SPC220929
Sp. zn. sukls36889/2025
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Stránka 1 z 33
| 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU |
| Zegomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok |
| 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ |
| Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg (jako mannitoli ester bortezomibi). |
| Po rekonstituci obsahuje 1 ml subkutánního injekčního roztoku bortezomibum 2,5 mg. |
| Po rekonstituci obsahuje 1 ml intravenózního injekčního roztoku bortezomibum 1 mg. |
| Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. |
| 3. LÉKOVÁ FORMA |
| Prášek pro injekční roztok. |
| Bílý až téměř bílý koláč nebo prášek. |
| 4. KLINICKÉ ÚDAJE |
| 4.1 Terapeutické indikace |
| Zegomib je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným lipozomálním doxorubicinem nebo |
| s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, kteří již |
| prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových |
| buněk nebo nejsou pro tuto transplantaci vhodní. |
| Zegomib je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve |
| neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací |
| hematopoetických kmenových buněk. |
| Zegomib je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem indikován k indukční |
| léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná vysokodávková |
| chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk. |
| Zegomib je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem indikován k léčbě |
| dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých není vhodná transplantace |
| hematopoetických kmenových buněk. |
| 4.2 Dávkování a způsob podání |
| Léčba přípravkem Zegomib musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických |
| pacientů, nicméně přípravek může být podáván zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s používáním |
| chemoterapeutik. Přípravek Zegomib musí být rekonstituován zdravotnickým pracovníkem (viz bod 6.6). |
| Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostali minimálně jednu |
| předchozí terapii) |
| Monoterapie |
Stránka 2 z 33
| Bortezomib ve formě prášku pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí, doporučená | |
|---|---|
| dávka je 1,3 mg/m2 tělesného povrchu, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního | |
| léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus. Doporučuje se, aby pacienti | |
| podstoupili 2 léčebné cykly s bortezomibem po potvrzení kompletní odpovědi. Doporučuje se rovněž, aby | |
| pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem | |
| 8 léčebných cyklů s bortezomibem. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí činit | |
| nejméně 72 hodiny. | |
| Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii | |
| Léčba bortezomibem musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo | |
| jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4). | |
| Jakmile projevy toxicity ustoupí, může být léčba bortezomibem znovu zahájena dávkou sníženou o 25 % | |
| (1,3 mg/m2 snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita neodezněla nebo pokud | |
| se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o vysazení léčby bortezomibem, pokud přínos léčby | |
| prokazatelně nepřevýší riziko. | |
| Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie | |
| Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní | |
| neuropatie, mají být léčeni, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující závažnou neuropatií | |
| mohou být léčeni bortezomibem pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika/přínosu. | |
| Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování u neuropatie související s bortezomibem | |
| Závažnost neuropatie | Úprava dávkování |
| Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých | Žádná |
| šlachových reflexů nebo parestezie) bez bolesti nebo | |
| ztráty funkce | |
| Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně závažné | Snížit bortezomib na 1,0 mg/m2 |
| příznaky, omezení instrumentálních aktivit denního | nebo |
| života (Activities of Daily Living = ADL)**] | Změnit dávkovací režim bortezomibu na 1,3 mg/m2 |
| jednou týdně | |
| Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (závažné příznaky, | Přerušit léčbu bortezomibem, dokud projevy toxicity |
| omezení sebeobslužných ADL***) | neustoupí. Po ústupu toxicity obnovit léčbu |
| bortezomibem a snížit dávku na 0,7 mg/m2 jednou | |
| týdně | |
| Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná okamžitá | Vysadit léčbu bortezomibem |
| intervence) a/nebo závažná autonomní neuropatie | |
| * Založeno na úpravě dávkování ve studiích s mnohočetným myelomem fáze II a III a na postmarketingové zkušenosti. | |
| Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0; | |
| ** Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu, zacházení | |
| s penězi apod.; | |
| ***Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání léků, | |
| nikoli k upoutání na lůžko. | |
| Kombinovaná léčba s pegylovaným lipozomálním doxorubicinem | |
| Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce | |
| v doporučené dávce 1,3 mg/m2 povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den | |
| 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi | |
| po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí činit nejméně 72 hodiny. | |
| Pegylovaný lipozomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m2 4. den léčebného cyklu bortezomibu | |
| ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci bortezomibu. | |
| Této kombinované léčby se může se podat až 8 cyklů, pokud pacient neprogredoval a toleroval léčbu. | |
| Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně 2 cykly po prvním | |
| zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se | |
| hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat, pokud tolerují léčbu a nadále | |
| na ni odpovídají. |
Tabulka 2: Doporučené dávkování pro bortezomib v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů bortezomibu v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Stránka 3 z 33
| Podrobnější informace o pegylovaném lipozomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu |
|---|
| údajů o přípravku. |
| Kombinace s dexamethasonem |
| Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce |
| v doporučené dávce 1,3 mg/m2 povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den |
| 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi |
| po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí činit nejméně 72 hodiny. |
| Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu |
| bortezomibu. Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této |
| kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po další 4 cykly. |
| Podrobnější informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku. |
| Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem |
| Při úpravách dávkování bortezomibu při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě |
| dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše. |
| Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná transplantace |
| hematopoetických kmenových buněk |
| Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem |
| Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí |
| v kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v Tabulce 2. Za |
| jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1 až 4 se bortezomib podává dvakrát týdně |
| ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 až 9 se bortezomib podává jednou týdně ve dnech 1, |
| 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí činit nejméně 72 hodiny. Jak |
| melfalan, tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu. |
| Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby. |
| Bortezomib dvakrát týdně (cykly 1 až 4) | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Týden | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| B | Den | - | - | Den | Den | Den | období | Den | Den | Den 29 | Den | období klidu |
| (1,3 mg/m2) | 1 | 4 | 8 | 11 | klidu | 22 | 25 | 32 | ||||
| M (9 mg/m2) | Den | Den | Den | Den | - | - | období | - | - | - | - | období klidu |
| P (60 mg/m2) | 1 | 2 | 3 | 4 | klidu | |||||||
| Bortezomib jednou týdně (cykly 5 až 9) | ||||||||||||
| Týden | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
| B | Den | - | - | - | Den | období | Den 22 | Den 29 | období klidu | |||
| (1,3 mg/m2) | 1 | 8 | klidu | |||||||||
| M (9 mg/m2) | Den | Den | Den | Den | - | období | - | - | období klidu | |||
| P (60 mg/m2) | 1 | 2 | 3 | 4 | klidu | |||||||
| B=bortezomib; M=melfalan; P=prednison | ||||||||||||
| Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem | ||||||||||||
| a prednisonem | ||||||||||||
| Před zahájením nového cyklu léčby: | ||||||||||||
| • Počet krevních destiček má být ≥70x109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥1,0x109/l | ||||||||||||
| • Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu |
Stránka 4 z 33
| Toxicita | Úprava nebo odložení dávkování | |
| Hematologická toxicita během cyklu: | ||
| • V případě výskytu prolongované | ||
| Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím | ||
| neutropenie stupně 4, trombocytopenie nebo | ||
| cyklu. | ||
| trombocytopenie s krvácením v předešlém | ||
| cyklu | ||
| • V případě počtu krevních destiček ≤30x109/1 | ||
| nebo ANC ≤0,75x109/1 v den dávkování | Léčbu bortezomibem vynechat. | |
| bortezomibu (kromě dne l) | ||
| • V případě vynechání více dávek bortezomibu | ||
| Dávku bortezomibu je nutno snížit o 1 dávkovou | ||
| v jednom cyklu (≥3 dávky při podávání | ||
| úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 | ||
| dvakrát týdně nebo ≥2 dávky při podávání | ||
| na 0,7 mg/m2) | ||
| jednou týdně) | ||
| Nehematologické toxicity stupně ≥3 | Léčba bortezomibem se má přerušit do ustoupení | |
| příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu | ||
| stavu. Poté je možno znovu zahájit podávání | ||
| bortezomibu s dávkou o jednu úroveň nižší | ||
| (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na | ||
| 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo | ||
| periferní neuropatii spojené s bortezomibem | ||
| pozastavte a/nebo upravte dávku, jak je uvedeno | ||
| v tabulce 1. | ||
| Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o | ||
| přípravku. | ||
| Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace | ||
| hematopoetických kmenových buněk (indukční terapie) | ||
| Kombinovaná léčba s dexamethasonem | ||
| Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí | ||
| v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů ve dnech 1, 4, 8 a | ||
| 11, během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Podávají | ||
| se čtyři cykly léčby bortezomibem. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí činit | ||
| nejméně 72 hodiny. | ||
| Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu | ||
| bortezomibu. | ||
| Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby. | ||
| Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem | ||
| Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí | ||
| v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů ve dnech 1, 4, 8 a | ||
| 11, během 28denního léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup | ||
| mezi po sobě jdoucími dávkami bortezomibu musí činit nejméně 72 hodiny. | ||
| Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu | ||
| bortezomibu. | ||
| Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 až 14 a je-li snášen, dávka se poté | ||
| zvýší na 100 mg denně ve dnech 15 až 28 a poté se může od 2. cyklu dále zvýšit na 200 mg denně (viz | ||
| tabulka 4). | ||
| Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí | ||
| podstoupili ještě další 2 cykly. | ||
| Tabulka 4: Dávkování bortezomibu v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s mnohočetným | ||
| myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk | ||
| B+Dx | Cykly 1 až 4 |
Stránka 5 z 33
| Týden | 1 | 2 | 3 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| B (l,3 mg/m2) | Den 1,4 | Den 8, 11 | období klidu | ||||
| Dx 40 mg | Den 1,2, 3,4 | Den 8, 9, 10,11 | - | ||||
| B+Dx+T | Cyklus 1 | ||||||
| Týden | 1 | 2 | 3 | 4 | |||
| B (1,3 mg/m2) | Den 1,4 | Den 8, 11 | období klidu | období klidu | |||
| T 50 mg | Denně | Denně | - | - | |||
| T 100 mga | - | - | Denně | Denně | |||
| Dx 40 mg | Den 1,2,3,4 | Den 8, 9, 10, 11 | - | - | |||
| Cyklus 2 až 4b | |||||||
| B (l,3 mg/m2) | Den 1,4 | Den 8, 11 | období klidu | období klidu | |||
| T 200 mga | Denně | Denně | Denně | Denně | |||
| Dx 40 mg | Den 1,2,3,4 | Den 8, 9, 10, 11 | - | - |
| B=bortezomib; Dx=dexamethason; T=thalidomid |
|---|
| a Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od |
| cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg. |
| b Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů |
| Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci |
| Pro úpravu dávkování bortezomibu je třeba se řídit pokyny pro úpravu dávek v monoterapii. |
| Je-li bortezomib podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno |
| zvážit snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnu údajů o přípravku. |
| Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (MCL) |
| Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP) |
| Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí |
| v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, |
| poté od 12. do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný |
| cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby bortezomibem, i když u pacientů s první doloženou odpovědí |
| v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby bortezomibem. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami |
| bortezomibu musí uplynout nejméně 72 hodiny. |
| 1. den každého 3týdenního léčebného cyklu bortezomibu se ve formě intravenózních infuzí podávají |
| následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a |
| doxorubicin v dávce 50 mg/m2. |
| Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby |
| bortezomibem. |
| Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk |
| Před zahájením nového cyklu léčby: |
| • počty krevních destiček musí být >100000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů (ANC) musí být |
| >1500 buněk/μl |
| • u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny musí být počty krevních destiček |
| >75000 buněk/μl |
| • hemoglobin >8 g/dl |
| • nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty. |
| Léčbu bortezomibem je nutno vysadit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související |
| s bortezomibem stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 3 a |
| vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 uvedená dále. |
| Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující |
| kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo |
| v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je nutno k léčbě |
Stránka 6 z 33
| trombocytopenie zvážit transfuzi krevních destiček. | |
|---|---|
| Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk | |
| Toxicita | Úprava nebo odklad dávkování |
| Hematologická toxicita | |
| • Neutropenie stupně 3 nebo vyššího | Léčbu bortezomibem je nutno vysadit na dobu až |
| s horečkou, neutropenie stupně 4 trvající | 2 týdnů, dokud pacient nebude mít |
| déle než 7 dní, počty krevních destiček | ANC>750 buněk/μl a počty krevních destiček |
| <10000 buněk/μl | >25000 buněk/μl. |
| • Pokud po pozastavení podávání | |
| bortezomibu toxicita neodezní, jak je | |
| definováno výše, musí se léčba | |
| bortezomibem ukončit. | |
| • Pokud toxicita odezní, tj. pacient má | |
| ANC>750 buněk/μl a počty krevních | |
| destiček >25000 buněk/μl, lze bortezomib | |
| znovu nasadit v dávce snížené o jednu | |
| dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 | |
| nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). | |
| • Jsou-li v den podávání bortezomibu (kromě | Léčbu bortezomibem je nutno vysadit |
| 1. dne každého cyklu) počty krevních | |
| destiček <25000 buněk/μl nebo ANC | |
| <750 buněk/μl | |
| Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího, o | Léčbu bortezomibem je nutno vysadit, dokud se |
| nichž se má za to, že souvisí s bortezomibem | symptomy toxicity nezlepší na stupeň 2 nebo |
| nižší. Poté lze bortezomib znovu nasadit v dávce | |
| snížené o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na | |
| 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při | |
| neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii | |
| souvisejících s bortezomibem, pozastavte | |
| podávání bortezomibu a/nebo modifikujte podle | |
| tabulky 1. | |
| Pokud se navíc bortezomib podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, je | |
| nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení | |
| v příslušném souhrnu údajů o přípravku. | |
| Zvláštní populace | |
| Starší pacienti | |
| Neexistují údaje, které by nasvědčovaly nutnosti úpravy dávkování u pacientů nad 65 let | |
| s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk. | |
| Neexistují studie o použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným mnohočetným | |
| myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických | |
| kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro dávkování. | |
| Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk bylo bortezomibu vystaveno | |
| 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 až 74 let a >75 let, v uvedeném pořadí. U pacientů | |
| ve věku >75 let byly oba režimy jak BR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8). | |
| Porucha funkce jater | |
| Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou. U | |
| pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou | |
| bortezomibu 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově | |
| snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m2 (viz Tabulka |
Stránka 7 z 33
| 6 a body 4.4 a 5.2). | |||
|---|---|---|---|
| Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky bortezomibu u pacientů s poruchou funkce jater | |||
| Stupeň poruchy funkce jater* | Hladina | Hladina SGOT | Modifikace počáteční dávky |
| bilirubinu | (AST) | ||
| Lehká | <l,0xULN | >ULN | Žádná |
| >l,0x-1.5xULN | Jakákoli | Žádná | |
| Středně těžká | >l,5x-3xULN | Jakákoli | Snižte dávku bortezomibu na 0,7 mg/m2 |
| v prvním léčebném cyklu. Podle | |||
| Těžká | >3xULN | Jakákoli | snášenlivosti pacienta zvažte v dalších |
| cyklech zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo | |||
| další snížení dávky na 0,5 mg/m2. | |||
| Zkratky: SGOT = sérum glutamátoxalacetáttransaminasa; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice | |||
| normálního rozmezí | |||
| * Na základě klasifikace NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater (lehká, středně | |||
| těžká, těžká). | |||
| Porucha funkce ledvin | |||
| U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu (CrCl) | |||
| >20 ml/min/1,73 m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná | |||
| úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl<20 ml/min/1,73 m2), | |||
| kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky bortezomibu. | |||
| Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno bortezomib podávat po provedení | |||
| dialýzy (viz bod 5.2). | |||
| Pediatrická populace | |||
| Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2). | |||
| Současně dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale doporučení pro dávkování nemohou být | |||
| stanovena. | |||
| Způsob podání | |||
| Zegomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. | |||
| Zegomib se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí. | |||
| Intravenózní injekce | |||
| Rekonstituovaný roztok přípravku Zegomib 3,5 mg se podává jako 3-5sekundový bolus intravenózní | |||
| injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným proplachem injekčním | |||
| roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Mezi 2 dávkami přípravku Zegomib musí | |||
| být odstup alespoň 72 hodin. | |||
| Subkutánní injekce | |||
| Rekonstituovaný roztok přípravku Zegomib 3,5 mg se podává subkutánně do stehna (pravého nebo | |||
| levého) nebo do břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45-90 º. Při | |||
| opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit. | |||
| Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku Zegomib 3,5 mg lokální reakce, lze buď podat subkutánně | |||
| roztok přípravku Zegomib 3,5 mg o nižší koncentraci (Zegomib 3,5 mg se rekonstituuje na 1 mg/ml | |||
| místo 2,5 mg/ml) nebo se doporučuje přejít k intravenózní injekci. | |||
| Pokud se Zegomib podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání | |||
| naleznete v souhrnech údajů o těchto přípravcích. | |||
| 4.3 Kontraindikace | |||
Stránka 8 z 33
| Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. |
|---|
| Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc. |
| Pokud se Zegomib podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba se odkázat na jejich |
| souhrny údajů o přípravku pro další kontraindikace. |
| 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití |
| Pokud je bortezomib podáván v kombinaci s jinými přípravky, je třeba nahlédnout do jejich souhrnů |
| údajů o přípravku před tím, než bude zahájena léčba bortezomibem. Pokud se používá thalidomid, je |
| třeba věnovat zvláštní pozornost testování těhotenství a jeho předcházení (viz bod 4.6). |
| Intratekální podání |
| Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k úmrtím. Bortezomib 1 mg je určen pouze |
| k intravenóznímu podání, zatímco bortezomib 3,5 mg je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. |
| Bortezomib se nesmí podávat intratekálně. |
| Gastrointestinální toxicita |
| Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a zácpu. |
| Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto by pacienti, kteří trpí zácpou, měli být pečlivě |
| sledováni. |
| Hematologická toxicita |
| Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií, neutropenií a |
| anemií). Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených bortezomibem, a u |
| pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených bortezomibem v kombinaci |
| s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP), byla jednou z nejčastějších |
| hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty krevních destiček byly nejnižší 11. den každého |
| cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Kumulativní |
| trombocytopenie nebyla prokázána. Naměřená dolní hodnota průměrného počtu destiček činila ve studiích |
| léčby mnohočetného myelomu jediným léčivem přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu |
| z plášťových buněk to bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie |
| s počtem krevních destiček před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu krevních destiček <75000/μl |
| mělo 90 % z 21 pacientů během studie počet <25000/μl, včetně 14 % <1000/μl; proti tomu při výchozí |
| hodnotě počtu destiček >75000/μl mělo pouze 14 % z 309 pacientů během studie počet krevních destiček |
| <25000/μl. |
| U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené bortezomibem (BR- |
| CAP) v porovnání se skupinou bortezomibem neléčenou (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a |
| prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % oproti 5,8 %) trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě |
| léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve |
| skupině BR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (BR-CAP: 4 pacienti |
| [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]). Ve skupině BR-CAP dostalo transfuzi krevních destiček 22,5 % |
| pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP. |
| V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto je před |
| každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet krevních destiček. Pokud je počet krevních destiček |
| <25000/μl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet krevních destiček |
| <30000/μl, léčba bortezomibem má být zastavena (viz bod 4.2). Potenciální přínos léčby musí být pečlivě |
| posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně závažné až závažné trombocytopenie s rizikovými |
| faktory krvácení. |
| V průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně počtu |
| krevních destiček. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi krevních destiček (viz bod 4.2). |
| U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi cykly |
| reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší 11. den |
| každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Ve studii LYM- |
Stránka 9 z 33
| 3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v rameni BR-CAP a 61 % |
|---|
| pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi infekcemi, je nutno je sledovat |
| na známky a příznaky infekce a bezodkladně léčit. Granulocytární kolonie stimulující faktory lze podávat při |
| hematologické toxicitě podle místní standardní praxe. Použití granulocytární kolonie stimulujících faktorů |
| v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2). |
| Reaktivace viru herpes zoster |
| U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s dříve |
| neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější ve skupině |
| pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací melfalan + |
| prednison (14 % oproti 4 %). |
| U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster 6,7 % |
| v rameni BR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8). |
| Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) a infekce tímto virem |
| Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí HBV před |
| zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s hepatitidou B v anamnéze |
| musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní pečlivě sledováni na klinické a |
| laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu |
| naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku. |
| Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) |
| U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John Cunninghamovým |
| virem (JC), s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti s diagnostikovanou PML dostávali |
| dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML byla diagnostikována během 12 měsíců |
| po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli |
| nové nebo zhoršení stávajících neurologických příznaků nebo znaků, které mohou ukazovat na PML jako |
| součást diferenciální diagnostiky problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat |
| specialistovi na PML a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu bortezomibem |
| ukončete. |
| Periferní neuropatie |
| Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně senzorická. |
| Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou senzorickou |
| periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje v počátku léčby a dosahuje vrcholu během |
| 5. cyklu. |
| Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit pálení, |
| hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost. |
| Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla incidence |
| příhod periferní neuropatie stupně ≥2 u skupiny se subkutánní injekcí 24 % a 41 % u skupiny s intravenózní |
| injekcí (p=0,0124). Periferní neuropatie stupně ≥3 se vyskytla u 6 % pacientů ve skupině se subkutánní léčbou |
| ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou (p=0,0246). Výskyt všech stupňů periferní neuropatie po |
| podání bortezomibu intravenózně byl v dřívějších studiích s bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021. |
| U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno neurologické |
| vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu nebo způsobu podávání bortezomibu na subkutánní (viz bod |
| 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou. |
| U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny |
| s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné monitorování příznaků neuropatie |
| spojené s léčbou spolu s neurologickým zhodnocením, případně příslušné snížení dávky nebo ukončení |
| léčby. |
| K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem, by kromě |
| periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní neuropatii a jejím |
Stránka 10 z 33
| podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené. |
|---|
| Záchvaty |
| Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie. |
| U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče. |
| Hypotenze |
| Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích účinků je |
| mírného až středně závažného charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U pacientů, u kterých |
| se během léčby (intravenózně podaným) bortezomibem objevila ortostatická hypotenze, nebyla ortostatická |
| hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů bylo nutné ortostatickou hypotenzi |
| léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy. Ortostatická/posturální |
| hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám, |
| ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset |
| s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní |
| neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je |
| známa souvislost s hypotenzí, nebo u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. |
| Zvládnutí ortostatické/posturální hypotenze může vyžadovat úpravu dávkování antihypertenzních léků, |
| rehydrataci nebo podání mineralokortikosteroidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti by měli být informováni |
| o tom, že v případě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře. |
| Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) |
| U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní, rychle |
| se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy, letargií, zmateností, |
| slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení diagnózy se používá zobrazení |
| mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U pacientů, u kterých se objeví PRES, by měla být léčba |
| bortezomibem ukončena. |
| Srdeční selhání |
| V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního selhání |
| a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a projevy srdečního |
| selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního onemocnění nebo se |
| stávající srdeční chorobou by měli být pečlivě sledováni. |
| EKG vyšetření |
| V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla stanovena. |
| Plicní poruchy |
| U pacientů léčených bortezomibem byla vzácně hlášena akutní difuzní infiltrativní plicní choroba neznámé |
| etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a syndrom akutní respirační tísně |
| (ARDS) (viz bod 4.8). Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést |
| radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě. |
| Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) by měla být |
| neprodleně stanovena diagnóza a pacienti by měli podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby |
| bortezomibem je nutno zhodnotit poměr prospěch/riziko. |
| Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2 za den) |
| nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a bortezomibem k léčbě relapsu akutní myeloidní |
| leukémie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento zvláštní léčebný režim se |
| současným podáváním vysoké dávky cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto |
| nedoporučuje. |
| Porucha funkce ledvin |
| U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty |
| s poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2). |
Stránka 11 z 33
| Porucha funkce jater |
|---|
| Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou nebo |
| těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami bortezomibu a pečlivě |
| sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 4.2 a 5.2). |
| Jaterní nežádoucí účinky |
| U pacientů, kterým byl podáván bortezomib a souběžně podávané léčivé přípravky, a kteří byli ve vážném |
| zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním nežádoucím |
| účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinémie a hepatitida. Tyto změny mohou být po |
| vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8). |
| Syndrom nádorového rozpadu |
| Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické buňky |
| a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového rozpadu. |
| K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou zátěží před |
| léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření. |
| Současné podávání některých léčivých přípravků |
| Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 by měli být pečlivě sledováni. Při |
| kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně (viz bod 4.5). |
| U pacientů léčených perorálními antidiabetiky je třeba potvrdit normální jaterní funkce a pacientům má být |
| věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5). |
| Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy |
| Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako např. |
| sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou závažné |
| nežádoucí účinky, bortezomib by měl být vysazen. |
| 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce |
| Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 3A4 |
| cytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) izoenzymu CYP2D6 na metabolismu |
| bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový metabolismus |
| bortezomibu. |
| Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na |
| farmakokinetiku bortezomibu, ukázala, že u bortezomibu (podávaného intravenózně) došlo ke střednímu |
| zvýšení hodnoty AUC 35 % (CI 90 % [1,032 až 1,772]); bylo to založeno na údajích od 12 pacientů. Proto by |
| pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, |
| ritonavirem) měli být pečlivě sledováni. |
| Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na |
| farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), se neprokázal významný vliv na farmakokinetiku |
| bortezomibu na základě údajů od 17 pacientů. |
| Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku |
| bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení AUC |
| bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, |
| karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) se tedy nedoporučuje, protože může |
| být snížena účinnost. |
| V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na |
| farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně). Na základě údajů od 7 pacientů nebyl pozorován |
| významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu. |
| Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu a prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu ukázala |
| 17% zvýšení střední AUC bortezomibu (podávaného intravenózně) na základě údajů od 21 pacientů. Toto |
Stránka 12 z 33
| není považováno za klinicky významné. |
|---|
| V průběhu klinického hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika, méně často |
| a často hlášeny případy hypoglykémie a hyperglykémie. U pacientů, kteří užívají perorální antidiabetika a jsou |
| léčeni bortezomibem, je nutné pečlivě sledovat hladinu krevního cukru a upravovat dávkování antidiabetik. |
| 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení |
| Antikoncepce u mužů a žen |
| Kvůli genotoxickému potenciálu bortezomibu (viz bod 5.3) musí ženy ve fertilním věku používat účinná |
| antikoncepční opatření a vyvarovat se otěhotnění během léčby přípravkem Zegomib a 8 měsíců po jejím |
| ukončení. Mužští pacienti musí používat účinná antikoncepční opatření a mají být poučeni o tom, že |
| během léčby přípravkem Zegomib a 5 měsíců po jejím ukončení nesmí počít dítě (viz bod 5.3). |
| Těhotenství |
| Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál |
| bortezomibu nebyl plně prozkoumán. |
| V neklinickém hodnocení nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u laboratorních |
| potkanů a králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie se zvířaty zaměřené na vliv |
| bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3). Bortezomib nemá |
| být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu bortezomibem. Jestliže je |
| bortezomib podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto lékem otěhotní, je nutno ji |
| seznámit s možnými riziky pro plod. |
| Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené |
| vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny |
| všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení bortezomibem |
| v kombinaci s thalidomidem musí dodržovat program prevence početí pro thalidomid. Pro další |
| informace viz Souhrn údajů o přípravku pro thalidomid. |
| Kojení |
| Není známo, zda je bortezomib vylučován do mateřského mléka. Z důvodu možných závažných |
| nežádoucích účinků bortezomibu pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby bortezomibem ukončit kojení. |
| Fertilita |
| Studie fertility nebyly s bortezomibem provedeny (viz bod 5.3). Kvůli genotoxickému potenciálu |
| bortezomibu (viz bod 5.3) mají mužští pacienti před zahájením léčby požádat o odbornou radu |
| (poradenství) ohledně konzervace spermatu a ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby požádat |
| o konzultaci (poradenství) ohledně kryokonzervace oocytů. |
| 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje |
| Bortezomib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Užívání bortezomibu může |
| souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a ortostatickou/posturální |
| hypotenzí nebo často s neostrým viděním. Pacienti musejí proto být při řízení nebo obsluze strojů opatrní |
| a mají být upozorněni, že nesmí řídit nebo obsluhovat stroje, pokud se u nich tyto příznaky objeví (viz |
| bod 4.8). |
| 4.8 Nežádoucí účinky |
| Souhrn bezpečnostního profilu |
| Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční |
| selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní |
| encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní poškození plic a vzácně autonomní neuropatie. |
| Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa, |
| zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně |
Stránka 13 z 33
| senzorické), bolest hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, herpes zoster a myalgie. | ||
|---|---|---|
| Souhrn nežádoucích účinků v tabulce | ||
| Mnohočetný myelom | ||
| Nežádoucí účinky uvedené v Tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo | ||
| pravděpodobný příčinný vztah k léčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze | ||
| sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 bylo léčeno bortezomibem v dávce 1,3 mg/m2 a jsou | ||
| zahrnuty v Tabulce 7. Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům. | ||
| Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti | ||
| výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); | ||
| vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). | ||
| V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 7 byla | ||
| vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA. Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení | ||
| přípravku na trh, které nebyly pozorovány v klinických studiích. | ||
| Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem v klinických | ||
| studiích a všechny postmarketingové nežádoucí účinky bez ohledu na indikaci# | ||
| Třídy orgánových | ||
| Četnost | Nežádoucí účinek | |
| systémů | ||
| Infekce a infestace | Časté | Herpes zoster (vč. diseminovaného a očního), pneumonie*, |
| herpes simplex*, mykotické infekce* | ||
| Méně časté | Infekce*, bakteriální infekce*, virová infekce*, sepse (včetně | |
| septického šoku)*, bronchopneumonie, infekce herpetickým | ||
| virem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriémie (vč. | ||
| stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce | ||
| spojené se zdravotnickým zařízením, infekce kůže*, infekce | ||
| ucha*, stafylokoková infekce*, zubní infekce* | ||
| Vzácné | Meningitida (vč. bakteriální), infekce virem Epstein-Barrové, | |
| genitální opar, tonzilitida, mastoiditida, únavový syndrom po | ||
| virové infekci | ||
| Novotvary benigní, | Vzácné | Maligní neoplazma, plazmocytární leukémie, karcinom |
| maligní a blíže neurčené | ledvin, novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplazma* | |
| (zahrnující cysty a | ||
| polypy) | ||
| Poruchy krve a | Velmi časté | Trombocytopenie*, neutropenie*, anémie* |
| lymfatického systému | ||
| Časté | Leukopenie*, lymfopenie* | |
| Méně časté | Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*, | |
| leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anémie | ||
| Vzácné | Diseminovaná intravaskulární koagulace, trombocytóza*, | |
| syndrom hyperviskozity, porucha krevních destiček NOS, | ||
| trombotická mikroangiopatie (včetně trombocytopenické | ||
| purpury)#, poruchy krve NOS, hemoragická diatéza, | ||
| lymfocytická infiltrace | ||
| Poruchy imunitního | Méně časté | Angioedém, hypersenzitivita* |
| systému | ||
| Vzácné | Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III | |
| zprostředkovaná imunitními komplexy | ||
| Endokrinní poruchy | Méně časté | Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece |
| antidiuretického hormonu | ||
| Vzácné | Hypotyreóza | |
| Poruchy metabolismu a | Velmi časté | Snížení chuti k jídlu |
Stránka 14 z 33
| výživy | Časté | Dehydratace, hypokalémie*, hyponatrémie*, abnormální |
|---|---|---|
| hladina glukosy v krvi*, hypokalcémie *, enzymové | ||
| abnormality* | ||
| Méně časté | Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*, | |
| hypomagnesémie*, hypofosfatémie*, hyperkalémie*, | ||
| hyperkalcémie*, hypernatrémie*, abnormální hodnoty | ||
| kyseliny močové*, diabetes mellitus *, retence tekutin | ||
| Vzácné | Hypermagnesémie*, acidóza, nerovnováha elektrolytů*, | |
| městnání tekutin, hypochlorémie*, hyperfosfatémie*, | ||
| hypovolémie, hyperchlorémie, metabolické poruchy, | ||
| nedostatek vitaminů řady B, nedostatek vitaminu B12, dna, | ||
| zvýšení chuti k jídlu, intolerance alkoholu | ||
| Psychiatrické poruchy | Časté | Porucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a |
| narušení spánku* | ||
| Méně časté | Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha *, | |
| zmatenost*, neklid | ||
| Vzácné | Sebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium, | |
| snížené libido | ||
| Poruchy nervového | Velmi časté | Neuropatie*, periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, |
| systému | neuralgie* | |
| Časté | Motorická neuropatie, ztráta vědomí (vč. synkopy), závrať*, | |
| dysgeuzie*, letargie, bolest hlavy* | ||
| Méně časté | Třes, periferní senzomotorická neuropatie, dyskineze*, | |
| poruchy cerebelární koordinace a rovnováhy*, ztráta paměti | ||
| (s výjimkou demence)*, encefalopatie*, syndrom posteriorní | ||
| reverzibilní encefalopatie, porucha rovnováhy, neurotoxicita, | ||
| křečové poruchy*, postherpetická neuralgie, porucha řeči*, | ||
| syndrom neklidných nohou, migréna, ischias, porucha | ||
| pozornosti, abnormální reflexy*, parosmie | ||
| Vzácné | Cerebrální krvácení, nitrolební krvácení (vč. | |
| subarachnoidálního)*, otok mozku, transitorní ischemická | ||
| ataka, kóma, porucha autonomního nervového systému, | ||
| autonomní neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*, | ||
| paréza*, presynkopa, syndrom mozkového kmene, | ||
| cerebrovaskulární porucha, Guillainův–Barrého syndrom#, | ||
| demyelinizační polyneuropatie#, léze nervových kořenů, | ||
| psychomotorická hyperaktivita, míšní komprese, | ||
| nespecifikovaná kognitivní porucha, motorická dysfunkce, | ||
| nespecifikovaná porucha nervového systému, radikulitida, | ||
| slinění, hypotonie | ||
| Poruchy oka | Časté | Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida* |
| Méně časté | Krvácení oka*, infekce očních víček*, chalazion#, blefaritida#, | |
| zánět oka*, diplopie, suché oko*, podráždění oka*, bolest oka, | ||
| zvýšená tvorba slz, výtok z oka | ||
| Vzácné | Korneální leze*, exoftalmus, retinitida, skotom, | |
| nespecifikovaná porucha oka (vč. očních víček), získaná | ||
| dakryoadenitida, fotofobie, fotopsie, optická neuropatie#, | ||
| různé stupně poškození zraku (až po slepotu)* | ||
| Poruchy ucha a | Časté | Vertigo* |
| labyrintu | Méně časté | Dysakuzie (vč. tinnitu)*, poškození sluchu (až po hluchotu), |
| ušní diskomfort* |
Stránka 15 z 33
| Vzácné | Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, nespecifikovaná | |
|---|---|---|
| porucha sluchu | ||
| Srdeční poruchy | Méně časté | Srdeční tamponáda, kardiopulmonální zástava*, srdeční |
| fibrilace (vč. síní), srdeční selhání (vč. levého a pravého | ||
| ventrikulárního)*, arytmie*, tachykardie*, palpitace, angina | ||
| pectoris, perikarditida (vč. perikardiální efuze)*, | ||
| kardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie | ||
| Vzácné | Flutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární blokáda*, | |
| kardiovaskulární porucha (vč. kardiogenního šoku), Torsade | ||
| de pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních | ||
| chlopní*, nedostatečnost koronárních arterií, sinusová zástava | ||
| Cévní poruchy | Časté | Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze* |
| Méně časté | Cerebrovaskulární příhoda, hluboká žilní trombóza *, | |
| hemoragie*, tromboflebitida (vč. povrchové), oběhové selhání | ||
| (vč. hypovolemického šoku), flebitida, návaly*, hematom (vč. | ||
| periferního)*, špatná periferní cirkulace*, vaskulitida, | ||
| hyperémie (vč. oční)* | ||
| Vzácné | Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie, | |
| vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience | ||
| Respirační, hrudní a | Časté | Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*, |
| mediastinální poruchy | kašel* | |
| Méně časté | Plicní embolie, pleurální efuze, plicní otok (vč. akutního), | |
| bronchospasmus, plicní alveolární krvácení, chronická | ||
| obstrukční plicní nemoc*, hypoxémie*, kongesce respiračního | ||
| traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rinorea, dysfonie, | ||
| chrapot | ||
| Vzácné | Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe, | |
| pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza, | ||
| hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza, | ||
| tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*, | ||
| intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo, | ||
| sucho v hrdle, zvýšená sekrece do horních cest dýchacích, | ||
| podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích | ||
| Gastrointestinální | Velmi časté | Nauzea a zvracení*, průjem*, zácpa |
| poruchy | ||
| Časté | Krvácení do gastrointestinálního traktu (vč. mukózního)*, | |
| dyspepsie, stomatitida*, distenze břicha, orofaryngeální | ||
| bolest*, bolest břicha (vč. gastrointestinální bolesti a bolesti | ||
| v oblasti sleziny)*, poruchy v ústech*, flatulence | ||
| Méně časté | Pankreatitida (vč. chronické) *, hematemeza, otok rtů*, | |
| gastrointestinální obstrukce (vč. obstrukce tenkého střeva, | ||
| ileu)*, abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*, | ||
| enteritida*, gastritida*, krvácení dásní, gastroezofageální | ||
| reflux*, zánět gastrointestinálního traktu*, kolitida (vč. | ||
| kolitidy způsobené Clostridium difficile)*, ischemická | ||
| kolitida, gastrointestinální zánět*, dysfagie, dráždivý tračník, | ||
| porucha gastrointestinálního traktu NOS, povlak jazyka, | ||
| porucha motility gastrointestinálního traktu*, porucha | ||
| slinných žláz* | ||
Stránka 16 z 33
| Vzácné | Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites, | |
|---|---|---|
| ezofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního | ||
| svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*, | ||
| gingivální hypertrofie, megakolon, únik stolice, puchýře | ||
| v orofaryngu*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura, změna | ||
| vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice | ||
| Poruchy jater a | Časté | Abnormální hodnoty jaterních enzymů* |
| žlučových cest | Méně časté | Hepatotoxicita (vč. poruchy jater), hepatitida*, cholestáza |
| Vzácné | Selhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom, | |
| cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza | ||
| Poruchy kůže a | Časté | Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže |
| podkožní tkáně | Méně časté | Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová |
| dermatóza, toxické kožní erupce, toxická epidermální | ||
| nekrolýza , Stevens-Johnsonův syndrom", dermatitida*, | ||
| porucha růstu vlasů*, petechie, ekchymóza, kožní leze, | ||
| purpura, kožní noduly*, psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, | ||
| dekubitus, akné*, puchýře, porucha pigmentace* | ||
| Vzácné | Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom | |
| palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo | ||
| reticularis, zatvrdnutí kůže, papuly, fotosensitivní reakce, | ||
| seborea, studený pot, kožní porucha NOS, erytróza, kožní | ||
| ulcerace, porucha nehtů | ||
| Poruchy svalové a | Velmi časté | Muskuloskeletální bolest* |
| kosterní soustavy a | Časté | Svalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost |
| pojivové tkáně | Méně časté | Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů, |
| myopatie*, pocit tíhy | ||
| Vzácné | Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení, | |
| fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, kostní porucha, infekce a | ||
| zánět svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně*, | ||
| synoviální cysta | ||
| Poruchy ledvin a | Časté | Porucha ledvin* |
| močových cest | Méně časté | Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce |
| močových cest*, hematurie*, retence moči, známky a | ||
| příznaky v močových cestách*, porucha mikce*, proteinurie, | ||
| azotémie, oligurie*, polakisurie | ||
| Vzácné | Podrážděný močový měchýř | |
| Poruchy reprodukčního | Méně časté | Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce |
| systému a prsu | Vzácné | Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost |
| nadvarlat, epididymitida, bolest pánve, ulcerace vulvy | ||
| Vrozené, familiární a | Vzácné | Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza |
| gCeenlketoivcké ép voarudcyh y a | Velmi časté | Pyrexie*, únava, astenie |
| reakce v místě aplikace | Časté | Otok (vč. periferního), zimnice, bolest*, malátnost* |
| Méně časté | Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce | |
| v místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha | ||
| chůze, pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se | ||
| zavedením katetru*, změna pocitu žízně, pocit tíhy na hrudi, | ||
| pocit změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce* | ||
| Vzácné | Úmrtí (vč. náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v místě | |
| injekce*, hernie (vč. hiátu)*, špatné hojení*, zánět, flebitida | ||
| v místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi | ||
| nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit | ||
| cizího tělesa | ||
| Vyšetření | Časté | Snížení tělesné hmotnosti |
Stránka 17 z 33
| Méně časté t r | Hyperbilirubinémie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení | |
|---|---|---|
| ělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení C- | ||
| eaktivního proteinu | ||
| Vzácné i | Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG (vč. prodloužení | |
| QT)*, abnormální INR*, snížení pH žaludku, zvýšení | ||
| agregace krevních destiček, zvýšení troponinu I, virová | ||
| dentifikace a sérologie*, abnormální analýza moči* | ||
| Poranění, otravy a | Méně časté | Pád, zhmoždění |
| procedurální komplikace | Vzácné | Transfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje, |
| poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená | ||
| s aplikací, radiační poškození* | ||
| Chirurgické a léčebné | Vzácné | Aktivace makrofágů |
| postupy | ||
| NOS = není dále specifikováno | ||
| * Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu MedDRA | ||
| # Post-marketingové hlášení nežádoucího účinku bez ohledu na indikaci | ||
| Lymfom z plášťových buněk | ||
| Bezpečnostní údaje u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byly hodnoceny u 240 pacientů léčených | ||
| bortezomibem v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem | ||
| a prednisonem (BR-CAP) v porovnání s 242 pacienty léčenými rituximabem, cyklofosfamidem, | ||
| doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] byly relativně konzistentní s bezpečnostním profilem | ||
| pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími | ||
| zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním kombinované léčby (BR-CAP) byla infekce virem | ||
| hepatitidy B (<1 %) a ischemie myokardu (1,3 %). Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných | ||
| ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit bortezomibu samotnému. Významnými rozdíly u | ||
| populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným | ||
| myelomem byla o >5 % vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků (neutropenie, | ||
| trombocytopenie, leukopenie, anémie, lymfopenie), periferní senzorické neuropatie, hypertenze, pyrexie, | ||
| pneumonie, stomatitidy a poruchy růstu ochlupení. | ||
| Nežádoucí účinky identifikované s >1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni BR-CAP a | ||
| s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami použitými v rameni BR- | ||
| CAP jsou uvedeny v tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky identifikované v rameni BR- | ||
| CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s mnohočetným myelomem považoval za | ||
| přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně související s bortezomibem. | ||
| Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti | ||
| výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); | ||
| vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). | ||
| V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 8 byla | ||
| vytvořena s použitím MedDRA verze 16. | ||
| Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BR-CAP v klinické studii | ||
| Třída orgánových systémů | Nežádoucí účinek | |
| Četnost | ||
| Infekce a infestace | Velmi časté | Pneumonie* |
| Časté | Sepse (včetně septického šoku)*, herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), infekce herpetickým virem*, bakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*, mykotické infekce*, herpes simplex* | |
| Méně časté | infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie | |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Velmi časté | Trombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*, leukopenie*, anémie*, lymfopenie* |
| Méně časté | Pancytopenie* |
Stránka 18 z 33
| Poruchy imunitního | Časté | Hypersenzitivita* |
|---|---|---|
| systému | Méně časté | Anafylaktická reakce |
| Poruchy metabolismu a | Velmi časté | Snížení chuti k jídlu |
| výživy | Časté | Hypokalémie*, abnormální hladina glukosy v krvi*, |
| hyponatrémie*, diabetes mellitus*, retence tekutin | ||
| Méně časté | Syndrom lýzy tumoru | |
| Psychiatrické poruchy | Časté | Poruchy a narušení spánku* |
| Poruchy nervového | Velmi časté | Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie* |
| systému | Časté | Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí (včetně |
| synkopy), encefalopatie*, periferní senzomotorická neuropatie, | ||
| závrať*, dysgeuzie*, autonomní neuropatie | ||
| Méně časté | Nerovnováha autonomního nervového systému | |
| Poruchy oka | Časté | Abnormální vidění* |
| Poruchy ucha a | Časté | Dysakuzie (včetně tinnitu)* |
| labyrintu | Méně časté | Vertigo*, zhoršení sluchu (až do a včetně hluchoty) |
| Srdeční poruchy | Časté | srdeční fibrilace (včetně síňové), arytmie*, srdeční selhání |
| (včetně selhání levé a pravé komory)*, ischemie myokardu, | ||
| komorová dysfunkce* | ||
| Méně časté | Kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku) | |
| Cévní poruchy | Časté | Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze |
| Respirační, hrudní a | Časté | Dusnost*, kašel*, škytavka |
| mediastinální poruchy | Méně časté | Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida, |
| plicní hypertenze, plicní edém (včetně akutního) | ||
| Gastrointestinální | Velmi časté | Nauzea a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa |
| poruchy | Časté | Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního)*, abdominální |
| distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolest*, gastritida*, vředy | ||
| v ústech*, abdominální diskomfort, dysfagie, gastrointestinální | ||
| zánět*, bolest břicha (včetně gastrointestinální bolesti a bolesti | ||
| sleziny)*, orální poruchy* | ||
| Méně časté | Kolitida (včetně Clostridium difficile)* | |
| Poruchy jater a | Časté | Hepatotoxicita (včetně jaterních poruch) |
| žlučových cest | Méně časté | Selhání jater |
| Poruchy kůže a | Velmi časté | Poruchy růstu ochlupení* |
| podkožní tkáně | Časté | Svědění*, dermatitida*, vyrážka* |
| Poruchy svalové a | Časté | Svalové spasmy*, muskuloskeletální bolest*, bolest |
| kosterní soustavy a | v končetinách | |
| pojivové tkáně | ||
| Poruchy ledvin a | Časté | Infekce močových cest* |
| močových cest | ||
| Celkové poruchy a | Velmi časté | Pyrexie*, únava, slabost |
| reakce v místě aplikace | Časté | Edém (včetně periferního), zimnice, reakce v místě injekce*, |
| malátnost* | ||
| Vyšetření | Časté | Hyperbilirubinémie*, abnormální výsledky analýz proteinů*, |
| snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti |
| *Sloučení více preferovaných termínů MedDRA. |
|---|
| Popis vybraných nežádoucích účinků |
| Reaktivace viru herpes zoster |
| Mnohočetný myelom |
| Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni B+M+P. Incidence herpes zoster mezi pacienty |
IFM-2005-01 MMY-3010
VDDx BDx TDx BTDx
(N=239) (N=239) (N=126) (N=130)
Incidence PN (%)
Všechny stupně PN 3 15 12 45
≥stupeň 2 PN 1 10 2 31
≥stupeň 3 PN < 1 5 0 5
Ukončení kvůli PN (%) <1 2 1 5
BR-CAP R-CHOP
(N=240) (N=242)
Incidence PN (%)
Všechny stupně PN 30 29
Stránka 19 z 33
| ve skupině B+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová profylaxe, ve srovnání |
|---|
| s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána. |
| Lymfom z plášťových buněk |
| V rameni BR-CAP byla podávána antivirová profylaxe 137 z 240 pacientů (57 %). Incidence herpes zoster |
| mezi pacienty v rameni BR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe nepodávala, |
| v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala (viz bod 4.4). |
| Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV) |
| Lymfom z plášťových buněk |
| Infekce HBV s fatálními důsledky se objevila u 0,8 % (n=2) pacientů ve skupině neléčené bortezomibem |
| (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 0,4 % (n=l) pacientů léčených |
| bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP). |
| Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených BR-CAP nebo R-CHOP podobná |
| (0,8 % oproti 1,2 %, v uvedeném pořadí). |
| Periferní neuropatie u kombinovaných režimů |
| Mnohočetný myelom |
| Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako indukční |
| léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem s thalidomidem (studie |
| MMY-3010), je uvedena v následující tabulce: |
| Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli |
| periferní neuropatii |
| VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason: BDx = bortezomib, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; |
|---|
| BTDx = bortezomib. thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie |
| Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, periferní motorická neuropatie, |
| periferní senzorická neuropatie, a polyneuropatie. |
| Lymfom z plášťových buněk |
| Ve studii LYM-3002, ve které byl bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a |
| prednisonem (R-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů uvedena v následující |
| tabulce: |
| Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v důsledku |
| periferní neuropatie |
≥ stupeň 2 PN 18 9
≥ stupeň 3 PN 8 4
Ukončení kvůli PN (%) 2 <1
Stránka 20 z 33
| BR-CAP = bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP = rituximab. cyklofosfamid, |
|---|
| doxorubicin, vinkristin a prednison; PN=periferní neuropatie |
| Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní senzorická neuropatie, neuropatie periferní, periferní |
| motorická neuropatie a periferní senzorimotorická neuropatie |
| Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk |
| V rameni BR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 až 74 let a ≥75 let, v uvedeném |
| pořadí. I když u pacientů ve věku ≥75 let byly oba režimy jak BR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány, |
| výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině BR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině R- |
| CHOP. |
| Zaznamenané rozdíly v profilu bezpečnosti bortezomibu podaného subkutánně oproti intravenóznímu |
| podání u monoterapie |
| Pacienti, kteří dostávali bortezomib ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním |
| podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a |
| o 5 % nižší výskyt ukončení léčby bortezomibem. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a |
| bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl o 12 % až 15 % nižší |
| ve skupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní neuropatie |
| stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o 8 % nižší u |
| subkutánního podání než u intravenózního podání. |
| U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou |
| zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za střední dobu 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku. U |
| dvou (1 %) pacientů byly hlášeny závažné reakce; v 1 případě pruritus a v 1 případě zarudnutí. |
| Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence |
| úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání. |
| Opětovná léčba pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem |
| Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím mnohočetným |
| myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující bortezomib, nejčastější |
| nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly trombocytopenie (55 %), |
| neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %), a zácpa (28 %). Periferní neuropatie všech stupňů byla |
| pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie stupně ≥3 byla pozorována u 8,5 % pacientů. |
| Hlášení podezření na nežádoucí účinky |
| Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat |
| ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili |
| podezření na nežádoucí účinky na adresu: |
| Státní ústav pro kontrolu léčiv |
| Šrobárova 48 |
| 100 41 Praha 10 |
| Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek |
| 4.9 Předávkování |
| Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní |
| symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními důsledky. Předklinické studie kardiovaskulární |
| bezpečnosti viz bod 5.3. |
| Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování by měly být |
| monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení krevního tlaku |
| (např. tekutiny, hypertenziva, a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body 4.2 a 4.4). |
Stránka 21 z 33
| 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI |
| 5.1 Farmakodynamické vlastnosti |
| Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika |
| ATC kód: L01XG01. |
| Mechanismus účinku |
| Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu podobnou |
| aktivitu proteazomu 26S savčích buněk. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex, který odbourává |
| ubiquitinované proteiny. Cesta ubiquitin-proteazom hraje nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání |
| specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje cílené |
| proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační kaskádu uvnitř buněk, jejímž konečným výsledkem je |
| odumření nádorových buněk. |
| Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 μM bortezomib neinhibuje žádný ze |
| širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1500krát selektivnější pro proteazom než pro |
| další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a bylo zjištěno, že bortezomib |
| disociuje z proteazomu s t/ 20 minut, což prokazuje, že inhibice proteazomu bortezomibem je reverzibilní. 2 |
| Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které zahrnují, ale |
| nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného cyklu a aktivaci |
| nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení buněčného cyklu a apoptóze. |
| NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho aspektů tumorogeneze, včetně |
| buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje |
| bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s mikroprostředím kostní dřeně. |
| Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové buňky |
| jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální. Bortezomib vyvolává |
| snížení růstu nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických testech včetně |
| mnohočetného myelomu. |
| Údaje z in vitro, ex-vivo a zvířecích modelů s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje diferenciaci a |
| aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u pacientů s mnohočetným |
| myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem. |
| Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem |
| Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1:1) otevřená klinická studie (MMY-3002 VISTA) fáze III u |
| 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem |
| při podání bortezomibu (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem |
| (60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) ke zlepšení času do |
| progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po maximálně 9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a |
| předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Střední věk pacientů ve |
| studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a střední hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského |
| byla 80. Pacienti trpěli myelomem IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou |
| hemoglobinu 105 g/l a středním počtem krevních destiček 221,5x109/l. Podobný podíl pacientů měl |
| clearance kreatininu ≤30 ml/min (3 % v každém rameni). |
| V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby do |
| progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba B+M+P. Střední doba dalšího sledování byla |
| 16,3 měsíce. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po střední době dalšího sledování 60,1 měsíce. |
| Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině B+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) bez |
| ohledu na další terapie včetně režimů založených na bortezomibu. Medián přežití pro skupinu léčenou |
| B+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny |
| v tabulce 11. |
Stránka 22 z 33
| Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA |
|---|
| B+M+P | M+P | |
|---|---|---|
| Cílový parametr účinnosti | ||
| n=344 | n=338 | |
| Doba do progrese | ||
| 101 (29) | 152(45) | |
| Příhody n (%) | ||
| 20,7 měsíce | 15,0 měsíce | |
| Mediána (95% CI) | ||
| (17,6, 24,7) | (14,1, 17,9) | |
| 0,54 | ||
| poměr rizikb (95% CI) | ||
| (0,42, 0,70) | ||
| hodnota pc | 0,000002 | |
| Přežití bez progrese | ||
| 135(39) | 190(56) | |
| Příhody n (%) | ||
| 18,3 měsíce | 14,0 měsíce | |
| Mediána (95% CI) | ||
| (16,6,21,7) | (11,1,15,0) | |
| 0,61 | ||
| Poměr rizikb (95% CI) | ||
| (0,49, 0,76) | ||
| hodnota pc | 0.00001 | |
| Celkové přežití* | ||
| 176(51,2) | 211 (62,4) | |
| Příhody (úmrtí) n (%) | ||
| Mediána | 56,4 měsíce | 43,1 měsíce |
| (95% CI) | (52,8, 60,9) | (35,3, 48,3) |
| 0,695 | ||
| Poměr rizikb (95% CI) | ||
| (0,567, 0,852) | ||
| hodnota pc | 0,00043 | |
| Výskyt odpovědi | ||
| n=337 | n=331 | |
| populacee n = 668 | ||
| CRf n (%) | 102(30) | 12(4) |
| PRf n (%) | 136(40) | 103(31) |
| nCR n (%) | 5(1) | 0 |
| CR+PRf n (%) | 238(71) | 115(35) |
| hodnota pd | <10-10 | |
| Snížení sérového M-proteinu | ||
| n=336 | n=331 | |
| Populaceg n = 667 | ||
| ≥90 % n (%) | 151 (45) | 34(10) |
| Doba do první odezvy u CR + PR | 1,4 měsíce | 4,2 měsíce |
| Medián | ||
| Mediána trvání odezvy | ||
| CRf | 24,0 měsíce | 12,8 měsíce |
| CR+PRf | 19,9 měsíce | 13,1 měsíce |
| Doba do další léčby | 224(65,1) | 260 (76,9) |
| Příhody n (%) | ||
| 27,0 měsíce (24,7,31,1) | 19,2 měsíce (17,0,21,0) | |
| Mediána (95% CI) | ||
| 0,557 (0,462, 0,671) | ||
| Poměr rizikb (95% CI) | ||
| hodnota pc | <0,000001 |
| a Odhad podle Kaplan-Meiera. |
|---|
| b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační |
| faktory: p-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP 2 |
| c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: ß- 2 |
Stránka 23 z 33
| mikroglobulin, albumin a oblast | |||
|---|---|---|---|
| d Hodnota p pro výskyt odpovědi (CR+PR) z Cochran-Mantel-Haenszelova chi-kvadrátového testu | |||
| přizpůsobeného pro stratifikační faktory | |||
| e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku | |||
| f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria | |||
| 8 Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním | |||
| * Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce | |||
| CI = interval spolehlivosti | |||
| Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk | |||
| K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími | |||
| chemoterapeutiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM- | |||
| 2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před | |||
| transplantací kmenových buněk. | |||
| Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem (BDx, n=240) srovnáván | |||
| s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n=242). Pacienti ve skupině s BDx dostali | |||
| čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného intravenózně dvakrát | |||
| týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a ve | |||
| dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu). | |||
| Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a u 208 | |||
| (87 %) pacientů ve skupině BDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru. | |||
| Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů | |||
| podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce | |||
| rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny | |||
| s BDx. Průměrný počet podaných cyklů byl 4 cykly u obou skupin. | |||
| Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR+nCR po indukci. Statisticky | |||
| významný rozdíl odpovědí (CR+nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci | |||
| s dexamethasonem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi (CR+nCR, | |||
| CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny | |||
| v tabulce 12. | |||
| Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-01 | |||
| OR; 95 % CI; hodnota pa | |||
| Cílové parametry | BDx | VDDx | |
| IFM-2005-01 | n=240 (ITT populace) | n=242 (ITT populace) | |
| RR (po indukci) | 2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); <0,001 | ||
| *CR + nCR | 14,6(10,4, 19,7) | 6,2(3,5, 10,0) | |
| CR + nCR + VGPR + PR | 77,1 (71,2, 82,2) | 60,7 (54,3, 66,9) | |
| % (95% CI) | |||
| RR (po transplantaci)b | 1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179 | ||
| CR + nCR | 37,5(31,4,44,0) 79,6 | 23,1 (18,0,29,0) 74,4 | |
| CR + nCR + VGPR + PR | (73,9, 84,5) | (68,4, 79,8) | |
| % (95% CI) | |||
| CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověd": ITT= intent to treat; RR= | |||
| výskyt odpovědi; B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, | |||
| dexamethason: VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověd". OR = odds ratio | |||
| * Primární cílový parametr | |||
| a OR pro výskyt odpovědí založených na Mantel-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; | |||
| hodnoty p podle Cochran Mantel-Haenszelova testu. | |||
| b Výskyt odpovědí po druhé transplantaci u subjektů, které dostaly druhou transplantaci (42/240 [18 %] u BDx skupiny | |||
| a 52/242 [21 %] u skupiny VDDx). | |||
| Poznámka: OR>1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující B. | |||
| Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a | |||
| dexamethasonem (BTDx, n=130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, n=127). Pacienti ve skupině |
Stránka 24 z 33
| s BTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného |
|---|
| dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne 28), |
| dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu (podávaného |
| perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1-14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15-28 a dále na 200 mg |
| denně). |
| Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině |
| s BTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky |
| onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s BTDx byl 57 let, ve |
| skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 % byli muži. Ve skupině s BTDx |
| bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. |
| Medián trvání léčby byl 24 týdnů a medián počtu přijatých léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve |
| všech léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po |
| indukci a po transplantaci (CR+nCR). Statisticky významný rozdíl (CR+nCR) byl pozorován ve prospěch |
| skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry |
| účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13. |
| Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY 3010 |
| OR; 95 % CI; | |||
|---|---|---|---|
| Cílové parametry | BTDx | TDx | |
| hodnota pa | |||
| MMY-3010 | N=130 (ITT populace) | N=127 (ITT populace) | |
| *RR (po indukci) | |||
| CR + nCR | 49,2 (40,4,58,1) | 17,3 (11,2, 25,0) 61,4 | 4,63 (2,61, 8,22); <0,001a |
| CR + nCR + PR | 84,6 (77,2, 90,3) | (52,4, 69,9) | 3,46(1,90, 6,27); <0,001a |
| % (95% CI) | |||
| *RR (po transplantaci) | |||
| CR + nCR | 55,4 (46,4, 64,1) | 34.6 (26,4, 43,6) | 2,34 (1,42, 3,87); 0,001a |
| CR + nCR + PR | 77,7 (69,6, 84,5) | 56.7 (47,6, 65,5) | 2,66 (1,55, 4,57); <0,001a |
| % (95% CI) |
| CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intent to treat; RR= výskyt |
|---|
| odpovědí; B = bortezomib; BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason: TDx = thalidomid, dexamethason; PR = |
| částečná odpověď, OR = odds ratio |
| * Primární cílový parametr |
| a OR pro podíl odpovědí založený na Mantel-Haenszel stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; hodnoty p |
| podle Cochran Mantel-Haenszelova testu. |
| Poznámka: OR >1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující B. |
| Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem |
| Bezpečnost a účinnost bortezomibu (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou studiích při doporučené |
| dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus dexamethason (Dex) u |
| 669 pacientů s relabujícím nebo s refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili 1 až 3 předchozí |
| léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s relabujícím nebo s refrakterním |
| mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a u kterých nastala při poslední |
| léčbě progrese onemocnění. |
| Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně |
| prodloužila přežití a významně zvýšil výskyt odpovědí ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz tabulka |
| 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku předem plánované |
| průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s dexamethasonem a všem |
| pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba bortezomibem bez ohledu na stav |
| jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání dalšího sledování (follow-up) žijících |
| pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří nereagovali na svou poslední předcházející |
| léčbu, tak u těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové přežití významně delší a výskyt odpovědí na léčbu |
| byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří dostávali bortezomib. |
Stránka 25 z 33
| Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku byly | |||||||
| parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny ß-mikroglobulinu 2 | |||||||
| byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i poměr odpovědí) významně | |||||||
| zlepšeny v rameni s bortezomibem. | |||||||
| U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou komisí | |||||||
| podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow Transplant Group. | |||||||
| Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí <1 až 36+měsíců). Tato doba přežití byla | |||||||
| delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou populaci pacientů konzultanty zkoušejících. | |||||||
| Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti | |||||||
| (performance status), stavu delece 13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří | |||||||
| dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl poměr odpovědí 32 % (10/32) a u pacientů, kteří dostali více než | |||||||
| 7 předchozích terapií, byl poměr odpovědí 31 % (21/67). | |||||||
| Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II | |||||||
| Fáze III | Fáze III | Fáze III | Fáze II | ||||
| ≥2 předchozí | |||||||
| Všichni pacienti | 1 předchozí léčba | >1 předchozí léčba | |||||
| léčby | |||||||
| Události závislé na | B | Dex | B | Dex | B | Dex | B |
| čase | n=333a | n=336a | n=132a | n=119a | n=200a | n=217a | n=202a |
| 189b | 212d | 169d | 148b | ||||
| TTP, dny | 106b [86, | 87b [84, | 210 [154, | ||||
| [148, | [188, | [105, | [129, | ||||
| [95% CI] | 128] | 107] | 281] | ||||
| 211] | 267] | 191] | 192] | ||||
| přežití 1 rok, | 80d | 66d | 89d | 72d | 73 | ||
| 62 [53,71] | 60 | ||||||
| % [95% CI] | [74,85] | [59,72] | [82,95] | [62,83] | [64,82] | ||
| Nejlepší odpověď | B | Dex | B | Dex | B | Dex | B |
| (%) | n=315c | n=312c | n=128 | n=110 | n=187 | n=202 | n=193 |
| CR | 20 (6)b | 2 (< 1)b | 8 (6) | 2 (2) | 12 (6) | 0 (0) | (4)** |
| CR+nCR | 41 (13)b | 5 (2)b | 16 (13) | 4 (4) | 25 (13) | 1 (< 1) | (10)** |
| CR+nCR+PR | 121 (38)b | 56 (18)b | 57 (45)d | 29 (26)d | 64 (34)b | 27 (13)b | (27)** |
| CR+nCR+PR+MR | 146 (46) | 108 (35) | 66 (52) | 45 (41) | 80 (43) | 63 (31) | (35)** |
| Medián trvání | |||||||
| 242 (8.0) | 169 (5.6) | 246 (8.1) | 189 (6.2) | 238 (7.8) | 126 (4.1) | 385* | |
| Dny (měsíce) | |||||||
| Doba do odpovědi | |||||||
| 43 | 43 | 44 | 46 | 41 | 27 | 38* | |
| CR+PR (dny) | |||||||
| a populace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT) | |||||||
| b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu; | |||||||
| p<0,0001 | |||||||
| c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku | |||||||
| sledovaného léčivého přípravku | |||||||
| d hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza | |||||||
| podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu | |||||||
| * CR+PR+MR; ** CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) | |||||||
| NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno | |||||||
| TTP = doba do progrese | |||||||
| CI = interval spolehlivosti | |||||||
| B = bortezomib; Dex = dexamethason CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď | |||||||
| PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď | |||||||
| Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě | |||||||
| bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval | |||||||
| přidat dexamethason, pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální | |||||||
| léčebné odpovědi. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem 74 hodnocených | |||||||
| pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR (11 %) |
Stránka 26 z 33
| nebo PR (7 %)]. |
|---|
| Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním |
| mnohočetným myelomem |
| Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala |
| otevřená randomizovaná non-inferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů |
| s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2:1 tak, že |
| dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů, u |
| kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď (Complete response |
| = CR)] na léčbu samotným bortezomibem, bylo povoleno užívat dexamethason v dávce 20 mg denně |
| v den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní neuropatií |
| stupně ≥2 nebo počtem krevních destiček <50000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit u 218 pacientů. |
| Tato studie dosáhla primárního cíle non-inferiority odpovědi (CR+PR) po 4 cyklech monoterapie |
| bortezomibem jak u subkutánního, tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také |
| sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly |
| konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání (tabulka 15). |
| Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu |
| Bortezomib | Bortezomib | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| intravenózní | subkutánní | ||||||||||
| rameno | rameno | ||||||||||
| Populace s hodnotitelnou odpovědí | n=73 | n=145 | |||||||||
| Výskyt léčebné odpovědi po 4 cyklech n (%) | |||||||||||
| ORR (CR+PR) | 31 (42) | 61 (42) | |||||||||
| hodnota pa | 0,00201 | ||||||||||
| CR n (%) | 6 (8) | 9 (6) | |||||||||
| PR n (%) | 25 (34) | 52 (36) | |||||||||
| nCR n (%) | 4 (5) | 9 (6) | |||||||||
| Výskyt léčebné odpovědi odpovědí po 8 cyklech n (%) | |||||||||||
| ORR (CR+PR) | 38 (52) | 76 (52) | |||||||||
| hodnota pa | 0,0001 | ||||||||||
| CR n (%) | 9 (12) | 15 (10) | |||||||||
| PR n (%) | 29 (40) | 61 (42) | |||||||||
| nCR n (%) | 7 (10) | 14 (10) | |||||||||
| Populace Intent to Treatb | n=74 | n=148 | |||||||||
| TTP, měsíce | 9,4 | 10,4 | |||||||||
| (95% CI) | (7,6; 10,6) | (8,5; 11,7) | |||||||||
| poměr rizik (95 % CI)c | 0,839 (0,564; | ||||||||||
| 1,249) | |||||||||||
| hodnota pd | 0,38657 | ||||||||||
| Přežití bez progrese, měsíce | 8 | 10.2 | |||||||||
| (95% CI) | (6,7; 9,8) | (8,1; 10,8) | |||||||||
| poměr rizik (95 % CI)c | 0,824 (0,574; | ||||||||||
| 1,183) | |||||||||||
| hodnota pd | 0,295 | ||||||||||
| Celkové jednoleté přežití (%)e | 76.7 | 72,6 | |||||||||
| (95% CI) | (64,1; 85,4) | (63,1; 80,0) |
| a hodnota p je pro non-inferioritní hypotézu, že rameno s. c. udrží alespoň 60 % odpovědi ramene i. v. |
|---|
| b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem. |
Stránka 27 z 33
| c Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro |
|---|
| stratifikační factory: ISS staging a počet předchozích linií léčby. |
| d Log-rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby. |
| e Střední doba sledování je 11,8 měsíce. |
| Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným lipozomálním doxorubicinem (klinické hodnocení |
| DOXIL MMY-3001) |
| Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními |
| skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala |
| bezpečnost a účinnost bortezomibu plus pegylovaný lipozomální doxorubicin a monoterapie |
| bortezomibu u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu, |
| a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým parametrem |
| účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za použití kritérií |
| European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro transplantace |
| krve a kostní dřeně). |
| Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno |
| k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala |
| snížení rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p<0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou |
| bortezomibem a pegylovaným lipozomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě |
| pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií |
| bortezomibem plus pegylovaným lipozomálním doxorubicinem. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny |
| před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem. |
| Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala významný |
| rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95 % CI; 25,2−36,5 měsíců) |
| u pacientů na monoterapii bortezomibem a 33,0 měsíců (95 % CI; 28,9−37,1 měsíců) s kombinovanou |
| terapií bortezomibem plus pegylovaným lipozomální doxorubicinem. |
| Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem |
| Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u |
| pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z |
| nerandomizovaného ramene přípravku Zegomib v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické |
| hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapii bortezomibem z různých |
| randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při |
| stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody. |
| Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů |
| v léčebné skupině (např. bortezomib v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací skupině |
| (např. bortezomib) vůči matoucím faktorům, a sice prostřednictvím spárování studijních subjektů. Tím |
| dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za použití |
| nerandomizovaných dat. |
| Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR |
| (CR+PR), (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95 % CI; 2,045-6,947; p<0,001), PFS (hazard ratio [poměr |
| rizik] 0,511; 95 % CI; 0,309-0,845; p=0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI; 0,212-0,698; p=0,001) pro |
| bortezomib v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibu. |
| Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relapsu mnohočetného myelomu bortezomibem. |
| Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem stanovení |
| účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů (>18 let věku) s mnohočetným |
| myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do |
| progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě, byla zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované |
| dávce 1,3 mg/m2 (n=93) nebo <1,0 g/m2 (n=37), ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů |
| buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván |
| v kombinaci s bortezomibem až 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávali dexamethason |
| v průběhu opakovaných cyklů léčby bortezomibem. |
| Primárním cílovým parametrem byla nejlepší odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT kritérií. |
| Celková nejlepší odpověď (CR+PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 % (95 % CI; 30,1, 47,4). |
Stránka 28 z 33
| Klinická účinnost u dosud neléčeného lymfomu z plášťových buněk (MCL) |
|---|
| Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost |
| kombinace přípravku Zegomib, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (BR-CAP; n=243) |
| s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n=244) u |
| dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stádia II, III nebo IV). Pacienti |
| v rameni BR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21. |
| dnem), rituximab 375 mg/m2 i. v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 i. v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 i. v. |
| 1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu bortezomibem. Pacientům |
| s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly. Primárním cílovým parametrem |
| účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na hodnocení nezávislou posudkovou komisí. |
| Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu do progrese nemoci, dobu do další proti |
| lymfomové léčby, trvání intervalu bez léčby, celkový výskyt odpovědi a výskyt úplné odpovědi, celkové |
| přežití a trvání odpovědi. |
| Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy: medián |
| věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo pozitivní aspirát |
| kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových buněk, 54 % pacientů |
| mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index - IPI) ≥3 a 76 % mělo |
| nemoc ve stádiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání následného sledování (medián = 40 měsíců) |
| byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem |
| 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině BR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další |
| cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině BR-CAP a 82 % ve skupině R- |
| CHOP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16: |
| Tabulka 16: výsledky účinnosti ze studie LYM-3002 |
| Cílový parametr účinnosti | BR-CAP | R-CHOP | |
|---|---|---|---|
| n: všichni zařazení pacienti | |||
| 243 | 244 | ||
| (ITT populace) | |||
| Přežití bez progrese nemoci (IRC)a | |||
| Příhody n (%) | 133 (54,7 %) | 165 (67,6 %) | HRb (95 % CI)=0,63 (0,50; 0,79) hodnota pd <0,001 |
| Medián0 (95% CI) (měsíce) | 24,7 (19,8; 31,8) | 14.4(12; 16,9) | |
| Výskyt odpovědi | |||
| n: pacienti s hodnotitelnou | |||
| 229 | 228 | ||
| odpovědí | |||
| Celková úplná odpověď | ORe (95 % CI)=1,688 (1,148; 2,481) hodnota pg = 0,007 | ||
| 122 (53,3 %) | 95(41,7 %) | ||
| (CR+CRu)f n(%) | |||
| Celková radiologická odpověď | ORe (95 % CI)=1,428 (0,749; 2,722) | ||
| 211 (92,1 %) | 204 (89,5 %) | ||
| (CR+CRu+PR)h n(%) | hodnota pg = 0,275 | ||
| a Na základě vyhodnoceni nezávislou posudkovou komisí (pouze radiologické údaje) | |||
| b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického | |||
| indexu a stadia choroby. Poměr rizik <1 ukazuje na výhodu BR-CAP. | |||
| c Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití (odhadu limitním součinem) | |||
| d Založeno na log-rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby | |||
| e Použil se Mantel-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního | |||
| prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory odds ratio (OR) >1 ukazuje na výhodu BR-CAP. | |||
| f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH | |||
| g Hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelova chí-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a | |||
| stadiem choroby jako stratifikačními faktory. | |||
| h Zahrnuje všechny radiologické CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z kostní | |||
| dřeně a LDH CR = úplná odpověď, CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI = interval | |||
| spolehlivosti, HR = poměr rizik, OR = Odds Ratio; ITT = intent to treat | |||
| Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BR-CAP a 16,1 měsíce ve skupině | |||
| R-CHOP (poměr rizik [HR]=0,51; p<0,001). Statisticky významný přínos (p<0,001) ve prospěch skupiny | |||
| léčené BR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti 16,1 měsíce), TNT (medián 44,5 |
Stránka 29 z 33
| oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián trvání úplné odpovědi ve skupině BR- |
|---|
| CAP byl 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o |
| 21,4 měsíce delší ve skupině BR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,1 měsíce ve skupině R-CHOP. Po |
| mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla provedena konečná analýza celkového přežití. Medián |
| celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině léčené BR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené |
| R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma |
| léčebnými skupinami byl 35 měsíců. |
| Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL) |
| Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost |
| bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla |
| zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce, ledvin |
| a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených dávkou 1,6 mg/m2 za týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo |
| k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein), u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % |
| pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše |
| uvedeným dávkováním 88,1 %. |
| Pediatrická populace |
| Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií |
| s bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom |
| z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2). |
| Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost a farmakokinetiku, prováděné |
| skupinou Children´s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním bortezomibu ke |
| kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů s lymfoidními |
| malignitami (pre-B buněčná forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buněčná ALL a T- |
| lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim byl podáván |
| ve 3 blocích. Bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo případnému |
| toxickému překrývání se současně podávanými přípravky. |
| Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu |
| 18 měsíců od stanovení diagnózy (n=27) byl poměr CR 67 % (95% CI: 46, 84); 4měsíční poměr případů |
| celkového přežití byl 44 % (95% CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18−36 měsíců od |
| stanovení diagnózy (n=33) byl poměr CR 79 % (95% CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového přežití |
| bez onemocnění byl 73 % (95% CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s T-buněčnou ALL |
| (n=22) byl 68 % (95% CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití bez onemocnění byl |
| 67 % (95% CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2). |
| Bylo přijato 140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let |
| (rozsah 1 až 26). Nebyla pozorována žádná bezpečnostní rizika, pokud byl bortezomib přidán k základní |
| chemoterapeutické léčbě u pediatrických pacientů s pre-B buněčnou ALL. Následující nežádoucí účinky |
| (stupeň ≥3) byly pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčebném režimu s bortezomibem ve |
| srovnání s předchozí kontrolní studií, ve které byl jen základní chemoterapeutický režim léčby: v bloku |
| 1 periferní senzorická neuropatie (3 % oproti 0 %); ileus (2,1 % oproti 0 %); hypoxie (8 % oproti 2 %). |
| Žádné informace o možných následcích nebo míře periferní neuropatie nebyly v této studii k dispozici. |
| Vyšší incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm ≥3 pro neutropenii |
| 24 % oproti 19 % v bloku 1 a 22 % oproti 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % oproti 8 % v bloku 2), |
| hypokalemie (18 % oproti 6 % v bloku 1 a 21 % oproti 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % oproti |
| 5 % v bloku 1 a 4 % oproti 0 v bloku 2). |
| 5.2 Farmakokinetické vlastnosti |
| Absorpce |
| Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným myelomem |
| a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace |
| bortezomibu po první dávce 57 a 112 ng/ml v tomto pořadí. Po následných dávkách se průměrné vrcholové |
| plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml pro dávku 1,0 mg/m2 a od |
Stránka 30 z 33
| 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2. |
|---|
| Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci v dávce 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným |
| myelomem (n=14 v intravenózní skupině, n=17 v subkutánní skupině) byla celková systémová expozice |
| po opakovaném podání (AUC ) stejná pro subkutánní i intravenózní podání. C po s. c. podání last max |
| (20,4 ng/ml) byla nižší než po i. v. (223 ng/ml). Geometrický průměr AUC byl 0,99 a 90% interval last |
| spolehlivosti byl 80,18 % - 122,80 %. |
| Distribuce |
| Průměrný distribuční objem (V) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1659 1 do 3294 1 po jednorázovém d |
| nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo 1.3 mg/m2 pacientům s mnohočetným |
| myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že bortezomib je významně distribuován do periferních tkání. |
| V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny |
| in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na |
| koncentraci. |
| Biotransformace |
| Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými expresí |
| cDNA ukazují, že bortezomib je přednostně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 1A2 cytochromu |
| P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity, které následně podléhají |
| hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu nevykazují aktivitu jako |
| inhibitory proteazomu 26S. |
| Eliminace |
| Průměrný eliminační poločas (t ) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 1/2 |
| 40-193 hodin. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami. Průměrná |
| celková tělesná clearance byla 102 a 112 1/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 a pohybovala se |
| v rozmezí od 15 do 32 1/h a od 18 do 32 1/h po následných dávkách 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2. |
| Zvláštní populace |
| Porucha funkce jater |
| Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během prvního |
| léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými stupni jaterní |
| poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater |
| neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu při normalizované dávce. AUC bortezomibu při |
| normalizované dávce však byly u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o |
| přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční |
| dávka a tyto pacienty je nutno pečlivě sledovat (viz bod 4.2 Tabulka 6). |
| Porucha funkce ledvin |
| U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu (CrCl) |
| rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl≥60 ml/min/1,73 m2, n=12), lehká porucha |
| (CrCl=40-59 ml/min/1,73 m2, n=10), středně těžká porucha (CrCl=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9) a těžká |
| porucha (CrCl<20 ml/min/1,73 m2, n=3), byla provedena farmakokinetická studie. Do této studie byla zahrnuta |
| také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze (n=8). Pacientům byl |
| podáván bortezomib intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát týdně. Expozice bortezomibu (dávkou |
| normalizovaná AUC a C ) byla srovnatelná mezi všemi skupinami (viz bod 4.2). max |
| Věk |
| Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát |
| týdně v dávce 1,3 mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2−16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií |
| (ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (MLL). Na základě populační farmakokinetické analýzy se |
| clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrický průměr (% CV) |
| clearance byl 7,79 l/hod/m2 (25 %), distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 l/m2 (39 %) a |
| eliminační poločas byl 100 hodin (44 %). Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické |
| ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu. |
| Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobná těm, jaké byly pozorovány u |
Stránka 31 z 33
| dospělých. |
|---|
| 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti |
| Bortezomib vykazoval genotoxický potenciál. Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek |
| (strukturální chromozomální aberace) při in vitro stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách |
| čínských křečků (CHO) v nízkých koncentracích jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou |
| koncentrací. Při testování mutagenity in vitro (Amesův test) a in vivo mikronukleolárním testem na myších |
| nebyla zjištěna pozitivita bortezomibu. |
| Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryofetální letalitu při toxických |
| dávkách pro matku, avšak nikoli přímou embryofetální toxicitu při dávkách nižších než dávkách toxických |
| pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo provedeno při obecných |
| studiích toxicity. V šestiměsíční studii s laboratorními potkany bylo pozorováno degenerativní působení na |
| varlatech i na vaječnících. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i samičí fertilitu. |
| Peri a postnatální vývojové studie nebyly provedeny. |
| Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání s laboratorními potkany a opicemi patřily k základním |
| cílovým orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a |
| lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou |
| hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) postihující senzorická |
| nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech těchto cílových orgánů |
| pozorovat částečnou až úplnou regeneraci. |
| Na základě studií u zvířat se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený, pokud |
| k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám. |
| Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky |
| přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m2) jsou provázené zvýšenou |
| tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a smrtí. Snížení srdeční kontraktility a hypotenze u psů |
| odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo hypertenzivy. U psů byl však pozorován |
| mírný vzestup korigovaného QT intervalu. |
| 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE |
| 6.1 Seznam pomocných látek |
| Mannitol (E421) |
| 6.2 Inkompatibility |
| Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny |
| v bodě 6.6. |
| 6.3 Doba použitelnosti |
| Neotevřená injekční lahvička |
| 3 roky |
| Roztok po rekonstituci |
| Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě 25 °C při 60% relativní vlhkosti |
| v temnu, a to jak v injekční lahvičce, tak v polypropylenové injekční stříkačce. |
| Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky |
| uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a neměla by být delší než |
| 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, pokud rekonstituce/ředění (atd.) neproběhlo za kontrolovaných a |
Stránka 32 z 33
| validovaných aseptických podmínek. |
|---|
| 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání |
| Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. |
| Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. |
| Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. |
| 6.5 Druh obalu a obsah balení |
| Zegomib 3,5 mg je balen v injekční lahvičce 10R z bezbarvého skla třídy I (jmenovitý objem 10 ml) |
| s brombutylovou pryžovou zátkou a modrým odtrhovacím víčkem. Velikosti balení: 1 nebo 3 injekční |
| lahvičky k jednorázovému použití v papírové krabičce. |
| Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. |
| 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním |
| Obecná opatření |
| Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu by měla být při manipulaci a přípravě přípravku Zegomib |
| dodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží se doporučuje používat rukavice a jiné ochranné |
| oděvy. |
| Při manipulaci s přípravkem Zegomib musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože přípravek |
| neobsahuje žádné konzervanty. |
| Při neúmyslném intratekálním podání přípravku Zegomib došlo k fatálním případům. Zegomib 1 mg, prášek |
| pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání, zatímco Zegomib 3,5 mg, prášek pro injekční roztok |
| je pro intravenózní nebo subkutánní podání. Zegomib se nesmí podávat intratekálně. |
| Návod pro rekonstituci |
| Rekonstituci přípravku Zegomib musí provádět zdravotnický pracovník. |
| Intravenózní injekce |
| Jedna injekční lahvička 10R o objemu 10 ml přípravku Zegomib 3,5 mg musí být opatrně rekonstituována |
| 3,5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) za použití injekční stříkačky |
| odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do |
| dvou minut. |
| Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý |
| s výsledným pH od 4 do 7. |
| Roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení |
| nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován. |
| Subkutánní injekce |
| Jedna injekční lahvička 10R o objemu 10 ml přípravku Zegomib 3,5 mg musí být opatrně rekonstituována |
| 1,4 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) za použití injekční stříkačky |
| odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do |
| dvou minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a |
| bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. |
| Roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení |
| nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován. |
| Likvidace |
| Zegomib je určen pouze pro jednorázové použití. |
| Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. |
Stránka 33 z 33
| 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
| Egis Pharmaceuticals PLC |
| 1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38. |
| Maďarsko |
| 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO |
| 44/485/15-C |
| 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE |
| Datum první registrace: 30. 9. 2015 |
| Datum posledního prodloužení registrace: 11. 2. 2020 |
| 10. DATUM REVIZE TEXTU |
| 12. 3. 2025 |