SPC224408
Stránka 1 z 30
| Sp. zn. sukls206440/2025 |
|---|
| SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU |
| 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU |
| Embavi 5 mg potahované tablety |
| 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ |
| Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg apixabanu. |
| Pomocná látka se známým účinkem: |
| Jedna 5mg potahovaná tableta obsahuje 112,40 mg laktosy. |
| Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. |
| 3. LÉKOVÁ FORMA |
| Potahovaná tableta |
| Růžová, oválná, bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým „C“ na jedné straně a „74“ na druhé |
| straně. S délkou přibližně 9,95 mm a šířkou 5,35 mm. |
| 4. KLINICKÉ ÚDAJE |
| 4.1 Terapeutické indikace |
| Dospělí |
| Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací |
| síní (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) a s jedním nebo více rizikovými faktory jako jsou |
| předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA); věk ≥75 let; hypertenze; |
| diabetes mellitus; symptomatické srdeční selhání (třída NYHA ≥II). |
| Léčba hluboké žilní trombózy (deep vein thrombosis, DVT) a plicní embolie (PE), a prevence |
| rekurentní DVT a PE u dospělých (pro hemodynamicky nestabilní pacienty s PE viz bod 4.4). |
| Pediatrická populace |
| Léčba žilního tromboembolismu (venous thromboembolic events, VTE) a prevence rekurence VTE u |
| pediatrických pacientů ve věku od 28 dnů do méně než 18 let. |
| 4.2 Dávkování a způsob podání |
| Dávkování |
| Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní |
| (NVAF): |
| Doporučená dávka apixabanu je 5 mg perorálně dvakrát denně. |
| Snížení dávky |
| Doporučená dávka apixabanu je 2,5 mg perorálně dvakrát denně u pacientů s NVAF a za přítomnosti |
| nejméně dvou z následujících skutečností: věk ≥80 let, tělesná hmotnost ≤60 kg nebo kreatinin v séru |
| ≥1,5 mg/dl (133 mikromolů/l). |
Stránka 2 z 30
| Léčba má být dlouhodobá. | ||||||
| Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt) u dospělých | ||||||
| Doporučená dávka apixabanu pro léčbu akutní DVT a léčbu PE je 10 mg užívaných perorálně dvakrát | ||||||
| denně po dobu prvních 7 dnů; poté se užívá 5 mg perorálně dvakrát denně. Podle dostupných | ||||||
| doporučených lékařských postupů má krátké trvání léčby (nejméně 3 měsíce) vycházet z přechodných | ||||||
| rizikových faktorů (např. nedávná operace, úraz, imobilizace). | ||||||
| Doporučená dávka apixabanu pro prevenci rekurentní DVT a PE je 2,5 mg užívaných perorálně | ||||||
| dvakrát denně. Je-li prevence rekurentní DVT a PE indikována, má se dávka 2,5 mg dvakrát denně | ||||||
| nasadit po dokončení šestiměsíční léčby apixabanem 5 mg dvakrát denně nebo jiným antikoagulans, jak | ||||||
| ukazuje tabulka 1 (viz také bod 5.1). | ||||||
| Tabulka 1: Doporučená dávka (VTEt) | ||||||
| Rozpis dávkování | Maximální denní dávka | |||||
| Léčba DVT nebo PE | 10 mg dvakrát denně po dobu prvních | |||||
| 20 mg | ||||||
| 7 dnů | ||||||
| poté 5 mg dvakrát denně | 10 mg | |||||
| Prevence rekurentní DVT a/nebo PE po dokončení 6 měsíců léčby DVT nebo PE | ||||||
| 2,5 mg dvakrát denně | 5 mg | |||||
| Celkové trvání léčby musí být upraveno individuálně po pečlivém vyhodnocení přínosu léčby oproti | ||||||
| riziku krvácení (viz bod 4.4). | ||||||
| Léčba VTE a prevence rekurence VTE u pediatrických pacientů | ||||||
| Léčba apixabanem u pediatrických pacientů ve věku od 28 dnů do méně než 18 let má být zahájena po | ||||||
| nejméně 5 dnech počáteční parenterální antikoagulační terapie (viz bod 5.1). | ||||||
| Léčba apixabanem u pediatrických pacientů závisí na tělesné hmotnosti pacienta. Doporučená dávka | ||||||
| apixabanu u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≥35 kg je uvedena v tabulce 2. | ||||||
| Tabulka 2: Doporučená dávka pro léčbu VTE a prevenci rekurence VTE u pediatrických | ||||||
| pacientů s tělesnou hmotností ≥35 kg | ||||||
| 1.–7. den | 8. den a dále | |||||
| Tělesná hmotnost (kg) | Dávkovací schéma | Maximální denní dávka | Dávkovací schéma | Maximální denní dávka | ||
| ≥35 | 10 mg dvakrát denně | 20 mg | 5 mg dvakrát denně | 10 mg | ||
| U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností <35 kg nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro | ||||||
| granule apixabanu v tobolce k otevření a obalené granule apixabanu v sáčku. | ||||||
| Na základě pokynů pro léčbu VTE u pediatrické populace musí být celkové trvání léčby upraveno | ||||||
| individuálně po pečlivém vyhodnocení přínosu léčby oproti riziku krvácení (viz bod 4.4). | ||||||
| Vynechaná dávka u dospělých a pediatrických pacientů | ||||||
| Vynechaná ranní dávka se má užít okamžitě, když si toho pacient všimne, a může být užita společně | ||||||
| s večerní dávkou. Vynechanou večerní dávku lze užít pouze ten samý večer, pacient nemá užívat dvě | ||||||
| dávky následující ráno. Pacient má následující den pokračovat v užívání doporučené pravidelné dávky | ||||||
| dvakrát denně. | ||||||
| Převedení léčby |
Stránka 3 z 30
| Převedení léčby z parenterálních antikoagulancií na přípravek Embavi (a naopak) může být provedeno |
|---|
| v následující plánované dávce (viz bod 4.5). Tyto léčivé přípravky nemají být podávány současně. |
| Převedení léčby z antagonisty vitamínu K (VKA) na přípravek Embavi |
| Při převádění pacienta z léčby antagonistou vitamínu K (VKA) na přípravek Embavi je třeba vysadit |
| warfarin nebo jinou léčbu VKA a nasadit přípravek Embavi, pokud je mezinárodní normalizovaný |
| poměr (INR) <2. |
| Převedení z přípravku Embavi na léčbu VKA |
| Při převádění pacienta z přípravku Embavi na léčbu VKA, je třeba pokračovat v podávání přípravku |
| Embavi nejméně po dobu dvou dnů od zahájení léčby VKA. Po dvou dnech společného podávání |
| přípravku Embavi a léčby VKA, je třeba zjistit INR před další plánovanou dávkou přípravku Embavi. |
| Ve společném podávání přípravku Embavi a léčby VKA, je třeba pokračovat, dokud nebude INR ≥ 2. |
| Starší pacienti |
| VTEt – Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2) |
| NVAF – Není nutná žádná úprava dávkování, pokud nejsou splněna kritéria pro snížení dávky (viz |
| Snížení dávky na začátku bodu 4.2). |
| Porucha funkce ledvin |
| Dospělí pacienti |
| U dospělých pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin platí následující |
| doporučení: |
| - pro léčbu DVT, léčbu PE a prevenci rekurentní DVT a PE (VTEp) není nutná žádná úprava |
| dávky (viz bod 5.2). |
| - pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní |
| (NVAF) a hodnotou kreatininu v séru ≥1,5 mg/dl (133 mikromolů/l) spojenou s věkem ≥80 let |
| nebo tělesnou hmotností ≤60 kg, je snížení dávky nezbytné a popsané (viz výše podnadpis |
| týkající se snížení dávky). Při absenci dalších kritérií pro snížení dávky (věk, tělesná hmotnost), |
| není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). |
| U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min) platí tato |
| doporučení (viz body 4.4 a 5.2): |
| - pro léčbu DVT, léčbu PE a prevenci rekurentní DVT a PE (VTEt) je třeba užívat apixaban |
| s opatrností; |
| - pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF mají pacienti |
| dostávat nižší dávku apixabanu, 2,5 mg dvakrát denně. |
| U pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min nebo u pacientů podstupujících dialýzu nejsou klinické |
| zkušenosti, a proto se apixaban nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2). |
| Pediatrická populace |
| Na základě údajů u dospělých a omezených údajů u pediatrických pacientů (viz bod 5.2) není nutná |
| žádná úprava dávkování u pediatrických pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. |
| Apixaban se nedoporučuje u pediatrických pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4). |
| Porucha funkce jater |
| Přípravek Embavi je kontraindikován u dospělých pacientů s jaterním onemocněním spojeným |
| s koagulopatií a klinicky zjevným rizikem krvácení (viz bod 4.3). |
Stránka 4 z 30
| Přípravek se nedoporučuje podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). |
|---|
| Přípravek se má používat s opatrností u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater |
| (třída A nebo B dle Childa a Pugha). U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není |
| nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2). |
| Pacienti se zvýšenými hodnotami jaterních enzymů alaninaminotransferázou (ALT) / |
| aspartátaminotransferázou (AST) > 2x ULN nebo celkovým bilirubinem ≥ 1,5x ULN byli z klinických |
| studií vyřazeni. Proto je nutné u této populace přípravek Embavi užívat s opatrností (viz body 4.4 a |
| 5.2). Před nasazením přípravku Embavi mají být provedeny testy jaterních funkcí. |
| Apixaban nebyl hodnocen u pediatrických pacientů s poruchou funkce jater. |
| Tělesná hmotnost |
| VTEt – U dospělých není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2) |
| NVAF – Není nutná žádná úprava dávkování, pokud nejsou splněna kritéria pro snížené dávkování |
| (viz Snížené dávkování na začátku bodu 4.2). |
| Podávání apixabanu pediatrickým pacientům je založeno na režimu fixní dávky podle úrovně tělesné |
| hmotnosti (viz bod 4.2). |
| Pohlaví |
| Není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2) |
| Pacienti podstupující katetrizační ablaci (NVAF) |
| Pacienti podstupující katetrizační ablaci mohou pokračovat v užívání apixabanu (viz body 4.3, 4.4 a |
| 4.5). |
| Pacienti podstupující kardioverzi |
| Dospělým pacientům s NVAF, kteří vyžadují kardioverzi, lze nasadit apixaban nebo pokračovat v jeho |
| podávání. |
| U pacientů dříve neléčených antikoagulancii je nutné před kardioverzí zvážit použití zobrazovací |
| metody (např. transezofageální echokardiografie (TEE) nebo počítačové tomografie (CT)) v souladu se |
| zavedenými lékařskými postupy za účelem vyloučení trombu v levé síni. |
| U pacientů, kteří zahajují léčbu apixabanem, je třeba před kardioverzí podávat 5 mg dvakrát denně po |
| dobu nejméně 2,5 dne (5 jednotlivých dávek), což zajistí adekvátní antikoagulaci (viz bod 5.1). Pokud |
| pacient splňuje kritéria pro snížení dávky (viz výše uvedené body Snížení dávky a Porucha funkce |
| ledvin), dávkovací režim se změní na 2,5 mg apixabanu dvakrát denně po dobu nejméně 2,5 dne |
| (5 jednotlivých dávek). |
| Pokud je kardioverzi nutné provést ještě před podáním 5 dávek apixabanu, podá se jednorázová |
| nasycovací dávka 10 mg následovaná 5 mg dvakrát denně. Pokud pacient splňuje kritéria pro snížení |
| dávky, dávkovací režim se změní na 5mg jednorázovou nasycovací dávku následovanou 2,5 mg |
| dvakrát denně (viz výše uvedené body Snížení dávky a Porucha funkce ledvin). Nasycovací dávka má |
| být podaná nejméně 2 hodiny před kardioverzí (viz bod 5.1). |
| U všech pacientů podstupujících kardioverzi je nutné před kardioverzí potvrdit, že pacient užil |
| apixaban podle předpisu. Při rozhodování o zahájení a délce léčby je nutné vzít v potaz zavedené |
| doporučené postupy pro antikoagulační léčbu u pacientů podstupujících kardioverzi. |
| Pacienti s NVAF a akutním koronárním syndromem (ACS) a/nebo perkutánní koronární intervencí |
| (PCI) |
| U pacientů s NVAF a ACS a/nebo PCI (po dosažení hemostázy) jsou s léčbou apixabanem |
| v doporučené dávce v kombinaci s protidestičkovými léky omezené zkušenosti (viz body 4.4 a 5.1). |
Stránka 5 z 30
| Pediatrická populace |
|---|
| Bezpečnost a účinnost apixabanu u pediatrických pacientů ve věku od 28 dnů do méně než 18 let |
| nebyly stanoveny v jiných indikacích než léčba VTE a prevence rekurence VTE. U novorozenců a pro |
| jiné indikace nejsou dostupné žádné údaje (viz také bod 5.1). Použití přípravku Embavi u novorozenců |
| a u pediatrických pacientů ve věku od 28 dnů do méně než 18 let v jiných indikacích než léčba VTE a |
| prevence rekurence VTE se tudíž nedoporučuje. |
| Bezpečnost a účinnost apixabanu u dětí a dospívajících do 18 let v indikaci prevence |
| tromboembolismu nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje o prevenci tromboembolických |
| příhod jsou popsány v bodě 5.1, nelze však poskytnout žádné doporučení týkající se dávky. |
| Způsob podání u dospělých a pediatrických pacientů |
| Perorální podání. |
| Přípravek Embavi se má zapíjet vodou, lze ho užívat s jídlem nebo bez jídla. |
| Pacientům, kteří nejsou schopni spolknout celé tablety, lze tablety přípravku Embavi rozdrtit a |
| rozmíchat ve vodě nebo v 5% roztoku glukosy ve vodě (G5W) či v jablečné šťávě, nebo je lze smíchat |
| s jablečným pyré a ihned podat perorálně (viz bod 5.2). Případně lze tablety přípravku Embavi rozdrtit |
| a rozmíchat v 60 ml vody nebo G5W a ihned podat nazogastrickou sondou (viz bod 5.2). Rozdrcené |
| tablety přípravku Embavi jsou stabilní ve vodě, G5W, jablečné šťávě a jablečném pyré po dobu až |
| 4 hodin. |
| 4.3 Kontraindikace |
| • Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. |
| • Aktivní klinicky významné krvácení. |
| • Jaterní onemocnění spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení (viz bod 5.2). |
| • Léze nebo stav považovaný za významný rizikový faktor závažného krvácení. Toto může |
| zahrnovat současný nebo nedávný gastrointestinální vřed, přítomnost maligních novotvarů |
| s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo míchy, nedávná operace mozku, |
| míchy nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známé nebo suspektní jícnové varixy, |
| arteriovenózní malformace, vaskulární aneurysma nebo závažné intraspinální nebo |
| intracerebrální vaskulární abnormality. |
| • Souběžná léčba jakýmikoli jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), |
| nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin, atd.), heparinovými deriváty |
| (fondaparinux, atd.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, dabigatran-etexilát, |
| atd.), vyjma specifických případů převodu antikoagulační terapie (viz bod 4.2), kdy je podáván |
| UFH v dávkách nezbytných pro udržení otevřeného centrálního žilního nebo tepenného katétru |
| nebo kdy je UFH podáván během katetrizační ablace kvůli fibrilaci síní (viz body 4.4 a 4.5). |
| 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití |
| Riziko krvácení |
| Podobně jako při užívání jiných antikoagulancií mají být pacienti užívající apixaban pečlivě sledováni |
| s ohledem na známky krvácení. Doporučuje se, aby byl přípravek používán s opatrností v podmínkách |
| vyššího rizika krvácení. Podávání apixabanu se musí přerušit, jestliže se vyskytne závažné krvácení |
| (viz body 4.8 a 4.9). |
| I když léčba apixabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, ve výjimečných situacích, kdy |
| může znalost expozice apixabanu pomoci při klinickém rozhodování, např. při předávkování a |
| naléhavé operaci, může být užitečný kalibrovaný kvantitativní test anti-Faktor Xa aktivity (viz bod |
| 5.1). |
| Pro dospělé je k dispozici speciální reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamické |
| účinky apixabanu. Její bezpečnost a účinnost však nebyly u pediatrických pacientů stanoveny (viz |
| souhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa). Lze zvážit transfuzi mražené plazmy, podání |
Stránka 6 z 30
| koncentrátů protrombinového komplexu (PCC) nebo rekombinantního faktoru VIIa. Nejsou však |
|---|
| žádné klinické zkušenosti s použitím 4faktorových přípravků PCC k zástavě krvácení u pediatrických |
| a dospělých pacientů, kterým byl podán apixaban. |
| Interakce s jinými léčivými přípravky ovlivňujícími hemostázu |
| Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je souběžná léčba jakýmikoli jinými antikoagulancii |
| kontraindikována (viz bod 4.3). |
| Souběžné podávání apixabanu s antiagregancii zvyšuje riziko krvácení (viz bod 4.5). |
| Jsou-li pacienti léčeni souběžně selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo |
| inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI) nebo nesteroidními |
| protizánětlivými léky (NSA), včetně kyseliny acetylsalicylové, je třeba dbát zvýšené opatrnosti. |
| Po operaci se souběžné podávání jiných inhibitorů agregace trombocytů spolu s apixabanem |
| nedoporučuje (viz bod 4.5). |
| U pacientů s fibrilací síní a stavy vyžadujícími monoterapii nebo duální antiagregační terapii je třeba |
| dříve, než se tato léčba zkombinuje s apixabanem, pečlivě vyhodnotit možné výhody proti |
| potenciálním rizikům. |
| V klinické studii u dospělých pacientů s fibrilací síní zvýšilo souběžné užívání ASA riziko závažného |
| krvácení u apixabanu z 1,8 % za rok na 3,4 % za rok a u rizika krvácení u warfarinu došlo ke zvýšení |
| z 2,7 % za rok na 4,6 % za rok. V této klinické studii byla v omezené míře (2,1 %) použita souběžná |
| duální antiagregační terapie (viz bod 5.1). |
| Klinická studie zahrnovala pacienty s fibrilací síní a ACS a/nebo podstupující PCI léčené inhibitorem |
| P2Y12 s ASA nebo bez ní a perorálním antikoagulans (buď apixabanem, nebo VKA) po dobu |
| 6 měsíců. Souběžné užívání ASA zvýšilo riziko závažného nebo CRNM (klinicky významného |
| nezávažného) krvácení (definováno dle ISTH – International Society on Thrombosis and Haemostasis) |
| u pacientů léčených apixabanem z 16,4 % za rok na 33,1 % za rok (viz bod 5.1). |
| V klinické studii s pacienty s vysoce rizikovým post-akutním koronárním syndromem bez fibrilace |
| síní, kteří se vyznačovali mnohonásobnými srdečními a nesrdečními komorbiditami a kteří dostávali |
| ASA nebo kombinaci ASA a klopidogrelu, bylo hlášeno významné zvýšení rizika závažného krvácení |
| podle ISTH u apixabanu (5,13 % za rok) ve srovnání s placebem (2,04 % za rok). |
| Ve studii CV185325 nebyly hlášeny žádné významné krvácivé příhody u 12 pediatrických pacientů |
| léčených souběžně apixabanem a ASA ≤165 mg denně. |
| Použití trombolytik k léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody |
| S použitím trombolytik k léčbě akutní cévní mozkové příhody u pacientů užívajících apixaban jsou |
| velmi omezené zkušenosti (viz bod 4.5). |
| Pacienti s umělými srdečními chlopněmi |
| U pacientů s umělými srdečními chlopněmi a s atriální fibrilací nebo bez ní nebyla bezpečnost a |
| účinnost apixabanu studována. Použití apixabanu se proto za těchto okolností nedoporučuje. |
| Apixaban nebyl hodnocen u pediatrických pacientů s umělými srdečními chlopněmi a použití |
| apixabanu se tudíž nedoporučuje. |
| Pacienti s antifosfolipidovým syndromem |
| Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující apixaban nejsou doporučena u pacientů |
| s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u pacientů |
Stránka 7 z 30
| s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2- |
|---|
| glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících |
| trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitamínu K. |
| Operace a invazivní výkony |
| Apixaban má být vysazen nejméně 48 hodin před elektivní operací nebo invazivními výkony se |
| středním nebo vysokým rizikem krvácení. To platí i pro výkony, u nichž nelze vyloučit |
| pravděpodobnost klinicky významného krvácení, nebo u kterých by riziko krvácení bylo nepřijatelné. |
| Apixaban má být vysazen nejméně 24 hodin před elektivní operací nebo invazivními výkony s nízkým |
| rizikem krvácení. To platí i pro výkony, u nichž se očekává, že každé krvácení, které se objeví, bude |
| minimální, nebude kritické vzhledem k místu výskytu, nebo bude snadno kontrolovatelné. |
| Jestliže nelze odložit operaci nebo invazivní výkon, je třeba dbát řádné opatrnosti a vzít v úvahu zvýšené |
| riziko krvácení. Toto riziko krvácení se má zvážit oproti naléhavosti zásahu. |
| V podávání apixabanu se má pokračovat co nejdříve po invazivní proceduře nebo chirurgickém |
| výkonu, jakmile to dovoluje klinický stav a je ustavena hemostáza (informace ke kardioverzi viz bod |
| 4.2). |
| U pacientů podstupujících katetrizační ablaci kvůli fibrilaci síní není nutné léčbu apixabanem |
| přerušovat (viz body 4.2, 4.3 a 4.5). |
| Dočasné přerušení |
| Přerušení podávání antikoagulancií, včetně apixabanu, kvůli aktivnímu krvácení, elektivní operaci |
| nebo invazivním výkonům vystavuje pacienty zvýšenému riziku trombózy. Je třeba se vyhýbat |
| výpadkům léčby, a pokud musí být z jakéhokoliv důvodu apixaban dočasně vysazen, je třeba obnovit |
| terapii co nejdříve. |
| Spinální/epidurální anestézie nebo punkce |
| Když se použije neuraxiální anestezie (spinální/epidurální anestezie) nebo spinální/epidurální punkce, |
| jsou pacienti léčení trombolytiky v prevenci tromboembolických komplikací vystaveni riziku rozvoje |
| epidurálního nebo spinálního hematomu, což může vést k dlouhodobé nebo trvalé paralýze. Riziko |
| takových příhod může zvýšit pooperační použití zavedených vnitřních epidurálních katétrů nebo |
| souběžné užívání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu. Zavedené epidurální nebo intratekální |
| katétry musí být odstraněny nejméně pět hodin před první dávkou apixabanu. Také traumatická nebo |
| opakovaná epidurální nebo spinální punkce může riziko zvýšit. Pacienti musí být často monitorováni |
| kvůli známkám a příznakům neurologického zhoršení (např. strnulost nebo slabost nohou, dysfunkce |
| střev nebo močového měchýře). Jestliže je zaznamenáno neurologické zhoršení, je nezbytná urgentní |
| diagnóza a léčba. Před neuroaxiálním výkonem má lékař zvážit potenciální benefit proti riziku u |
| pacientů na antikoagulanciích nebo u těch, kteří mají dostávat antikoagulancia kvůli tromboprofylaxi. |
| Nejsou klinické zkušenosti s použitím apixabanu při zavedeném intratekálním nebo epidurálním |
| katétru. Pokud by se taková potřeba vyskytla, má podle obecných farmakokinetických vlastností |
| apixabanu nastat prodleva v intervalu 20-30 hodin (tj. dvojnásobek poločasu) mezi poslední dávkou |
| apixabanu a odstraněním katétru, a před odstraněním katétru se má vynechat nejméně jedna dávka. |
| Další dávka apixabanu se může podat nejméně pět hodin po odstranění katetru. Podobně jako u všech |
| nových antikoagulačních léčivých přípravků jsou zkušenosti při neuraxiální blokádě omezené, a proto |
| se doporučuje extrémní opatrnost při použití apixabanu v přítomnosti neuraxiální blokády. |
| Nejsou dostupné žádné údaje o načasování umístění nebo odstranění neuroaxiálního katétru u |
| pediatrických pacientů užívajících apixaban. V takových případech apixaban vysaďte a zvažte |
| krátkodobé parenterální antikoagulans. |
| Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE nebo pacienti, kteří potřebují trombolýzu nebo plicní |
Stránka 8 z 30
| embolektomii |
|---|
| U pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo se u nich uvažuje o trombolýze |
| nebo plicní embolektomii, se apixaban nedoporučuje jako alternativa k nefrakcionovanému heparinu, |
| protože v těchto klinických situacích nebyla bezpečnost a účinnost apixabanu stanovena. |
| Pacienti s aktivním nádorovým onemocněním |
| Pacienti s aktivním nádorovým onemocněním mohou být vystaveni vysokému riziku venózní |
| tromboembolie a krvácivých příhod. Je-li u pacientů s nádorovým onemocněním zvažován apixaban |
| k léčbě DVT nebo PE, je třeba pečlivě vyhodnotit přínosy léčby oproti jejím rizikům (také viz bod |
| 4.3). |
| Pacienti s poruchou funkce ledvin |
| Dospělí pacienti |
| Omezená klinická data ukazují zvýšenou koncentraci apixabanu v plazmě u pacientů s těžkou |
| poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min), což může vést ke zvýšenému riziku |
| krvácení. Při léčbě DVT, léčbě PE a prevenci rekurentní DVT a PE (VTEt) se musí apixaban užívat |
| s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min), (viz body |
| 4.2 a 5.2). |
| Pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF musí pacienti s těžkou |
| poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min) a pacienti s kreatininem v séru |
| ≥1,5 mg/dl (133 mikromol/l) ve spojení s věkem ≥80 let nebo tělesnou hmotností ≤60 kg dostávat nižší |
| dávku apixabanu, 2,5 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). |
| U pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min, nebo u pacientů podstupujících dialýzu nejsou klinické |
| zkušenosti, proto se apixaban nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2). |
| Pediatričtí pacienti |
| Pediatričtí pacienti s těžkou poruchou funkce jater nebyli hodnoceni, a proto se podání apixabanu |
| nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2). |
| Starší pacienti |
| Vyšší věk může zvýšit riziko krvácení (viz bod 5.2). |
| Také kombinaci apixabanu s kyselinou acetylsalicylovou u starších pacientů je třeba používat |
| s opatrností z důvodu možného vyššího rizika krvácení. |
| Tělesná hmotnost |
| Nižší tělesná hmotnost (<60 kg) u dospělých pacientů může zvýšit riziko krvácení (viz bod 5.2). |
| Pacienti s poruchou funkce jater |
| Apixaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s koagulopatií a klinicky |
| zjevným rizikem krvácení (viz bod 4.3). |
| Přípravek se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). |
| Přípravek se má používat opatrně u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (A |
| nebo B dle Childa a Pugha), (viz body 4.2 a 5.2). |
| Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy ALT/AST >2x ULN nebo se zvýšeným celkovým |
| bilirubinem ≥1,5x ULN byli z klinických studií vyřazeni. Proto se musí apixaban v této populaci |
| používat s opatrností (viz bod 5.2). Před nasazením apixabanu musí být provedeny testy jaterních |
Stránka 9 z 30
| funkcí. |
|---|
| Apixaban nebyl hodnocen u pediatrických pacientů s poruchou funkce jater. |
| Interakce s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a P-glykoproteinu (P-gp) |
| Použití apixabanu se nedoporučuje u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni celkově podávanými silnými |
| inhibitory CYP3A4 i P-gp, jako jsou například azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol, |
| vorikonazol a posakonazol) a inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir). Tyto léčivé přípravky mohou |
| zvyšovat expozici apixabanu dvojnásobně (viz bod 4.5) nebo vícenásobně v případě přítomnosti |
| přídatných faktorů, které zvyšují expozici apixabanu (např. těžká porucha funkce ledvin).U |
| pediatrických pacientů, kteří současně dostávají systémovou léčbu silnými inhibitory CYP3A4 i P-gp, |
| nejsou dostupné žádné klinické údaje (viz bod 4.5). |
| Interakce s induktory CYP3A4 a P-gp |
| Současné použití apixabanu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp (např. rifampicin, fenytoin, |
| karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může vést k ~50% snížení expozice apixabanu. |
| V klinické studii u pacientů s fibrilací síní byla při současném podávání apixabanu a silných induktorů |
| CYP3A4 a P-gp pozorována snížená účinnost a vyšší riziko krvácení ve srovnání s podáváním |
| apixabanu samostatně. |
| U pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp platí tato |
| doporučení (viz bod 4.5): |
| - pro prevenci mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF a pro prevenci |
| rekurentní DVT a PE je třeba apixaban užívat s opatrností; |
| - pro léčbu DVT a léčbu PE se apixaban užívat nemá, protože může mít nižší účinnost. |
| U pediatrických pacientů, kteří současně dostávají systémovou léčbu silnými induktory CYP3A4 i |
| P-gp, nejsou dostupné žádné klinické údaje (viz bod 4.5). |
| Laboratorní parametry |
| Testy srážlivosti [např. protrombinový čas (PT), INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas |
| (aPTT)] jsou podle očekávání ovlivněny mechanismem účinku apixabanu. Při očekávané léčebné |
| dávce byly zaznamenány malé změny těchto testů, které rovněž velmi kolísaly (viz bod 5.1). |
| Informace o pomocných látkách |
| Přípravek Embavi obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, |
| úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento léčivý přípravek |
| užívat. |
| Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je |
| v podstatě „bez sodíku“. |
| 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce |
| Inhibitory CYP3A4 a P-gp |
| Současné podávání apixabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně), silným inhibitorem CYP3A4 |
| a P-gp, vedlo k dvojnásobnému zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,6násobnému zvýšení průměrné |
| C apixabanu. max |
| Podávání apixabanu se nedoporučuje u pacientů, kteří současně systémově užívají silné inhibitory |
| CYP3A4 a P-gp, jakými jsou azolová antimykotika (například ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a |
Stránka 10 z 30
| posakonazol) a inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir), (viz bod 4.4). |
|---|
| Očekává se, že léčivé látky, které se nepovažují za silné inhibitory ani CYP3A4, ani P-gp, (např. |
| amiodaron, klarithromycin, diltiazem, flukonazol, naproxen, chinidin, verapamil) zvyšují plazmatické |
| koncentrace apixabanu minimálně. Při současném podávání s látkami, které nejsou silnými inhibitory |
| ani CYP3A4, ani P-gp, není nutná úprava dávky apixabanu. Například diltiazem (360 mg jednou |
| denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4 a slabý inhibitor P-gp, vedl |
| k 1,4násobnému zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,3násobnému zvýšení C . Naproxen (500 mg max |
| v jediné dávce), který je inhibitorem P-gp, ale ne CYP3A4, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému |
| zvýšení průměrné AUC a respektive C apixabanu. Klarithromycin (500 mg, dvakrát denně), který je max |
| inhibitorem P-gp a silným inhibitorem CYP3A4, vedl k 1,6násobnému a 1,3násobnému zvýšení |
| průměrné AUC a respektive C apixabanu. max |
| Induktory CYP3A4 a P-gp |
| Současné podávání apixabanu s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4 a P-gp, vedlo k přibližně |
| 54% a 42% snížení průměrné AUC a C apixabanu. Současné použití apixabanu s jinými silnými max |
| induktory CYP3A4 a P-gp (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může |
| také vést k nižší plazmatické koncentraci apixabanu. Při současném podávání těchto léčivých |
| přípravků není nutná žádná úprava dávky apixabanu, avšak u pacientů dostávajících současně |
| systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp pro prevenci mozkové příhody a systémové |
| embolie u pacientů s NVAF a pro prevenci rekurentní DVT a PE se má apixaban užívat s opatrností. |
| Apixaban se nedoporučuje pro léčbu DVT a PE u pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se |
| silnými induktory CYP3A4 a P-gp, protože účinnost může být snížena (viz bod 4.4). |
| Antikoagulancia, inhibitory agregace trombocytů, SSRI/SNRI a NSA |
| Z důvodu zvýšeného rizika krvácení je souběžná léčba s jakýmikoli jinými antikoagulancii |
| kontraindikována, vyjma specifických případů převodu antikoagulační terapie, kdy je UFH podáván |
| v dávkách nezbytných pro udržení otevřeného centrálního žilního nebo tepenného katétru nebo kdy je |
| UFH podáván během katetrizační ablace kvůli fibrilaci síní (viz bod 4.3). |
| Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg v jedné dávce) s apixabanem (5 mg v jedné dávce) |
| byl pozorován doplňkový účinek na účinnost proti faktoru Xa. |
| Při současném podávání apixabanu s ASA 325 mg jednou denně nebyly zjištěny farmakokinetické nebo |
| farmakodynamické interakce. |
| V klinických hodnoceních fáze I nebylo při současném podávání s klopidogrelem (75 mg jednou |
| denně) nebo s kombinací klopidogrelu 75 mg a ASA 162 mg jednou denně, nebo s prasugrelem |
| (60 mg a dále 10 mg jednou denně) prokázáno významné prodloužení doby krvácení nebo další |
| inhibice agregace trombocytů ve srovnání s podáváním antiagregancií bez apixabanu. Nárůsty v testech |
| srážlivosti (PT, INR a aPTT) byly konzistentní s účinky samotného apixabanu. |
| Naproxen (500 mg), inhibitor P-gp, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému zvýšení průměrné AUC, |
| respektive C apixabanu. U apixabanu bylo zjištěno odpovídající zvýšení testů srážlivosti. Po max |
| současném podání apixabanu a naproxenu nebyly zjištěny změny účinku naproxenu na agregaci |
| destiček indukovanou kyselinou arachidonovou a žádné klinicky významné prodloužení doby |
| krvácení. |
| Navzdory těmto zjištěním se může u jednotlivců objevit výraznější farmakodynamická odpověď při |
| současném podávání antiagregancií s apixabanem. Apixaban je nutné užívat s opatrností při současné |
| léčbě se SSRI/SNRI, NSA, ASA a/nebo inhibitory P2Y12, protože tyto léčivé přípravky typicky |
| zvyšují riziko krvácení (viz bod 4.4.). |
| Se souběžným podáváním jiných inhibitorů agregace trombocytů (jako jsou antagonisté receptorů |
| GPIIb/IIIa, dipyridamol, dextran nebo sulfinpyrazon) či trombolytik jsou omezené zkušenosti. Jelikož |
| tyto látky zvyšují riziko krvácení, souběžné podávání těchto léčivých přípravků s apixabanem se |
Stránka 11 z 30
| nedoporučuje (viz bod 4.4). |
|---|
| Ve studii CV185325 nebyly hlášeny žádné významné krvácivé příhody u 12 pediatrických pacientů |
| léčených souběžně apixabanem a ASA ≤165 mg denně. |
| Jiné současně podávané léky |
| Při současném podávání apixabanu s atenololem nebo famotidinem nebyly zjištěny žádné klinicky |
| významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce. Současné podávání apixabanu 10 mg |
| s atenololem 100 mg nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetiku apixabanu. Následně po |
| podání těchto dvou přípravků současně byla průměrná AUC a C apixabanu o 15 % a 18 % nižší než max |
| při samostatném podání. Podání apixabanu 10 mg s famotidinem 40 mg nemělo žádný vliv na AUC |
| nebo C apixabanu. max |
| Účinek apixabanu na jiné léčivé přípravky |
| In vitro studie apixabanu neprokázaly inhibiční účinek na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, |
| CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 nebo CYP3A4 (IC50 >45 µM) a prokázaly slabý inhibiční účinek na |
| aktivitu CYP2C19 (IC50 >20 µM) v koncentracích, které byly významně vyšší než maximální |
| plazmatická koncentrace zaznamenaná u pacientů. Apixaban neindukoval CYP1A2, CYP2B6, |
| CYP3A4/5 v koncentracích do 20 µM. Proto se neočekává, že by apixaban měnil metabolickou |
| clearance současně podávaných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány těmito enzymy. |
| Apixaban není významným inhibitorem P-gp. |
| V klinických hodnoceních provedených u zdravých subjektů, jak je popsáno níže, apixaban významně |
| nezměnil farmakokinetiku digoxinu, naproxenu nebo atenololu. |
| Digoxin |
| Současné podávání apixabanu (20 mg jednou denně) a digoxinu (0,25 mg jednou denně), substrátu |
| P-gp, neovlivnilo AUC nebo C digoxinu. Proto apixaban neinhibuje transport substrátů max |
| zprostředkovaný P-gp. |
| Naproxen |
| Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a naproxenu (500 mg), běžně používaného NSA, |
| nemělo žádný vliv na AUC nebo C naproxenu. max |
| Atenolol |
| Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a atenololu (100 mg), běžně používaného |
| beta-blokátoru, neměnilo farmakokinetiku atenololu. |
| Aktivní uhlí |
| Podávání aktivního uhlí snižuje expozici apixabanu (viz bod 4.9). |
| Pediatrická populace |
| Studie interakcí nebyly u pediatrických pacientů provedeny. Výše uvedené údaje o interakcích byly |
| získány u dospělé populace a u pediatrické populace mají být zohledněna upozornění v bodě 4.4. |
| 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení |
| Těhotenství |
| O použití apixabanu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech neprokazují |
| přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud jde o reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání |
| apixabanu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. |
| Kojení |
Stránka 12 z 30
| Není známo, zda se apixaban nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka. Dostupné údaje u |
| zvířat prokázaly exkreci apixabanu do mléka (viz bod 5.3). Nemůže být vyloučeno riziko pro kojené |
| dítě. |
| Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, |
| zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání apixabanu. |
| Fertilita |
| Studie na zvířatech, kterým byl podáván apixaban, neprokázaly vliv na fertilitu (viz bod 5.3). |
| 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje |
| Přípravek Embavi nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. |
| 4.8 Nežádoucí účinky |
| Souhrn bezpečnostního profilu |
| Bezpečnost apixabanu u dospělých pacientů byla studována ve čtyřech klinických studiích fáze III |
| zahrnujících přes 15000 pacientů: přes 11000 pacientů ve studiích NVAF a přes 4000 pacientů ve |
| studiích léčby VTE (VTEt), s průměrnou celkovou expozicí 1,7 roku a 221 den (viz bod 5.1). |
| Časté nežádoucí účinky byly krvácení, kontuze, epistaxe a hematom (viz tabulka 3, uvádějící profil a |
| frekvenci nežádoucích účinků podle indikace). |
| Ve studiích NVAF byla celková četnost výskytu nežádoucích účinků souvisejících s krvácením u |
| apixabanu 24,3 % ve studii apixabanu ve srovnání s warfarinem a 9,6 % ve studii apixabanu ve |
| srovnání s kyselinou acetylsalicylovou. Ve studii apixabanu ve srovnání s warfarinem byla četnost |
| výskytu závažného gastrointestinálního krvácení podle ISTH (včetně horního GI, dolního GI a |
| krvácení z rekta) u apixabanu 0,76 %/rok. Četnost výskytu závažného nitroočního krvácení podle ISTH |
| u apixabanu byla 0,18 %/rok. |
| Ve studiích VTEt byla celková četnost výskytu nežádoucích účinků souvisejících s krvácením u |
| apixabanu 15,6 % ve studii apixabanu ve srovnání s enoxaparinem/warfarinem a 13,3 % ve studii |
| apixabanu ve srovnání s placebem (viz bod 5.1). |
| Souhrn nežádoucích účinků v tabulce |
| V tabulce č.3 jsou uvedeny nežádoucí účinky seřazené pod záhlavím jednotlivých tříd orgánových |
| systémů a frekvencí s použitím následujících kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); |
| méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není |
| známo (z dostupných údajů nelze určit) u dospělých pacientů pro NVAF, resp. VTEt a u pediatrických |
| pacientů ve věku od 28 dnů do <18 let pro VTEt a prevenci rekurence VTE. |
| Frekvence nežádoucích účinků uvedených v tabulce 3 pro pediatrické pacienty jsou odvozeny ze |
| studie CV185325, ve které pacienti dostávali apixaban k léčbě VTE a prevenci rekurence VTE. |
| Tabulka 3: Nežádoucí účinky v tabulce |
Stránka 13 z 30
| Třídy orgánových systémů | Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF, s jedním nebo více rizikovými faktory (NVAF) | Léčba DVT a PE, a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt) u dospělých pacientů | Léčba VTE a prevence rekurence VTE u pediatrických pacientů ve věku od 28 dnů do méně než 18 let | |||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Poruchy krve a lymfatického systému | ||||||||||||||||
| Anemie | Časté | Časté | Časté | |||||||||||||
| Trombocytopenie | Méně časté | Časté | Časté | |||||||||||||
| Poruchy imunitního systému | ||||||||||||||||
| Hypersenzitivita, alergický edém | Méně časté | Méně časté | Časté‡ | Časté‡ | ||||||||||||
| a anafylaxe | ||||||||||||||||
| Pruritus | Méně časté | Méně časté* | Časté | |||||||||||||
| Angioedém | Není známo | Není známo | Není známo | |||||||||||||
| Poruchy nervového systému | ||||||||||||||||
| Mozkové krvácení† | Méně časté | Vzácné | Není známo | |||||||||||||
| Poruchy oka | ||||||||||||||||
| Oční hemoragie (včetně spojivkového | Časté | Méně časté | Není známo | Není známo | ||||||||||||
| krvácení) | ||||||||||||||||
| Cévní poruchy | ||||||||||||||||
| Krvácení, hematom | Časté | Časté | Časté | |||||||||||||
| Hypotenze (včetně procedurální | Časté | Časté | Méně časté | Méně časté | Časté | Časté | ||||||||||
| hypotenze) | ||||||||||||||||
| Intraabdominální krvácení | Méně časté | Není známo | Není známo | |||||||||||||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | ||||||||||||||||
| Epistaxe | Časté | Časté | Velmi časté | |||||||||||||
| Hemoptýza | Méně časté | Méně časté | Není známo | |||||||||||||
| Krvácení do dýchacího traktu | Vzácné | Vzácné | Není známo | |||||||||||||
| Gastrointestinální poruchy | ||||||||||||||||
| Nauzea | Časté | Časté | Časté | |||||||||||||
| Gastrointestinální krvácení | Časté | Časté | Není známo | |||||||||||||
| Krvácení z hemoroidů | Méně časté | Méně časté | Není známo | |||||||||||||
| Krvácení z úst | Méně časté | Časté | Není známo | |||||||||||||
| Hematochezie | Méně časté | Méně časté | Časté | |||||||||||||
| Rektální krvácení, krvácení z dásní | Časté | Časté | Časté | |||||||||||||
| Retroperitoneální krvácení | Vzácné | Není známo | Není známo | |||||||||||||
| Poruchy jater a žlučových cest | ||||||||||||||||
| Abnormální funkční jaterní test, | Méně časté | Méně časté | Časté | Časté | ||||||||||||
| zvýšená hladina | ||||||||||||||||
| aspartátaminotransferázy, zvýšená | ||||||||||||||||
| hladina alkalické fosfatázy v krvi, | ||||||||||||||||
| zvýšená hladina bilirubinu v krvi | ||||||||||||||||
| Zvýšená hladina | Časté | Časté | Není známo | |||||||||||||
| gamaglutamyltransferázy | ||||||||||||||||
| Zvýšená hladina | Méně časté | Časté | Časté | |||||||||||||
| alaninaminotransferázy | ||||||||||||||||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | ||||||||||||||||
| Kožní vyrážka | Méně časté | Časté | Časté | |||||||||||||
| Alopecie | Méně časté | Méně časté | Časté | |||||||||||||
| Erythema multiforme | Velmi vzácné | Není známo | Není známo | |||||||||||||
| Kožní vaskulitida | Není známo | Není známo | Není známo | |||||||||||||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | ||||||||||||||||
| Svalové krvácení | Vzácné | Méně časté | Není známo |
| Prevence cévní |
|---|
| mozkové příhody a |
| systémové embolie u |
| dospělých pacientů |
| s NVAF, s jedním |
| nebo více rizikovými |
| faktory (NVAF) |
| Léčba DVT a PE, |
|---|
| a prevence |
| rekurentní DVT a |
| PE (VTEt) u |
| dospělých |
| pacientů |
| Léčba VTE a |
|---|
| prevence |
| rekurence VTE u |
| pediatrických |
| pacientů ve věku |
| od 28 dnů do méně |
| než 18 let |
Stránka 14 z 30
| Poruchy ledvin a močových cest | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Hematurie | Časté | Časté | Časté | ||||||
| Antikoagulancii indukovaná nefropatie | Není známo | Není známo | Není známo | ||||||
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | |||||||||
| Abnormální vaginální krvácení, urogenitální krvácení | Méně časté | Časté | Velmi časté§ | Velmi časté§ | |||||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |||||||||
| Krvácení v místě aplikace | Méně časté | Méně časté | Není známo | ||||||
| Vyšetření | |||||||||
| Pozitivní okultní krvácení | Méně časté | Méně časté | Není známo | ||||||
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | |||||||||
| Kontuze | Časté | Časté | Časté | ||||||
| Krvácení po výkonu (včetně hematomu po výkonu, krvácení z rány, hematomu v místě cévního vpichu a krvácení v místě katétru), sekrece z rány, krvácení v místě incise (včetně hematomu v místě incize), operační krvácení | Méně časté | Méně časté | Méně časté | Časté | Časté | ||||
| Traumatické krvácení | Méně časté | Méně časté | Není známo | ||||||
| * Ve studii CV185057 (dlouhodobá prevence VTE) se nevyskytly žádné případy generalizovaného pruritu. | |||||||||
| † Pojem „Mozkové krvácení“ zahrnuje jakékoli intrakraniální nebo intraspinální krvácení (tj. hemoragickou cévní mozkovou | |||||||||
| příhodu nebo krvácení do putamen nebo mozečku a intraventrikulární nebo subdurální krvácení). | |||||||||
| ‡Zahrnuje anafylaktickou reakci, lékovou hypersenzitivitu a hypersenzitivitu. | |||||||||
| §Zahrnuje silné menstruační krvácení, mezimenstruační krvácení a vaginální krvácení | |||||||||
| Použití apixabanu může být spojeno s vyšším rizikem okultního nebo zjevného krvácení z kterékoli | |||||||||
| tkáně nebo orgánu, které může vést k posthemoragické anemii. Známky, příznaky a závažnost budou | |||||||||
| kolísat podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení (viz body 4.4 a 5.1). | |||||||||
| Pediatrická populace | |||||||||
| Bezpečnost apixabanu byla studována v 1 klinické studii fáze I a 3 klinických studiích fáze II/III | |||||||||
| zahrnujících 970 pacientů. Z nich dostalo 568 pacientů jednu nebo více dávek apixabanu s průměrnou | |||||||||
| celkovou expozicí 1 den, 24 dnů, 331 den resp. 80 dnů (viz bod 5.1). Pacienti dostávali dávky | |||||||||
| apixabanu ve formě vhodné pro jejich věk, upravené podle tělesné hmotnosti. | |||||||||
| Celkově byl bezpečnostní profil apixabanu u pediatrických pacientů ve věku 28 dnů až <18 let | |||||||||
| podobný jako u dospělých a obecně byl konzistentní napříč různými věkovými skupinami | |||||||||
| pediatrických pacientů. | |||||||||
| Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pediatrických pacientů byly epistaxe a abnormální | |||||||||
| vaginální krvácení (viz tabulka 3, která obsahuje profil nežádoucích účinků a jejich frekvence podle | |||||||||
| indikace). | |||||||||
| U pediatrických pacientů byly ve srovnání s dospělými léčenými apixabanem častěji hlášeny epistaxe | |||||||||
| (velmi časté), abnormální vaginální krvácení (velmi časté), hypersenzitivita a anafylaxe (časté), | |||||||||
| pruritus (časté), hypotenze (časté), hematochezie (časté), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy | |||||||||
| (časté), alopecie (časté) a krvácení po výkonu (časté), ale ve stejné kategorii frekvence jako u | |||||||||
| pediatrických pacientů v rameni se standardní léčbou (SOC); jedinou výjimkou bylo abnormální | |||||||||
| vaginální krvácení, které bylo v rameni se SOC hlášeno jako časté. Ve všech případech kromě jednoho | |||||||||
| byly hlášeny zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz u pediatrických pacientů, kteří současně | |||||||||
| dostávali chemoterapii pro základní malignitu. | |||||||||
| Hlášení podezření na nežádoucí účinky | |||||||||
| Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to | |||||||||
| pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, |
Stránka 15 z 30
| aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře |
|---|
| sukl.gov.cz/nezadouciucinky |
| případně na adresu: |
| Státní ústav pro kontrolu léčiv |
| Šrobárova 49/48 |
| 100 00 Praha 10 |
| e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz |
| 4.9 Předávkování |
| Předávkování apixabanem může způsobit vyšší riziko krvácení. V případě výskytu hemoragických |
| komplikací musí být léčba přerušena a zjištěn zdroj krvácení. Má se zvážit zahájení vhodné léčby, |
| např. chirurgická zástava krvácení, transfuze mražené plazmy nebo podání látky ke zvrácení aktivity |
| inhibitorů faktoru Xa (viz bod 4.4). |
| V kontrolovaných klinických studiích neměl apixaban podávaný perorálně dospělým zdravým |
| jedincům v dávkách až 50 mg denně po dobu 3 až 7 dnů (25 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů nebo |
| 50 mg jednou denně po dobu 3 dnů) žádné klinicky významné nežádoucí účinky. |
| U zdravých dospělých subjektů snížilo podávání aktivního uhlí 2 a 6 hodin po požití 20mg dávky |
| apixabanu střední AUC apixabanu o 50 %, resp. 27 %, a nemělo žádný dopad na C . Střední poločas max |
| apixabanu klesl z 13,4 hodiny, když byl apixaban podáván samotný, na 5,3 hodiny, když bylo aktivní |
| uhlí podáno 2 hodiny po apixabanu, a na 4,9 hodiny, když bylo podáno po šesti hodinách. Tudíž |
| podávání aktivního uhlí může být užitečné při řešení předávkování apixabanem nebo při náhodném |
| požití. |
| Pokud byla jednorázová dávka 5 mg apixabanu podána perorálně, snížila hemodialýza v konečném |
| stádiu renálního onemocnění (ESRD), AUC apixabanu o 14 %. Proto je nepravděpodobné, že by |
| hemodialýza byla účinným prostředkem, jak zvládnout předávkování apixabanem. |
| V situacích, kdy je nutno zvrátit antikoagulační účinek z důvodu život ohrožujícího nebo |
| nekontrolovaného krvácení, je pro dospělé k dispozici látka ke zvrácení aktivity inhibitorů faktoru Xa |
| (andexanet alfa), (viz bod 4.4). Také je možné zvážit podání koncentrátů protrombinového komplexu |
| (PCC) nebo rekombinantního faktoru VIIa. U zdravých subjektů, kterým byla podána 30minutová |
| infuze 4faktorového PCC, bylo na konci infuze pozorováno zjevné zvrácení farmakodynamických |
| účinků apixabanu, prokázané změnami ve stanovení tvorby trombinu, přičemž během 4 hodin od |
| začátku infuze bylo dosaženo výchozích hodnot. Nejsou však žádné klinické zkušenosti s použitím |
| 4faktorových přípravků PCC k zástavě krvácení u jedinců, kterým byl podán apixaban. V současné |
| době nejsou žádné zkušenosti s použitím rekombinantního faktoru VIIa u jedinců léčených |
| apixabanem. Je možné zvážit opakované podání rekombinantního faktoru VIIa a jeho titraci |
| v závislosti na zlepšení krvácení. |
| Speciální reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamické účinky apixabanu není u |
| pediatrické populace stanovena (viz souhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa). Lze zvážit transfuzi |
| mražené plazmy, podání koncentrátů protrombinového komplexu (PCC) nebo rekombinantního |
| faktoru VIIa. |
| V závislosti na lokální dostupnosti se má u závažných krvácení zvážit konzultace s odborníkem na |
| koagulaci. |
| 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI |
| 5.1 Farmakodynamické vlastnosti |
- Populace s upravenou d ávkou na základě 2 ze 3 kritérií snížení dávky ve studii ARISTOTLE.
Stránka 16 z 30
| Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulancia, antitrombotika, přímé inhibitory faktoru Xa |
|---|
| ATC kód: B01AF02 |
| Mechanismus účinku |
| Apixaban je silný, perorální, reverzibilní, přímý a vysoce selektivní inhibitor aktivního místa faktoru |
| Xa. Pro antitrombotické působení nevyžaduje antitrombin III. Apixaban inhibuje volný a v koagulu |
| vázaný faktor Xa a protrombinázovou aktivitu. Apixaban nemá přímé účinky na agregaci trombocytů, |
| ale nepřímo inhibuje agregaci trombocytů indukovanou trombinem. Inhibicí faktoru Xa zabraňuje |
| apixaban tvorbě trombinu a vzniku trombu. V preklinických studiích apixabanu na zvířecích modelech |
| byla prokázána antitrombotická účinnost v prevenci arteriální a venózní trombózy v dávkách, při |
| kterých byla zachována hemostáza. |
| Farmakodynamické účinky |
| Farmakodynamické účinky apixabanu odrážejí mechanismus působení (inhibice FXa). V důsledku |
| inhibice FXa prodlužuje apixaban testy srážlivosti, jako je například protrombinový čas (PT), INR a |
| aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Při očekávané léčebné dávce byly u dospělých |
| pacientů zaznamenány malé změny těchto testů srážení, které jsou také velmi variabilní. Tyto testy se |
| nedoporučují ke zhodnocení farmakodynamických účinků apixabanu. Ve stanovení tvorby trombinu |
| snížil apixaban endogenní trombinový potenciál, který je měřítkem tvorby trombinu v lidské plazmě. |
| Apixaban také vykazuje anti-Faktor Xa působení, které je zřejmé ze snížení enzymatické aktivity |
| faktoru Xa v mnoha komerčních anti-Faktor Xa soupravách, avšak výsledky se napříč jednotlivými |
| soupravami liší. Údaje z klinických studií jsou dostupné pouze pro heparinovou chromogenní analýzu |
| Rotachrom Heparin. Anti-Faktor Xa působení je přímo lineárně závislé na plazmatické koncentraci |
| apixabanu a dosahuje maximální hodnoty v době vrcholné plazmatické koncentrace apixabanu. Vztah |
| mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a anti-Faktor Xa aktivitou je přibližně lineární v širokém |
| rozsahu dávek apixabanu. Výsledky pediatrických studií s apixabanem naznačují, že lineární vztah |
| mezi koncentrací apixabanu a AXA je konzistentní s dříve zdokumentovaným vztahem u dospělých. |
| To podporuje zdokumentovaný mechanismus účinku apixabanu jako selektivního inhibitoru FXa. |
| Tabulka 4 níže ukazuje předpokládanou expozici v ustáleném stavu a aktivitu proti faktoru Xa pro |
| každou indikaci u dospělých. U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří užívali apixaban v prevenci |
| cévní mozkové příhody a systémové embolie, výsledky vykazují 1,7násobné kolísání mezi |
| maximálními a minimálními hodnotami. U pacientů užívajících apixaban pro léčbu DVT a PE nebo |
| prevenci rekurentní DVT a PE výsledky vykazují méně než 2,2násobné kolísání mezi maximálními a |
| minimálními hodnotami. |
| Tabulka 4: Předpokládaná expozice apixabanu v ustáleném stavu a anti-Faktor Xa aktivita |
| Aktivita anti- | Aktivita anti- | |||
|---|---|---|---|---|
| Apix. | Apix. | |||
| Faktor Xa apix. | Faktor Xa apix. | |||
| C (ng/ml) max | C (ng/ml) min | |||
| max (IU/ml) | min (IU/ml) | |||
| Medián [5., 95. percentil] | ||||
| Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie: NVAF | ||||
| 2,5 mg dvakrát denně* | 123 [69, 221] | 79 [34, 162] | 1,8 [1,0; 3,3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
| 5 mg dvakrát denně | 171 [91, 321] | 103 [41, 230] | 2,6 [1,4; 4,8] | 1,5 [0,61; 3,4] |
| Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt) | ||||
| 2,5 mg dvakrát denně | 67 [30, 153] | 32 [11, 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; 1,4] |
| 5 mg dvakrát denně | 132 [59, 302] | 63 [22, 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] |
| 10 mg dvakrát denně | 251 [111, 572] | 120 [41, 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64; 5,8] |
Stránka 17 z 30
| Ačkoli léčba apixabanem nevyžaduje běžné sledování expozice, může být kalibrovaný kvantitativní test |
| anti-Faktor Xa aktivity užitečný ve výjimečných situacích, kdy by mohla znalost expozice apixabanu |
| pomoci učinit informovaná klinická rozhodnutí, např. při předávkování či mimořádné operaci. |
| Pediatrická populace |
| Studie apixabanu u pediatrické populace používaly stanovení STA Liquid Anti-Xa Apixaban. |
| Výsledky těchto studií naznačují, že lineární vztah mezi koncentrací apixabanu a aktivitou anti-Faktor |
| Xa (AXA) je konzistentní s dříve zdokumentovaným vztahem u dospělých. To podporuje |
| zdokumentovaný mechanismus účinku apixabanu jako selektivního inhibitoru FXa. |
| V úrovních tělesné hmotnosti 9 až ≥35 kg ve studii CV185155 byl geometrický průměr (%CV, |
| Coefficient of Variation - koeficient variace) AXA min a AXA max v rozmezí 27,1 (22,2) ng/ml až |
| 71,9 (17,3) ng/ml, což odpovídá geometrickému průměru (%CV) C a C 30,3 (22) ng/ml a minss maxss |
| 80,8 (16,8) ng/ml. Expozice dosažené v těchto rozsazích AXA s použitím režimu dávkování pro |
| pediatrické pacienty byly srovnatelné s hodnotami pozorovanými u dospělých, kteří dostávali |
| apixaban v dávce 2,5 mg dvakrát denně. |
| V úrovních tělesné hmotnosti 6 až ≥35 kg ve studii CV185362 byl geometrický průměr (%CV) AXA |
| min a AXA max v rozmezí 67,1 (30,2) ng/ml až 213 (41,7) ng/ml, což odpovídá geometrickému |
| průměru (%CV) C a C 71,3 (61,3) ng/ml a 230 (39,5) ng/ml. Expozice dosažené v těchto minss maxss |
| rozsazích AXA s použitím režimu dávkování pro pediatrické pacienty byly srovnatelné s hodnotami |
| pozorovanými u dospělých, kteří dostávali apixaban v dávce 5 mg dvakrát denně. |
| V úrovních tělesné hmotnosti 6 až ≥35 kg ve studii CV185325 byl geometrický průměr (%CV) AXA |
| min a AXA max v rozmezí 47,1 (57,2) ng/ml až 146 (40,2) ng/ml, což odpovídá geometrickému |
| průměru (%CV) C a C 50 (54,5) ng/ml a 144 (36,9) ng/ml. Expozice dosažené v těchto minss maxss |
| rozmezích AXA s použitím režimu dávkování pro pediatrické pacienty byly srovnatelné s hodnotami |
| pozorovanými u dospělých, kteří dostávali apixaban v dávce 5 mg dvakrát denně. |
| Předpokládaná expozice v ustáleném stavu a aktivita proti faktoru Xa pro pediatrické studie naznačuje, |
| že v celkové populaci bylo kolísání koncentrací apixabanu a AXA mezi maximálními a minimálními |
| hodnotami v ustáleném stavu přibližně 3násobné (min, max: 2,65–3,22). |
| Klinická účinnost a bezpečnost |
| Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní |
| (NVAF) |
| V klinickém programu (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban oproti ASA) |
| bylo z celkového počtu 23799 dospělých pacientů randomizováno 11927 do skupiny apixabanu. |
| Program měl za cíl prokázat účinnost a bezpečnost apixabanu v prevenci cévní mozkové příhody a |
| systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) a jedním nebo několika z dalších |
| rizikových faktorů, jako: |
| • předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) |
| • věk ≥75 let |
| • hypertenze |
| • diabetes mellitus |
| • symptomatické srdeční selhání (třída NYHA ≥II) |
| Studie ARISTOTLE |
| Ve studii ARISTOTLE bylo celkem 18201 dospělých pacientů randomizováno do dvojitě slepé léčby |
| apixabanem 5 mg dvakrát denně (nebo 2,5 mg dvakrát denně u vybraných pacientů [4,7 %], viz bod |
| 4.2) nebo warfarinem (cílový rozsah INR 2,0–3,0), průměrná doba expozice pacientů studijní léčivé |
| látce byla 20 měsíců. Průměrný věk byl 69,1 roku, průměrné CHADS skóre činilo 2,1; 18,9 % 2 |
| pacientů již prodělalo cévní mozkovou příhodu nebo TIA. |
Stránka 18 z 30
| Apixaban dosáhl v této studii statisticky významnou superioritu nad warfarinem v primárním cílovém | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| parametru prevence cévní mozkové příhody (hemoragické nebo ischemické) a systémové embolie (viz | ||||||||
| tabulka 5). | ||||||||
| Tabulka 5: Výsledky účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE | ||||||||
| Apixaban | Warfarin | hodnota p | ||||||
| Míra rizika | ||||||||
| N=9120 | N=9081 | |||||||
| (95% CI) | ||||||||
| n (%/rok) | n (%/rok) | |||||||
| Cévní mozková příhoda nebo | 0,0114 | |||||||
| 212 (1,27) | 265 (1,6) | 0,79 (0,66; 0,95) | ||||||
| systémová embolie | ||||||||
| Cévní mozková příhoda | ||||||||
| Ischemická nebo nespecifikovaná | 162 (0,97) | 175 (1,05) | 0,92 (0,74; 1,13) | |||||
| Hemoragická | 40 (0,24) | 78 (0,47) | 0,51 (0,35; 0,75) | |||||
| Systémová embolie | 15 (0,09) | 17 (0,10) | 0,87 (0,44; 1,75) | |||||
| U pacientů randomizovaných k léčbě warfarinem bylo střední procento doby v terapeutickém rozmezí | ||||||||
| (TTR), (INR 2-3) 66 %. | ||||||||
| Apixaban prokázal snížení počtu cévních mozkových příhod a systémových embolií ve srovnání | ||||||||
| s warfarinem napříč různými úrovněmi centra TTR; uvnitř nejvyššího kvartilu TTR podle centra byla | ||||||||
| míra rizika pro apixaban vs. warfarin 0,73 (95% CI, 0.38; 1,40). | ||||||||
| Hlavní sekundární cílové parametry závažného krvácení a úmrtí ze všech příčin byly testovány podle | ||||||||
| předem specifikované hierarchické strategie, aby byla ve studii pod kontrolou chyba 1. typu. | ||||||||
| Statisticky významná superiorita byla také dosažena u klíčových sekundárních cílových parametrů: jak | ||||||||
| závažného krvácení, tak úmrtí ze všech příčin (viz tabulka 6). Se zlepšeným monitorováním INR se | ||||||||
| pozorované výhody apixabanu ve srovnání s warfarinem v souvislosti s úmrtím ze všech příčin | ||||||||
| zmenšily. | ||||||||
| Tabulka 6: Sekundární cílové parametry u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE | ||||||||
| Apixaban | Warfarin | Míra rizika (95% CI) | ||||||
| N=9088 | N=9052 | hodnota p | ||||||
| n (%/rok) | n (%/rok) | |||||||
| Výsledky krvácení | ||||||||
| Závažné* | 0,69 (0,60; 0,80) | |||||||
| 327 (2,13) | 462 (3,09) | <0,0001 | ||||||
| Fatální | 10 (0,06) | 37 (0,24) | ||||||
| Intrakraniální | 52 (0,33) | 122 (0,80) | ||||||
| Závažné + CRNM† | 613 (4,07) | 877 (6,01) | 0,68 (0,61; 0,75) | <0,0001 | ||||
| Všechny | 2356 (18,1) | 3060 (25,8) | 0,71 (0,68; 0,75) | <0,0001 | ||||
| Další ukazatele | ||||||||
| Úmrtí ze všech příčin | 603 (3,52) | 669 (3,94) | 0,89 (0,80; 1,00) | 0,0465 | ||||
| Infarkt myokardu | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66; 1,17) |
| * Závažné krvácení definováno podle kritérií International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) |
|---|
| † Nezávažné, ale klinicky významné |
| Celkový výskyt ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům ve studii ARISTOTLE byl 1,8 % pro |
| apixaban a 2,6 % pro warfarin. |
| Výsledky účinnosti pro předem specifikované podskupiny, včetně skóre CHADS , věku, tělesné 2 |
| hmotnosti, pohlaví, funkčního stavu ledvin, předchozí cévní mozkové příhody nebo TIA a diabetu byly |
| konzistentní s primárními výsledky účinnosti pro celkovou populaci zkoumanou ve studii. |
| Incidence závažného gastrointestinálního krvácení podle ISTH (včetně krvácení horního GIT, dolního |
Stránka 19 z 30
| GIT a krvácení z rekta) byla 0,76 % za rok s apixabanem a 0,86 % za rok s warfarinem. | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Výsledky závažného krvácení u předem specifikovaných podskupin, včetně skóre CHADS , věku, 2 | |||||
| tělesné hmotnosti, pohlaví, funkčního stavu ledvin, předchozí cévní mozkové příhody nebo TIA a | |||||
| diabetu byly konzistentní s primárními výsledky účinnosti pro celkovou populaci zkoumanou ve | |||||
| studii. | |||||
| Studie AVERROES | |||||
| Ve studii AVERROES bylo celkem 5598 dospělých pacientů, které zkoušející považovali za nevhodné | |||||
| pro VKA, randomizováno k léčbě apixabanem 5 mg dvakrát denně (nebo 2,5 mg dvakrát denně u | |||||
| vybraných pacientů [6,4 %], viz bod 4.2) nebo ASA. ASA byla podávána jednou denně v dávce 81 mg | |||||
| (64 %), 162 (26,9 %), 243 (2,1 %) nebo 324 mg (6,6 %) podle uvážení zkoušejícího. Pacienti byli | |||||
| vystaveni studijní léčivé látce po průměrnou dobu 14 měsíců. průměrný věk byl 69,9 let, průměrné | |||||
| skóre CHADS bylo 2,0 a 13,6 % pacientů mělo předchozí cévní mozkovou příhodu nebo TIA. 2 | |||||
| Častými důvody nevhodnosti pro VKA terapii ve studii AVERROES byla | |||||
| nemožnost/nepravděpodobnost získání INR v požadovaných intervalech (42,6 %), pacient odmítl léčbu | |||||
| VKA (37,4 %), skóre CHADS = 1 a lékař nedoporučil VKA (21,3 %), nebylo možno se spolehnout, 2 | |||||
| že pacient bude dodržovat instrukce pro léčivé přípravky obsahující VKA (15 %), a potíže/očekávané | |||||
| potíže při kontaktování pacienta v případě urgentní změny dávkování (11,7 %). | |||||
| Studie AVERROES byla brzy ukončena na doporučení nezávislé Komise pro monitorování dat | |||||
| vzhledem k jasným důkazům o poklesu výskytu cévních mozkových příhod a systémových embolií | |||||
| s přijatelným bezpečnostním profilem. | |||||
| Celkový výskyt ukončení léčby ve studii AVERROES kvůli nežádoucím účinkům byl 1,5 % pro | |||||
| apixaban a 1,3 % pro ASA. | |||||
| Ve studii dosáhl apixaban statisticky významnou superioritu v primárním cílovém parametru prevence | |||||
| cévní mozkové příhody (hemoragické, ischemické nebo nespecifikované) nebo systémové embolie | |||||
| (viz Tabulka 7) ve srovnání s ASA. | |||||
| Tabulka 7: Hlavní výsledky hodnocení účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii | |||||
| AVERROES | |||||
| Apixaban | ASA | ||||
| Míra rizika | |||||
| N=2807 | N=2791 | hodnota p | |||
| (95% CI) | |||||
| n (%/rok) | n (%/rok) | ||||
| Cévní mozková příhoda nebo | |||||
| 51 (1,62) | 113 (3,63) | 0,45 (0,32; 0,62) | <0,0001 | ||
| systémová embolie* | |||||
| Cévní mozková příhoda | |||||
| ischemická nebo nespecifikovaná | 43 (1,37) | 97 (3,11) | 0,44 (0,31; 0,63) | ||
| hemoragická | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 (0,24; 1,88) | ||
| Systémová embolie | 2 (0,06) | 13 (0,41) | 0,15 (0,03; 0,68) | ||
| Cévní mozková příhoda nebo | |||||
| systémová embolie, MI nebo úmrtí | 132 (4,21) | 197 (6,35) | 0,66 (0,53; 0,83) | 0,003 | |
| z vaskulárních příčin*† | |||||
| Infarkt myokardu | 24 (0,76) | 28 (0,89) | 0,86 (0,50; 1,48) | ||
| Úmrtí z vaskulárních příčin | 84 (2,65) | 96 (3,03) | 0,87 (0,65; 1,17) | ||
| Úmrtí ze všech příčin | 111 (3,51) | 140 (4,42) | 0,79 (0,62; 1,02) | 0,068 |
| * Hodnoceno podle sekvenční testovací strategie, aby byla všude ve studii pod kontrolou chyba 1. typu |
|---|
| † Sekundární cílový parametr |
| V četnosti výskytu závažného krvácení nebyl mezi apixabanem a ASA žádný statisticky významný |
| rozdíl (viz tabulka 8). |
| Tabulka 8: Krvácivé příhody u pacientů s fibrilací síní ve studii AVERROES |
Stránka 20 z 30
| Apixaban | ASA | ||||
| Míra rizika | |||||
| N=2798 | N=2780 | hodnota p | |||
| (95% CI) | |||||
| n (%/rok) | n (%/rok) | ||||
| Závažné* | 45 (1,41) | 29 (0,92) | 1,54 (0,96; 2,45) | 0,0716 | |
| Fatální, n | 5 (0,16) | 5 (0,16) | |||
| Intrakraniální, n | 11 (0,34) | 11 (0,35) | |||
| Závažné + CRNM† | 140 (4,46) | 101 (3,24) | 1,38 (1,07; 1,78) | 0,0144 | |
| Všechna | 325 (10,85) | 250 (8,32) | 1,30 (1,10; 1,53) | 0,0017 |
| * Závažné krvácení definováno podle kritérií International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) |
|---|
| † Nezávažné, ale klinicky významné |
| Pacienti s NVAF a ACS a/nebo podstupující PCI |
| Otevřené, randomizované, kontrolované hodnocení AUGUSTUS s uspořádáním 2x2 faktoriál |
| zahrnovalo 4614 dospělých pacientů s NVAF, kteří měli ACS (43 %) a/nebo podstoupili PCI (56 %). |
| Všichni pacienti dostávali základní terapii inhibitorem P2Y12 (klopidogrel: 90,3 %) předepsaným |
| podle místní standardní péče. |
| Pacienti byli do 14 dnů od ACS a/nebo PCI randomizováni buď do skupiny s apixabanem 5 mg dvakrát |
| denně (2,5 mg dvakrát denně, pokud byla splněna dvě nebo více kritérií pro snížení dávky; 4,2 % |
| dostávalo nižší dávku), nebo do skupiny s VKA a buď s ASA (81 mg jednou denně), nebo s placebem. |
| Průměrný věk byl 69,9 let, 94 % randomizovaných pacientů mělo skóre CHA DS -VASc >2 a 47 % 2 2 |
| mělo skóre HAS-BLED >3. U pacientů randomizovaných do skupiny s VKA činil podíl doby |
| v terapeutickém rozmezí (TTR), (INR 2–3) 56 %, a to s 32 % doby pod hranicí INR 2 a 12 % nad |
| hranicí INR 3. |
| Hlavním cílem hodnocení AUGUSTUS bylo vyhodnotit bezpečnost s primárním cílovým parametrem |
| závažného krvácení nebo CRNM krvácení podle ISTH. Ve srovnání apixabanu s VKA se primární |
| bezpečnostní cílový parametr závažného nebo CRNM krvácení v 6. měsíci vyskytl v rameni |
| s apixabanem u 241 (10,5 %) pacientů a v rameni s VKA u 332 (14,7 %) pacientů (HR = 0,69, 95% |
| CI: 0,58; 0,82; hodnota p [oboustranný test] < 0,0001 pro non-inferioritu a p < 0,0001 pro superioritu). |
| V případě VKA další analýzy za využití podskupin dle TTR ukázaly, že nejvyšší míra krvácení byla |
| spojena s nejnižším kvartilem TTR. Míra krvácení byla podobná mezi apixabanem a nejvyšším |
| kvartilem TTR. |
| Ve srovnání ASA s placebem se primární bezpečnostní cílový parametr závažného nebo CRNM |
| krvácení podle ISTH v 6. měsíci vyskytl u 367 (16,1 %) pacientů v rameni s ASA a u 204 (9,0 %) |
| pacientů v rameni s placebem (HR = 1,88, 95% CI: 1,58; 2,23; hodnota p [oboustranný test] <0,0001). |
| Konkrétně u pacientů léčených apixabanem se závažné nebo CRNM krvácení v rameni s ASA |
| vyskytlo u 157 (13,7 %) pacientů a v rameni s placebem u 84 (7,4 %) pacientů. U pacientů léčených |
| VKA se závažné nebo CRNM krvácení vyskytlo u 208 (18,5 %) pacientů v rameni s ASA a u 122 |
| (10,8 %) pacientů v rameni s placebem. |
| Jiné účinky léčby byly vyhodnoceny jako sekundární cíle studie se složenými cílovými parametry. |
| Ve srovnání apixabanu s VKA se složený cílový parametr úmrtí nebo opakované hospitalizace vyskytl |
| u 541 (23,5 %) pacientů v rameni s apixabanem a u 632 (27,4 %) pacientů v rameni s VKA. Složený |
| cílový parametr úmrtí nebo ischemické příhody (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, trombóza |
| stentu či urgentní revaskularizace) se vyskytl u 170 (7,4 %) pacientů v rameni s apixabanem a u 182 |
| (7,9 %) pacientů v rameni s VKA. |
| Ve srovnání ASA s placebem se složený cílový parametr úmrtí nebo opakované hospitalizace vyskytl u |
| 604 (26,2 %) pacientů v rameni s ASA a u 569 (24,7 %) pacientů v rameni s placebem. Složený cílový |
| parametr úmrtí nebo ischemické příhody (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu či |
| urgentní revaskularizace) se vyskytl u 163 (7,1 %) pacientů v rameni s ASA a u 189 (8,2 %) pacientů |
| v rameni s placebem. |
Stránka 21 z 30
| Pacienti podstupující kardioverzi |
| Otevřené multicentrické studie EMANATE se účastnilo 1500 dospělých pacientů s NVAF, kteří byli |
| plánováni ke kardioverzi. Do studie byli zahrnuti pacienti, kteří buď nebyli dosud léčeni perorálními |
| antikoagulancii, nebo jimi byli předléčeni méně než 48 hodin. Pacienti byli randomizováni v poměru |
| 1:1 do skupiny s apixabanem nebo skupiny s heparinem a/nebo VKA pro prevenci kardiovaskulárních |
| příhod. Po nejméně 5 dávkách apixabanu v dávkovacím režimu 5 mg dvakrát denně (nebo 2,5 mg |
| dvakrát denně u vybraných pacientů (viz bod 4.2)) byla provedena elektrická a/nebo farmakologická |
| kardioverze. Pokud byla kardioverze potřeba dříve, byla provedena po uplynutí nejméně 2 hodin od |
| podání 10mg nasycovací jednorázové dávky (nebo 5mg nasycovací dávky u vybraných pacientů (viz |
| bod 4.2)). Ve skupině s apixabanem dostalo nasycovací dávku 342 pacientů (331 pacientů dostalo |
| dávku 10 mg a 11 pacientů dostalo dávku 5 mg). |
| Ve skupině s apixabanem (n=753) nedošlo k žádné cévní mozkové příhodě (0 %) a ve skupině |
| s heparinem a/nebo VKA došlo k 6 (0,80 %) cévním mozkovým příhodám (n=747; RR 0,00, 95% CI |
| 0,00; 0,64). Úmrtí ze všech příčin nastalo u 2 pacientů (0,27 %) ve skupině s apixabanem a u |
| 1 pacienta (0,13 %) ve skupině s heparinem a/nebo VKA. Nebyly hlášeny žádné příhody systémové |
| embolizace. |
| K příhodám závažného krvácení a CRNM krvácení došlo u 3 (0,41 %), resp. 11 (1,50 %) pacientů ve |
| skupině s apixabanem v porovnání s 6 (0,83 %) a 13 (1,80 %) pacienty ve skupině s heparinem a/nebo |
| VKA. |
| Tato studie prokázala srovnatelnou účinnost a bezpečnost léčby apixabanem a léčby heparinem a/nebo |
| VKA v klinickém kontextu kardioverze. |
| Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt) |
| Cílem klinického programu u dospělých (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparin/warfarin, |
| AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) bylo demonstrovat účinnost a bezpečnost apixabanu v léčbě |
| DVT a/nebo PE (AMPLIFY), a rozšířit léčbu na prevenci rekurentní DVT a/nebo PE po 6 až |
| 12 měsících antikoagulační léčby DVT a/nebo PE (AMPLIFY-EXT). Obě studie představovala |
| randomizovaná, paralelní, dvojitě slepá, mezinárodní hodnocení u pacientů se symptomatickou |
| proximální DVT nebo symptomatickou PE. Všechny klíčové cíle bezpečnosti a účinnosti byly |
| posuzovány nezávislou komisí bez odslepení. |
| Studie AMPLIFY |
| Ve studii AMPLIFY bylo celkem 5395 dospělých pacientů randomizováno k léčbě apixabanem 10 mg |
| dvakrát denně perorálně po dobu 7 dnů, a poté apixabanem 5 mg dvakrát denně perorálně po 6 měsíců, |
| nebo enoxaparinem 1 mg/kg dvakrát denně subkutánně po dobu nejméně 5 dnů (dokud nebude INR ≥2) |
| a warfarinem (cílový rozsah INR 2,0–3,0) perorálně po 6 měsíců. |
| Průměrný věk byl 56,9 roku a 89,8 % randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody |
| VTE. |
| U pacientů randomizovaných k warfarinu činil průměrný procentuální podíl času v terapeutickém |
| rozmezí (INR 2,0–3,0) 60,9. Apixaban prokázal snížení rekurentní symptomatické VTE nebo úmrtí |
| s VTE souvisejících napříč různými úrovněmi TTR centra; v rámci nejvyššího kvartilu TTR podle |
| centra byla míra relativního rizika pro apixaban oproti enoxaparinu/warfarinu 0,79 (95% CI, 0,39; |
| 1,61). |
| Studie prokázala, že apixaban nebyl horší než enoxaparin/warfarin v kombinovaném primárním cíli |
| posuzované rekurentní symptomatické VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) nebo smrti spojené |
| s VTE (viz tabulka 9). |
| Tabulka 9: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY |
| Apixaban | Enoxaparin/Warfarin | ||
|---|---|---|---|
| Relativní riziko | |||
| N=2609 | N=2635 | ||
| (95% CI) | |||
| n (%) | n (%) | ||
Účinnost riziko podskupinami, závažnosti konzistentní.
Primárním v
[relativní
Tabulka
V ve
ISTH u
Studie
Ve
2,5
(33,7
Průměrný
VTE.
Ve symptomatické,
11).
Tabulka
Stránka 22 z 30
| VTE nebo úmrtí spojené s VTE | 59 (2,3) | 71 (2,7) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| DVT | 20 (0,7) | 33 (1,2) | |||||
| PE | 27 (1,0) | 23 (0,9) | |||||
| Úmrtí spojené s VTE | 12 (0,4) | 15 (0,6) | |||||
| VTE nebo úmrtí ze všech příčin | 84 (3,2) | 104 (4,0) | |||||
| VTE nebo úmrtí z KV příčin | 61 (2,3) | 77 (2,9) | |||||
| VTE, úmrtí spojené s VTE, nebo závažné krvácení | 118 (4,5) | ||||||
| 73 (2,8) | |||||||
| * Není horší než enoxaparin/warfarin (hodnota p<0,0001) | |||||||
| Účinnost apixabanu v počáteční léčbě VTE byla konzistentní mezi pacienty, léčenými na PE [relativní | |||||||
| riziko 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] i DVT [relativní riziko 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Účinnost napříč | |||||||
| podskupinami, zahrnujícími věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti (BMI), funkci ledvin, index | |||||||
| závažnosti PE, umístění DVT trombu a předchozí parenterální používání heparinu byla obecně | |||||||
| konzistentní. | |||||||
| Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení. Ve studii měl apixaban | |||||||
| v primárním cílovém parametru bezpečnosti statistickou superioritu nad enoxaparinem/warfarinem | |||||||
| [relativní riziko 0,31, 95% interval spolehlivosti (0,17; 0,55), hodnota p<0,0001] (viz tabulka 10). | |||||||
| Tabulka 10: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMPLIFY | |||||||
| Apixaban N=2676 n (%) | |||||||
| Enoxaparin/Warfarin | |||||||
| Relativní riziko | |||||||
| N=2689 | |||||||
| (95% CI) | |||||||
| n (%) | |||||||
| Závažné | 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0,31 (0,17; 0,55) | ||||
| Závažné + CRNM | 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 (0,36; 0,55) | ||||
| Malé | 313 (11,7) | 505 (18,8) | 0,62 (0,54; 0,70) | ||||
| Všechna | 402 (15,0) | 676 (25,1) | 0,59 (0,53; 0,66) | ||||
| Výskyt posuzovaného závažného krvácení a CRNM krvácení v jakémkoli anatomickém místě byl | |||||||
| ve skupině apixabanu obecně nižší ve srovnání se skupinou enoxaparinu/warfarinu. Posuzované | |||||||
| ISTH závažné gastrointestinální krvácení se vyskytlo u 6 (0,2 %) pacientů léčených apixabanem a | |||||||
| u 17 (0,6 %) pacientů léčených enoxaparinem/warfarinem. | |||||||
| Studie AMPLIFY-EXT | |||||||
| Ve studii AMPLIFY-EXT bylo celkem 2482 dospělých pacientů randomizováno k léčbě apixabanem | |||||||
| 2,5 mg dvakrát denně perorálně, apixabanem 5 mg dvakrát denně perorálně nebo placebem po dobu | |||||||
| 12 měsíců po dokončení 6 až 12 měsíců počáteční antikoagulační léčby. Z nich se 836 pacientů | |||||||
| (33,7 %) před zapojením do studie AMPLIFY-EXT zúčastnilo studie AMPLIFY. | |||||||
| Průměrný věk byl 56,7 roku a 91,7 % randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody | |||||||
| VTE. | |||||||
| Ve studii byly obě dávky apixabanu statisticky superiorní vzhledem k placebu v primárním cíli | |||||||
| symptomatické, rekurentní VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) a úmrtí ze všech příčin (viz tabulka | |||||||
| 11). | |||||||
| Tabulka 11: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY-EXT | |||||||
| Apixaban | Apixaban | Placebo | Relativní riziko (95% CI) | ||||
| 2,5 mg | 5,0 mg (N=813) | (N=829) | Apix 2,5 mg | Apix 5,0 mg | |||
| (N=840) | oproti | oproti | |||||
| placebu | placebu | ||||||
| n (%) |
Stránka 23 z 30
| Rekurentní VTE nebo | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24 | 0,19 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 19 (2,3) | ||||||||
| úmrtí ze všech příčin | (0,15; 0,40)¥ | (0,11; 0,33)¥ | ||||||
| DVT* | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | |||||
| PE* | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | |||||
| Úmrtí ze všech | 3 (0,4) | 11 (1,3) | ||||||
| 6 (0,7) | ||||||||
| příčin | ||||||||
| Rekurentní VTE | 14 (1,7) | 73 (8,8) | ||||||
| 0,19 | 0,20 | |||||||
| nebo úmrtí spojené | 14 (1,7) | |||||||
| (0,11; 0,33) | (0,11; 0,34) | |||||||
| s VTE | ||||||||
| Rekurentní VTE | 14 (1,7) | 76 (9,2) | ||||||
| 0,18 | 0,19 | |||||||
| nebo úmrtí spojené | 14 (1,7) | |||||||
| (0,10; 0,32) | (0,11; 0,33) | |||||||
| s KV | ||||||||
| Nefatální DVT† | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11 | 0,15 | ||||
| 6 (0,7) | ||||||||
| (0,05; 0,26) | (0,07; 0,32) | |||||||
| Nefatální PE† | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51 | 0,27 | ||||
| 8 (1,0) | ||||||||
| (0,22; 1,21) | (0,09; 0,80) | |||||||
| Úmrtí spojené s VTE | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28 | 0,45 | ||||
| 2 (0,2) | ||||||||
| (0,06; 1,37) | (0,12; 1,71) | |||||||
| ¥ hodnota p<0,0001 | ||||||||
| * U pacientů s více než jednou příhodou přispívající ke kombinovanému cílovému parametru byla hlášena pouze | ||||||||
| první příhoda (např. jestliže měl subjekt jak DVT, tak potom PE, byla hlášena pouze DVT) | ||||||||
| † Jednotliví účastníci mohli mít více než jednu příhodu a být zastoupeni v obou klasifikacích | ||||||||
| Účinnost apixabanu v prevenci rekurence VTE se udržovala napříč podskupinami, včetně věku, | ||||||||
| pohlaví, BMI a funkce ledvin. | ||||||||
| Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení během období léčby. Ve studii | ||||||||
| se četnost výskytu závažného krvácení u obou dávek apixabanu statisticky nelišila od placeba. Mezi | ||||||||
| četností výskytu závažného a CRNM, nezávažného, a všech krvácení nebyl statisticky významný | ||||||||
| rozdíl mezi skupinou léčenou apixabanem 2,5 mg dvakrát denně a skupinou léčenou placebem (viz | ||||||||
| tabulka 12). | ||||||||
| Tabulka 12: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMPLIFY-EXT | ||||||||
| Apixaban | Apixaban | Placebo | Relativní riziko (95% CI) | |||||
| 2,5 mg (N=840) | 5,0 mg (N=811) | Apix 2,5 mg | Apix 5,0 mg | |||||
| (N=826) | ||||||||
| oproti placebu | oproti placebu | |||||||
| n (%) | ||||||||
| Závažné | 2 (0,2) | 1 (0,1) | 4 (0,5) | 0,49 (0,09; 2,64) | 0,25 (0,03; 2,24) | |||
| Závažné + CRNM | 27 (3,2) | 35 (4,3) | 22 (2,7) | 1,20 (0,69; 2,10) | 1,62 (0,96; 2,73) | |||
| Nezávažné | 75 (8,9) | 98 (12,1) | 58 (7,0) | 1,26 (0,91; 1,75) | 1,70 (1,25; 2,31) | |||
| Všechna | 94 (11,2) | 121 (14,9) | 74 (9,0) | 1,24 (0,93; 1,65) | 1,65 (1,26; 2,16) | |||
| Závažné gastrointestinální krvácení definované ISTH se vyskytlo u jednoho (0,1 %) pacienta léčeného | ||||||||
| apixabanem dávkou 5 mg dvakrát denně, žádných pacientů při dávce 2,5 mg dvakrát denně a jednoho | ||||||||
| (0,1 %) pacienta léčeného placebem. | ||||||||
| Pediatrická populace | ||||||||
| Léčba žilního tromboembolismu(VTE) a prevence rekurence VTE u pediatrických pacientů ve věku od | ||||||||
| 28 dnů do <18 let | ||||||||
| Studie CV185325 byla randomizovaná, aktivně kontrolovaná, otevřená, multicentrická studie | ||||||||
| apixabanu pro léčbu VTE u pediatrických pacientů. Tato popisná studie účinnosti a bezpečnosti | ||||||||
| zahrnovala 217 pediatrických pacientů; vyžadujících antikoagulační léčbu VTE a prevenci rekurence |
Stránka 24 z 30
| VTE; 137 pacientů ve věkové skupině 1 (12 až <18 let), 44 pacienty ve věkové skupině 2 (2 až |
|---|
| <12 let), 32 pacienty ve věkové skupině 3 (28 dnů až <2 roky) a 4 pacienty ve věkové skupině 4 (od |
| narození do <28 dnů). Index VTE byl potvrzen snímkem a byl určen nezávisle. Před randomizací byli |
| pacienti léčeni antikoagulační SOC po dobu až 14 dnů (průměrná (SD) doba trvání léčby |
| antikoagulační SOC před zahájením podávání hodnoceného léku byla 4,8 (2,5) dne a u 92,3 % |
| pacientů byla zahájena za ≤7 dnů). Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny |
| s apixabanem v lékové formě vhodné pro jejich věk (dávky upravené podle tělesné hmotnosti |
| ekvivalentní u dospělých nasycovací dávce 10 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů, po které následovala |
| dávka 5 mg dvakrát denně) nebo skupiny se standardní léčbou (SOC). U pacientů ve věku 2 až <18 let |
| se standardní léčba skládala z heparinů s nízkou molekulovou hmotností (LMWH), nefrakcionovaných |
| heparinů (UFH) nebo antagonistů vitaminu K (VKA). U pacientů ve věku 28 dnů až <2 roky bude |
| standardní léčba omezena na hepariny (UFH nebo LMWH). Hlavní fáze léčby trvala 42 až 84 dnů u |
| pacientů ve věku <2 roky a 84 dnů u pacientů ve věku >2 roky. Pacienti ve věku 28 dnů až <18 let, |
| kteří byli randomizováni do skupiny dostávající apixaban, měli možnost pokračovat v léčbě |
| apixabanem dalších 6 až 12 týdnů v prodloužené fázi. |
| Primární cílový parametr účinnosti byl složený ukazatel snímkem potvrzené a pozitivně posouzené |
| symptomatické a asymptomatické rekurence VTE a úmrtí souvisejícího s VTE. U žádného z pacientů |
| v žádné z léčebných skupin nedošlo k úmrtí souvisejícímu s VTE. Celkem 4 pacienti (2,8 %) ve |
| skupině s apixabanem a 2 pacienti (2,8 %) ve skupině se standardní léčbou měli nejméně jednu |
| přisouzenou symptomatickou nebo asymptomatickou příhodu rekurence VTE. |
| Medián rozsahu expozic u 143 léčených pacientů v rameni s apixabanem byl 84 dny. U 67 (46,9 %) |
| pacientů expozice překročila 84 dny. Primární cílový parametr bezpečnosti, složený ukazatel |
| závažného krvácení a CRNM krvácení, byl pozorován u 2 (1,4 %) pacientů na apixabanu ve srovnání |
| s 1 (1,4 %) pacientem na SOC, s RR 0,99 (95% CI 0,1; 10,8). Ve všech případech to zahrnovalo |
| CRNM krvácení. Nezávažné krvácení bylo hlášeno u 51 (35,7 %) pacienta ve skupině s apixabanem a |
| 21 (29,6 %) pacienta ve skupině se SOC, s RR 1,19 (95% CI 0,8; 1,8). |
| Závažné krvácení bylo definováno jako krvácení splňující jedno nebo více z následujících kritérií: (I) |
| fatální krvácení; (II) klinicky zjevné krvácení doprovázené snížením Hgb nejméně o 20 g/l (2 g/dl) |
| během 24 hodin; (III) krvácení retroperitoneální, pulmonální, intrakraniální nebo jinak zasahující |
| centrální nervový systém; a (IV) krvácení vyžadující chirurgickou intervenci na operačním sále |
| (včetně intervenční radiologie). |
| CRNM krvácení bylo definováno jako krvácení splňující jedno nebo více z následujících kritérií: (I) |
| klinicky zjevné krvácení, kdy je podána krevní transfuze a které nelze přisoudit pacientovu |
| základnímu onemocnění a (II) krvácení vyžadující lékařskou nebo chirurgickou intervenci k obnovení |
| hemostázy, jiným způsobem než na operačním sále. |
| Nezávažné krvácení bylo definováno jako jiné krvácení buď zjevné nebo prokázané makroskopicky, |
| které nesplňuje kritéria výše pro závažné krvácení nebo klinicky významné nezávažné krvácení. |
| Menstruační krvácení bylo klasifikováno jako nezávažné místo klinicky významného nezávažného |
| krvácení. |
| U 53 pacientů, kteří vstoupili do prodloužené fáze a byli léčeni apixabanem, nebyla hlášena žádná |
| příhoda symptomatické nebo asymptomatické rekurence VTE nebo mortality související s VTE. U |
| žádných pacientů v prodloužené fázi nedošlo k příhodě pozitivně posouzeného závažného nebo |
| CRNM krvácení. U osmi (8/53; 15,1 %) pacientů v prodloužené fázi došlo k příhodám nezávažného |
| krvácení. |
| Ve skupině s apixabanem došlo ke 3 úmrtím a ve skupině se standardní léčbou k 1 úmrtí; zkoušející |
| lékař všechny vyhodnotil jako nesouvisející s léčbou. Žádné z těchto úmrtí nebylo způsobeno VTE |
| nebo krvácivou příhodou dle posouzení nezávislé komise pro posuzování příhod. |
| Databáze bezpečnosti pro apixaban u pediatrických pacientů je založena na studii CV185325 pro |
| léčbu VTE a prevenci rekurence VTE, doplněné o studii PREVAPIX-ALL a studii SAXOPHONE |
Stránka 25 z 30
| v primární profylaxi VTE, a jednodávkové studii CV185118. Obsahuje 970 pediatrických pacientů, | ||
|---|---|---|
| z nichž 568 dostávalo apixaban. | ||
| Neexistuje žádná schválená pediatrická indikace pro primární profylaxi VTE. | ||
| Prevence VTE u pediatrických pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií nebo lymfoblastickým | ||
| lymfomem (ALL, LL) | ||
| Ve studii PREVAPIX-ALL bylo randomizováno celkem 512 pacientů ve věku ≥ 1 až < 18 s nově | ||
| diagnostikovanými ALL nebo LL léčených indukční chemoterapií zahrnující asparaginázu podávanou | ||
| zavedeným centrálním žilním katétrem v poměru 1:1 k nezaslepené tromboprofylaxi apixabanem nebo | ||
| ke standardní profylaxi (bez systémové antikoagulační léčby). Apixaban byl podáván v režimu fixních | ||
| dávek odstupňovaných podle tělesné hmotnosti navrženém tak, aby bylo dosaženo expozic | ||
| srovnatelných s expozicemi u dospělých, jimž byla podávána dávka 2,5 mg dvakrát denně (viz | ||
| tabulka 13). Apixaban byl podáván ve formě tablety 2,5 mg, tablety 0,5 mg nebo perorálního roztoku | ||
| v koncentraci 0,4 mg/ml. Medián trvání expozice v rameni s apixabanem byl 25 dnů. | ||
| Tabulka 13: Dávkování apixabanu ve studii PREVAPIX-ALL | ||
| Rozmezí tělesné hmotnosti | Dávkovací schéma | |
| 6 až <10,5 kg | 0,5 mg dvakrát denně | |
| 10,5 až <18 kg | 1 mg dvakrát denně | |
| 18 až <25 kg | 1,5 mg dvakrát denně | |
| 25 až <35 kg | 2 mg dvakrát denně | |
| ≥35 kg | 2,5 mg dvakrát denně | |
| Primární cílový parametr účinnosti byl složený ukazatel pozitivně posouzené symptomatické a | ||
| asymptomatické nefatální hluboké žilní trombózy, plicní embolizace, trombózy mozkového žilního | ||
| sinusu a úmrtí souvisejícího s žilní tromboembolickou příhodou. Incidence primárního cílového | ||
| parametru účinnosti byla 31 (12,1 %) v rameni s apixabanem oproti 45 (17,6 %) v rameni se standardní | ||
| léčbou. Nebylo dosaženo významného snížení relativního rizika. | ||
| Cílové parametry bezpečnosti byly posouzeny podle kritérií ISTH. Primární cílový parametr | ||
| bezpečnosti, závažné krvácení, se v obou léčebných ramenech vyskytl u 0,8 % pacientů. CRNM | ||
| krvácení se vyskytlo u 11 pacientů (4,3 %) v rameni s apixabanem a u 3 pacientů (1,2 %) v rameni se | ||
| standardní léčbou. Nejčastější příhoda CRNM krvácení přispívající k rozdílnému výsledku léčby byla | ||
| lehká až středně závažná epistaxe. Menší krvácivé příhody se vyskytly u 37 pacientů v rameni | ||
| s apixabanem (14,5 %) a u 20 pacientů (7,8 %) v rameni se standardní léčbou. | ||
| Prevence tromboembolických příhod (TE) u pediatrických pacientů s vrozeným nebo získaným | ||
| srdečním onemocněním | ||
| SAXOPHONE byla otevřená multicentrická komparativní studie s randomizací v poměru 2:1 u | ||
| pacientů ve věku od 28 dnů do <18 let s vrozeným nebo získaným srdečním onemocněním, u kterých | ||
| byla nutná antikoagulační léčba. Pacienti dostávali buď apixaban, nebo standardní tromboprofylaxi | ||
| antagonistou vitamínu K nebo nízkomolekulárním heparinem. Apixaban byl podáván v režimu fixních | ||
| dávek odstupňovaných podle tělesné hmotnosti navrženém tak, aby bylo dosaženo expozic | ||
| srovnatelných s expozicemi u dospělých, jimž byla podávána dávka 5 mg dvakrát denně (viz | ||
| tabulka 14). Apixaban byl podáván ve formě tablety 5 mg, tablety 0,5 mg nebo perorálního roztoku | ||
| v koncentraci 0,4 mg/ml. Průměrné trvání expozice v rameni s apixabanem bylo 331 dnů. | ||
| Tabulka 14: Dávkování apixabanu ve studii SAXOPHONE | ||
| Rozmezí tělesné hmotnosti | Dávkovací schéma | |
| 6 až <9 kg | 1 mg dvakrát denně | |
| 9 až <12 kg | 1,5 mg dvakrát denně | |
| 12 až <18 kg | 2 mg dvakrát denně | |
| 18 až <25 kg | 3 mg dvakrát denně |
Stránka 26 z 30
| 25 až <35 kg | 4 mg dvakrát denně |
|---|---|
| ≥35 kg | 5 mg dvakrát denně |
| Primární cílový parametr bezpečnosti, složený ukazatel pozitivně posouzeného závažného krvácení | |
| definovaného podle kritérií ISTH a CRNM krvácení, se vyskytl u 1 (0,8 %) ze 126 pacientů v rameni | |
| s apixabanem a u 3 (4,8 %) ze 62 pacientů v rameni se standardní léčbou. Sekundární cílové parametry | |
| bezpečnosti, pozitivně posouzená závažná krvácení, pozitivně posouzená CRNM krvácení a všechny | |
| pozitivně posouzené krvácivé příhody, měly napříč oběma léčebnými rameny podobnou incidenci. | |
| Sekundární cílový parametr bezpečnosti, vysazení léčivého přípravku z důvodu nežádoucí příhody, | |
| nesnášenlivosti nebo krvácení, byl hlášen u 7 (5,6 %) pacientů v rameni s apixabanem a u 1 (1,6 %) | |
| pacienta v rameni se standardní léčbou. U žádného pacienta v kterémkoli léčebném rameni nedošlo | |
| k tromboembolické příhodě. V žádném z léčebných ramen nedošlo k úmrtí. | |
| Tato studie vzhledem k předpokládané nízké incidenci TE a krvácivých příhod v této populaci byla | |
| navržena prospektivně k popisu účinnosti a bezpečnosti. Z důvodu zjištěné nízké incidence TE v této | |
| studii nemohlo být snížení rizika definitivně prokázáno. | |
| Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií léčby | |
| žilního tromboembolismu s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím apixaban u jedné nebo více | |
| podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). | |
| 5.2 Farmakokinetické vlastnosti | |
| Absorpce | |
| Absolutní biologická dostupnost apixabanu u dospělých je přibližně 50 % pro dávky až do 10 mg. | |
| Apixaban je rychle absorbován s maximální koncentrací (C ) zjištěnou za 3 až 4 hodiny po užití max | |
| tablety. Užití s jídlem neovlivňuje AUC nebo C apixabanu v dávce 10 mg. Apixaban se může užívat max | |
| s jídlem nebo bez jídla. | |
| Apixaban vykazuje lineární farmakokinetiku se zvýšením expozice úměrně dávce pro perorální dávky | |
| až 10 mg. V dávkách ≥25 mg je absorpce apixabanu omezena rozpuštěním a biologická dostupnost je | |
| snížena. Parametry expozice apixabanu vykazují nízkou až střední variabilitu, která odráží intra-a | |
| interindividuální variabilitu o ~20 % CV a respektive ~30 % CV. | |
| Expozice po perorálním podání 10 mg apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách rozmíchaných | |
| v 30 ml vody byla srovnatelná s expozicí po perorálním podání 2 celých 5mg tablet. | |
| Po perorálním podání 10 mg apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách s 30 g jablečného pyré byla | |
| C a AUC o 21 % resp. 16 % nižší v porovnání s podáním 2 celých 5mg tablet. Snížení expozice se max | |
| nepovažuje za klinicky významné. | |
| Expozice po podání rozdrcené 5mg tablety apixabanu rozmíchané v 60 ml G5W a podané | |
| nazogastrickou sondou byla podobná expozici pozorované v jiných klinických studiích zahrnujících | |
| zdravé subjekty, kteří užili jednorázovou perorální dávku 5mg tablety apixabanu. | |
| Vzhledem k předvídatelnému farmakokinetickému profilu apixabanu úměrnému dávce lze výsledky | |
| týkající se biologické dostupnosti z provedených studií aplikovat i na nižší dávky apixabanu. | |
| Pediatrická populace | |
| Apixaban je rychle absorbován a dosahuje maximální koncentrace (C ) přibližně za 2 hodiny po max | |
| podání jednorázové dávky. | |
| Distribuce | |
| Vazba na plazmatické proteiny je u dospělých lidí přibližně 87 %. Distribuční objem (V ) je přibližně ss | |
| 21 litrů. | |
Stránka 27 z 30
| Biotransformace a eliminace | ||
|---|---|---|
| Apixaban má mnoho způsobů eliminace. Z dávky apixabanu podané u dospělých se přibližně 25 % | ||
| mění na metabolity, z nichž většina se vylučuje stolicí. Renální exkrece apixabanu u dospělých | ||
| přispívá přibližně 27 % z celkové clearance. V klinických a neklinických studiích byla zaznamenána | ||
| další exkrece prostřednictvím žluči, resp. přímá střevní exkrece. | ||
| U dospělých má apixaban celkovou clearance 3,3 l/h a poločas přibližně 12 hodin. | ||
| U pediatrických pacientů má apixaban celkovou zdánlivou clearance přibližně 3 l/h. | ||
| Hlavními místy biotransformace je o-demetylace a hydroxylace na 3-oxopiperidinylové části. | ||
| Apixaban je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4/5 s menším přispěním CYP1A2, 2C8, | ||
| 2C9, 2C19 a 2J2. Nezměněný apixaban je hlavní složkou v lidské plazmě související s léčivou látkou a | ||
| nemá žádné aktivní cirkulující metabolity. Apixaban je substrátem transportních proteinů, P-gp a | ||
| proteinu breast cancer resistance protein (BCRP). | ||
| Nejsou dostupné žádné údaje o vazbě apixabanu na plazmatické proteiny specifické pro pediatrickou | ||
| populaci. | ||
| Starší pacienti | ||
| Starší pacienti (nad 65 let) měli vyšší plazmatické koncentrace než mladší pacienti s průměrnou | ||
| hodnotou AUC vyšší o přibližně 32 % a žádným rozdílem v C . max | ||
| Porucha funkce ledvin | ||
| Porucha funkce ledvin neměla žádný vliv na maximální koncentraci apixabanu. Bylo zaznamenáno | ||
| zvýšení expozice apixabanu odpovídající poklesu renální funkce, což bylo hodnoceno prostřednictvím | ||
| clearance kreatininu. U jedinců s lehkou (clearance kreatininu 51–80 ml/min), středně těžkou | ||
| (clearance kreatininu 30–50 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15–29 ml/min) poruchou funkce | ||
| ledvin vzrostly plazmatické koncentrace apixabanu (AUC) o 16, 29, respektive 44 % ve srovnání | ||
| s jedinci s normální clearance kreatininu. Porucha funkce ledvin neměla žádný patrný vliv na vztah | ||
| mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a anti-Faktor Xa aktivitou. | ||
| Pokud byla u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění (ESRD) podána jednorázová dávka | ||
| 5 mg apixabanu okamžitě po hemodialýze, zvýšila se AUC apixabanu o 36 % ve srovnání s pacienty | ||
| s normální funkcí ledvin. Hemodialýza zahájená 2 hodiny po podání jednorázové dávky 5 mg | ||
| apixabanu snížila AUC apixabanu u těchto pacientů s ESRD o 14 %, což odpovídá dialyzační | ||
| clearance apixabanu 18 ml/min. Proto je nepravděpodobné, že by dialýza byla účinným prostředkem, | ||
| jak zvládnout předávkování apixabanem. | ||
| U pediatrických pacientů ve věku ≥2 let je těžká porucha funkce ledvin definována jako odhadovaná | ||
| glomerulární filtrace (eGFR) menší než 30 ml/min/1,73 m2 plochy povrchu těla (BSA). V tabulce 15 | ||
| níže jsou shrnuty prahové hodnoty definující těžkou poruchu funkce ledvin podle pohlaví a | ||
| postnatálního věku u pacientů mladších 2 let ve studii CV185325; každá odpovídá eGFR | ||
| <30 ml/min/1,73 m2 BSA u pacientů ve věku ≥2 let. | ||
| Tabulka 15: Prahové hodnoty způsobilosti eGFR pro studii CV185325 | ||
| Postnatální věk (pohlaví) | Referenční rozsah GFR (ml/min/1,73 m2) | Prahová hodnota způsobilosti pro eGFR* |
| 1 týden (chlapci a dívky) | 41 15 | ≥8 |
| 2-8 týdnů (chlapci a dívky) | 66 25 | ≥12 |
| >8 týdnů až <2 roky (chlapci a dívky) | 96 22 | ≥22 |
| 2-12 let (chlapci a dívky) | 133 27 | ≥30 |
Stránka 28 z 30
| 13-17 let (chlapci) | 140 30 | ≥30 |
|---|---|---|
| 13-17 let (dívky) | 126 22 | ≥30 |
| *Práh způsobilosti pro účast ve studii CV185325, kde byla odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) | ||
| vypočtena podle aktualizované Schwartzovy rovnice u lůžka (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Tato prahová | ||
| hodnota dle protokolu odpovídala eGFR, pod kterou se u potenciálního pacienta mělo za to, že má „ | ||
| nedostatečnou funkci ledvin“, která znemožňovala účast ve studii CV185325. Každá prahová hodnota byla | ||
| definována jako eGFR <30 % z 1 směrodatné odchylky (SD) pod referenčním rozsahem GFR pro daný věk a | ||
| pohlaví. Prahové hodnoty pro pacienty ve věku <2 roky odpovídají eGFR <30 ml/min/1,73 m2, konvenční | ||
| definici těžkého selhání ledvin u pacientů ve věku >2 let. | ||
| Pediatričtí pacienti s glomerulární filtrací ≤55 ml/min/1,73 m2 se studie CV185325 neúčastnili, i když | ||
| pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR ≥30 až <60 ml/min/1,73 m2 BSA) | ||
| byli způsobilí. Na základě údajů pro dospělé a omezených údajů u všech pediatrických pacientů | ||
| léčených apixabanem není u pediatrických pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce | ||
| ledvin nutná úprava dávky. Apixaban se nedoporučuje podávat pediatrickým pacientům s těžkou | ||
| poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a 4.4). | ||
| Porucha funkce jater | ||
| V klinickém hodnocení porovnávajícím 8 subjektů s lehkou poruchou funkce jater, třída A dle Childa | ||
| a Pugha skóre 5 (n=6) a skóre 6 (n=2), a 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater, , třída B | ||
| dle Childa a Pugha skóre 7 (n=6) a skóre 8 (n=2) se 16 zdravými kontrolními subjekty bylo zjištěno, | ||
| že farmakokinetika jedné dávky a farmakodynamika apixabanu 5 mg nebyly u subjektů s poruchou | ||
| funkce jater změněny. Změny aktivity proti faktoru Xa a INR byly mezi subjekty s lehkou a středně | ||
| těžkou poruchou funkce jater a zdravými subjekty srovnatelné. | ||
| Apixaban nebyl hodnocen u pediatrických pacientů s poruchou funkce jater. | ||
| Pohlaví | ||
| Expozice apixabanu byla u žen o přibližně 18 % vyšší než u mužů. | ||
| Rozdíly ve farmakokinetických vlastnostech mezi pohlavími nebyly u pediatrických pacientů | ||
| hodnoceny. | ||
| Etnický původ a rasa | ||
| Výsledky ze studií fáze I neprokázaly znatelný rozdíl farmakokinetiky apixabanu u bělochů, Asiatů, | ||
| černochů/Afroameričanů. Zjištění populační farmakokinetické analýzy u pacientů, kteří užívali | ||
| apixaban, obecně odpovídaly výsledkům fáze I. | ||
| Rozdíly ve farmakokinetických vlastnostech týkajících se etnického původu a rasy nebyly u | ||
| pediatrických pacientů hodnoceny. | ||
| Tělesná hmotnost | ||
| Ve srovnání s expozicí apixabanu u subjektů s tělesnou hmotností 65 až 85 kg byla tělesná hmotnost | ||
| >120 kg spojena s nižší expozicí o přibližně 30 % a tělesná hmotnost <50 kg byla spojena s vyšší | ||
| expozicí o přibližně 30 %. | ||
| Podávání apixabanu pediatrickým pacientům je založeno na režimu fixní dávky podle úrovně tělesné | ||
| hmotnosti. | ||
| Vztah mezi farmakokinetikou/farmakodynamikou | ||
| Farmakokinetický/farmakodynamický (FK/FD) vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a | ||
| několika PD konečnými body (anti-Faktor Xa aktivita [AXA], INR, PT, aPTT) byl u dospělých |
Stránka 29 z 30
| hodnocen po podání širokého rozmezí dávek (0,5–50 mg). Vztah mezi plazmatickou koncentrací |
|---|
| apixabanu a působením proti faktoru Xa byl popsán pomocí lineárního modelu. Vztah FK/FD |
| pozorovaný u pacientů, kteří užívali apixaban, odpovídal vztahu zjištěnému u zdravých pacientů. |
| Stejně tak výsledky hodnocení FK/FD apixabanu u pediatrických pacientů naznačují lineární vztah |
| mezi koncentrací apixabanu a AXA. To je v souladu s dříve zdokumentovaným vztahem u dospělých. |
| 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti |
| Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po |
| opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční, vývojové a |
| juvenilní toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. |
| Hlavními sledovanými účinky ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly ty, které souvisely |
| s farmakodynamickým účinkem apixabanu na parametry krevní srážlivosti. Ve studiích toxicity byla |
| zjištěna malá až žádná tendence ke krvácení. Jelikož to však může být způsobeno nižší citlivostí |
| neklinických druhů ve srovnání s lidmi, při vyvozování důsledků pro člověka má být tento výsledek |
| interpretován s opatrností. |
| V mléce potkanů byl zjištěn vysoký poměr mléko/mateřská plazma (C přibližně 8, AUC přibližně 30), max |
| pravděpodobně v důsledku aktivního transportu do mléka. |
| 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE |
| 6.1 Seznam pomocných látek |
| Jádro tablety: |
| laktosa bezvodá |
| mikrokrystalická celulosa |
| sodná sůl kroskarmelosy |
| natrium-lauryl-sulfát |
| magnesium-stearát |
| Potahová vrstva tablety: |
| monohydrát laktosy |
| hypromelosa (E464) |
| oxid titaničitý (E171) |
| triacetin |
| červený oxid železitý (E 172) |
| 6.2 Inkompatibility |
| Neuplatňuje se. |
| 6.3 Doba použitelnosti |
| 3 roky |
| 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání |
| Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. |
| 6.5 Druh obalu a obsah balení |
| Al-PVC/PVdC blistry. |
| Balení po 10, 14, 15, 20, 28, 56, 60, 100, 168 a 200 potahovaných tabletách. |
- 2025
Stránka 30 z 30
| Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. |
| 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku |
| Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. |
| 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
| Egis Pharmaceuticals PLC |
| 1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38. |
| Maďarsko |
| 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA |
| 16/020/23-C |
| 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE |
| Datum první registrace: 4. 2. 2025 |
| 10. DATUM REVIZE TEXTU |