SPC221957
Stránka 1 z 18
| Sp. zn. sukls16903/2024, sukls16904/2024, sukls16905/2024, sukls16906/2024, sukls16907/2024 | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU | ||||||||
| 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU | ||||||||
| Breluncol 10 mg potahované tablety | ||||||||
| Breluncol 25 mg potahované tablety | ||||||||
| Breluncol 50 mg potahované tablety | ||||||||
| Breluncol 75 mg potahované tablety | ||||||||
| Breluncol 100 mg potahované tablety | ||||||||
| 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ | ||||||||
| Breluncol 10 mg potahované tablety | ||||||||
| Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg brivaracetamu. | ||||||||
| Breluncol 25 mg potahované tablety | ||||||||
| Jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg brivaracetamu. | ||||||||
| Breluncol 50 mg potahované tablety | ||||||||
| Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg brivaracetamu. | ||||||||
| Breluncol 75 mg potahované tablety | ||||||||
| Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg brivaracetamu. | ||||||||
| Breluncol 100 mg potahované tablety | ||||||||
| Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg brivaracetamu. | ||||||||
| Pomocné látky se známým účinkem: | ||||||||
| Breluncol 10 mg potahované tablety | ||||||||
| Jedna potahovaná tableta obsahuje 31,54 mg laktosy (ve formě monohydrátu). | ||||||||
| Breluncol 25 mg potahované tablety | ||||||||
| Jedna potahovaná tableta obsahuje 78,85 mg laktosy (ve formě monohydrátu). | ||||||||
| Breluncol 50 mg potahované tablety | ||||||||
| Jedna potahovaná tableta obsahuje 157,70 mg laktosy (ve formě monohydrátu). | ||||||||
| Breluncol 75 mg potahované tablety | ||||||||
| Jedna potahovaná tableta obsahuje 236,55 mg laktosy (ve formě monohydrátu). | ||||||||
| Breluncol 100 mg potahované tablety | ||||||||
| Jedna potahovaná tableta obsahuje 315,40 mg laktosy (ve formě monohydrátu). | ||||||||
| Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. | ||||||||
| 3. LÉKOVÁ FORMA | ||||||||
| Potahovaná tableta (tableta) | ||||||||
| Breluncol 10 mg potahované tablety | ||||||||
| Bílé až téměř bílé, kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru 6,6 mm ± 0,2 mm, s vyraženým | ||||||||
| „10“ na jedné straně a půlicí rýhou na druhé straně. | ||||||||
| Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. | ||||||||
| Breluncol 25 mg potahované tablety | ||||||||
| Šedé, podlouhlé bikonvexní potahované tablety o rozměrech 10,4 mm × 5,6 mm ± 0,2 mm, s vyraženým | ||||||||
| „25“ na jedné straně. |
Stránka 2 z 18
| Breluncol 50 mg potahované tablety | ||||||||||
| Žluté, podlouhlé bikonvexní potahované tablety o rozměrech 14,3 mm × 5,6 mm ± 0,2 mm, s vyraženým | ||||||||||
| „50“ na jedné straně. | ||||||||||
| Breluncol 75 mg potahované tablety | ||||||||||
| Nachové, podlouhlé bikonvexní potahované tablety o rozměrech 16,7 mm × 7,9 mm ± 0,2 mm, | ||||||||||
| s vyraženým „75“ na jedné straně. | ||||||||||
| Breluncol 100 mg potahované tablety | ||||||||||
| Zelené, podlouhlé bikonvexní potahované tablety o rozměrech 17,1 mm × 7,1 mm ± 0,2 mm, | ||||||||||
| s vyraženým „100“ na jedné straně. | ||||||||||
| 4. KLINICKÉ ÚDAJE | ||||||||||
| 4.1 Terapeutické indikace | ||||||||||
| Breluncol je indikován jako přídatná terapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární | ||||||||||
| generalizace u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 2 let s epilepsií. | ||||||||||
| 4.2 Dávkování a způsob podání | ||||||||||
| Dávkování | ||||||||||
| Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu podle tělesné hmotnosti a dávky. | ||||||||||
| Doporučené dávkování u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 2 let je uvedeno v následující | ||||||||||
| tabulce. Dávka se podává ve dvou stejných rozdělených dávkách s odstupem přibližně 12 hodin. | ||||||||||
| Doporučená počáteční dávka | Doporučená udržovací dávka | Rozmezí terapeutické | ||||||||
| dávky* | ||||||||||
| Dospívající a děti s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší a dospělí | ||||||||||
| 50 mg/den (nebo 100 mg/den)** | 100 mg/den | 50–200 mg/den | ||||||||
| Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 20 kg do méně než 50 kg | ||||||||||
| 1 mg/kg/den (až 2 mg/kg/den)** | 2 mg/kg/den | 1–4 mg/kg/den | ||||||||
| Děti s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 20 kg | ||||||||||
| 1 mg/kg/den (až 2,5 mg/kg/den)** | 2,5 mg/kg/den | 1–5 mg/kg/den | ||||||||
| *Na základě individuální odpovědi pacienta lze dávku upravit v rámci daného rozmezí účinných | ||||||||||
| dávek. | ||||||||||
| **Na základě posouzení potřeby kontroly záchvatů lékařem. | ||||||||||
| Dospělí | ||||||||||
| Doporučená počáteční dávka je buď 50 mg/den nebo 100 mg/den na základě posouzení potřeby | ||||||||||
| snížení počtu záchvatů lékařem oproti potenciálním nežádoucím účinkům. Na základě individuální | ||||||||||
| odpovědi pacienta a snášenlivosti lze dávku upravit v rozmezí účinných dávek 50 mg/den až | ||||||||||
| 200 mg/den. | ||||||||||
| Dospívající a děti s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší | ||||||||||
| Doporučená počáteční dávka je 50 mg/den. Podávání brivaracetamu může být také zahájeno dávkou | ||||||||||
| 100 mg/den na základě posouzení potřeby kontroly záchvatů lékařem. Doporučená udržovací dávka je | ||||||||||
| 100 mg/den. Na základě individuální odpovědi pacienta může být dávka upravena v rozsahu účinných | ||||||||||
| dávek 50 mg/den až 200 mg/den. |
Stránka 3 z 18
| Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 20 kg do méně než 50 kg |
| Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg/den. Podávání brivaracetamu může být také zahájeno dávkou |
| až 2 mg/kg/den na základě posouzení potřeby kontroly záchvatů lékařem. Doporučená udržovací |
| dávka je 2 mg/kg/den. Na základě individuální odpovědi pacienta lze dávku upravit v rozmezí |
| účinných dávek 1 mg/kg/den až 4 mg/kg/den. |
| Děti s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 20 kg |
| Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg/den. Podávání brivaracetamu může být také zahájeno dávkou |
| až 2,5 mg/kg/den na základě posouzení potřeby kontroly záchvatů lékařem. Doporučená udržovací |
| dávka je 2,5 mg/kg/den. Na základě individuální odpovědi pacienta lze dávku upravit v rozmezí |
| účinných dávek 1 mg/kg/den až 5 mg/kg/den. |
| Vynechaná dávka |
| Jestliže pacienti zapomenou užít jednu nebo více dávek, doporučuje se užít jednu dávku, jakmile si |
| vzpomenou, a následující dávku vzít v obvyklé době ráno nebo večer. To může zabránit poklesu |
| plazmatické koncentrace brivaracetamu pod účinnou hladinu, a tím opětovnému výskytu záchvatů |
| (breakthrough seizure). |
| Ukončení léčby |
| Pokud je nutno podávání brivaracetamu ukončit u pacientů ve věku od 16 let, doporučuje se postupně |
| snižovat dávku o 50 mg/den v týdenním intervalu. |
| Pokud je nutno podávání brivaracetamu ukončit u pacientů ve věku do 16 let, doporučuje se postupně |
| snižovat dávku maximálně o polovinu dávky každý týden, dokud se nedosáhne dávky 1 mg/kg/den (u |
| pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg) nebo 50 mg/den (u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg |
| nebo vyšší). |
| Po 1 týdnu léčby dávkou 50 mg/den se doporučuje v posledním týdnu léčby dávka 20 mg/den. |
| Zvláštní populace |
| Starší pacienti (od 65 let) |
| U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Klinická zkušenost u pacientů |
| starších 65 let je omezená. |
| Porucha funkce ledvin |
| U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba dávku nijak upravovat (viz bod 5.2). Vzhledem |
| k nedostatku údajů se podávání brivaracetamu nedoporučuje u pacientů v konečné fázi onemocnění |
| ledvin, kteří podstupují dialýzu. |
| Na základě údajů zjištěných u dospělých není u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nutná |
| žádná úprava dávky. U pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné |
| klinické údaje. |
| Porucha funkce jater |
| Expozice brivaracetamu byla zvýšená u dospělých pacientů s chronickým onemocněním jater. |
| U pacientů s poruchou funkce jater se doporučuje následující upravené dávkování podávané ve |
| 2 rozdělených dávkách, s přibližným odstupem 12 hodin ve všech stadiích poruchy funkce jater (viz |
| body 4.4 a 5.2). U pediatrických pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické |
| údaje. |
| Věk a tělesná hmotnost | Doporučená počáteční | Doporučená maximální |
|---|---|---|
| dávka | denní dávka | |
| Dospívající a děti s tělesnou hmotností 50 kg nebo | 50 mg/den | 150 mg/den |
| vyšší a dospělí | ||
| Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 20 kg do | 1 mg/kg/den | 3 mg/kg/den |
| méně než 50 kg |
Stránka 4 z 18
| Děti s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než | 1 mg/kg/den | 4 mg/kg/den |
|---|---|---|
| 20 kg |
| Pediatričtí pacienti mladší než 2 roky |
| Účinnost brivaracetamu u pediatrických pacientů mladších než 2 roky nebyla dosud stanovena. |
| V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit |
| žádné doporučení ohledně dávkování. |
| Způsob podání |
| Potahované tablety brivaracetamu je nutno užívat perorálně a zapíjet tekutinou. Lze je užívat s jídlem i |
| bez jídla (viz bod 5.2). Pro pacienty, kteří nejsou schopni spolknout tablety nebo pacienty, u kterých |
| nelze dodržet dávku při užití tablet, jsou na trhu dostupné a mají se užívat jiné léčivé přípravky |
| s obsahem brivaracetamu. |
| 4.3 Kontraindikace |
| Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku |
| uvedenou v bodě 6.1. |
| 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití |
| Sebevražedné myšlenky a chování |
| Sebevražedné myšlenky a chování byly hlášeny v několika indikacích u pacientů léčených |
| antiepileptiky, včetně brivaracetamu. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných |
| klinických studií antiepileptik prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. |
| Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u |
| brivaracetamu. |
| Proto u pacientů mají být sledovány známky sebevražedných myšlenek a chování a má být zvážena |
| vhodná léčba. Pacienti (a jejich pečovatelé) mají být upozorněni, aby v případě výskytu známek |
| sebevražedných myšlenek či chování vyhledali lékařskou pomoc. Viz také bod 4.8, pediatrické údaje. |
| Porucha funkce jater |
| Jsou k dispozici omezené klinické údaje o použití brivaracetamu u pacientů s již existující poruchou |
| funkce jater. U pacientů s poruchou funkce jater se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). |
| Závažné kožní nežádoucí účinky (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) |
| U pacientů léčených brivaracetamem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně |
| Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), který může být život ohrožující nebo fatální. V době |
| preskripce mají být pacienti informováni o známkách a příznacích a mají být kvůli kožním reakcím |
| pečlivě sledováni. Pokud se objeví příznaky naznačující tyto reakce, je třeba brivaracetam okamžitě |
| vysadit a zvážit alternativní léčbu. |
| Pomocné látky |
| Intolerance laktosy |
| Potahované tablety brivaracetamu obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy |
| s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají |
| tento přípravek užívat. |
| Obsah sodíku |
| Potahované tablety brivaracetamu obsahují méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to |
| znamená, že jsou v podstatě „bez sodíku“. |
Stránka 5 z 18
| 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce |
| Formální studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých pacientů. |
| Farmakodynamické interakce |
| Současná léčba s levetiracetamem |
| V klinických studiích (ačkoli počet je velmi omezený) nebyl pozorován žádný přínos brivaracetamu |
| oproti placebu u pacientů současně užívajících levetiracetam. Nebyly doloženy žádné další údaje |
| ohledně bezpečnosti a snášenlivosti (viz bod 5.1). |
| Interakce s alkoholem |
| Ve studii farmakokinetických a farmakodynamických interakcí mezi brivaracetamem v jednorázové |
| dávce 200 mg a ethanolem o koncentraci 0,6 g/l v kontinuální infuzi u zdravých subjektů nenastala |
| žádná farmakokinetická interakce, ale brivaracetam přibližně zdvojnásobil účinky alkoholu na |
| psychomotorické funkce, pozornost a paměť. Podávání brivaracetamu s alkoholem se nedoporučuje. |
| Farmakokinetické interakce |
| Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku brivaracetamu |
| In vitro údaje naznačují, že brivaracetam má nízký interakční potenciál. Hlavní metabolickou cestou |
| brivaracetamu je hydrolýza nezávislá na CYP. Druhá cesta zahrnuje hydroxylaci, která je |
| zprostředkována CYP2C19 (viz bod 5.2). |
| Plazmatické koncentrace brivaracetamu se mohou zvýšit, je-li současně podáván se silnými inhibitory |
| CYP2C19 (jako flukonazol, fluvoxamin), ale riziko klinicky významné interakce zprostředkované |
| CYP2C19 je považováno za nízké. K dispozici jsou omezené klinické údaje, ze kterých vyplývá, že |
| současné podávání kanabidiolu může zvýšit plazmatickou expozici brivaracetamu, pravděpodobně |
| prostřednictvím inhibice CYP2C19, ale klinický význam je nejistý. |
| Rifampicin |
| U zdravých subjektů současné podávání silného induktoru enzymů rifampicinu (600 mg/den po dobu |
| 5 dnů) snížilo plochu pod křivkou plasmatických koncentrací brivaracetamu (AUC) o 45 %. |
| Předepisující lékaři musí zvážit úpravu dávky brivaracetamu u pacientů, u kterých se zahajuje nebo |
| ukončuje léčba rifampicinem. |
| Antiepileptika se silnou indukcí enzymů |
| Plazmatické koncentrace brivaracetamu klesají při současném podávání s antiepileptiky silně |
| indukujícími enzymy (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin), ale není nutná žádná úprava dávky (viz |
| tabulka 1). |
| Jiné induktory enzymů |
| Očekává se, že jiné silné induktory enzymů (jako třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)) mohou |
| také snížit systémovou expozici brivaracetamu. Proto zahájení nebo ukončení léčby třezalkou |
| tečkovanou má být provedeno s opatrností. |
| Účinek brivaracetamu na jiné léčivé přípravky |
| Brivaracetam podávaný v dávkách 50 mg nebo 150 mg/den neovlivňoval AUC midazolamu |
| (metabolizován CYP3A4). Riziko klinicky relevantních interakcí s CYP3A4 je považováno za nízké. |
| Studie in vitro prokázaly, že brivaracetam vykazuje malou nebo žádnou inhibici izoforem CYP450 |
| s výjimkou CYP2C19. Brivaracetam může zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků |
| metabolizovaných CYP2C19 (např. lanzoprazol, omeprazol, diazepam). Při zkoušení in vitro |
| brivaracetam neindukoval CYP1A1/2, ale indukoval CYP3A4 a CYP2B6. Nebyla zjištěna indukce |
Stránka 6 z 18
| CYP3A4 in vivo (viz midazolam výše). Indukce CYP2B6 nebyla zkoumána in vivo a brivaracetam |
|---|
| může snižovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP2B6 (např. |
| efavirenz). In vitro studie interakcí k určení potenciálních inhibičních účinků na transportéry vedly |
| k závěru, že nedochází k žádným klinicky významným účinkům s výjimkou OAT3. In vitro |
| brivaracetam inhibuje OAT3 s poloviční maximální inhibiční koncentrací 42x vyšší, než je C při max |
| nejvyšší klinické dávce. Brivaracetam v dávce 200 mg/den může zvýšit plazmatické koncentrace |
| léčivých přípravků transportovaných OAT3. |
| Antiepileptika |
| Potenciální interakce mezi brivaracetamem (50 mg/den až 200 mg/den) a jinými antiepileptiky byly |
| zkoumány v souhrnné analýze plazmatických lékových koncentrací ze všech studií fáze II-III, |
| v populační farmakokinetické analýze v placebem kontrolovaných klinických studiích fáze II-III a ve |
| vyhrazených studiích lékových interakcí (pro následující antiepileptika: karbamazepin, lamotrigin, |
| fenytoin a topiramát). Vliv vzájemných interakcí na plazmatickou koncentraci je shrnut v tabulce 1 |
| (zvýšení je označeno jako „↑” a snížení jako „↓”, plocha pod křivkou plazmatické koncentrace |
| v průběhu času jako „AUC“, maximální pozorovaná koncentrace jako „C “). max |
| Tabulka 1: Farmakokinetické interakce mezi brivaracetamem a jinými antiepileptiky |
| Současně podávané | Vliv antiepileptika na koncentraci | Vliv brivaracetamu na koncentraci |
|---|---|---|
| antiepileptikum | brivaracetamu v plazmě | antiepileptika v plazmě |
| Karbamazepin | AUC 29 % ↓ | karbamazepin – žádný |
| C 13 % ↓ max | karbamazepin-epoxid ↑ (viz níže) | |
| není nutná žádná úprava dávky | není nutná žádná úprava dávky | |
| Klobazam | žádné údaje | žádný |
| Klonazepam | žádné údaje | žádný |
| Lacosamid | žádné údaje | žádný |
| Lamotrigin | žádný | žádný |
| Levetiracetam | žádný | žádný |
| Oxkarbazepin | žádný | žádný (monohydroxyderivát, MHD) |
| Fenobarbital | AUC 19 % ↓ | žádný |
| není nutná žádná úprava dávky | ||
| Fenytoin | AUC 21 % ↓ | žádný |
| není nutná žádná úprava dávky | aAUC 20 % ↑ | |
| aC 20 % max | ||
| Pregabalin | žádné údaje | žádný |
| Topiramát | žádný | žádný |
| Kyselina valproová | žádný | žádný |
| Zonisamid | žádné údaje | žádný |
| a na základě studie týkající se podávání supraterapeutické dávky brivaracetamu 400 mg/den |
|---|
| Karbamazepin |
| Brivaracetam je středně silný reverzibilní inhibitor epoxid hydrolázy vyvolávající zvýšenou |
| koncentraci karbamazepin-epoxidu, aktivního metabolitu karbamazepinu. V kontrolovaných |
| klinických studiích vzrostla plazmatická koncentrace karbamazepin-epoxidu v průměru o 37 %, 62 % a |
| 98 % s malou variabilitou při dávkách brivaracetamu odpovídajících 50 mg/den, 100 mg/den, resp. |
| 200 mg/den. Nebyla pozorována žádná bezpečnostní rizika. Nebyl zaznamenán žádný aditivní účinek |
| brivaracetamu a valproátu na AUC karbamazepin-epoxidu. |
| Perorální antikoncepce |
| Současné podávání brivaracetamu (100 mg/den) spolu s perorální antikoncepcí obsahující |
| ethinylestradiol (0,03 mg) a levonorgestrel (0,15 mg) neovlivňovalo farmakokinetiku žádné z látek. |
Stránka 7 z 18
| Když byl brivaracetam současně podáván v dávce 400 mg/den (dvojnásobek doporučené maximální |
|---|
| denní dávky) s perorální antikoncepcí obsahující ethinylestradiol (0,03 mg) a levonorgestrel |
| (0,15 mg), bylo pozorováno snížení AUC estrogenu o 27 % a snížení AUC progestinu o 23 %, a to bez |
| dopadu na supresi ovulace. Obecně nenastala žádná změna v profilech koncentrací v čase u |
| endogenních markerů estradiolu, progesteronu, luteinizačního hormonu (LH), folikulostimulačního |
| hormonu (FSH) a globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG). |
| 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení |
| Ženy ve fertilním věku |
| Lékaři mají prodiskutovat plánování rodičovství a antikoncepci se ženami ve fertilním věku, které |
| užívají brivaracetam (viz Těhotenství). |
| Jestliže se žena rozhodne otěhotnět, užívání brivaracetamu je třeba pečlivě přehodnotit. |
| Těhotenství |
| Riziko spojené s epilepsií a s antiepileptiky obecně |
| U všech antiepileptik bylo prokázáno, že mezi potomky žen léčených s epilepsií je prevalence |
| malformací dvakrát až třikrát vyšší, než je přibližně 3% výskyt malformací v běžné populaci. V léčené |
| populaci byl pozorován nárůst malformací při polyterapii, ale rozsah, za který odpovídá léčba a/nebo |
| základní onemocnění, nebyl objasněn. Přerušení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci |
| onemocnění, které může poškodit matku i plod. |
| Riziko spojené s brivaracetamem |
| K dispozici je omezené množství údajů o použití brivaracetamu u těhotných žen. Nejsou k dispozici |
| žádné údaje o placentárním přenosu u člověka, ale brivaracetam rychle prochází placentou u potkanů |
| (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Studie na zvířatech neprokázaly žádný |
| teratogenní potenciál brivaracetamu (viz bod 5.3). |
| Brivaracetam byl používán v klinických studiích jako přídatná terapie a když byl užíván společně |
| s karbamazepinem, vedl v závislosti na dávce k nárůstu koncentrace aktivního metabolitu, |
| karbamazepin-epoxidu (viz bod 4.5). Nejsou k dispozici dostatečné údaje k určení klinického významu |
| tohoto účinku v těhotenství. |
| Z preventivních důvodů se brivaracetam nemá užívat během těhotenství, pokud to není klinicky |
| nezbytně nutné (pokud přínos pro matku jasně převáží potenciální riziko pro plod). |
| Kojení |
| Brivaracetam se vylučuje do lidského mateřského mléka. Je nutno učinit rozhodnutí, zda přerušit |
| kojení nebo přerušit podávání brivaracetamu, přičemž je třeba zhodnotit přínos léčivého přípravku pro |
| matku. V případě současného podávání brivaracetamu a karbamazepin-epoxidu se může vylučované |
| množství karbamazepin-epoxidu do mateřského mléka zvýšit. Není k dispozici dostatek údajů k určení |
| klinického významu. |
| Fertilita |
| Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku brivaracetamu na fertilitu u člověka. U potkanů nebyl při |
| léčbě brivaracetamem pozorován žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3). |
| 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje |
| Brivaracetam má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. |
(I) Nežádoucí účinky hlášené na základě postmarketingového sledování.
Stránka 8 z 18
| Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti zaznamenat somnolenci, | |||
|---|---|---|---|
| závratě nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem (CNS). Pacientům je nutno | |||
| doporučit neřídit vozidlo ani neobsluhovat jiné potenciálně nebezpečné stroje, dokud se s účinky | |||
| brivaracetamu na jejich schopnost vykonávat tyto aktivity neseznámí. | |||
| 4.8 Nežádoucí účinky | |||
| Souhrnný bezpečnostní profil | |||
| Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (>10 %) při léčbě brivaracetamem byly somnolence (14,3 %) a | |||
| závrať (11,0 %). Byly obvykle mírné až střední intenzity. Somnolence a únava byly hlášeny s vyšší | |||
| incidencí při zvyšující se dávce. | |||
| Frekvence ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byly 3,5 %, 3,4 % a 4,0 % u pacientů | |||
| randomizovaných k užívání brivaracetamu v příslušné dávce 50 mg/den, 100 mg/den a 200 mg/den, a | |||
| 1,7 % pro pacienty randomizované k užívání placeba. Nežádoucím účinkem, který vedl nejčastěji | |||
| k ukončení léčby brivaracetamem, byly závrať (0,8 %) a konvulze (0,8 %). | |||
| Seznam nežádoucích účinků v tabulce | |||
| V níže uvedené tabulce jsou nežádoucí účinky, které byly identifikovány na základě přehledu | |||
| bezpečnostní databáze ze tří placebem kontrolovaných studií s fixní dávkou u subjektů ve věku | |||
| ≥ 16 let a z postmarketingového sledování, uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti. | |||
| Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté | |||
| (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou | |||
| nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. | |||
| Třídy orgánových systémů | Četnost | Nežádoucí účinky | |
| Infekce a infestace | časté | chřipka | |
| Poruchy krve a | méně časté | neutropenie | |
| lymfatického systému | |||
| Poruchy imunitního | méně časté | hypersenzitivní reakce typu I | |
| systému | |||
| Poruchy metabolismu a | časté | snížená chuť k jídlu | |
| výživy | |||
| Psychiatrické poruchy | časté | deprese, anxieta, insomnie, iritabilita | |
| méně časté | sebevražedné myšlenky, psychotické poruchy, | ||
| agresivita, agitovanost | |||
| Poruchy nervového | velmi časté | závrať, somnolence | |
| s ystému | časté | konvulze, vertigo | |
| Respirační, hrudní a | časté | infekce horních cest dýchacích, kašel | |
| mediastinální poruchy | |||
| Gastrointestinální poruchy | časté | nauzea, zvracení, zácpa | |
| Poruchy kůže a podkožní | není známo | Stevensův-Johnsonův syndrom(1) | |
| tkáně | |||
| Celkové poruchy a reakce | časté | únava | |
| v místě aplikace |
| Popis vybraných nežádoucích účinků |
| Neutropenie byla hlášena u 0,5 % (6/1099) pacientů s brivaracetamem a u 0 % (0/459) pacientů |
| s placebem. Čtyři z těchto subjektů měly snížený počet neutrofilů ve výchozím stavu a po zahájení |
| léčby brivaracetamem došlo k dalšímu snížení počtu neutrofilů. Žádný z těchto 6 případů neutropenie |
Stránka 9 z 18
| nebyl závažný, nevyžadoval speciální léčbu ani nevedl k ukončení léčby brivaracetamem a žádný |
|---|
| neměl přidružené infekce. |
| Sebevražedné myšlenky byly hlášeny u 0,3 % (3/1099) pacientů s brivaracetamem a u 0,7 % (3/459) |
| pacientů s placebem. V krátkodobých klinických studiích s brivaracetamem u pacientů s epilepsií |
| nedošlo k žádnému případu dokonané sebevraždy a sebevražedného pokusu, nicméně oboje bylo |
| hlášeno v otevřených prodloužených studiích (viz bod 4.4). |
| V průběhu klinického vývoje byly hlášeny reakce podobné časným hypersenzitivním reakcím typu I u |
| malého počtu pacientů s brivaracetamem (9/3022). |
| Pediatrická populace |
| Bezpečnostní profil brivaracetamu pozorovaný u dětí ve věku od 1 měsíce odpovídal bezpečnostnímu |
| profilu pozorovanému u dospělých. V otevřených, nekontrolovaných, dlouhodobých studiích byly |
| sebevražedné myšlenky hlášeny u 4,7 % pediatrických pacientů hodnocených od 6 let dále (častěji u |
| dospívajících) v porovnání s 2,4 % případů u dospělých a poruchy chování byly hlášeny u 24,8 % |
| pediatrických pacientů v porovnání s 15,1 % u dospělých. Většina příhod byla mírná nebo středně |
| intenzivní, nebyla závažná a nevedla k vysazení hodnoceného léku. Dalším nežádoucím účinkem |
| hlášeným u dětí byla psychomotorická hyperaktivita (4,7 %). |
| U dětí ve věku od 1 měsíce do < 4 let nebyly v porovnání se staršími pediatrickými skupinami |
| identifikovány žádné specifické vzorce nežádoucích účinků (AE). Nebyly zjištěny žádné významné |
| bezpečnostní informace, které by naznačovaly zvyšující se výskyt konkrétního AE v této věkové |
| skupině. Jelikož údaje, které jsou k dispozici u dětí mladších 2 let, jsou omezeny, brivaracetam není |
| v tomto věkovém rozmezí indikován. Jsou k dispozici omezené klinické údaje u novorozenců. |
| Starší pacienti: |
| Ze 130 starších subjektů zahrnutých do fáze II/III vývojového programu brivaracetamu (44 s epilepsií) |
| bylo 100 ve věku 65-74 let a 30 ve věku 75-84 let. Bezpečnostní profil u starších pacientů se zdá být |
| podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u mladších dospělých pacientů. |
| Hlášení podezření na nežádoucí účinky |
| Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to |
| pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, |
| aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře |
| sukl.gov.cz/nezadouciucinky |
| případně na adresu: |
| Státní ústav pro kontrolu léčiv |
| Šrobárova 49/48 |
| 100 00 Praha 10 |
| e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz |
| 4.9 Předávkování |
| Příznaky |
| Je k dispozici omezená klinická zkušenost s předávkováním brivaracetamem u člověka. U zdravých |
| subjektů, které užily jednotlivou dávku 1400 mg brivaracetamu, byla hlášena somnolence a závrať. Po |
| uvedení přípravku na trh byly po předávkování brivaracetamem hlášeny tyto nežádoucí účinky: |
| nauzea, vertigo, porucha rovnováhy, úzkost, únava, podrážděnost, agresivita, insomnie, deprese a |
Stránka 10 z 18
| sebevražedné myšlenky. Nežádoucí účinky spojované s předávkováním brivaracetamem obecně |
|---|
| odpovídaly známým nežádoucím účinkům. |
| Léčba předávkování |
| Není k dispozici žádné specifické antidotum pro předávkování brivaracetamem. Léčba předávkování |
| zahrnuje obecná podpůrná opatření. Protože se močí vylučuje méně než 10 % brivaracetamu, |
| neočekává se, že hemodialýza významně zvýší clearance brivaracetamu (viz bod 5.2). |
| 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI |
| 5.1 Farmakodynamické vlastnosti |
| Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika |
| ATC kód: N03AX23 |
| Mechanismus účinku |
| Brivaracetam vykazuje vysokou a selektivní afinitu k 2A proteinu synaptických vezikul (SV2A), |
| transmembránovému glykoproteinu nacházejícímu se na presynaptické úrovni v neuronech a |
| v endokrinních buňkách. Ačkoli přesnou roli tohoto proteinu je ještě nutno objasnit, bylo prokázáno, |
| že moduluje exocytózu neurotransmiterů. Má se za to, že vazba na SV2A představuje primární |
| mechanismus antikonvulzivního účinku brivaracetamu. |
| Klinická účinnost a bezpečnost |
| Účinnost brivaracetamu při přídatné terapii parciálních záchvatů (partial onset seisures, POS) byla |
| stanovena ve 3 randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných multicentrických |
| klinických studiích s fixní dávkou u subjektů ve věku od 16 let. Denní dávka brivaracetamu se v těchto |
| studiích pohybovala v rozsahu 5 až 200 mg/den. Všechny studie začínaly základní periodou trvající |
| 8 týdnů, následovanou 12 týdnů trvající léčebnou periodou bez titrace ve smyslu zvyšování dávky. |
| 1558 pacientů dostávalo lék ze studie, z toho 1099 dostávalo brivaracetam. Kritéria pro zařazení do |
| studie vyžadovala, aby měli pacienti nekontrolované parciální záchvaty navzdory léčbě buď 1, nebo |
| 2 současně podávanými antiepileptiky. Bylo požadováno, aby pacienti prodělali přinejmenším |
| 8 parciálních záchvatů během základní periody. Primárními cílovými parametry u studie fáze III bylo |
| procento snížení frekvence POS oproti placebu a poměr respondérů s dosaženou 50% odpovědí |
| založený na 50% snížení frekvence POS od výchozího stavu. |
| Nejčastěji užívanými antiepileptiky na začátku studie byly karbamazepin (40,6 %), lamotrigin |
| (25,2 %), valproát (20,5 %), oxkarbazepin (16,0 %), topiramát (13,5 %), fenytoin (10,2 %) a |
| levetiracetam (9,8 %). Medián výchozí frekvence záchvatů napříč 3 studiemi byl 9 záchvatů během |
| 28 dní. Pacienti měli epilepsii v průměru přibližně 23 let. |
| Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 2. Celkově byl brivaracetam účinný při přídatné terapii |
| parciálních záchvatů u pacientů ve věku od 16 let v dávce mezi 50 mg/den a 200 mg/den. |
| Tabulka 2: Výsledky účinnosti pro frekvenci parciálních záchvatů během 28 dní |
| Studie | Placebo | Brivaracetam | ||
|---|---|---|---|---|
| * statisticky signifikantní (hodnota p) | ||||
| 50 mg/den | 100 mg/den | 200 mg/den | ||
| Studie N01253(1) | ||||
| n=96 | n=101 | |||
| Podíl pacientů s alespoň 50% snížením | 16,7 | 32,7* | ~ | ~ |
| frekvence záchvatů | (p=0,008) | |||
| Procentuální snížení oproti placebu (%) | NA | 22,0* | ~ | ~ |
| (p=0,004) | ||||
| Studie N01252(1) |
Stránka 11 z 18
| n=100 | n=99 | n=100 | ||
|---|---|---|---|---|
| Podíl pacientů s alespoň 50% snížením | 20,0 | 27,3 | 36,0(2) | ~ |
| frekvence záchvatů | (p=0,372) | (p=0,023) | ||
| Procentuální snížení oproti placebu (%) | NA | 9,2 | 20,5(2) | ~ |
| (p=0,274) | (p=0,010) | |||
| Studie N01358 | ||||
| n=259 | n=252 | n=249 | ||
| Podíl pacientů s alespoň 50% snížením | 21,6 | ~ | 38,9* | 37,8* |
| frekvence záchvatů | (p<0,001) | (p<0,001) | ||
| Procentuální snížení oproti placebu (%) | NA | ~ | 22,8* | 23,2* |
| (p<0,001) | (p<0,001) |
| n = randomizovaní pacienti, kteří dostali nejméně 1 dávku hodnoceného léku |
|---|
| ~ dávka nebyla hodnocena |
| *statisticky významné |
| (1) Přibližně 20 % pacientů dostávalo současně levetiracetam |
| (2) Primární výsledek pro studii N01252 nedosáhl statistické významnosti na základě sekvenčního |
| zkoušení. Dávka 100 mg/den byla nominálně významná. |
| V klinických studiích bylo vyšší snížení frekvence záchvatů oproti placebu při dávce 100 mg/den než |
| při dávce 50 mg/den. Na rozdíl od na dávce závislého zvýšení výskytu somnolence a únavy, měl |
| brivaracetam v dávce 50 mg/den a 100 mg/den podobný bezpečnostní profil včetně nežádoucích |
| účinků se vztahem k CNS a při dlouhodobém užívání. |
| Obrázek 1 ukazuje procento pacientů (s výjimkou pacientů současně užívajících levetiracetam) podle |
| kategorie snížení frekvence POS během 28 dní od výchozího stavu ve všech 3 studiích. Pacienti s více |
| než 25% zvýšením parciálních záchvatů jsou uvedeni zcela nalevo jako „horší“. Pacienti se zlepšením |
| procentuálního snížení frekvence POS od výchozího stavu jsou uvedeni ve 4 kategoriích napravo. |
| Procento pacientů s nejméně 50% snížením četnosti záchvatu bylo 20,3 % , 34,2 %, 39,5 %, a 37,8 % |
| pro placebo, 50 mg/den, 100 mg/den a 200 mg/den (v tomto pořadí). |
| Obrázek 1: Podíl pacientů s brivaracetamem a placebem podle kategorie odpovědi záchvatů po dobu |
| 12 týdnů napříč všemi třemi dvojitě zaslepenými pivotními klinickými studiemi |
Stránka 12 z 18
| V souhrnné analýze tří pivotních klinických studií nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti |
| (měřené jako podíl pacientů s alespoň 50% snížením frekvence záchvatů, 50% responder rate) |
| v rozmezí dávek 50 mg/den až 200 mg/den, když je brivaracetam kombinován s antiepileptiky |
| vyvolávajícími nebo nevyvolávajícími indukci enzymů. V klinických studiích dosáhlo stavu bez |
| záchvatů 2,5 % (4/161), 5,1 % (17/332) a 4,0 % (10/249) pacientů s brivaracetamem v dávce |
| odpovídající 50 mg/den, 100 mg/den a 200 mg/den, a to během léčebné periody v trvání 12 týdnů ve |
| srovnání s 0,5 % (2/418) pacientů s placebem. |
| Zlepšení v mediánu procentuálního snížení frekvence záchvatů od začátku léčby za 28 dní bylo |
| pozorováno u pacientů s typem záchvatů IC (sekundárně generalizované tonicko-klonické záchvaty) |
| ve výchozím stavu léčených brivaracetamem, 66,6 % (n=62), 61,2 % (n=100) a 82,1 % (n=75) |
| z pacientů s brivaracetamem v odpovídající dávce 50 mg/den, 100 mg/den a 200 mg/den ve srovnání |
| s placebem 33,3 % (n=115). |
| Účinnost brivaracetamu v monoterapii nebyla ještě stanovena. Použití brivaracetamu v monoterapii se |
| nedoporučuje. |
| Léčba levetiracetamem |
| Ve 2 randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III byl levetiracetam |
| podáván jako současně podávané antiepileptikum asi u 20 % pacientů. Ačkoli je počet subjektů |
| limitován, nebyl u pacientů, kteří současně užívali levetiracetam, pozorován žádný přínos |
| brivaracetamu oproti placebu, který by reflektoval kompetici na vazebném místě SV2A. Nebyly |
| zjištěny žádné další okolnosti týkající se bezpečnosti a snášenlivosti. |
| Ve třetí studii předem specifikovaná analýza prokázala účinnost vůči placebu pro dávky 100 mg/den a |
| 200 mg/den u pacientů s předchozím užíváním levetiracetamu. Nižší účinnost pozorovaná u těchto |
| pacientů ve srovnání s pacienty neužívajícími levetiracetam byla pravděpodobně důsledkem vyššího |
| počtu použitých předchozích antiepileptik a vyšší výchozí hodnoty frekvence záchvatů. |
| Starší pacienti (od 65 let) |
| Tři pivotní dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studie zahrnovaly 38 starších pacientů |
| ve věku mezi 65 a 80 roky. Třebaže jsou údaje omezené, účinnost byla srovnatelná s účinností u |
| mladších subjektů. |
| Otevřené prodloužené studie |
| Napříč všemi studiemi bylo zahrnuto do dlouhodobých otevřených prodloužených studií 81,7 % |
| pacientů, kteří dokončili randomizované studie. Od vstupu do randomizovaných studií bylo 5,3 % |
| subjektů s brivaracetamem po dobu 6 měsíců (n=1500) bez záchvatů ve srovnání s 4,6 % a 3,7 % u |
| subjektů exponovaných po dobu odpovídající 12 měsíců (n=1188), resp. 24 měsíců (n=847). Nicméně |
| protože vysoký podíl subjektů (26 %) přerušil léčbu v otevřených studiích kvůli nedostatečné |
| účinnosti, mohlo dojít ke zkreslení (selekční bias), protože subjekty, které zůstaly ve studii, reagovaly |
| lépe než ty, které předčasně ukončily. |
| U pacientů, kteří byli sledováni v otevřených prodloužených studiích po dobu až 8 let, byl |
| bezpečnostní profil podobný profilu pozorovanému v krátkodobých placebem kontrolovaných |
| studiích. |
| Pediatrická populace |
| U dětí ve věku od 2 let mají parciální záchvaty podobnou patofyziologii jako u dospívajících a |
| dospělých. Zkušenosti s antiepileptiky naznačují, že výsledky studií účinnosti prováděných u |
| dospělých mohou být extrapolovány směrem dolů na děti do věku až 2 let, pokud byly stanoveny |
| úpravy pediatrických dávek a byla prokázána bezpečnost (viz body 5.2 a 4.8). Dávky u pacientů ve |
| věku od 2 let byly definovány úpravami dávky podle tělesné hmotnosti, které byly stanoveny tak, aby |
| byly dosaženy podobné plazmatické koncentrace jako u dospělých, kteří užívají účinné dávky (bod |
Stránka 13 z 18
| 5.2). |
|---|
| Dlouhodobá, nekontrolovaná, otevřená studie hodnotící bezpečnost zahrnovala děti (ve věku od |
| 1 měsíce do méně než 16 let), které pokračovaly v léčbě po dokončení farmakokinetické studie (viz |
| bod 5.2), děti, které pokračovaly v léčbě po dokončení i.v. (intravenózní) studie bezpečnosti, a děti |
| zařazené přímo do studie hodnotící bezpečnost. Děti, které byly zařazené přímo, dostávaly počáteční |
| dávku brivaracetamu 1 mg/kg/den a v závislosti na odpovědi a snášenlivosti se dávka zvýšila až na |
| 5 mg/kg/den zdvojnásobením dávky v týdenních intervalech. Žádné dítě nedostalo vyšší dávku než |
| 200 mg/den. U dětí s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší byla počáteční dávka brivaracetamu |
| 50 mg/den a v závislosti na odpovědi a snášenlivosti byla dávka zvýšena až na maximální dávku |
| 200 mg/den s týdenním zvýšením dávky o 50 mg/den. |
| Ze souhrnných údajů z otevřených studií hodnotících bezpečnost a farmakokinetiku dostalo 186 dětí |
| s parciálními záchvaty ve věku od 1 měsíce do <16 let v přídatné terapii brivaracetam, z nichž 149 |
| bylo léčeno po dobu ≥3 měsíce, 138 po dobu ≥6 měsíců, 123 po dobu ≥12 měsíců, 107 po dobu |
| ≥24 měsíců a 90 po dobu ≥36 měsíců. |
| Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií |
| s referenčním přípravkem obsahujícím brivaracetam u jedné nebo více podskupin pediatrické populace |
| s epilepsií s parciálními záchvaty (informace o použití u dětí viz bod 4.2). |
| 5.2 Farmakokinetické vlastnosti |
| Brivaracetam ve formě potahovaných tablet, perorálního roztoku a roztoku pro intravenózní injekci |
| vykazuje identickou AUC, zatímco maximální plazmatická koncentrace je mírně vyšší po |
| intravenózním podání. Brivaracetam vykazuje lineární a na čase nezávislou farmakokinetiku s nízkou |
| intra-a interindividuální variabilitou a dále úplnou absorpci, nízkou vazbu na proteiny, renální exkreci |
| po rozsáhlé biotransformaci a farmakologicky inaktivní metabolity. |
| Absorpce |
| Brivaracetam je rychle a úplně absorbován po perorálním podání a absolutní biologická dostupnost je |
| přibližně 100 %. Medián t pro tablety užité bez jídla je 1 hodina (rozsah t je 0,25 až 3 h). max max |
| Současné podávání s jídlem s vysokým obsahem tuků zpomalilo rychlost absorpce (medián t 3 h) a max |
| snížilo maximální plazmatickou koncentraci (37% pokles) brivaracetamu, přičemž rozsah absorpce |
| zůstal nezměněn. |
| Distribuce |
| Brivaracetam se slabě váže (≤20 %) na plazmatické proteiny. Distribuční objem je 0,5 l/kg, což je |
| hodnota blízká celkovému množství tělesné vody. |
| Buněčné membrány jsou pro brivaracetam vysoce permeabilní z důvodu jeho lipofilie (log P). |
| Biotransformace |
| Brivaracetam je primárně metabolizován hydrolýzou své amidové části za vzniku odpovídající |
| karboxylové kyseliny (přibližně 60 % eliminace) a sekundárně hydroxylací propylového vedlejšího |
| řetězce (přibližně 30 % eliminace). Hydrolýza amidové části vedoucí ke vzniku metabolitu povahy |
| karboxylové kyseliny (34 % dávky v moči) je podporována jaterní a mimojaterní amidázou. In vitro je |
| hydroxylace brivaracetamu zprostředkována v první řadě CYP2C19. Oba metabolity jsou dále |
| metabolizovány za vzniku běžné hydroxylované kyseliny vznikající převážně hydroxylací postranního |
| propylového řetězce metabolitu karboxylové kyseliny (zprostředkována hlavně CYP2C9). In vivo u |
| jedinců s neúčinnou mutací CYP2C19 se tvorba hydroxymetabolitu snižuje 10x, zatímco samotný |
| brivaracetam se zvyšuje o 22 % nebo 42 % u jedinců s jednou nebo s oběma mutovanými alelami. Tři |
| metabolity nejsou farmakologicky aktivní. |
| Eliminace |
| Brivaracetam je eliminován primárně metabolizací a vylučováním močí. Více než 95 % dávky včetně |
Stránka 14 z 18
| metabolitů se vylučuje do moči během 72 hodin po požití. Méně než 1 % dávky se vylučuje stolicí a |
|---|
| méně než 10 % brivaracetamu se vylučuje beze změny močí. Terminální plazmatický poločas (t ) je 1/2 |
| přibližně 9 hodin. Celková plazmatická clearance byla u pacientů odhadnuta na 3,6 l/hod. |
| Linearita |
| Farmakokinetika je úměrná dávce od 10 do nejméně 600 mg. |
| Interakce s léčivými přípravky |
| Brivaracetam je eliminován více cestami, včetně vylučování ledvinami, hydrolýzou nezávislou na |
| CYP a oxidací zprostředkovanou CYP. In vitro brivaracetam není u člověka substrátem lidského P- |
| glykoproteinu (P-gp), proteinů vícečetné lékové rezistence (MRP – multidrug rezistence proteins) 1 a |
| 2 a pravděpodobně ani polypeptidového transportéru organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a |
| OATP1B3. |
| Testy in vitro ukázaly, že metabolismus brivaracetamu nemá být významně ovlivněn žádným |
| inhibitorem CYP (např. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4). |
| Brivaracetam in vitro nebyl inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, |
| CYP3A4, ani transportérů P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, |
| OAT1 a OCT1 v klinicky relevantních koncentracích. In vitro brivaracetam neindukoval CYP1A2. |
| Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů |
| Starší pacienti (od 65 let) |
| Ve studii u starších pacientů (ve věku 65 až 79 let; s clearance kreatininu 53 až 98 ml/min/1,73 m2), |
| kteří užívali brivaracetam v dávce 400 mg/den s podáváním 2x denně, byl plazmatický poločas |
| brivaracetamu 7,9 hodiny u skupiny ve věku 65 až 75 let a 9,3 hodiny u skupiny >75 let. Plazmatická |
| clearance rovnovážného stavu brivaracetamu byla podobná (0,76 ml/min/kg) jako u mladých zdravých |
| mužů (0,83 ml/min/kg) (viz bod 4.2). |
| Porucha funkce ledvin |
| Studie u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min/1,73 m2 bez |
| nutnosti dialýzy) odhalila, že plazmatická AUC brivaracetamu byla středně zvýšená (+21 %) |
| v porovnání se zdravými subjekty, zatímco AUC kyseliny, hydroxymetabolitu a metabolitu |
| hydroxykyseliny byly zvýšeny 3x, 4x, a 21x (v uvedeném pořadí). Renální clearance těchto |
| neaktivních metabolitů byla snížena 10x. Metabolit hydroxykyseliny v neklinických studiích |
| nevyvolal žádné obavy ze strany bezpečnosti. Brivaracetam nebyl hodnocen u pacientů podstupujících |
| hemodialýzu (viz bod 4.2). |
| Porucha funkce jater |
| Farmakokinetická studie u subjektů s cirhózou jater (třídy A, B, a C dle Childa a Pugha) ukázala |
| podobná zvýšení expozice vůči brivaracetamu bez ohledu na závažnost onemocnění (50 %, 57 % a |
| 59 %) v porovnání s odpovídajícími zdravými subjekty (viz bod 4.2). |
| Tělesná hmotnost |
| Byl odhadnut 40% pokles plazmatické koncentrace ustáleného stavu v rozsahu tělesné hmotnosti od |
| 46 kg do 115 kg. To však není považováno za klinicky významný rozdíl ve farmakokinetice |
| brivaracetamu. |
| Pohlaví |
| Nejsou žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice brivaracetamu mezi pohlavími. |
| Rasa |
| Farmakokinetika brivaracetamu nebyla významně ovlivněna rasou (kavkazská, asijská) při |
| populačním farmakokinetickém modelování u pacientů s epilepsií. Počet pacientů s jiným etnickým |
| pozadím byl omezený. |
Stránka 15 z 18
| Farmakokinetické/ farmakodynamické vztahy |
|---|
| EC (plazmatická koncentrace brivaracetamu odpovídající 50 % maximálního účinku) byla odhadnuta 50 |
| na 0,57 mg/l. Tato plazmatická koncentrace je mírně nad mediánem expozice po podávání |
| brivaracetamu v dávkách 50 mg/den. Další snížení frekvence záchvatů se dostavuje při zvýšení dávky |
| na 100 mg/den a dosahuje plató při dávce 200 mg/den. |
| Pediatrická populace |
| Ve farmakokinetické studii s třítýdenním obdobím hodnocení a týdenní fixní třístupňovou titrací ve |
| smyslu zvyšování dávky s použitím perorálního roztoku brivaracetamu bylo hodnoceno 99 subjektů ve |
| věku od 1 měsíce do <16 let. Brivaracetam byl podáván v týdenních zvyšujících se dávkách přibližně |
| 1 mg/kg/den, 2 mg/kg/den a 4 mg/kg/den. Všechny dávky byly upraveny podle tělesné hmotnosti a |
| nepřekročily maximální dávku 50 mg/den, 100 mg/den a 200 mg/den. Po ukončení období hodnocení |
| mohly být subjekty způsobilé pro vstup do dlouhodobého následného sledování, kde pokračovaly se |
| svou poslední podávanou dávkou (viz bod 4.8). Bylo prokázáno, že plazmatické koncentrace jsou |
| úměrné dávce ve všech věkových skupinách. Populační farmakokinetické modelování bylo provedeno |
| na základě údajů o plazmatické koncentraci sesbíraných v 3týdenní farmakokinetické studii a |
| probíhající navazující dlouhodobé studii. Do analýzy bylo zařazeno 232 pediatrických pacientů |
| s epilepsií ve věku od 2 měsíců do 17 let. Analýza ukázala, že dávka 5,0 (tělesná hmotnost 10–20 kg) |
| a 4,0 mg/kg/den (tělesná hmotnost 20–50 kg) vede ke stejné průměrné plazmatické koncentraci |
| ustáleného stavu jako u dospělých užívajících 200 mg/den. Odhadovaná plazmatická clearance byla |
| 0,96 l/h u dětí s tělesnou hmotností 10 kg, 1,61 l/h u dětí s tělesnou hmotností 20 kg, 2,18 l/h u dětí |
| s tělesnou hmotností 30 kg a 3,19 l/h u dětí s tělesnou hmotností 50 kg. Ve srovnání s tím byla |
| plazmatická clearance u dospělých pacientů (s tělesnou hmotností 70 kg) odhadnuta na 3,58 l/h. |
| V současné době nejsou k dispozici žádné klinické údaje u novorozenců. |
| 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti |
| Ve farmakologických studiích bezpečnosti měly převládající účinky souvislost s CNS (zejména |
| přechodná deprese CNS a snížení spontánní lokomoční aktivity) a byly pozorovány při násobcích |
| (vyšších než 50x) farmakologicky aktivní dávky brivaracetamu 2 mg/kg. Učení a funkce paměti |
| nebyly neovlivněny. |
| Nálezy nepozorované v klinických studiích, ale pozorované v toxikologických studiích s opakovaným |
| podáváním u psů v podobné expozici ke klinické plazmatické AUC, byly hepatotoxické účinky |
| (zejména porfyrie). Toxikologické údaje shromážděné o brivaracetamu a o strukturálně příbuzných |
| sloučeninách ale ukazují, že jaterní změny se u psů vyvinuly působením mechanismů, které nejsou pro |
| člověka relevantní. Žádné nežádoucí změny jater nebyly pozorovány u potkanů a opic při |
| dlouhodobém podávání brivaracetamu s expozicí jasně převyšující AUC expozici 5 až 42x. CNS |
| příznaky u opic (pády, ztráta rovnováhy, těžkopádné pohyby) se vyskytly u 64násobků klinické C . max |
| Tyto účinky byly méně patrné v průběhu času. |
| Studie genotoxicity neodhalily žádnou mutagenní nebo klastogenní aktivitu. Studie kancerogenity |
| neprokázaly žádný onkogenní potenciál u potkanů, zatímco zvýšený výskyt hepatocelulárních nádorů |
| u myších samců je považován za důsledek negenotoxického fenoménu, známého u hlodavců, jehož |
| mechanismus účinku se vztahuje k indukci jaterních enzymů, podobnou jako po fenobarbitalu. |
| Brivaracetam neovlivnil fertilitu samic ani samců, neprokázal se žádný teratogenní potenciál u |
| potkanů nebo králíků. Embryotoxicita byla pozorována u králíků při dávce brivaracetamu toxické pro |
| matky s expozicí 8x vyšší než klinická AUC expozice při maximální doporučené dávce. U potkanů |
| bylo prokázáno, že brivaracetam snadno přestupuje transplacentárně a je vylučován do mateřského |
| mléka u laktujících samic potkanů v koncentracích podobným maternálním plazmatickým |
| koncentracím. |
| Brivaracetam u potkanů neprokázal žádný potenciál k závislosti. |
Stránka 16 z 18
| Studie u juvenilních zvířat | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| U juvenilních potkanů expoziční hladiny 6 až 15násobné klinické AUC expozice brivaracetamu při | ||||||
| maximální doporučené dávce vyvolávaly vývojové nežádoucí účinky (např. mortalitu, klinické | ||||||
| projevy, snížení tělesné hmotnosti a pokles hmotnosti mozku). Neobjevily se žádné nežádoucí účinky | ||||||
| na funkce CNS, ani na neuropatologické a histopatologické vyšetření mozku. U juvenilních psů byly | ||||||
| brivaracetamem indukované změny spojené s 6násobným zvýšením hladin AUC, podobným změnám | ||||||
| pozorovaným u dospělých zvířat. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky ve standardních | ||||||
| ukazatelích vývoje nebo maturace. | ||||||
| 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE | ||||||
| 6.1 Seznam pomocných látek | ||||||
| Jádro tablety | ||||||
| monohydrát laktosy | ||||||
| mikrokrystalická celulosa (typ 102) (E 460) | ||||||
| hypromelosa 2910 (5 mPa·s) (E 464) | ||||||
| sodná sůl kroskarmelosy | ||||||
| koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) | ||||||
| magnesium-stearát (E 470b) | ||||||
| Potahová vrstva | ||||||
| Breluncol 10 mg potahované tablety | ||||||
| polyvinylalkohol (E 1203) | ||||||
| uhličitan vápenatý (E 170) | ||||||
| makrogol 4000 (E 1521) | ||||||
| mastek (E 553b) | ||||||
| Breluncol 25 mg potahované tablety | ||||||
| Polyvinylalkohol (E 1203) | ||||||
| uhličitan vápenatý (E 170) | ||||||
| makrogol 4000 (E 1521) | ||||||
| mastek (E 553b) | ||||||
| černý oxid železitý (E 172 | ) | |||||
| žlutý oxid železitý (E 172) | ||||||
| Breluncol 50 mg potahované tablety | ||||||
| Polyvinylalkohol (E 1203) | ||||||
| uhličitan vápenatý (E 170) | ||||||
| makrogol 4000 (E 1521) | ||||||
| mastek (E 553b) | ||||||
| žlutý oxid železitý (E 172) | ||||||
| Breluncol 75 mg potahované tablety | ||||||
| Polyvinylalkohol (E 1203) | ||||||
| uhličitan vápenatý (E 170) | ||||||
| makrogol 4000 (E 1521) | ||||||
| mastek (E 553b) | ||||||
| černý oxid železitý (E 172 | ) | |||||
| červený oxid železitý (E 172) | ||||||
| Breluncol 100 mg potahované tablety |
Stránka 17 z 18
| Polyvinylalkohol (E 1203) | ||||
|---|---|---|---|---|
| uhličitan vápenatý (E 170) | ||||
| makrogol 4000 (E 1521) | ||||
| mastek (E 553b) | ||||
| černý oxid železitý (E 172 | ) | |||
| žlutý oxid železitý (E 172) | ||||
| 6.2 Inkompatibility | ||||
| Neuplatňuje se. | ||||
| 6.3 Doba použitelnosti | ||||
| 3 roky | ||||
| 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání | ||||
| Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. | ||||
| 6.5 Druh obalu a obsah balení | ||||
| Přípravek Breluncol je dodáván v blistrech nebo lahvičkách. | ||||
| Přípravek Breluncol je dostupný v Al-OPA/Al/PVC blistrech obsahujících 14, 56 nebo | ||||
| 100 potahovaných tablet nebo vícečetných baleních obsahujících 168 (3 balení po 56) potahovaných | ||||
| tablet nebo perforovaných jednodávkových blistrech obsahujících 14 x 1, 56 x 1 nebo 100 x 1 | ||||
| potahovanou tabletu nebo vícečetných baleních obsahujících 168 (3 balení po 56) potahovaných | ||||
| tablet. | ||||
| Přípravek Breluncol je také dostupný v lahvičkách z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) | ||||
| s polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem obsahujících 60 potahovaných tablet. | ||||
| Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. | ||||
| 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku | ||||
| Žádné zvláštní požadavky. | ||||
| Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními | ||||
| požadavky. | ||||
| 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI | ||||
| Egis Pharmaceuticals PLC | ||||
| 1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38. | ||||
| Maďarsko | ||||
| 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA | ||||
| Breluncol 10 mg potahované tablety: 21/011/24-C | ||||
| Breluncol 25 mg potahované tablety: 21/012/24-C | ||||
| Breluncol 50 mg potahované tablety: 21/013/24-C | ||||
| Breluncol 75 mg potahované tablety: 21/014/24-C |
Stránka 18 z 18
| Breluncol 100 mg potahované tablety: 21/015/24-C | |
|---|---|
| 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE | |
| Datum první registrace: 6. 5. 2025 | |
| Datum posledního prodloužení registrace: | |
| 10. DATUM REVIZE TEXTU | |
| 6. 5. 2025 |