SPC227006
Stránka 1 z 16
| Sp. zn. sukls341717/2025 |
|---|
| SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU |
| 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU |
| Irsamla 5 mg potahované tablety |
| Irsamla 10 mg potahované tablety |
| Irsamla 15 mg potahované tablety |
| Irsamla 20 mg potahované tablety |
| 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ |
| Irsamla 5 mg potahované tablety |
| Jedna potahovaná tableta obsahuje vortioxetin-hydrobromid ekvivalentní 5 mg vortioxetinu. |
| Irsamla 10 mg potahované tablety |
| Jedna potahovaná tableta obsahuje vortioxetin-hydrobromid ekvivalentní 10 mg vortioxetinu. |
| Irsamla 15 mg potahované tablety |
| Jedna potahovaná tableta obsahuje vortioxetin-hydrobromid ekvivalentní 15 mg vortioxetinu. |
| Irsamla 20 mg potahované tablety |
| Jedna potahovaná tableta obsahuje vortioxetin-hydrobromid ekvivalentní 20 mg vortioxetinu. |
| Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. |
| 3. LÉKOVÁ FORMA |
| Potahovaná tableta (tableta) |
| Irsamla 5 mg potahované tablety |
| Růžová, oválná (11 mm x 5 mm), bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým „5“ na jedné straně. |
| Irsamla 10 mg potahované tablety |
| Žlutá, oválná (13 mm x 6 mm), bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým „10“ na jedné straně. |
| Irsamla 15 mg potahované tablety |
| Světle oranžová, oválná (15 mm x 7 mm), bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým „15“ na jedné |
| straně. |
| Irsamla 20 mg potahované tablety |
| Tmavě červená, oválná (17 mm x 8 mm), bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým „20“ na jedné |
| straně. |
| 4. KLINICKÉ ÚDAJE |
| 4.1 Terapeutické indikace |
| Přípravek Irsamla je indikován k léčbě depresivních epizod u dospělých. |
| 4.2 Dávkování a způsob podání |
| Dávkování |
Pokud je k léčbě vortioxetinem přidán silný inhibitor CYP2D6 (např. bupropion, chinidin, fluoxetin, paroxetin) (viz bod 4.5), má být v závislosti na individuální odpovědi pacienta zvážena nižší dávka vortioxetinu .
Stránka 2 z 16
| Úvodní a doporučená dávka přípravku Irsamla pro dospělé do 65 let je 10 mg vortioxetinu jednou |
|---|
| denně. |
| V závislosti na individuální odpovědi pacienta může být dávka zvýšena na maximálně 20 mg |
| vortioxetinu jednou denně nebo snížena na nejnižší možnou dávku 5 mg vortioxetinu jednou denně. |
| Po vymizení depresivních symptomů se doporučuje pro upevnění antidepresivní odpovědi pokračovat |
| v léčbě po dobu nejméně 6 měsíců. |
| Ukončení léčby |
| Aby se zabránilo výskytu příznaků z vysazení, lze zvážit postupné snižování dávky (viz bod 4.8). Pro |
| specifická doporučení týkající se harmonogramu snižování dávky u pacientů léčených tímto léčivým |
| přípravkem však nejsou k dispozici dostatečné údaje. |
| Zvláštní populace |
| Starší pacienti |
| U pacientů ve věku ≥65 let musí být vždy jako úvodní dávka použita nejnižší účinná dávka 5 mg |
| vortioxetinu jednou denně. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů ve věku ≥65 let dávkami vyššími |
| než 10 mg vortioxetinu jednou denně, pro něž jsou omezené údaje (viz bod 4.4). |
| Inhibitory cytochromu P450 |
| Induktory cytochromu P450 |
| Pokud je k léčbě vortioxetinem přidán širokospektrální induktor cytochromu P450 (např. rifampicin, |
| karbamazepin, fenytoin) (viz bod 4.5), má být v závislosti na individuální odpovědi pacienta zvážena |
| úprava dávkování vortioxetinu. |
| Pediatrická populace |
| Vortioxetin se nemá používat u pediatrických pacientů (do 18 let) s depresivní poruchou (MDD, major |
| depressive disorder), protože nebyla prokázána účinnost (viz bod 5.1). Bezpečnost vortioxetinu u |
| pediatrických pacientů je popsána v bodech 4.4, 4.8 a 5.1. |
| Porucha funkce ledvin nebo jater |
| Není zapotřebí upravovat dávku podle funkce ledvin nebo jater (viz body 4.4 a 5.2). |
| Způsob podání |
| Přípravek Irsamla je určen k perorálnímu podání. |
| Potahované tablety mohou být užívány s jídlem nebo nalačno. |
| Pro pacienty, kteří nejsou schopni spolknout celou tabletu, může být na trhu dostupný jiný léčivý |
| přípravek obsahující vortioxetin ve vhodnější lékové formě. |
| 4.3 Kontraindikace |
| Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. |
| Současné užívání s neselektivními inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) nebo selektivními MAO-A |
| inhibitory (viz bod 4.5). |
| 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití |
| Použití u pediatrické populace |
| Vortioxetin se nemá používat u dětí a dospívajících ve věku 7 až 17 let s depresivní poruchou (MDD), |
| protože nebyla prokázána účinnost (viz bod 5.1). Obecně byl profil nežádoucích účinků vortioxetinu u |
| dětí a dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých s výjimkou vyššího výskytu stavů |
| souvisejících s bolestí břicha a vyššího výskytu sebevražedných myšlenek konkrétně u dospívajících |
Stránka 3 z 16
| oproti dospělým (viz body 4.8 a 5.1). Sebevražedné chování (pokus o sebevraždu a sebevražedné |
|---|
| myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byly v klinických studiích |
| mnohem častěji pozorovány u dětí a dospívajících léčených antidepresivy v porovnání s těmi, kteří |
| dostávali placebo. |
| Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení |
| Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy |
| (příhod souvisejících se sebevraždou). Toto riziko přetrvává, dokud nedojde k významné remisi. |
| Jelikož se zlepšení stavu nemusí projevit během několika prvních nebo i více týdnů léčby, mají být |
| pacienti pečlivě sledováni, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se |
| riziko sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit. |
| Pacienti, kteří mají v anamnéze výskyt příhod souvisejících se sebevraždou, nebo ti, kteří vykazují |
| významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší riziko sebevražedných |
| myšlenek nebo pokusů o sebevraždu a mají být během léčby pečlivě sledováni. Metaanalýza placebem |
| kontrolovaných klinických studií prováděných u dospělých s psychiatrickými poruchami prokázala ve |
| srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u mladých dospělých do 25 let léčených |
| antidepresivy. |
| Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, mají být během léčby pečlivě sledováni, a to především |
| na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich pečovatelé) musí být upozorněni, že je nutné |
| sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých |
| změn chování, a že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. |
| Epileptické záchvaty |
| Epileptické záchvaty jsou potenciálním rizikem užívání antidepresiv. Léčba vortioxetinem má být |
| zahájena s opatrností u pacientů s epileptickými záchvaty v anamnéze, případně s nestabilní epilepsií |
| (viz bod 4.5). Léčba má být ukončena, pokud se u pacienta objeví epileptické záchvaty nebo se zvýší |
| jejich četnost. |
| Serotoninový syndrom nebo neuroleptický maligní syndrom |
| Serotoninový syndrom (SS) nebo neuroleptický maligní syndrom (NMS), potenciálně život ohrožující |
| stavy, se mohou objevit při léčbě vortioxetinem. Riziko SS nebo NMS vzrůstá při současném užívání |
| serotonergních léčivých látek (včetně opioidů a triptanů), přípravků narušujících metabolismus |
| serotoninu (včetně IMAO), antipsychotik a dalších antagonistů dopaminu. Pacienti musí být sledováni |
| kvůli případným známkám a příznakům SS nebo NMS (viz body 4.3 a 4.5). |
| Serotoninový syndrom zahrnuje změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, kóma), |
| příznaky nestability autonomních funkcí (např. tachykardie, nestabilní krevní tlak, hypertermie), |
| odchylky neuromuskulárních funkcí (např. hyperreflexie, nekoordinované pohyby) a/nebo |
| gastrointestinální příznaky (např. nauzea, zvracení, průjem). Pokud se tyto příznaky vyskytnou, léčba |
| vortioxetinem musí být neprodleně přerušena a zahájena symptomatická léčba. |
| Mánie/hypománie |
| Vortioxetin má být používán s opatrností u pacientů s anamnézou mánie/hypománie. U pacientů, kteří |
| vstoupí do manické fáze, je nutno léčbu tímto přípravkem ukončit. |
| Agresivita/agitovanost |
| Pacienti léčení antidepresivy, včetně vortioxetinu, mohou rovněž zaznamenat pocity agresivity, hněvu, |
| agitovanosti a podrážděnosti. Stav pacienta i stav onemocnění musí být bedlivě monitorován. Pacienti |
| (a jejich pečovatelé) musí být poučeni, že mají vyhledat lékařskou pomoc, dojde-li |
| k agresivnímu/agitovanému chování či nastane-li jeho zhoršení. |
| Krvácení |
| Poruchy krvácení, jako je ekchymóza, purpura a další krvácivé stavy, gastrointestinální nebo |
| gynekologické krvácení, byly při užití antidepresiv se serotonergním účinkem, včetně vortioxetinu, |
| hlášeny vzácně. SSRI/SNRI mohou zvýšit riziko poporodního krvácení a toto riziko se může |
| potenciálně týkat rovněž vortioxetinu (viz bod 4.6). U pacientů užívajících antikoagulancia a/nebo jiné |
Stránka 4 z 16
| přípravky ovlivňující funkci trombocytů [např. atypická antipsychotika, fenothiaziny, většina |
|---|
| tricyklických antidepresiv, nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová (ASA)], (viz |
| bod 4.5) a u pacientů se sklony ke krvácení nebo s poruchami krvácivosti se doporučuje opatrnost. |
| Hyponatremie |
| Hyponatremie, pravděpodobně způsobená nepřiměřeným uvolňováním antidiuretického hormonu |
| (SIADH), byla vzácně pozorována při léčbě antidepresivy se serotonergním účinkem (SSRI nebo |
| SNRI). Opatrnosti je třeba u rizikových pacientů, jako jsou starší pacienti, pacienti s cirhózou jater |
| nebo pacienti, kteří jsou současně léčeni přípravky, o nichž je známo, že způsobují hyponatremii. |
| U pacientů se symptomatickou hyponatremií je zapotřebí zvážit ukončení léčby vortioxetinem a zavést |
| příslušná léčebná opatření. |
| Glaukom |
| V souvislosti s užíváním antidepresiv, včetně vortioxetinu, byl hlášen výskyt mydriázy. Tento |
| mydriatický účinek může vést k zúžení komorového úhlu oka a následně zvýšení nitroočního tlaku a |
| glaukomu s uzavřeným úhlem. Při preskripci vortioxetinu pacientům se zvýšeným nitroočním tlakem |
| nebo pacientům s rizikem akutního glaukomu se zúženým komorovým úhlem se doporučuje postupovat |
| obezřetně. |
| Starší pacienti |
| Údaje o užití vortioxetinu u starších pacientů s depresivní epizodou jsou omezené. Proto má být |
| postupováno s opatrností při léčbě pacientů ve věku ≥65 let dávkami vyššími než 10 mg vortioxetinu |
| jednou denně (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). |
| Porucha funkce ledvin nebo jater |
| Vzhledem k tomu, že jsou pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater zranitelní a jelikož jsou údaje o |
| použití vortioxetinu u těchto subpopulací omezené, je třeba postupovat při léčbě těchto pacientů |
| s opatrností (viz bod 4.2 a 5.2). |
| Přípravek Irsamla obsahuje sodík |
| Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je |
| v podstatě „bez sodíku“. |
| 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce |
| Vortioxetin se extenzivně metabolizuje v játrech, primárně oxidací pomocí katalýzy CYP2D6 a v menší |
| míře CYP3A4/5 a CYP2C9 (viz bod 5.2). |
| Možnost ovlivnění vortioxetinu jinými léčivými přípravky |
| Ireverzibilní neselektivní inhibitory MAO |
| Vzhledem k riziku serotoninového syndromu je vortioxetin kontraindikován v jakékoli kombinaci |
| s ireverzibilními neselektivními IMAO. Léčba vortioxetinem nesmí být zahájena dříve než 14 dní po |
| ukončení léčby ireverzibilními neselektivními IMAO. Léčba vortioxetinem musí být ukončena |
| nejméně 14 dní před začátkem léčby ireverzibilními neselektivními IMAO (viz bod 4.3). |
| Reverzibilní selektivní MAO-A inhibitor (moklobemid) |
| Kombinace vortioxetinu s reverzibilním selektivním inhibitorem MAO-A, jako je moklobemid, je |
| kontraindikována (viz bod 4.3). Pokud je však taková kombinace nutná, přidaný přípravek má být |
| podáván v minimální dávce a při pečlivém sledování z důvodu možného vzniku serotoninového |
| syndromu (viz bod 4.4). |
| Reverzibilní neselektivní MAO inhibitor (linezolid) |
| Kombinace vortioxetinu se slabým reverzibilním neselektivním inhibitorem MAO, jako je antibiotikum |
| linezolid, je kontraindikována (viz bod 4.3). Pokud je však tato kombinace nutná, přidaný přípravek |
| má být podáván v minimální dávce a při pečlivém sledování z důvodu možného vzniku |
| serotoninového syndromu (viz bod 4.4). |
Stránka 5 z 16
| Ireverzibilní selektivní MAO-B inhibitor (selegilin, rasagilin) |
|---|
| I když se v případě selektivních inhibitorů MAO-B předpokládá nižší riziko serotoninového syndromu |
| než u inhibitorů MAO-A, kombinace vortioxetinu s ireverzibilním inhibitorem MAO-B selegilinem |
| nebo rasagilinem musí být podávána s opatrností. Pokud je taková kombinace nutná, je zapotřebí |
| pečlivé sledování kvůli možnému vzniku serotoninového syndromu (viz bod 4.4). |
| Serotonergně působící léčivé přípravky |
| Současné podávání se serotonergně působícími léčivými přípravky, např. s opioidy (včetně tramadolu) |
| a triptany (včetně sumatriptanu) může vést ke vzniku serotoninového syndromu (viz bod 4.4). |
| Třezalka tečkovaná |
| Současné užívání antidepresiv se serotonergním účinkem a rostlinných přípravků obsahujících |
| třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) může vést k vyššímu výskytu nežádoucích účinků včetně |
| serotoninového syndromu (viz bod 4.4). |
| Léčivé přípravky snižující práh pro vznik záchvatů |
| Antidepresiva se serotonergním účinkem mohou snižovat práh pro vznik epileptických záchvatů. Při |
| současném užívání s léčivými přípravky, které také mohou snižovat práh pro vznik záchvatů [např. |
| antidepresiva (tricyklická, SSRI, SNRI), neuroleptika (fenothiaziny, thioxanteny a butyrofenony), |
| meflochin, bupropion a tramadol], je zapotřebí zvýšené opatrnosti (viz bod 4.4). |
| ECT (elektrokonvulzivní terapie) |
| Nejsou k dispozici klinické zkušenosti se současným podáváním vortioxetinu a ECT, proto je |
| zapotřebí opatrnosti. |
| Inhibitory CYP2D6 |
| Expozice vortioxetinu se podle hodnoty plochy pod křivkou (AUC) zvýšila 2,3krát při současném |
| podávání vortioxetinu v dávce 10 mg/den s bupropionem (silný inhibitor CYP2D6 v dávce 2krát |
| denně 150 mg) po dobu 14 dnů zdravým dobrovolníkům. Současné podávání vyústilo ve vyšší výskyt |
| nežádoucích účinků, pokud byl bupropion přidán k vortioxetinu, než když byl vortioxetin přidán |
| k bupropionu. Podle individuální odpovědi pacienta je třeba zvážit snížení dávky vortioxetinu, pokud |
| je k terapii vortioxetinem přidán silný inhibitor CYP2D6 (např. bupropion, chinidin, fluoxetin, |
| paroxetin), (viz bod 4.2). |
| Inhibitory CYP3A4 a inhibitory CYP2C9 a CYP2C19 |
| Po přidání vortioxetinu zdravým dobrovolníkům, kterým byl předtím 6 dní podáván ketokonazol |
| (inhibitor CYP3A4/5 a glykoproteinu P) v dávce 400 mg/den nebo 6 dní flukonazol (inhibitor |
| CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5) v dávce 200 mg/den, bylo pozorováno 1,3násobné nebo 1,5násobné |
| zvýšení hodnoty AUC vortioxetinu. Není zapotřebí upravovat dávku. |
| U zdravých dobrovolníků nebyl pozorován žádný inhibiční efekt jednotlivé dávky 40 mg omeprazolu |
| (inhibitor CYP2C19) na farmakokinetiku vortioxetinu po opakované dávce. |
| Interakce u osob s pomalým metabolismem CYP2D6 |
| Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (jako je itrakonazol, vorikonazol, klarithromycin, |
| telithromycin, nefazodon, konivaptan a mnoho inhibitorů HIV-proteáz) a inhibitorů CYP2C9 (jako je |
| flukonazol a amiodaron) osobám s pomalým metabolismem CYP2D6 (viz bod 5.2) nebylo speciálně |
| zkoumáno, ale předpokládá se, že u těchto pacientů povede ke zvýšené expozici vortioxetinem |
| v porovnání se středně silným účinkem popsaným výše. Pokud je podáván silný inhibitor CYP3A4 |
| nebo CYP2C9 osobám s pomalým metabolismem CYP2D6, může být v závislosti na individuální |
| odezvě pacienta zváženo snížení dávky vortioxetinu. |
| Induktory cytochromu P450 |
| Po přidání jednotlivé dávky 20 mg vortioxetinu zdravým dobrovolníkům, kterým byl předtím 10 dní |
| podáván rifampicin (širokospektrální induktor izozymů CYP) v dávce 600 mg/den, bylo pozorováno |
| 72% snížení hodnoty AUC vortioxetinu. Pokud je vortioxetin kombinován s širokospektrálním |
| induktorem cytochromu P450 (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin) (viz bod 4.2), může být |
Stránka 6 z 16
| v závislosti na individuální odezvě pacienta zvážena úprava dávkování. |
|---|
| Alkohol |
| Při podání vortioxetinu v jednorázové dávce 20 nebo 40 mg zdravým dobrovolníkům, kterým byl |
| zároveň podán ethanol v jednorázové dávce (0,6 g/kg), nebyl pozorován žádný vliv na |
| farmakokinetiku vortioxetinu nebo ethanolu, ani významné narušení kognitivních funkcí ve srovnání |
| s placebem. Avšak během antidepresivní terapie se nedoporučuje požívat alkohol. |
| Kyselina acetylsalicylová |
| Nebylo pozorováno ovlivnění farmakokinetiky vortioxetinu podaného opakovaně zdravým |
| dobrovolníkům, kterým byla zároveň podávána opakovaně kyselina acetylsalicylová v dávce |
| 150 mg/den. |
| Potenciál vortioxetinu ovlivnit jiné léčivé přípravky |
| Antikoagulancia a antiagregancia |
| Při současném podávání opakovaných dávek vortioxetinu se stálou dávkou warfarinu nebyly u |
| zdravých dobrovolníků ve srovnání s placebem pozorovány žádné významné účinky na hodnotu INR, |
| protrombinu ani plazmatickou hladinu R-/S-warfarinu. Také při současném podávání opakovaných |
| dávek vortioxetinu s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 150 mg/den nebyl ve srovnání s placebem |
| pozorován u zdravých dobrovolníků žádný významný inhibiční účinek na agregaci trombocytů ani na |
| farmakokinetiku kyseliny acetylsalicylové nebo salicylové. Je však zapotřebí opatrnosti v případě |
| kombinace vortioxetinu s perorálními antikoagulancii nebo antiagregancii nebo přípravky |
| používanými k úlevě od bolesti (např. kyselina acetylsalicylová (ASA) nebo NSAID) z důvodu |
| možného zvýšení rizika krvácení vlivem farmakodynamické interakce (viz bod 4.4). |
| Substráty cytochromu P450 |
| V podmínkách in vitro vortioxetin neprokázal žádný relevantní potenciál k inhibici ani indukci |
| izoenzymů cytochromu P450 (viz bod 5.2). |
| Při opakovaném podávání vortioxetinu nebyl u zdravých dobrovolníků pozorován inhibiční účinek na |
| tyto izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (ethinylestradiol, |
| midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamid, S-warfarin), CYP1A2 (kofein) a CYP2D6 |
| (dextromethorfan). |
| Nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Ve srovnání s placebem nebylo pozorováno |
| žádné významné narušení kognitivních funkcí při současném podání vortioxetinu a jednorázové dávky |
| 10 mg diazepamu. Při současném podávání vortioxetinu a kombinované perorální antikoncepce (30 µg |
| ethinylestradiolu/150 µg levonorgestrelu) nebyly ve srovnání s placebem pozorovány žádné významné |
| účinky na hladinu pohlavních hormonů. |
| Lithium, tryptofan |
| Při současném podávání lithia v ustáleném stavu a opakovaném podávání vortioxetinu zdravým |
| dobrovolníkům nebyl pozorován klinicky významný účinek. Existují však hlášení o výraznějším |
| účinku, pokud byla podávána antidepresiva se serotonergním účinkem současně s lithiem nebo |
| tryptofanem. Při současném podávání vortioxetinu s těmito léčivými přípravky je tedy zapotřebí |
| opatrnosti. |
| Interference se screeningovými testy moči na přítomnost návykových látek |
| U pacientů, kteří užívali vortioxetin, byly hlášeny falešně pozitivní výsledky testů používajících |
| metodu enzymové imunoanalýzy ke stanovení přítomnosti methadonu v moči. Interpretaci pozitivních |
| výsledků screeningových testů na přítomnost návykových látek v moči musí být věnována zvýšená |
| pozornost a musí být zváženo potvrzení jiným analytickým postupem (např. chromatografickými |
| metodami). |
| 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení |
| Těhotenství |
Stránka 7 z 16
| Údaje o podávání vortioxetinu těhotným ženám jsou omezené. |
|---|
| Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). |
| U novorozenců, jejichž matky užívaly do pozdních stadií těhotenství přípravky se serotonergním |
| působením, se mohou vyskytnout následující příznaky: respirační tíseň, cyanóza, apnoe, epileptické |
| záchvaty, nestabilní tělesná teplota, obtíže s krmením, zvracení, hypoglykemie, hypertonie, hypotonie, |
| hyperreflexie, tremor, neklid, podrážděnost, letargie, neutišitelný pláč, somnolence a poruchy spánku. |
| Tyto symptomy mohou být způsobeny serotonergními účinky nebo se jedná o příznaky z vysazení. Ve |
| většině případů se tyto komplikace vyskytly okamžitě nebo brzy (<24 hodin) po porodu. |
| Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stadiu, |
| může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly |
| provedeny studie zkoumající souvislost mezi PPHN a terapií vortioxetinem, s přihlédnutím |
| k odpovídajícímu mechanismu účinku (zvýšení koncentrací serotoninu), potenciální riziko nemůže být |
| vyloučeno. |
| Přípravek Irsamla má být podáván těhotným ženám pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převažuje |
| nad potenciálním rizikem pro plod. |
| Observační údaje poskytly důkazy o zvýšeném riziku (méně než dvojnásobném) poporodního krvácení |
| po expozici SSRI nebo SNRI během posledního měsíce před porodem. Třebaže žádné studie |
| nezkoumaly souvislost mezi léčbou vortioxetinem a poporodním krvácením, existuje vzhledem |
| k souvisejícímu mechanismu účinku potenciální riziko (viz bod 4.4). |
| Kojení |
| Dostupné údaje u zvířat prokázaly vylučování vortioxetinu a jeho metabolitů do mléka. Očekává se, že |
| se vortioxetin bude vylučovat do lidského mateřského mléka (viz bod 5.3). |
| Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. |
| Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, |
| zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Irsamla. |
| Fertilita |
| Ve studiích fertility u samců a samic potkanů nebyl zaznamenán vliv vortioxetinu na fertilitu, kvalitu |
| spermií nebo páření (viz bod 5.3). |
| Případy hlášené u člověka při užívání léčivých přípravků z podobné farmakologické třídy antidepresiv |
| (SSRI) ukázaly, že ovlivnění kvality spermií je reverzibilní. Vliv na fertilitu u člověka nebyl dosud |
| pozorován. |
| 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje |
| Tento léčivý přípravek nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. |
| Protože však byly hlášeny nežádoucí účinky, jako například závratě, pacienti mají být opatrní, pokud |
| řídí nebo obsluhují nebezpečné stroje, obzvláště při zahájení léčby vortioxetinem nebo při změně |
| dávkování. |
| 4.8 Nežádoucí účinky |
| Souhrn bezpečnostního profilu |
| Nejčastějším nežádoucím účinkem byla nauzea. |
| Tabulkový seznam nežádoucích účinků |
| Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže s užitím následujícího pravidla: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 |
| až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) |
| nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit). Seznam je založen na údajích z klinických studií a |
| zkušenostech po uvedení přípravku na trh. |
Stránka 8 z 16
| TŘÍDY ORGÁNOVÝCH SYSTÉMŮ | ČETNOST | NEŽÁDOUCÍ ÚČINEK |
|---|---|---|
| Poruchy imunitního systému | Není známo* | Anafylaktická reakce |
| Poruchy endokrinního systému | Není známo* | Hyperprolaktinemie, v některých případech spojená s galaktoreou |
| Poruchy metabolismu a výživy | Není známo* | Hyponatremie |
| Psychiatrické poruchy | Časté | Abnormální sny |
| Méně časté | Halucinace | |
| Není známo* | Insomnie | |
| Není známo* | Agitovanost, agresivita (viz bod 4.4) | |
| Poruchy nervového systému | Časté | Závratě |
| Méně časté | Tremor | |
| Není známo* | Serotoninový syndrom, bolest hlavy, akatizie, bruxismus, trismus, syndrom neklidných nohou | |
| Poruchy oka | Méně časté | Rozmazané vidění |
| Vzácné | Mydriáza (která může vést k akutnímu glaukomu se zúženým komorovým úhlem – viz bod 4.4) | |
| Cévní poruchy | Méně časté | Návaly horka |
| Není známo* | Krvácení (včetně kontuze, ekchymózy, epistaxe, gastrointestinálního nebo vaginálního krvácení) | |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | Nauzea |
| Časté | Průjem, zácpa, zvracení, dyspepsie | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Časté | Pruritus, včetně generalizovaného pruritu, hyperhidróza |
| Méně časté | Noční pocení | |
| Není známo* | Angioedém, urtikarie, vyrážka | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Není známo* | Syndrom z vysazení |
| * Na základě výskytu případů po uvedení přípravku na trh | ||
| Popis vybraných nežádoucích účinků | ||
| Nauzea | ||
| Nauzea byla zpravidla lehká nebo středně těžká a vyskytla se během prvních dvou týdnů léčby. Účinky | ||
| byly obvykle přechodné a nevedly obyčejně k ukončení terapie. Gastrointestinální nežádoucí účinky, | ||
| jako například nauzea, se vyskytly častěji u žen než u mužů. | ||
| Starší pacienti | ||
| U dávek ≥10 mg vortioxetinu jednou denně byly příznaky z vysazení ve studiích vyšší u pacientů ve | ||
| věku ≥65 let. | ||
| U dávek ≥20 mg vortioxetinu jednou denně byla incidence nauzey a zácpy vyšší u pacientů ve věku | ||
| ≥65 let (42 % a 15 % v uvedeném pořadí) než u pacientů mladších 65 let (27 % a 4 % v uvedeném | ||
| pořadí), (viz bod 4.4). | ||
| Sexuální dysfunkce |
| Serotoninový syndrom, |
|---|
| bolest hlavy, |
| akatizie, |
| bruxismus, |
| trismus, |
| syndrom neklidných nohou |
| Mydriáza (která může vést k akutnímu |
|---|
| glaukomu se zúženým komorovým |
| úhlem – viz bod 4.4) |
| Krvácení (včetně kontuze, ekchymózy, |
|---|
| epistaxe, gastrointestinálního nebo |
| vaginálního krvácení) |
| Pruritus, včetně generalizovaného |
|---|
| pruritu, hyperhidróza |
Stránka 9 z 16
| V klinických studiích byla sexuální dysfunkce hodnocena užitím Arizonské škály sexuálních funkcí |
|---|
| (ASEX). Dávky od 5 do 15 mg nevykázaly rozdíly oproti placebu. Avšak dávka 20 mg vortioxetinu |
| byla spojována s nárůstem sexuální dysfunkce (TESD), (viz bod 5.1). Po uvedení přípravku na trh |
| byly také hlášeny případy sexuální dysfunkce při dávkách vortioxetinu nižších než 20 mg. |
| Skupinový účinek |
| Epidemiologické studie – především ty, které byly provedené u pacientů ve věku 50 let a starších – |
| ukázaly zvýšené riziko fraktur kostí u pacientů, kteří užívají přípravky ze související farmakologické |
| skupiny antidepresiv (SSRI nebo TCA). Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám a není známo, |
| zda je toto riziko také relevantní pro vortioxetin. |
| Pediatrická populace |
| Celkem bylo vortioxetinem léčeno 304 dětí ve věku 7 až 11 let a 308 dospívajících ve věku 12 až 17 let |
| s depresivní poruchou (MDD) ve dvou dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. |
| Obecně byl profil nežádoucích účinků vortioxetinu u dětí a dospívajících podobný profilu |
| pozorovanému u dospělých, až na vyšší výskyt stavů souvisejících s bolestí břicha a vyšší výskyt |
| sebevražedných myšlenek zejména u dospívajících oproti dospělým (viz bod 5.1). |
| Byly provedeny dvě dlouhodobé otevřené pokračující studie s dávkami vortioxetinu 5 až 20 mg/den a |
| s délkou léčby 6 měsíců (n=662) a 18 měsíců (n=94). Celkově byl profil bezpečnosti a snášenlivosti |
| vortioxetinu u pediatrické populace po dlouhodobém užívání srovnatelný s výsledky pozorovanými po |
| krátkodobém užívání. |
| Příznaky po ukončení léčby vortioxetinem |
| V klinických studiích byly systematicky hodnoceny příznaky z vysazení po náhlém ukončení léčby |
| vortioxetinem. Ve výskytu nebo povaze příznaků z vysazení po léčbě vortioxetinem nebyl zjištěn |
| žádný klinicky relevantní rozdíl oproti placebu (viz bod 5.1). Případy popisující příznaky z vysazení |
| byly hlášeny po uvedení přípravku na trh a zahrnovaly příznaky, jako jsou závratě, bolest hlavy, |
| smyslové poruchy (včetně parestezie, pocitů elektrického šoku), poruchy spánku (včetně insomnie), |
| nauzea a/nebo zvracení, úzkost, podrážděnost, agitovanost, únava a tremor. Tyto příznaky se mohou |
| objevit během prvního týdne po ukončení podávání vortioxetinu. |
| Hlášení podezření na nežádoucí účinky |
| Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to |
| pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, |
| aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře |
| sukl.gov.cz/nezadouciucinky |
| případně na adresu: |
| Státní ústav pro kontrolu léčiv |
| Šrobárova 49/48 |
| 100 00 Praha 10 |
| e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz |
| 4.9 Předávkování |
| Požití vortioxetinu v klinických studiích v dávkovém rozmezí od 40 mg do 75 mg způsobilo zhoršení |
| následujících nežádoucích účinků: nauzea, posturální závratě, diarea, abdominální diskomfort, |
| generalizovaný pruritus, somnolence a návaly horka. |
| Zkušenosti po uvedení přípravku na trh se týkají převážně předávkování vortioxetinem do 80 mg. Ve |
| většině případů nebyly hlášeny žádné symptomy nebo byly hlášeny lehké symptomy. Nejčastěji |
| hlášenými symptomy byly nauzea a zvracení. |
| Zkušenosti s předávkováním vortioxetinem v dávce nad 80 mg jsou omezené. Při dávkách několikrát |
| vyšších, než je terapeutická dávka byly hlášeny případy epileptických záchvatů a serotoninový |
Stránka 10 z 16
| syndrom. |
|---|
| Léčba předávkování se má skládat z léčby klinických symptomů a odpovídajícího monitoringu. |
| Doporučuje se sledovat pacienta ve specializovaném prostředí. |
| 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI |
| 5.1 Farmakodynamické vlastnosti |
| Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika; Jiná antidepresiva |
| ATC kód: N06AX26 |
| Mechanismus účinku |
| Předpokládá se, že mechanismus účinku vortioxetinu je ve vztahu k jeho přímé modulaci aktivity |
| serotonergního receptoru a inhibici přenašeče serotoninu (5-HT). Neklinické údaje naznačují, že |
| vortioxetin je antagonista receptorů 5-HT , 5-HT a 5-HT , parciální agonista receptoru 5-HT , agonista 3 7 1D 1B |
| receptoru 5-HT a inhibitor přenašeče 5-HT, což vede k modulaci neurotransmise v několika systémech 1A |
| včetně především serotoninového, ale pravděpodobně také norepinefrinového, dopaminového, |
| histaminového, acetylcholinového, GABA a glutamátového. Tato multimodální aktivita se považuje |
| za příčinu účinků podobných antidepresivnímu a anxiolytickému, za zlepšení kognitivních funkcí, |
| učení a paměti, které byly pozorovány u vortioxetinu ve studiích na zvířatech. Avšak přesný podíl |
| jednotlivých principů, ze kterých se skládá farmakodynamický profil, není znám. Je zapotřebí |
| opatrnosti při extrapolaci údajů ze studií na zvířatech na člověka. |
| Byly provedeny dvě klinické studie pozitronové emisní tomografie (PET) s užitím ligandů přenašeče |
| 5-HT (11C-MADAM nebo 11C-DASB), kdy se kvantitativně zjišťovala obsazenost přenašeče 5-HT |
| v mozku při podání různě vysokých dávek. Průměrná míra obsazenosti přenašeče 5-HT v nucleus |
| raphe byla 50 % při dávce 5 mg/den, 65 % při dávce 10 mg/den a zvýšila se nad 80 % při dávce |
| 20 mg/den. |
| Klinická účinnost a bezpečnost |
| Účinnost a bezpečnost vortioxetinu byla studována v klinickém programu, který zahrnul více než |
| 6700 pacientů, z nichž více než 3700 bylo léčeno vortioxetinem v krátkodobých (≤12týdenních) |
| studiích depresivní poruchy (MDD). Pro zjišťování krátkodobé účinnosti vortioxetinu u depresivní |
| poruchy u dospělých a u starších osob bylo provedeno 12 dvojitě zaslepených, placebem |
| kontrolovaných, 6 nebo 8týdenních studií s pevně stanovenou dávkou. Účinnost vortioxetinu byla |
| prokázána v nejméně jedné dávkové skupině napříč 9 z 12 studií, kde byl vykázán nejméně 2bodový |
| rozdíl oproti placebu podle stupnice MADRS (Stupnice Montgomeryho a Asbergové pro posuzování |
| deprese) nebo podle celkového skóru 24položkové stupnice HAM-D (Hamiltonova stupnice pro 24 |
| posuzování deprese). Tato zjištění byla též potvrzena klinickou významností poměru respondérů a |
| remitérů, dále též zlepšením skóru CGI-I (Globální klinický dojem – globální zlepšení). Účinnost |
| vortioxetinu se zvyšovala se zvyšující se dávkou. |
| Účinnost v jednotlivých studiích byla potvrzena metaanalýzou (MMRM) průměrné změny oproti |
| výchozí hodnotě u celkového skóru MADRS v týdnu 6 nebo 8 u krátkodobých, placebem |
| kontrolovaných studií u dospělých. V metaanalýze celkový průměrný rozdíl oproti placebu byl |
| statisticky signifikantní: -2,3 bodů (p = 0,007), -3,6 bodů (p <0,001) a -4,6 bodů (p <0,001) u dávek 5, |
| 10, a 20 mg/den v uvedeném pořadí; dávka 15 mg/den nebyla v metaanalýze oddělena od placeba, ale |
| průměrný rozdíl oproti placebu byl -2,6 bodů. Účinnost vortioxetinu je potvrzena souhrnnou analýzou |
| respondérů, ve které je podíl respondérů v rozmezí od 46 % do 49 % u vortioxetinu oproti 34 % u |
| placeba (p <0,01; NRI analýza). |
| Vortioxetin dále ještě prokázal účinnost v rozmezí dávek 5-20 mg/den v širokém spektru depresivních |
| příznaků (hodnoceno zlepšením skóru všech jednotlivých položek stupnice MADRS). |
| Účinnost vortioxetinu v dávce 10 nebo 20 mg/den byla dále prokázána ve 12týdenní, dvojitě zaslepené |
Stránka 11 z 16
| studii s flexibilní dávkou v porovnání s agomelatinem v dávce 25 nebo 50 mg/den u pacientů |
|---|
| s depresivní poruchou. Vortioxetin byl statisticky signifikantně lepší než agomelatin, jak bylo zjištěno |
| zlepšením celkového skóru MADRS a potvrzeno klinickou významností, což bylo demonstrováno |
| podílem respondérů a remitérů dle CGI-I. |
| Udržovací léčba |
| Přetrvávání antidepresivního účinku bylo prokázáno ve studii prevence relapsu. Pacienti v remisi po |
| úvodním 12týdenním otevřeném období léčby vortioxetinem byli randomizováni do skupin s 5 nebo |
| 10 mg vortioxetinu/den nebo s placebem. Byli sledováni kvůli relapsu ve dvojitě zaslepeném období, |
| nejméně po dobu 24 týdnů (v rozmezí 24 až 64 týdnů). Vortioxetin byl lepší než placebo (p=0,004) |
| podle primárního měřítka účinnosti, což byla doba do relapsu depresivní poruchy. Zjištěný poměr |
| rizika 2,0 znamená, že riziko relapsu bylo dvakrát vyšší ve skupině s placebem než ve skupině |
| s vortioxetinem. |
| Starší osoby |
| V 8týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s pevně stanovenou dávkou u starších |
| pacientů s depresí (ve věku 65 let a více, n=451, z nichž bylo 156 léčeno vortioxetinem) byl |
| vortioxetin v dávce 5 mg/den lepší než placebo podle zlepšení zjištěného celkovými skóry škál |
| MADRS a HAM-D24. Účinek pozorovaný po vortioxetinu dosáhl rozdílu 4,7 bodů proti placebu |
| v celkovém skóru MADRS v týdnu 8 (analýza MMRM). |
| Pacienti s těžkou depresí nebo s depresí a vysokou úrovní úzkostných příznaků |
| U dospělých těžce depresivních pacientů (úvodní celkový skór MADRS ≥30) a u depresivních pacientů |
| s vysokou úrovní úzkostných příznaků (úvodní celkový skór HAM-A ≥20) byla prokázána účinnost |
| vortioxetinu v krátkodobých studiích u dospělých (celkový průměrný rozdíl proti placebu v celkovém |
| skóru MADRS v týdnu 6 nebo 8 se pohyboval v rozmezí 2,8 až 7,3 bodů a 3,6 až 7,3 bodů dle |
| uvedeného pořadí (analýza MMRM)). Vortioxetin byl též účinný u takových pacientů ve studii |
| zaměřené na starší osoby. |
| Přetrvávání antidepresivního účinku bylo též prokázáno u této populace pacientů v dlouhodobé studii |
| prevence relapsu. |
| Efekt vortioxetinu na DSST (Digit Symbol Substitution Test), UPSA (the University of California San |
| Diego Performance-Based Skills Assessment) (objektivní měřítka) a PDQ (the Perceived Deficits |
| Questionnaire) a CPFQ (the Cognitive and Physical Functioning Questionnaire)(subjektivní měřítka) |
| skóry |
| Účinnost vortioxetinu (5-20 mg/den) u pacientů s depresivní poruchou (MDD) byla zjišťována ve |
| 2 krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích u dospělých a 1 studii u starších osob. |
| Vortioxetin měl statisticky významný efekt v testu substituce číslicových symbolů (DSST) oproti |
| placebu, rozsah se pohyboval od Δ=1,75 (p=0,019) do 4,26 (p<0,0001) v případě 2 studií u dospělých a |
| Δ=2,79 (p=0,023) v případě studie u starších osob. V metaanalýze (ANCOVA, LOCF) průměrné |
| změny z výchozího počtu správných symbolů DSST se vortioxetin ve všech třech studiích odlišoval |
| od placeba (p<0,05) se standardizovanou velikostí účinku 0,35. Po přizpůsobení pro změnu v MADRS |
| celkový skór metaanalýzy těchto tří studií ukázal, že se vortioxetin odlišoval od placeba (p<0,05) se |
| standardizovanou velikostí účinku 0,24. |
| V jedné studii byl pomocí UPSA hodnocen účinek vortioxetinu na funkční kapacitu. Vortioxetin se |
| statisticky lišil od placeba, s výsledkem 8,0 u vortioxetinu oproti 5,1 bodu u placeba (p=0,0003). |
| V jedné studii, kde bylo k posouzení použito PDQ, vykazoval vortioxetin superioritu oproti placebu, |
| s výsledkem -14,6 u vortioxetinu a -10,5 u placeba (p=0,002). Při vyhodnocení pomocí CPFQ se |
| vortioxetin neodlišoval od placeba v subjektivních měřítkách, s výsledkem -8,1 u vortioxetinu oproti - |
| 6,9 u placeba (p=0,086). |
| Snášenlivost a bezpečnost |
| Bezpečnost a snášenlivost vortioxetinu byla stanovena v krátkodobých i dlouhodobých studiích |
| v rozmezí dávek 5 až 20 mg/den. Údaje o nežádoucích účincích – viz bod 4.8. |
Stránka 12 z 16
| Výskyt insomnie a somnolence nebyl vyšší u vortioxetinu ve srovnání s placebem. |
|---|
| V klinických krátkodobých i dlouhodobých placebem kontrolovaných studiích byly systematicky |
| vyhodnocovány případné příznaky z vysazení po náhlém přerušení léčby vortioxetinem. V porovnání |
| s placebem nebyl zjištěn klinicky významný rozdíl ve výskytu nebo v povaze příznaků z vysazení |
| po krátkodobé léčbě (6-12 týdnů) ani po dlouhodobé léčbě (24-64 týdnů) vortioxetinem. |
| Výskyt spontánně hlášených sexuálních reakcí byl v krátkodobých i dlouhodobých klinických studiích |
| s vortioxetinem nízký a podobný jako při podávání placeba. Ve studiích hodnocených Arizonskou |
| škálou sexuálních funkcí (ASEX) nebyl podle celkového skóru této škály a výskytu sexuálních |
| dysfunkcí vzniklých při léčbě (treatment-emergent sexual dysfunction, TESD) vortioxetinem v dávce 5 |
| až 15 mg/den prokázán klinicky významný rozdíl ve výskytu symptomů sexuálních dysfunkcí |
| v porovnání s placebem. Při dávce 20 mg/den byl pozorován vzestup TESD proti placebu (rozdíl |
| výskytu 14,2 %, 95% CI [1,4; 27,0]). |
| Účinek vortioxetinu na sexuální funkce byl dále hodnocen v 8týdenní dvojitě zaslepené srovnávací |
| studii s flexibilní dávkou (n=424) oproti escitalopramu u pacientů léčených nejméně 6 týdnů pomocí |
| SSRI (citalopram, paroxetin nebo sertralin) s nízkou úrovní depresivních příznaků (výchozí hodnota |
| CGI-S ≤3) a s TESD způsobenými předchozí léčbou SSRI. Vortioxetin měl v dávce 10-20 mg/den |
| statisticky významně nižší výskyt TESD než escitalopram v dávce 10-20 mg/den, jak bylo změřeno |
| pomocí změny celkového skóru CSFQ-14 (2,2 bodu, p=0,013) v 8. týdnu. Podíl respondérů v 8. týdnu |
| se ve skupině, které byl podáván vortioxetin (162 (74,7 %)), významně nelišil oproti skupině, které byl |
| podáván escitalopram (137 (66,2 %)), (OR 1,5, p=0,057). Antidepresivní účinek se udržel v obou |
| léčebných skupinách. |
| V krátkodobých a dlouhodobých klinických studiích neměl vortioxetin ve srovnání s placebem žádný |
| účinek na tělesnou hmotnost, srdeční frekvenci nebo krevní tlak. |
| V klinických studiích nebyly pozorovány klinicky významné změny funkce jater nebo ledvin. |
| Vortioxetin neprokázal klinicky významný účinek na parametry EKG, včetně intervalů QT, QTc, PR a |
| QRS u pacientů s depresivní poruchou. V důkladné studii QTc u zdravých subjektů nebylo při |
| dávkách až do výše 40 mg/den pozorováno prodloužení intervalu QTc. |
| Pediatrická populace |
| Byly provedeny dvě krátkodobé, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie |
| účinnosti a bezpečnosti s pevně stanovenou dávkou (vortioxetin 10 mg/den a 20 mg/den) a s aktivní |
| referenční látkou (fluoxetin); jedna studie u dětí ve věku 7 až 11 let s MDD a jedna studie u |
| dospívajících ve věku 12 až 17 let s MDD. Studie zahrnovaly 4týdenní, jednoduše zaslepené zaváděcí |
| období s podáváním placeba se standardizovanou psychosociální intervencí (léčení pacienti v dětské |
| studii n=677 a ve studii dospívajících n=777) a randomizováni byli pouze nereagující pacienti ze |
| zaváděcího období studie (v dětské studii n=540, ve studii dospívajících n=616). |
| Ve studii u dětí ve věku 7 až 11 let se v 8. týdnu průměrný účinek dvou dávek vortioxetinu 10 a |
| 20 mg/den statisticky významně nelišil od placeba na základě celkového skóru revidované hodnoticí |
| škály dětské deprese (Children´s Depression Rating Scale-Revised; CDRS-R), stejně jako aktivní |
| referenční látka (fluoxetin v dávce 20 mg/den) ani jednotlivé dávky vortioxetinu (10 a 20 mg/den) |
| nevykazovaly nominálně významný rozdíl od placeba. Obecně byl profil nežádoucích účinků |
| vortioxetinu u dětí podobný jako u dospělých, až na vyšší výskyt bolesti břicha hlášený u dětí. |
| Přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků činilo 2,0 % u pacientů léčených vortioxetinem v dávce |
| 20 mg/den, 1,3 % u pacientů léčených vortioxetinem v dávce 10 mg/den, 0,7 % u pacientů, kterým |
| bylo podáváno placebo, a žádné přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků nenastalo u pacientů, |
| kterým byl podáván fluoxetin. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky ve skupinách léčených |
| vortioxetinem byly nauzea, bolest hlavy, zvracení, závratě a bolest břicha. Výskyt nauzey, zvracení a |
| bolesti břicha byl vyšší ve skupinách s vortioxetinem než ve skupině s placebem. Sebevražedné |
| myšlenky a chování byly hlášeny jako nežádoucí účinky během 4týdenního jednoduše zaslepeného |
| zaváděcího období (placebo 2/677 [0,3 %]) a během 8týdenního období léčby (vortioxetin 10 mg/den |
| 1/149 [0,7 %], placebo 1/153 [0,7 %]). Kromě toho byla u 5 pacientů během 8týdenního období léčby |
Stránka 13 z 16
| (vortioxetin 20 mg/den 1/153 [0,7 %], placebo 1/153 [0,7 %] a fluoxetin 3/82 [3,7 %]) podle C-SSRS |
|---|
| hlášena událost „nespecifické aktivní sebevražedné myšlenky“. Sebevražedné myšlenky a chování |
| měřené podle škály hodnocení závažnosti sebevražedného jednání Columbia-Suicide Severity Rating |
| Scale (C-SSRS) byly obdobné u všech léčených skupin. |
| Podle celkového skóru revidované hodnoticí škály dětské deprese (Children´s Depression Rating |
| Scale-Revised, CDRS-R) nemělo ve studii u dospívajících ve věku 12 až 17 let podání vortioxetinu |
| v dávce 10 mg/den ani 20 mg/den statisticky významně lepší výsledky oproti placebu. Aktivní |
| referenční látka (fluoxetin v dávce 20 mg/den) se podle celkového skóru CDRS-R od placeba |
| statisticky odlišovala. Obecně byl profil nežádoucích účinků vortioxetinu u dospívajících podobný |
| profilu pozorovanému u dospělých, až na vyšší výskyt bolesti břicha a sebevražedných myšlenek u |
| dospívajících oproti dospělým. Přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků (většinou z důvodu |
| sebevražedných myšlenek, nauzey a zvracení) bylo vyšší u pacientů léčených vortioxetinem v dávce |
| 20 mg/den (5,6 %) oproti vortioxetinu v dávce 10 mg/den (2,7 %), fluoxetinu (3,3 %) a placebu |
| (1,3 %). Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky u skupin léčených vortioxetinem byly nauzea, zvracení |
| a bolest hlavy. Sebevražedné myšlenky a chování byly uváděny jako nežádoucí účinky během |
| 4týdenního jednoduše zaslepeného zaváděcího období (placebo 13/777 [1,7 %]) i během 8týdenního |
| období léčby (vortioxetin v dávce 10 mg/den 2/147 [1,4 %], vortioxetin v dávce 20 mg/den 6/161 |
| [3,7 %], fluoxetin 6/153 [3,9 %], placebo 0/154 [0 %]). Sebevražedné myšlenky a chování měřené |
| podle C-SSRS byly obdobné u všech léčených skupin. |
| Vortioxetin se nemá používat u pediatrických pacientů (do 18 let) s depresivní poruchou (viz bod 4.2). |
| Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií |
| s referenčním přípravkem obsahujícím vortioxetin u depresivní poruchy u dětí do 7 let (informace o |
| použití u pediatrické populace viz bod 4.2). |
| 5.2 Farmakokinetické vlastnosti |
| Absorpce |
| Vortioxetin je pomalu a dobře absorbován po perorálním užití, plazmatická hladina dosahuje vrcholu |
| během 7 až 11 hodin. Při opakovaných dávkách 5, 10 nebo 20 mg/den byly zjištěny průměrné hodnoty |
| C v rozmezí 9-33 ng/ml. Absolutní biologická dostupnost je 75 %. Farmakokinetika nebyla ovlivněna max |
| příjmem potravy (viz bod 4.2). |
| Distribuce |
| Průměrná hodnota distribučního objemu (V ) je 2600 l, což znamená extenzivní extravaskulární ss |
| distribuci. Vortioxetin se na plazmatické bílkoviny váže ve vysoké míře (98 až 99 %) a vazba je |
| nezávislá na plazmatické koncentraci. |
| Biotransformace |
| Vortioxetin je extenzivně metabolizován v játrech, primárně oxidací pomocí katalýzy CYP2D6 a |
| v menší míře CYP3A4/5 a CYP2C9 a následnou konjugací s kyselinou glukuronovou. |
| Nebyl pozorován inhibiční ani indukční efekt vortioxetinu ve studiích lékových interakcí na tyto |
| izoenzymy CYP: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 |
| nebo CYP3A4/5 (viz bod 4.5). Vortioxetin je slabý substrát a inhibitor glykoproteinu P. |
| Hlavní metabolit vortioxetinu není farmakologicky aktivní. |
| Eliminace |
| Průměrná hodnota eliminačního poločasu je 66 hodin a perorální clearance 33 l/h. |
| Přibližně ⅔ neaktivních metabolitů vortioxetinu se vylučují močí a ⅓ stolicí. Pouze zanedbatelné |
| množství samotného vortioxetinu se vylučuje stolicí. Ustáleného stavu plazmatické koncentrace se |
| dosáhne přibližně za 2 týdny. |
| Linearita/nelinearita |
Stránka 14 z 16
| Farmakokinetika je lineární a nezávislá na čase ve sledovaném dávkovém rozmezí 2,5 až 60 mg/den. |
|---|
| Ve shodě s poločasem dosahuje akumulační index hodnoty 5 až 6 v závislosti na AUC po 0-24h |
| opakovaných dávkách v rozmezí 5 až 20 mg/den. |
| Zvláštní populace |
| Starší osoby |
| U starších zdravých subjektů (věk ≥65 let; n=20) se zvýšila expozice vortioxetinem až o 27 % (C a max |
| AUC) ve srovnání s mladými zdravými kontrolními subjekty (věk ≤45 let) po opakovaných dávkách |
| 10 mg/den. Nejnižší účinná dávka 5 mg vortioxetinu jednou denně má vždy být užívána jako úvodní |
| dávka u pacientů ve věku ≥65 let (viz bod 4.2). Avšak opatrnost má být dodržována při předepisování |
| starším pacientům při dávkách vyšších než 10 mg vortioxetinu denně (viz bod 4.4). |
| Porucha funkce ledvin |
| Po jednorázové dávce 10 mg vortioxetinu způsobila porucha funkce ledvin odhadovaná s použitím |
| vzorce podle Cockcrofta a Gaulta (lehká, středně těžká a těžká porucha, n=8 v každé skupině) mírné |
| zvýšení expozice (do 30 %) ve srovnání se zdravými odpovídajícími kontrolami. U pacientů |
| v terminálním stadiu onemocnění ledvin byl dialýzou odstraněn pouze malý podíl vortioxetinu (AUC |
| byla nižší o 13 % a C nižší o 27 %; n=8) po jednorázové dávce 10 mg vortioxetinu. Dávku není max |
| zapotřebí upravovat podle funkce ledvin (viz bod 4.2 a 4.4). |
| Porucha funkce jater |
| U subjektů (n=6–8) s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (kritéria A, B, resp. C |
| podle klasifikace Childa a Pugha) byla farmakokinetika porovnána se zdravými dobrovolníky. U |
| subjektů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater byly změny AUC o méně než 10 % nižší a u |
| subjektů s těžkou poruchou funkce jater byly o 10 % vyšší. Změny hodnoty C byly u všech skupin max |
| nižší o méně než 25 %. Dávku není zapotřebí upravovat podle funkce jater (viz body 4.2 a 4.4). |
| CYP2D6 genotyp |
| Plazmatická koncentrace vortioxetinu byla přibližně dvakrát vyšší u slabých metabolizátorů CYP2D6 |
| než u extenzivních. Současné podání silných inhibitorů CYP3A4/2C9 osobám s pomalým |
| metabolismem CYP2D6 může potenciálně vést k vyšší expozici (viz bod 4.5). |
| U osob s velmi rychlým metabolismem CYP2D6 dosahovala plazmatická koncentrace vortioxetinu |
| v dávce 10 mg/den hodnot dosažených u osob s extenzivním metabolismem při dávce v rozmezí |
| 5 mg/den a 10 mg/den. V závislosti na individuální odezvě pacienta se má zvážit úprava dávkování |
| (viz bod 4.2). |
| Pediatrická populace |
| Farmakokinetika vortioxetinu u pediatrických pacientů s depresivní poruchou po perorálním podání 5 |
| až 20 mg jednou denně byla charakterizována s použitím analýz populačního modelování na základě |
| dat z farmakokinetické studie (7-17 let) a dvou studií účinnosti a bezpečnosti (7-17 let). |
| Farmakokinetika vortioxetinu u pediatrických pacientů byla obdobná jako farmakokinetika |
| pozorovaná u dospělých pacientů. |
| 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti |
| Podávání vortioxetinu v rámci studií obecné toxicity u myší, potkanů a psů bylo spojeno hlavně |
| s klinickými známkami z oblasti CNS. Tyto známky zahrnovaly salivaci (potkan a pes), mydriázu |
| (pes) a dva případy konvulzí u psů zařazených do studijního programu všeobecné toxicity. Byla |
| stanovena bezpečnostní hranice 5, kdy se neobjevily záchvaty, což odpovídá maximální dávce |
| 20 mg/den. Cílová orgánová toxicita se omezila na ledviny (potkani) a játra (myši a potkani). Změny v |
| ledvinách potkanů (glomerulonefritida, obstrukce renálních tubulů, krystalická látka v renálních |
| tubulech) a v játrech myší a potkanů (hepatocelulární hypertrofie, nekróza hepatocytů, hyperplazie |
| žlučovodů, krystalická látka ve žlučovodech) byly pozorovány při expozicích u myší převyšujících |
| 10x a u potkanů 2x expozice u člověka při maximální doporučené terapeutické dávce 20 mg/den. Tyto |
| nálezy byly hlavně přičítány obstrukci renálních tubulů a žlučovodů krystalickou látkou, která byla ve |
Stránka 15 z 16
| vztahu k vortioxetinu a specificky nalezená u hlodavců, zatímco pro člověka představují nízké riziko. | ||
|---|---|---|
| Podle standardní sady testů in vitro a in vivo nebyl vortioxetin genotoxický. | ||
| Na základě výsledků konvenčních dvouletých studií kancerogenity u myší nebo potkanů se vortioxetin | ||
| nepovažuje za kancerogenní pro člověka. | ||
| Vortioxetin neměl vliv na fertilitu u potkanů, páření, na reprodukční orgány, na morfologii a motilitu | ||
| spermií. Vortioxetin nebyl teratogenní u potkanů ani králíků, ale byla pozorována reprodukční toxicita | ||
| ve smyslu vlivu na hmotnost plodu a opožděné osifikace u potkanů při expozicích převyšujících 10x | ||
| expozice u člověka při maximální doporučené terapeutické dávce 20 mg/den. Podobné účinky byly | ||
| pozorovány u králíků při subterapeutické expozici. | ||
| V pre – a postnatálních studiích u potkanů byl vortioxetin spojován se zvýšenou mortalitou mláďat, | ||
| sníženým nárůstem tělesné hmotnosti a opožděným vývojem mláďat při dávkách, které nebyly toxické | ||
| pro samice a které odpovídaly expozicím dosaženým po užití vortioxetinu v dávce 20 mg/den u člověka | ||
| (viz bod 4.6). | ||
| U potkanů v laktaci došlo k distribuci látky příbuzné vortioxetinu do mléka (viz bod 4.6). | ||
| Všechny nálezy vztahující se k podávání vortioxetinu v rámci studií toxicity u mladých potkanů | ||
| odpovídaly nálezům zjištěným u dospělých jedinců. | ||
| Studie hodnotící environmentální rizika prokázaly, že vortioxetin má potenciál být perzistentní, | ||
| bioakumulativní a toxický pro životní prostředí (rizikový pro ryby). Nicméně při doporučeném použití | ||
| představuje vortioxetin zanedbatelné riziko jak pro vodní, tak pro suchozemské prostředí (viz bod 6.6). | ||
| 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE | ||
| 6.1 Seznam pomocných látek | ||
| Jádro tablety | [všechny síly] | |
| Mannitol (E 421) | ||
| Mikrokrystalická celulosa | ||
| Hyprolosa | ||
| Sodná sůl karboxymethylškrobu | ||
| Magnesium-stearát | ||
| Potahová vrstva tablety | ||
| Irsamla 5 mg potahované tablety | ||
| Hypromelosa | ||
| Makrogol | ||
| Oxid titaničitý (E 171) | ||
| Červený oxid železitý (E 172) | ||
| Irsamla 10 mg potahované tablety | ||
| Hypromelosa | ||
| Makrogol | ||
| Oxid titaničitý (E 171) | ||
| Žlutý oxid železitý (E 172) | ||
| Irsamla 15 mg potahované tablety | ||
| Hypromelosa | ||
| Makrogol | ||
| Oxid titaničitý (E 171) | ||
| Červený oxid železitý (E 172) | ||
| Žlutý oxid železitý (E 172) |
- 2025
Stránka 16 z 16
| Irsamla 20 mg potahované tablety |
| Hypromelosa |
| Makrogol |
| Oxid titaničitý (E 171) |
| Červený oxid železitý (E 172) |
| 6.2 Inkompatibility |
| Neuplatňuje se. |
| 6.3 Doba použitelnosti |
| 3 roky |
| 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání |
| Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. |
| 6.5 Druh obalu a obsah balení |
| Papírová krabička obsahující průhledné PVC/PVdC//Al blistry. |
| Velikost balení: 28 nebo 98 potahovaných tablet. |
| Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. |
| 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku |
| Tento léčivý přípravek může být nebezpečný pro životní prostředí (viz bod 5.3). |
| Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. |
| 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
| Egis Pharmaceuticals PLC |
| 1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38. |
| Maďarsko |
| 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČISLA |
| Irsamla 5 mg potahované tablety: 30/540/22-C |
| Irsamla 10 mg potahované tablety: 30/541/22-C |
| Irsamla 15 mg potahované tablety: 30/542/22-C |
| Irsamla 20 mg potahované tablety: 30/543/22-C |
| 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE |
| Datum první registrace: 26. 3. 2024 |
| 10. DATUM REVIZE TEXTU |