astmatu b y měla pokračovat v doporučených dávkách.

Byly hlášeny vzácné případy akutní adrenální krize. Obzvláště mohou být ohroženy děti a dospívající do

16 let užívající vysoké dávky flutika son- propionátu: (obvykle ≥ 1000 mikrogramů/den). Příznaky mohou být neurčité ( n echutenství, bolest břicha, úbytek tělesné hmotnosti, únava, bolest hlavy, nevolnost, zvracení a hypotenze). Typické přízn aky adr enální krize jsou snížená úroveň vědomí, hypoglykémie a/nebo křeče .

Po chronickém po užívání velmi vysokých dávek může dojít k určitému stupni atrofie kůry nadledvin a k supresi osy HPA.Může být nutné sledování adrenální rezervy. Možné systémové účinky zahrnují

Cushingův syndrom, cushingoidní rysy, adrenální supresi, retardaci růstu u dětí a dospívající ch, pokles minerální kostní denzity, kataraktu a glaukom (viz bod 4.4).

V léčbě chronického předávkování mohou být při stresu žádoucí perorální nebo systémové kortikosteroidy. Všichni pacienti, kteří jsou považováni za chronicky předávkované, mají být léčeni jako při závislo sti na s teroidech vhodnou udržovací dávkou systémového kortikosteroidu. Po stabilizaci může léčba inhalačním kortikosteroidem pokračovat v dávkování doporučeném pro kontrolu symptomů.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamick é vlastnosti

Farmakoterapeut ická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, sympatomimetika v kombinaci s kortikosteroidy ne bo jinými léky, s výjimkou anticholinergik

ATC kód: R03AK11

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Přípravek F lutiform obsahuje flutikason- propionát a formoter ol- fumarát. Mechanismy účinku jsou popsány níže pro jednotlivé složky. Tyto léky představují dvě třídy léčiv (syntetický kortikosteroid a selektivní, dlouhodobě působící agonista β -adre nergních receptorů) a stejně jako u jiných kombinací

2 inhalovaného kortikosteroidu a dlouhodobě působícího β - adrenergního agonisty jsou aditivní účinky

2 spatřovány ve snížení exacerbace astmatu.

Flutikason- propionát

Flutikason- propionát je syntetický, trifluorinovaný glukokort ikoid se silným protizánětlivým účinkem v plicích při podávání inhalací. Flutika son- propionát snižuje příznaky a exacerbace astmatu s menším množstvím nežádoucích účinků než při systémovém podávání kortikosteroidů.

Formoterol- fumarát

Formoterol- fumarát j e dlouho době působící selektivní agonista β - adrenergních receptorů. Inhalovaný

2 formoterol- fumarát působí místně v plicích jako bronchodilatans. Nástup bronchodilatačního účinku je rychlý, během 1 - 3 minut, a doba trvání účinku je alespoň 12 hodin po podání jedné dávky.

Flutiform

V klinických studiích trvajících 12 týdnů u dospělých a dospívajících přidání formoterolu k flutika sonpropionátu zlepšilo symptomy astmatu a funkci plic a snížilo exacerbace astmatu. Terapeutický účinek přípravku Flutiform byl vyšší než účinek samotného flutika son- propionátu. Dlouhodobá data porovnávající Flutiform a flutika son- propionát nejsou k dispozici.

Strana 12 ze 17

Klinic ké studie přípravku Flutiform trvající 8 týdnů prokázaly, že jeho vliv na funkci plic byl přinejmenším stejný jako vliv kombinace flutikason- propionátu a formoterol - fumarátu podávaných v samostatných inhalátorech. Dlouhodobá srovnávací data pro Flutiform v ersus flutikason- propionát a formoterol- fumarát nesou dostupná. Při studiích trvající až 12 měsíců a prováděných na dospělých a dospívajících pacientech nebyly zjištěny žádné známky útlumu léčebných účinků.

Trendy dávka - odpověď u přípravku Flutiform byly evidentní pro cílové ukazatele na základě příznaků , s rostoucím prospěchem vysoké dávky přípravku Flutiform ve srovnání s nízkou dávkou, a to s největší pravděpodobností u pacientů s těžším astmatem.

Pediatrická populace

V 12- týdenní dvojitě zaslepené studii bylo 512 dětí ve věku 5 - 11 let randomizovaně léčeno přípravk em

Flutiform (2 inhalace 50 mik rogramů/5 mikrogramů dvakrát denně), flutikas on/salmeterolem nebo monoterapií flutikasonem. Flutiform (2 inhalace 50 mikrogramů/5 mikrogramů dvakrát denně) byl superiorní vůči monoterapii flutikasonem a neinferiorní vůči flutikason/salmeterolu s ohledem na změnu z výchozí hodn oty FEV1 před podáním dávky na hodnotu FEV1 po podání dávky během 12 týdnů a s ohledem na 4- hodinovou hodnotu AUC FEV1 ve 12. týdnu .

Flutiform (2 inhalace 50 mikrogramů/5 mikrogramů dvakrát denně) nebyl superiorní vůči monoterapii flutikasonem ale byl neinferiorn í vůči flutikason/salmeterol u s ohledem na změnu z výchozí hodnoty

FEV1 během 12 týdnů .

V další dvanáctitýdenní pediatrické studii zahrnující šestiměsíční prodlužovací fázi bylo 210 dětí ve věku

4- 12 let léčeno udržovací dávkou přípravku Flutiform (2 inhalace 50 mikrogramů /5 mikrogramů dvakrát denně) nebo flutikasonem/salmeterolem. Flutiform (2 inhalace 50 mikrogramů /5 mikrogramů dvakrát denně ) byl neinferiorní k flutikasonu/salmeterolu. Tu to šestiměsíční prodlužovací fázi následně dokončilo dvě stě pět pacientů léčených přípravk em Flutiform (2 inhalace 50 mikrogramů/5 mikrogramů dvakrát denně) . P řípravek Flutiform byl bezpečný a dobře snášen.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Flutikason- propionát:

Absorpce

Po inhalaci dochází k systémové absorp ci flutikason- propionátu hlavně plícemi a bylo prokázáno, že je úměrná dávce v dávkovém rozmezí 500 až 2000 mikrogramů. Absorpce je zpočátku rychlá, pak se zpomaluje.

Publikované studie perorálního podání značeného a neznačeného léku prokázaly, že absolutní perorální systémová biologická dostupnost flutika son- propionátu je zanedbatelná (<1%) v důsledku kombinace neúplné absorpce z gastrointestinálního traktu a rozsáhlého metabolismu při prvním průchodu játry .

Distribuce

Po intravenózním podání je flutika son-prop ionát extenzivně distribuován v těle. Počáteční dispoziční fáze flutikason- propionátu je rychlá a konzistentní s jeho vysokou rozpustností v tucích a tkáňovou vazbou.

Průměrný distribuční objem je 4,2 l/kg. Flutika son-propion át se váže na proteiny lidské plazmy v průměru 91%. Flutika son- propionát se slabě a reverzibilně váže na erytrocyty a neváže se výrazně na humánní transkortin .

Biotransformace

Celková clearance flutika son-propion átu je vysoká (v průměru 1 ,093 ml/min), ren ální clearance představuje méně než 0,02%. Velmi vysoká rychlost clearance ukazuje rozsáhlou jaterní clearance.

Jediný cirkulující metabolit zjištěný u člověka je derivát 17β - karboxylové kyseliny z flutikasonpropionátu, který se tvoří pomocí cytochromu P 450 3A4 (CYP 3A4). Tento met abolit má nižší afinitu ke glukokortikoidnímu receptoru cytosolu lidské plíce in vitro než mateřská látka (přibližně 1/2000). Ostatní metabolity zjištěné in vitro pomocí kultivace buněk humánního hepatomu nebyly u člověka zjištěny.

Eliminace

Strana 13 ze 17

87 - 100% perorální dávky se vyloučí ve stolici, a to až 75% jako mateřská látka, dále také jako neaktivní hlavní metabolit.

Po nitrožilním podání vykazuje flutika son- propionát polyexponenciální kinetiku a má terminální eliminační poločas přibližně 7,8 hodin. Méně než 5% radioaktivně značené dávky se vyloučí močí ve formě metabolitů a zbytek se vylučuje stolicí jako mateřská látka a metabol ity.

Formoterol- fumarát:

Údaje o plazmatické farmakokinetice formoterolu byly shromážděny u zdravých dobrovolníků po inhalaci dávek vyšších než doporučených a u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) po inhalaci terapeutických dávek.

Absorpce

Po vdechnutí jedné dávky 120 mikrogramů formoterol - fumarátu zdravými dobrovolníky byl formot erol rychle absorbová n do plazmy , přičemž dosáhl maximální koncentrace 91,6 pg/ml do pěti minut po inhalaci. U pacientů s CHOPN léčených po dobu 12 týdnů form oterol- fumarátem v dávkách 12 nebo 24 mikrogramů dvakrát denně se plazmatické koncentrace formoter olu pohybovaly mezi 4 ,0 až 8, 9 pg/ml a

8,0 až 17,3 pg/ml za 10 minut, 2 hodiny a 6 hodin po inhalaci.

Studie zkoumající kumulativní vylučování formoterolu a/ nebo jeho (RR) a (SS)- enantiomerů močí po inhalaci suchého prášku (12 - 96 mikrogramů) nebo aerosolové formulace (12 - 96 mikro gramů) ukázaly, že se absorpce zvyšovala lineárně s dávkou.

Po dvanácti týdnech podávání 12 mikrogramů nebo 24 mikrogramů formoterolu v prášku dvakrát denně se urinární exkrece nezměněného formoterolu zvýšila o 63 - 73 % u do spělých pacientů s as tmatem, o 19 -

38 % u dospělých pacientů s CHOPN a o 18 - 84 % u dětí, což svědčí o mírné a spontánně mizející akumulaci formoterolu v pl azmě po opakovaném podání.

Distribuce

Vazba formoterolu na plazmatické bílkoviny je 61 - 64 % (3 4 % primárně na album in).

V rozmezí koncentrací dosaženém při terapeutických dávkách nedochází k nasycení vazebných míst.

Koncentrace formoterolu použité k posouzení vazby na plazmatické bílkoviny byly vyšší než koncentrace dosažené v plazmě po inhalaci jediné dávky 120 mikrogramů.

Biotransformace

Formoterol je vylučován především metabolismem, přičemž hlavní cestou biotransformace je přímá glukuronidace a dále O -demeth ylace následovaná další glukuronidací. Cesty menšího významu zahrnují sulfátovou ko njugaci formoterolu a deformy laci následovanou sulfátovou konjugací. Mnohé izoenzymy katalyzují glukuronidaci (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 a 2B 15) a O-demethylaci

(CYP 2D6, 2C19, 2C9 a 2A 6) formoterolu a v důsledku toho je potenciál pro metabolické lékové intera kce nízký. Formoterol neinhibuje izoenzymy cytochromu P450 v terapeuticky relevantních koncentracích. Kinetika formoterolu je podobná po jednorázovém a opakovaném podání, což ukazuje, že nedochází k autoindukci nebo inhibici metabolis mu.

Eliminace

U ast matických pacientů a pacientů s CHOPN léčených po dobu 12 týdnů dávkami 12 nebo 24 mikrogramů formoterol - fumarátu dvakrát denně bylo v moči zjištěno přibližně 10 % a 7 % dávky ve formě nezměněného formoterolu. U astmatických dětí bylo po opakovaném podání 12 a 24 mikrogramů zjištěno v moči asi 6 % dávky ve formě nezměněného formoterolu. V moči byly nalezeny (R,R) - a (S,S)- enantiomery v množství 40 % a 60 %, přepočteno na vyloučený nezměněný formoterol, po jednorázové dávce (12 až 120 mikrogramů) podané zdravým dobrovolníkům a po jednorázovém a opakovaném podání pacientům s astmatem.

Po jednorázové perorální dávce 3H-formoterolu bylo 59 - 62 % podané dávky detekováno v moči a 32 -

34 % ve stolici. Renální clearance formoterolu je 150 ml /min.

Strana 14 ze 17

Po vdechnutí naznačuj e kinetika plazmatick ého formoterolu a míra urinární exkrece u zdravých dobrovolníků bifázickou eliminaci s terminálním eliminačním poločasem (R,R) a (S,S) - enantiomerů 13,9 a 12,3 hodin. K maximální exkreci dochází rychle, běh em 1,5 hodiny.

Přibližně 6,4 - 8 % dávky se objevilo v moči jako nezměněný formoterol, s (R,R) a (S,S) -enantiomery ve výši 40 % a 60 %.

Flutiform - (kombinace flutikason- propionátu a formoterol - fumarátu)

Řada studií zkoumala farmakokinetické vlastnosti flutikason- propionátu a formoterol- fumarátu v přípravku Flutiform ve srovnání s jednotlivými komponentami posuzovanými společně i samostatně.

Avšak mezi jednotlivými farmakokinetickými studiemi i v rámci jednotlivých studií existuje vysoká variabilita. Ob ecně se ukazuje, že systémová expozice flutikasonu a formoterolu v této fixní kombinaci je nižší než u jednotlivých složek použitých společně.

Farmakokinetic ká ekvivalence mezi Flutiformem a jednotlivými složkami nebyla prokázána. Dlouhodobá srovnávací da ta pro Flutiform versus flutikason- propionát a formoterol - fumarát nejsou dostupná (viz bod

5.1)

Absorpce

Flutiform – flutikason- propionát

Po vdechnutí jedné dávky 250 mikrogramů flutika son- propionátu zdravými dobrovolníky pomocí dvou stisků inhalátoru Fl utiform 125 mikrogram ů/5 mikrogramů byl flutika son- propionát rychle absorbován do plazmy , přičemž dosáhl průměrné maximální plazmatické koncentrace flutika sonu 32,8 pg/ml do 45 minut po inhalaci. U astmatických pacientů, kteří dostali jednorázové dávky fl utikason- propionátu z přípravku Flutiform, bylo dosaženo průměrné maximální plazmatické koncentrace 15,4 pg/ml do 20 minut při podání 100 mikrogramů/10 mikrogramů (2 stisknutí inhalátoru Flutiform 50 mikrogramů/5 mikrogramů) a 27,4 pg/ml do 30 minut při podání 250 mikrogramů/1 0 mikrog ramů (2 stisknutí inhalátoru

Flutiform 125 mikrogramů/5 mikrogramů).

Ve studiích opakovaného podání přípravku zdravým dobrovolníkům se dosáhlo u dávek přípravku

Flutiform 100 mikrogramů/10 mikrogramů, 250 mikrogramů/10 mikrogramů a 500 mikrogramů /20 mikr ogramů průměrné maximální plazmatické koncentrace flutika sonu 21,4, 25,9 - 34,2 a 178 pg/ml.

Data pro dávky 100 mikrogramů/10 mikrogramů a 250 mikrogramů/10 mikrogramů byla generována pomocí inhalátoru bez nástavce a data pro dávky 500 mikrogramů/ 20 mikro gramů byla generována pomocí inhalátoru s nástavcem. Použití nástavce AeroChamber Plus zvyšuje průměrnou systémovou biologickou dostupnost (rovnající se plicní absorpci) flutikasonu o 35% u zdravých dobrovolníků ve srovnání s podáním přípravku Flutiform p rostřednictvím samotného tlakového dávkovacího inhalátoru .

Flutiform – formoterol- fumarát

Po jednorázové dávce přípravku Flutiform podané zdravým dobrovolníkům, obsahující 20 mikrogramů formoterol- fumarátu ze dvou vstřiků inha látoru Flutiform 250 mikrogra mů/10 mikrogramů, byla průměrná maximální plazmatická koncentrace formoterolu 9,92 pg/ml do 6 minut po inhalaci. Po opakovaných dávkách 20 mikrogramů formoterol - fumarátu ze dvou vstřiků inhalátoru Flutiform 250 mikrogramů/10 mikrogramů byla průměrná maximální plazmatická koncentrace formoterolu 34,4 pg/ml.

Použití nástavce AeroChamber Plus snižuje průměrnou systémovou biologickou dostupnost formoterolu o

25% u zdravých dobrovolníků ve srovnání s podáním přípravku Flutiform pro střednictvím samotnéh o tlakov ého dávkovacího inhalátoru . To je pravděpodobně způsobeno sníženým vstřebáváním z gastrointestinálního traktu při použití nástavce, které kompenzuje očekávané odpovídající zvýšení plicní absorpce.

Distribuce

V současné době neexistují žádné inform ace o va zbě flutika son- propionátu neb o formoterol- fumarátu z přípravku Flutiform na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace

Strana 15 ze 17

V současné době neexistují žádné údaje o metabolismu flutika son- propionátu nebo formoterol - fumarátu inhalovaných z přípravku Flutifo rm.

Eliminace

Flutikason- propionát

Po inhalaci flutikason- propionátu ze dvou vstřiků inhalátoru Flutiform 250 mikrogramů/10 mikrogramů má flutika son- propionát terminální eliminační poločas přibližně 14,2 hodin.

Formoterol- fumarát

Po inhalaci formoterol- fumarátu ze dvou vst řiků inhalátoru Flutiform 250 mikrogramů/10 mikrogramů má formoterol - fumarát terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodin. Méně než 2 % jednorázové dávky formoterol - fumarátu z přípravku Flutiform se vylučují močí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita pozorovaná ve studiích na zvířatech s formoterol- fumarátem a flutikason- proprionátem v kombinaci nebo samostatně sestávala hlavně z účinků spojených s přehnanou farmakologickou aktivitou.

Účinky na kardiovasku lární systém jsou spojené s podáním formoterolu a zahrnují hyperémii , tachykardii, arytmie a myokardiální léze. Po podání kombinace nebyla pozorována zvýšená toxicita ani výskyt n eočekávaných nálezů.

Reprodukční studie přípravku Flutiform u potkanů a králíků potvrdily známé embryofetální účinky jeho dvou jednotlivých složek, včetně zpomalení fetálního růstu, neúplné osifikace, embryonální letality, rozštěpu patra, edému a kosterních změn. Tyto účinky byly pozorovány při nižších expozicích než těch, které se očekávají při použití maximální klinické doporučené dávky. Při velmi vysoké systémové expozici formoterolu byla u samců potkanů pozorována poněkud snížená fertilita.

Ve standardních in vitro a in vivo samostatných testech nebyla zjištěna genotoxicita formoterol- fumarátu ani flutikason- proprionátu. Studie karcinogenity u kombinace nebyly provedeny. U flutika son- propionátu nebyl zjištěn karcinogenní potenciál. Po podání formoterolu byl v reprodukčním traktu samic myší a potkanů pozoro ván mírně zvýšený výs kyt beni gních nádorů . T ento účinek je chápán jako skupinový účinek u hlodavců po dlouhodobém vystavení vysokým dávkám β agonistů a nenaz načuje žádné

2 potenciální riziko karcinogenity u člověka.

Předklinické studie s HFA 227 neodhalily žádné zvláštní rizik o pro člověka na základě studií toxicity po opakovaném podání , genotoxicity, karcinogenity a reprodukční toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDA JE

6.1 Seznam pomocných látek dinatrium- chromoglykát b ezvodý et hanol apafluran HFA 227

6.2 Inkompatibility

Neupl atňuje s e.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Doba použitelnosti : 3 měsíce po prvním otevření sáčku z folie

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Strana 16 ze 17

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před chladem nebo mrazem . Je- li inhalátor vystav en mrazu, musí být pa cient po učen nechat inhalátor po dobu 30 minut zahřívat při pokojové teplotě a potom ho znovu připravit k použití (viz bod 4.2).

Nádobka obsahuje kapalinu pod tlakem. Nádobku nevystavujte teplotám nad 50 °C, nepropichujte, nerozbíjejt e ani nespalujte, i k dyž se z dá prázdná.

6.5 Druh obalu a obsah balení

120 inhalačních vstřiků v inhalátoru

Spouštěč je bílý s šedým integrovaným ukazatelem dávek a světle šedým krytem ná ustku. Suspenze je obsažena v hliníkové tlakové nádobce uzavřená stand ardním dávkovacím ven tilem. T ato nádobka je vl ožena do stiskem a dechem aktivovaného spouštěče vybaveného krytem ná ustku (oba z polypropylenu) a integrovaným ukazatelem dávek, který udává počet zbývajících inhalačních vstřiků. Každá nádobka obsahuje 120 in halačních vstřiků . Se stavený tlakový dávkovací inhalátor je zabalen do sáčku z hliníkové laminátové fo lie a vložen do papírové krabičky.

Velikosti balen í :

1 inhalátor (120 vstřiků)

Násobné balení 3x1 inhalátor (120 vstřiků)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Z vláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Detailní instrukce k použití příp ravku viz bod 4.2.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mundipharma Gesellschaft m.b.H.

Wiedner Gürtel 13

Turm 24, OG 15

1100 Vídeň

Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

Flutiform 50 mikrogramů/5 mikrogramů v jedné dávce : 14/553/12-C

Flutiform 125 mikro gramů/5 mikrogramů v jedné dávc e: 14/554/12-C

Flutiform 250 mikrogramů/10 mikrogramů v jedné dáv ce: 14/555/12-C

9. DATUM P RVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3.10.2012

Datum posledního prodloužení registrace: 28.11.2017

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 6. 2021

Strana 17 ze 17