SPC227174
Stránka 1 z 22
| Sp. zn. sukls345289/2025 |
|---|
| SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU |
| 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU |
| Plategra 60 mg potahované tablety |
| 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ |
| Jedna potahovaná tableta obsahuje 60 mg tikagreloru. |
| Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. |
| 3. LÉKOVÁ FORMA |
| Potahovaná tableta (tableta). |
| Kulaté bikonvexní růžové tablety s vyraženým číslem „60“ na jedné straně, průměr tablety 8 mm. |
| 4. KLINICKÉ ÚDAJE |
| 4.1 Terapeutické indikace |
| Přípravek Plategra podávaný s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) je indikován k prevenci |
| aterotrombotických příhod u dospělých pacientů |
| - s akutním koronárním syndromem (AKS) nebo |
| - s infarktem myokardu (IM) v anamnéze a vysokým rizikem vývoje aterotrombotických příhod |
| (viz body 4.2 a 5.1). |
| 4.2 Dávkování a způsob podání |
| Dávkování |
| Pacienti užívající přípravek Plategra mají též užívat nízkou udržovací dávku ASA 75-150 mg denně, |
| pokud není specificky kontraindikována. |
| Akutní koronární syndromy |
| *Poznámka. Následující dávky 90 mg nelze podávat s touto silou (60 mg). V tomto případě použijte |
| přípravek Plategra 90 mg potahované tablety. |
| Léčba přípravkem Plategra se zahajuje podáním jedné iniciální dávky 180 mg (dvě tablety po 90 mg*) |
| a dále se pokračuje dávkou 90 mg* dvakrát denně. Léčba přípravkem Plategra 90 mg* dvakrát denně |
| se doporučuje u pacientů s AKS po dobu 12 měsíců, pokud není přerušení léčby klinicky indikováno |
| (viz bod 5.1). |
| Vysazení ASA lze zvážit po 3 měsících u pacientů s AKS, kteří podstoupili perkutánní koronární |
| intervenci (PCI) a mají zvýšené riziko krvácení. V takovém případě má léčba tikagrelorem jako jediná |
| antiagregační léčba pokračovat po dobu 9 měsíců (viz bod 4.4). |
| Infarkt myokardu v anamnéze |
| U pacientů s anamnézou IM alespoň jeden rok a vysokým rizikem aterotrombotických příhod se |
| doporučuje podávat přípravek Plategra 60 mg dvakrát denně, pokud se požaduje pokračovací léčba |
Stránka 2 z 22
| (viz bod 5.1). Léčbu lze zahájit bez přerušení jako pokračování po úvodní jednoroční léčbě |
|---|
| přípravkem Plategra 90 mg nebo jiné léčby inhibitory receptoru pro adenosin difosfát (ADP) u |
| pacientů s AKS a vysokým rizikem aterotrombotických příhod. Léčbu lze též zahájit až dva roky od |
| ataky IM nebo v průběhu jednoho roku od ukončení předchozí léčby inhibitorem ADP receptoru. |
| Existují pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti tikagreloru při pokračovací léčbě delší než |
| 3 roky. |
| Pokud je třeba změna medikace, první dávka přípravku Plategra se má podat 24 hodin po poslední |
| dávce jiného antiagregačního léčivého přípravku. |
| Vynechaná dávka |
| Je třeba předcházet vynechání dávky. Pokud pacient zapomene na dávku přípravku Plategra, užije |
| tabletu (další dávku) v pravidelném čase. |
| Zvláštní populace |
| Starší pacienti |
| U starších pacientů není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). |
| Porucha funkce ledvin |
| U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). |
| Porucha funkce jater |
| Tikagrelor nebyl hodnocen u pacientů se závažnou poruchou funkce jater a použití u těchto pacientů je |
| tedy kontraindikováno (viz bod 4.3). U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater jsou |
| dostupné pouze omezené informace. Nedoporučuje se upravovat dávku, ale tikagrelor se má užívat |
| s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky |
| (viz bod 5.2). |
| Pediatrická populace |
| Bezpečnost a účinnost tikagreloru u dětí do 18 let nebyla stanovena. Použití tikagreloru u dětí se |
| srpkovitou anémií není relevantní (viz body 5.1 a 5.2). |
| Způsob podání |
| Perorální podání. |
| Přípravek Plategra lze podat s jídlem i bez jídla. |
| U pacientů, kteří nemohou tabletu(y) spolknout celou(é), lze tablety rozdrtit na jemný prášek a smísit |
| s polovinou sklenice vody a ihned vypít. Sklenici je třeba vypláchnout polovinou sklenice vody a |
| obsah vypít. Směs lze podat též přes nazogastrickou sondu (CH8 nebo větší). Po podání směsi je |
| důležité nazogastrickou sondu propláchnout vodou. |
| 4.3 Kontraindikace |
| • Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku |
| uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.8). |
| • Patologické aktivní krvácení. |
| • Anamnéza intrakraniálního krvácení (viz bod 4.8). |
| • Závažná porucha funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). |
| • Souběžné podávání tikagreloru se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, |
| klarithromycinem, nefazodonem, ritonavirem a atazanavirem), neboť souběžné podávání může |
| vést k podstatnému zvýšení expozice tikagreloru (viz bod 4.5). |
| 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití |
| Riziko krvácení |
| Použití tikagreloru u pacientů se známým zvýšeným rizikem krvácení se má zvážit s ohledem na |
| prospěch z pohledu prevence aterotrombotických příhod (viz body 4.8 a 5.1). Pokud je klinicky |
Stránka 3 z 22
| indikováno, tikagrelor se má podávat opatrně u následujících skupin pacientů: |
|---|
| • Pacienti se sklonem ke krvácení (např. v důsledku nedávného traumatu, nedávného |
| chirurgického výkonu, poruchy koagulace, akutního nebo recentního gastrointestinálního |
| krvácení) nebo u nichž je zvýšené riziko traumatu. Použití tikagreloru je kontraindikováno u |
| pacientů s aktivním patologickým krvácením u pacientů s anamnézou intrakraniálního krvácení a |
| pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). |
| • Pacienti, kteří souběžně užívají přípravky, které mohou zvyšovat riziko krvácení (např. |
| nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), perorální antikoagulancia a/nebo fibrinolytika |
| v průběhu 24 hodin od podání tikagreloru). |
| Ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích (TICO a TWILIGHT) u pacientů s AKS, kteří |
| podstoupili PCI výkon se stentem uvolňujícím léčivo, bylo prokázáno, že přerušení léčby ASA po |
| 3 měsících duální antiagregační léčby tikagrelorem a ASA (DAPT) a pokračování v léčbě tikagrelorem |
| jako jedinou antiagregační léčbou (SAPT) po dobu 9 a 12 měsíců, v uvedeném pořadí, snižuje riziko |
| krvácení bez pozorovaného zvýšení rizika závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) |
| ve srovnání s pokračující léčbou DAPT. Rozhodnutí o ukončení léčby ASA po 3 měsících a |
| pokračování v léčbě tikagrelorem jako jedinou antiagregační léčbou po dobu 9 měsíců u pacientů se |
| zvýšeným rizikem krvácení má být založeno na klinickém úsudku, který zvažuje riziko krvácení oproti |
| riziku trombotických příhod (viz bod 4.2). |
| Transfuze trombocytů nesnížila antiagregační účinek tikagreloru u zdravých dobrovolníků a klinický |
| přínos u krvácejících pacientů je nepravděpodobný. Souběžné podání tikagreloru a desmopresinu |
| nesnižuje dobu krvácení, a tak je nepravděpodobné, že by byl desmopresin účinný v klinické léčbě |
| krvácivých příhod (viz bod 4.5). |
| Antifibrinolytická léčba (kyselina aminokapronová nebo kyselina tranexamová) a/nebo léčba |
| rekombinantním faktorem VIIa mohou zvyšovat hemostázu. V léčbě tikagrelorem lze pokračovat, |
| pokud byl zjištěn důvod krvácení a krvácení je pod kontrolou. |
| Chirurgická léčba |
| Pacienti mají být poučeni, že mají informovat lékaře a zubní lékaře, že užívají tikagrelor, před |
| jakoukoliv plánovanou operací a předtím, než začnou užívat jakýkoliv nový léčivý přípravek. |
| U pacientů, kteří podstoupili koronární arteriální bypass (CABG) ve studii PLATO, měl tikagrelor |
| vyšší počet krvácení než klopidogrel, pokud byla léčba tikagrelorem přerušena v průběhu 1 dne před |
| chirurgickým zákrokem, ale podobnou frekvenci závažných krvácení jako klopidogrel, když byla |
| léčba přerušena 2 nebo více dnů před chirurgickým zákrokem (viz bod 4.8). Pokud je u pacienta |
| plánována operace a není žádoucí antiagregační účinek, je třeba tikagrelor vysadit 5 dnů před operací |
| (viz bod 5.1). |
| Pacienti s předchozí ischemickou cévní mozkovou příhodou |
| Pacienti s AKS a předchozí ischemickou cévní mozkovou příhodou mohou být léčeni tikagrelorem po |
| dobu až 12 měsíců (studie PLATO). |
| Pacienti s anamnézou IM a předchozí ischemickou cévní mozkovou příhodou nebyli zařazeni do studie |
| PEGASUS. Protože nejsou dostupné údaje, nedoporučuje se pokračovat v léčbě po jednom roce. |
| Porucha funkce jater |
| Tikagrelor je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.3). |
| Zkušenosti s tikagrelorem u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater jsou pouze omezené, a |
| proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost (viz body 4.2 a 5.2). |
| Pacienti s rizikem bradykardie |
| Holterovo monitorování EKG prokázalo zvýšenou frekvenci většinou asymptomatických komorových |
| pauz během léčby tikagrelorem ve srovnání s klopidogrelem. Pacienti se zvýšeným rizikem |
| bradykardie (např. pacienti bez kardiostimulátoru se sick sinus syndromem, AV blokádou 2. a |
| 3. stupně nebo synkopou vyvolanou bradykardií) byli vyloučeni ze studií hodnotících bezpečnost a |
Stránka 4 z 22
| účinnost tikagreloru. Vzhledem k tomu, že jsou klinické zkušenosti s tikagrelorem u těchto pacientů |
|---|
| omezené, doporučuje se opatrnost (viz bod 5.1). |
| Dále je třeba opatrnosti, pokud je tikagrelor podáván souběžně s léčivými přípravky, které vyvolávají |
| bradykardii. Při souběžném podávání jednoho nebo více léčivých přípravků ve studii PLATO, které |
| vyvolávají bradykardii (tj. 96 % betablokátory, 33 % blokátory kalciového kanálu diltiazem a |
| verapamil a 4 % digoxin), (viz bod 4.5) nebyly prokázány klinicky významné nežádoucí účinky. |
| V průběhu podstudie Holter studie PLATO mělo v akutní fázi AKS více pacientů léčených |
| tikagrelorem než pacientů léčených klopidogrelem komorové pauzy ≥3 sekundy. Zvýšení komorových |
| pauz v průběhu akutní fáze AKS detekovaných Holterem bylo vyšší u pacientů s chronickým srdečním |
| selháním (CHF) ve srovnání s celkovou studijní populací, ale nikoliv po jednom měsíci, nebo ve |
| srovnání s klopidogrelem. S touto dysbalancí nebyly v této populaci pacientů spojeny žádné nežádoucí |
| klinické konsekvence (včetně synkopy nebo voperování kardiostimulátoru) (viz bod 5.1). |
| Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů užívajících tikagrelor (viz bod 4.8) hlášeny případy |
| bradyarytmie a AV blokády a to především u pacientů s AKS, kde pozorování mohou být ovlivněna |
| také srdeční ischemií a souběžně užívanými léky snižujícími srdeční frekvenci nebo ovlivňujícími |
| vodivost srdce. Před úpravou léčby je třeba zhodnotit klinický stav pacienta a souběžnou medikaci |
| jako možnou příčinu. |
| Dušnost |
| Dušnost byla hlášena u pacientů léčených tikagrelorem. Dušnost je obvykle mírné až střední intenzity a |
| často ustupuje bez nutnosti přerušit léčbu. Pacienti s astmatem/chronickou obstrukční plicní nemocí |
| (CHOPN) mohou mít zvýšené absolutní riziko výskytu dušnosti při užívání tikagreloru. Tikagrelor se |
| má používat opatrně u pacientů s anamnézou astmatu a/nebo CHOPN. Mechanismus nebyl zjištěn. |
| Pokud si pacient stěžuje na nově vzniklou, protrahovanou nebo zhoršující se dušnost, je třeba ji |
| zevrubně zhodnotit a pokud není tolerována, je třeba léčbu tikagrelorem přerušit. Další údaje viz bod |
| 4.8. |
| Centrální spánková apnoe |
| Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů užívajících tikagrelor hlášena centrální spánková apnoe |
| včetně Cheyne-Stokesova dýchání. Pokud je podezření na centrální spánkovou apnoe, je třeba zvážit |
| další klinické vyšetření. |
| Zvýšení hladin kreatininu |
| V průběhu léčby tikagrelorem se mohou zvyšovat hladiny kreatininu. Mechanismus nebyl vysvětlen. |
| Funkce ledvin se má kontrolovat podle obvyklé lékařské praxe. U pacientů s AKS se doporučuje |
| zkontrolovat funkci ledvin též jeden měsíc po zahájení léčby tikagrelorem a se zvláštní pozorností |
| věnovanou pacientům ≥75 let, pacientům se středně závažnou/závažnou poruchou funkce ledvin a |
| pacientům léčeným blokátory angiotezinových receptorů (ARB). |
| Zvýšení hladin kyseliny močové |
| V průběhu léčby tikagrelorem se může objevit hyperurikemie (viz bod 4.8). Je třeba opatrnosti, pokud |
| je tikagrelor podáván pacientům s anamnézou hyperurikemie nebo dnavé artritidy. Jako preventivní |
| opatření se nedoporučuje podávat tikagrelor pacientům s nefropatií vyvolanou kyselinou močovou. |
| Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) |
| Při použití tikagreloru byla velmi vzácně hlášena trombotická trombocytopenická purpura (TTP). Je |
| charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anemií v kombinaci |
| s neurologickými nálezy, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně život ohrožující stav, |
| který vyžaduje rychlou léčbu včetně plazmaferézy. |
| Interference s funkčními testy trombocytů používaných k diagnostice heparinem indukované |
| trombocytopenie (HIT) |
| V testu heparinem indukované aktivace trombocytů (HIPA), který se používá k diagnostice HIT, anti- |
| platelet faktor 4/protilátky proti heparinu v séru pacienta aktivují v přítomnosti heparinu trombocyty |
Stránka 5 z 22
| zdravého dárce. U pacientů, kterým byl podáván tikagrelor, byly hlášeny falešně negativní výsledky |
|---|
| funkčního testu trombocytů (včetně testu HIPA, neomezuje se však pouze na test HIPA) na HIT. To |
| souvisí s inhibicí receptoru P2Y na trombocytech zdravého dárce tikagrelorem, který je při testování 12 |
| v séru/plazmě pacienta. Pro interpretaci funkčních testů trombocytů HIT je nezbytná informace o |
| souběžné léčbě tikagrelorem. |
| U pacientů, u kterých se vyvinula HIT, se má posoudit poměr přínosů a rizik při pokračování léčby |
| tikagrelorem a je třeba zvážit protrombotický status HIT a zvýšené riziko krvácení při souběžném |
| podávání antikoagulancia a tikagreloru. |
| Další |
| Na základě vztahu pozorovaného ve studii PLATO mezi udržovací dávkou ASA a relativní účinností |
| tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem se nedoporučuje souběžně podávat tikagrelor a vysoké |
| udržovací dávky ASA (>300 mg), (viz bod 5.1). |
| Předčasné přerušení léčby |
| Předčasné přerušení jakékoli antiagregační léčby, včetně tikagreloru, může vést ke zvýšení rizika |
| kardiovaskulární (CV) smrti, IM nebo cévní mozkové příhody v důsledku základního onemocnění. |
| Proto se má předčasné přerušení léčby vyloučit. |
| Pomocné látky |
| Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je |
| v podstatě „bez sodíku“. |
| 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce |
| Tikagrelor je převážně substrátem pro CYP3A4 a mírným inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor je též |
| substrátem pro glykoprotein-P (P-gp) a slabým inhibitorem P-gp a může zvyšovat expozici |
| k substrátům pro P-gp. Tikagrelor je inhibitorem proteinu rezistence k léčbě rakoviny prsu, známého |
| jako BCRP. |
| Vliv léčivých a jiných přípravků na tikagrelor |
| Inhibitory CYP3A4 |
| • Silné inhibitory CYP3A4 - souběžné podávání tikagreloru a ketokonazolu zvyšovalo C a AUC max |
| až 2,4krát, resp. 7,3krát. Hodnoty C a AUC aktivního metabolitu byly sníženy o 89 %, resp. max |
| 56 %. Jiné silné inhibitory CYP3A4 (klarithromycin, nefazodon, ritonavir a atazanavir) budou |
| mít pravděpodobně stejný vliv, a proto je souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 |
| s tikagrelorem kontraindikováno (viz bod 4.3). |
| • Středně silné inhibitory CYP3A4 - souběžné podávání diltiazemu a tikagreloru zvyšovalo |
| hodnoty C o 69 % a AUC až 2,7krát u tikagreloru a snižovalo hodnotu C o 38 % a neměnilo max max |
| AUC aktivního metabolitu. Nebyl prokázán vliv tikagreloru na plazmatické koncentrace |
| diltiazemu. Lze očekávat, že jiné středně účinné inhibitory CYP3A4 (např. amprenavir, |
| aprepitant, erythromycin a flukonazol) mohou mít podobný efekt a mohou být podávány |
| souběžně s tikagrelorem. |
| • Při denní konzumaci velkého množství grapefruitové šťávy (3x200 ml) bylo pozorováno |
| 2násobné zvýšení expozice tikagreloru. Předpokládá se, že u většiny pacientů není takto velké |
| zvýšení expozice klinicky relevantní. |
| Induktory CYP3A |
| Souběžné podávání rifampicinu a tikagreloru snižovalo hodnoty C a AUC tikagreloru o 73 %, resp. max |
| 86 %. Hodnota C aktivního metabolitu zůstala nezměněna a hodnota AUC se snížila o 46 %. U jiných max |
| induktorů CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin a fenobarbital) lze očekávat snížení expozice |
| tikagreloru. Souběžné podávání tikagreloru a účinných induktorů CYP3A4 může snižovat expozici a |
| účinnost tikagreloru, a proto se jejich souběžné podávání s tikagrelorem nedoporučuje. |
| Cyklosporin (inhibitor P-gp a CYP3A4) |
| Souběžné podávání cyklosporinu (600 mg) a tikagreloru zvyšovalo C a AUC tikagreloru 2,3násobně, max |
| resp. 2,8násobně. V přítomnosti cyklosporinu byla AUC aktivního metabolitu zvýšena o 32 % a C max |
Stránka 6 z 22
| snížena o 15 %. |
|---|
| Nejsou dostupné údaje o souběžném podávání tikagreloru s dalšími aktivními látkami, které jsou také |
| silnými inhibitory P-gp a středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. verapamil, chinidin), které také |
| mohou zvyšovat expozici tikagreloru. Pokud nelze souběžné podávání vyloučit, je třeba opatrnosti. |
| Další |
| Klinicko-farmakologické interakční studie prokázaly, že souběžné podávání tikagreloru s heparinem, |
| enoxaparinem a kyselinou acetylsalicylovou nebo desmopresinem nemá vliv na farmakokinetiku |
| tikagreloru nebo jeho aktivního metabolitu nebo na ADP indukovanou agregaci trombocytů ve |
| srovnání se samotným tikagrelorem. Pokud je to klinicky indikováno, je třeba podávat léčivé |
| přípravky, které ovlivňují hemostázu, v kombinaci s tikagrelorem opatrně. |
| U pacientů s AKS léčených morfinem (35% snížení expozice tikagreloru) byla pozorována zpožděná a |
| snížená expozice perorálním inhibitorům P2Y , včetně tikagreloru a aktivního metabolitu tikagreloru. 12 |
| Tato interakce může souviset se sníženou gastrointestinální motilitou a vztahuje se i na jiné opioidy. |
| Klinický význam není znám, údaje však naznačují možnost snížení účinnosti tikagreloru u pacientů |
| současně léčených tikagrelorem a morfinem. U pacientů s AKS, kteří nemohou ukončit léčbu |
| morfinem, a je žádoucí rychlá inhibice P2Y , lze zvážit použití parenterálně podávaného inhibitoru 12 |
| P2Y . 12 |
| Vliv tikagreloru na jiné léčivé přípravky |
| Léčivé přípravky metabolizované CYP3A4 |
| • Simvastatin - souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo C a AUC simvastatinu o max |
| 81 %, resp. 56 % a zvyšovalo C a AUC kyseliny simvastatinu o 64 %, resp. 52 % max |
| s individuálním zvýšením až na 2-3násobek. Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu |
| v dávkách vyšších než 40 mg denně může vyvolat nežádoucí účinky simvastatinu a má být |
| zváženo z pohledu možného prospěchu. Nebyl prokázán vliv simvastatinu na plazmatické |
| koncentrace tikagreloru. Tikagrelor může mít podobný vliv na lovastatin. Nedoporučuje se |
| souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu nebo lovastatinu v dávkách vyšších než 40 mg. |
| • Atorvastatin - souběžné podávání atorvastatinu a tikagreloru zvýšilo hodnoty C a AUC max |
| kyseliny atorvastatinu o 23 %, resp. 36 %. Podobný vzestup C a AUC byl pozorován u všech max |
| kyselých metabolitů atorvastatinu. Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné. |
| • Nelze vyloučit podobný vliv na jiné statiny metabolizované CYP3A4. Pacienti zařazení do studie |
| PLATO dostávali tikagrelor a různé jiné statiny bez problémů spojených s bezpečností, přičemž |
| tyto přípravky užívalo celkem 93 % pacientů zařazených do studie PLATO. |
| Tikagrelor je mírný inhibitor CYP3A4. Souběžné podávání tikagreloru a substrátů pro CYP3A4 |
| s úzkým terapeutickým indexem (např. cisaprid nebo námelové alkaloidy) se nedoporučuje, neboť |
| tikagrelor může zvyšovat expozici těmto léčivým přípravkům. |
| Substráty P-gp (včetně digoxinu a cyklosporinu) |
| Souběžné podávání tikagreloru zvyšuje C a AUC digoxinu o 75 %, resp. o 28 %. Průměrné hodnoty max |
| koncentrací digoxinu byly při současném podávání tikagreloru zvýšeny o přibližně 30 % |
| s jednotlivými až 2násobnými maximy. Hodnoty C a AUC tikagreloru a aktivního metabolitu se max |
| v přítomnosti digoxinu nemění. Z tohoto důvodu se doporučuje pečlivé klinické a/nebo laboratorní |
| monitorování, pokud se souběžně s tikagrelorem podávají léčiva s úzkým terapeutickým indexem a |
| metabolismem závislým na P-gp, jako je digoxin. |
| Nebyl zjištěn vliv tikagreloru na sérové hladiny cyklosporinu. Vliv tikagreloru na jiné substráty P-gp |
| nebyl studován. |
| Léčivé přípravky metabolizované CYP2C9 |
| Souběžné podávání tikagreloru a tolbutamidu nemělo za následek změnu plazmatických koncentrací |
| obou léčivých přípravků, což předpokládá, že tikagrelor není inhibitorem CYP2C9 a je |
| nepravděpodobné, že by tikagrelor ovlivňoval metabolismus léčivých přípravků jako je warfarin a |
| tolbutamid zprostředkovaný CYP2C9. |
Stránka 7 z 22
| Rosuvastatin (substrát proteinu BCRP) |
|---|
| Tikagrelor prokazatelně zvyšoval koncentrace rosuvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku |
| myopatie včetně rhabdomyolýzy. Je třeba zvážit výhody prevence závažných nežádoucích |
| kardiovaskulárních příhod při užívání rosuvastatinu ve srovnání s riziky spojenými se zvýšenými |
| koncentracemi rosuvastatinu v plazmě. |
| Perorální antikoncepce |
| Souběžné podávání tikagreloru a levonorgestrelu a ethinylestradiolu zvyšovalo expozici |
| ethinylestradiolu o asi 20 %, ale neměnilo farmakokinetiku levonorgestrelu. Nepředpokládá se |
| klinicky významný vliv na účinnost perorální antikoncepce, pokud je levonorgestrel a ethinylestradiol |
| podáván souběžně s tikagrelorem. |
| Léčivé přípravky vyvolávající bradykardii |
| Při podávání tikagreloru souběžně s léčivými přípravky, které vyvolávají bradykardii, se doporučuje |
| opatrnost, vzhledem k pozorovaným a obvykle asymptomatickým komorovým pauzám a bradykardii |
| (viz bod 4.4). Ve studii PLATO však při současném podávání jednoho nebo více léčivých přípravků |
| vyvolávajících bradykardii (tj. 96 % betablokátory, 33 % blokátory kalciového kanálu diltiazem a |
| verapamil a 4 % digoxin) nebyly pozorovány klinicky významné nežádoucí účinky. |
| Jiná souběžná léčba |
| V klinických studiích byl tikagrelor podáván souběžně s ASA, inhibitory protonové pumpy, statiny, |
| betablokátory, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátory receptoru pro |
| angiotenzin podle potřeby k dlouhodobé léčbě doprovodných onemocnění a krátkodobě také heparin, |
| nízkomolekulární heparin a intravenózní inhibitory GpIIb/IIIa (viz bod 5.1). Neprokázalo se, že by |
| docházelo ke klinicky významným nežádoucím interakcím s těmito léčivými přípravky. |
| Souběžné podávání tikagreloru a heparinu, enoxaparinu nebo desmopresinu nemá vliv na parciální |
| aktivovaný tromboplastinový čas (aPTT), aktivovaný koagulační čas (ACT) nebo výsledky stanovení |
| faktoru Xa. Vzhledem k potenciálu farmakodynamické interakce je však třeba opatrnosti při |
| souběžném podávání tikagreloru a léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu. |
| Vzhledem k hlášení kožního krvácení při podávání SSRIs (tj. paroxetin, sertralin a citalopram) se |
| doporučuje opatrnost při souběžném podávání SSRIs a tikagreloru, neboť může dojít ke zvýšení rizika |
| krvácení. |
| 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení |
| Ženy ve fertilním věku |
| Ženy ve fertilním věku mají v průběhu léčby tikagrelorem používat vhodnou antikoncepci, aby se |
| předešlo otěhotnění. |
| Těhotenství |
| Údaje o podávání tikagreloru těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na |
| zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání tikagreloru se během těhotenství |
| nedoporučuje. |
| Kojení |
| Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování tikagreloru a jeho |
| metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě |
| posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda |
| přerušit kojení nebo přerušit podávání tikagreloru. |
| Fertilita |
| Tikagrelor nemá vliv na samčí nebo samičí fertilitu u zvířat (viz bod 5.3). |
| 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje |
| Tikagrelor nemá žádný vliv nebo má pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. |
V tyto
4.8
Shrnut
Bezpe
(PLATO
Ve nežádoucích tikagreloru samotnou hlášeným
Tabulkov
N z
Ne
V n vz
Tabulka
Stránka 8 z 22
| V průběhu léčby tikagrelorem byly hlášeny případy závratě a zmatenosti. Pacienti, kteří zaznamenají | ||||
|---|---|---|---|---|
| yto příznaky, by měli být opatrní, pokud řídí nebo obsluhují stroje. | ||||
| 4.8 Nežádoucí účinky | ||||
| Shrnutí bezpečnostního profilu | ||||
| Bezpečnostní profil tikagreloru byl hodnocen ve dvou velkých „outcome“ klinických studiích fáze 3 | ||||
| (PLATO a PEGASUS), které zařadily více než 39000 pacientů (viz bod 5.1). | ||||
| Ve studii PLATO byl u pacientů na tikagreloru zjištěn vyšší výskyt přerušení léčby v důsledku | ||||
| nežádoucích účinků než u klopidogrelu (7,4 % oproti 5,4 %). Ve studii PEGASUS byl u pacientů na | ||||
| ikagreloru zjištěn vyšší výskyt přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků ve srovnání se | ||||
| samotnou ASA (16,1 % pro tikagrelor 60 mg a ASA oproti 8,5 % pro samotnou ASA). Nejčastěji | ||||
| hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených tikagrelorem bylo krvácení a dušnost (viz bod 4.4). | ||||
| Tabulkový přehled nežádoucích účinků | ||||
| Následující nežádoucí účinky byly identifikovány ve studiích s tikagrelorem nebo byly hlášeny | ||||
| z poregistračního sledování (tabulka 1). | ||||
| Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle terminologie MedDRA tříd orgánových systémů (SOC). | ||||
| V každé SOC jsou nežádoucí účinky uvedeny podle kategorií četností. Četnosti jsou definovány podle | ||||
| následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), | ||||
| vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). | ||||
| Tabulka 1 Nežádoucí účinky podle četnosti a třídy orgánových systémů (SOC) | ||||
| Třídy orgánových | ||||
| Velmi časté | Časté | Méně časté | Není známo | |
| systémů | ||||
| Novotvary benigní, | Krvácení z nádorua | |||
| maligní a blíže neurčené | ||||
| (zahrnující cysty a | ||||
| polypy) | ||||
| Poruchy krve a | Krvácení | Trombotická | ||
| lymfatického systému | v důsledku | trombocytopeni | ||
| poruchy krveb | cká purpurac | |||
| Poruchy imunitního | Hypersensitivita | |||
| systému | zahrnující | |||
| angioedémc | ||||
| Poruchy metabolismu a | Hyperurikemied | Dna/dnavá artritida | ||
| výživy | ||||
| Psychiatrické poruchy | Zmatenost | |||
| Poruchy nervového | Závrať, synkopa, | Intrakraniální | ||
| systému | bolest hlavy | krvácením | ||
| Poruchy oka | Oční krváceníe | |||
| Poruchy ucha a | Vertigo | Krvácení z ucha | ||
| labyrintu | ||||
| Srdeční poruchy | Bradyarytmie, | |||
| AV blokádac | ||||
| Cévní poruchy | Hypotenze | |||
| Respirační, hrudní a | Dušnost | Krvácení | ||
| mediastinální poruchy | z respiračního | |||
| systémuf | ||||
a b c d e f g h i j k l m
Popis
Krv
Zji
Celkov
Tabulka
(PLATO)
Stránka 9 z 22
| Gastrointestinální | Gastrointestinální | Retroperitoneální | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| poruchy | krváceníg, průjem, | krvácení | |||||
| nauzea, dyspepsie, | |||||||
| zácpa | |||||||
| Poruchy kůže a | Subkutánní nebo | ||||||
| podkožní tkáně | kožní krváceníh, | ||||||
| vyrážka, svědění | |||||||
| Poruchy svalové a | Svalové krváceníi | ||||||
| kosterní soustavy a | |||||||
| pojivové tkáně | |||||||
| Poruchy ledvin a | Krvácení | ||||||
| močových cest | z močových cestj | ||||||
| Poruchy reprodukčního | Krvácení | ||||||
| systému a prsu | z reprodukčních | ||||||
| orgánůk | |||||||
| Vyšetření | Zvýšený kreatinin | ||||||
| v krvid | |||||||
| Poranění, otravy a | Krvácení po | ||||||
| procedurální komplikace | chirurgickém | ||||||
| zákroku, | |||||||
| traumatické | |||||||
| krváceníl | |||||||
| např. krvácení z karcinomu močového měchýře, žaludečního karcinomu, karcinomu tlustého střeva | |||||||
| např. zvýšená tendence k tvorbě modřin, spontánní hematomy, hemoragická diatéza | |||||||
| identifikované z poregistračních zkušeností | |||||||
| četnosti odvozené z laboratorních měření (zvýšení kyseliny močové na > horní limit normálních hodnot | |||||||
| z výchozí hodnoty pod nebo v rozmezí normálních referenčních hodnot. Zvýšení kreatininu o >50 % oproti | |||||||
| výchozí hodnotě) a nikoliv z hrubé frekvence hlášení nežádoucích příhod. | |||||||
| např. krvácení ze spojivky, sítnice a nitrooční krvácení | |||||||
| např. epistaxe, hemoptýza | |||||||
| např. krvácení z dásní, konečníku, žaludečních vředů | |||||||
| např. ekchymóza, kožní krvácení, petechie | |||||||
| např. hemartróza, svalové krvácení | |||||||
| např. hematurie, hemoragická cystitida | |||||||
| např. vaginální krvácení, hematospermie, postmenopauzální krvácení | |||||||
| např. kontuze, traumatický hematom, traumatické krvácení | |||||||
| m např. spontánní, při provádění lékařského výkonu či traumatické intrakraniální krvácení | |||||||
| Popis vybraných nežádoucích účinků | |||||||
| Krvácení | |||||||
| Zjištění o krvácení ve studii PLATO | |||||||
| Celkový přehled krvácivých příhod ve studii PLATO je uveden v tabulce 2. | |||||||
| Tabulka 2 Analýza všech krvácivých příhod, odhady ve škále Kaplan-Meier po 12 měsících | |||||||
| (PLATO) | |||||||
| Tikagrelor | |||||||
| Klopidogrel | |||||||
| 90 mg dvakrát | Hodnota p* | ||||||
| n=9186 | |||||||
| denně n=9235 | |||||||
| PLATO celkem velké | 11,6 | 11,2 | 0,4336 | ||||
| PLATO velké fatální/život ohrožující | 5,8 | 5,8 | 0,6988 | ||||
| Non-CABG PLATO velké | 4,5 | 3,8 | 0,0264 |
Stránka 10 z 22
| Neprocedurální PLATO velké | 3,1 | 2,3 | 0,0058 |
|---|---|---|---|
| PLATO celkem velké + malé | 16,1 | 14,6 | 0,0084 |
| Neprocedurální PLATO velké + malé | 5,9 | 4,3 | <0,0001 |
| Definované podle TIMI-velké | 7,9 | 7,7 | 0,5669 |
| Definované podle TIMI- -velké + malé | 11,4 | 10,9 | 0,3272 |
| Definice kategorií krvácení: | |||
| Velké fatální/život ohrožující krvácení: klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o >50 g/l nebo podání | |||
| transfuzí ≥4 jednotek červených krvinek; nebo fatální; nebo intrakraniální; nebo intraperikardiální se srdeční | |||
| tamponádou; nebo s hypovolemickým šokem nebo těžkou hypotenzí vyžadující podání presorů nebo chirurgický | |||
| zákrok. | |||
| Velké ostatní: klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o 30-50 g/l nebo podání 2-3 transfuzí červených | |||
| krvinek; nebo významně invalidizující. | |||
| Malé krvácení: vyžadující lékařskou intervenci k zastavení nebo léčbě krvácení. | |||
| TIMI velké krvácení: klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o >50 g/l nebo intrakraniální krvácení. | |||
| TIMI malé krvácení: klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o 30-50 g/l. | |||
| * Hodnota p vypočtena z Cox proporcionálního modelu rizik s léčebnými skupinami jako jedinou vysvětlující | |||
| proměnnou | |||
| Tikagrelor a klopidogrel se neliší ve frekvenci PLATO velké fatální/život ohrožující krvácení, PLATO | |||
| celkové velké krvácení, TIMI velké krvácení nebo TIMI malé krvácení (tabulka 2). S tikagrelorem se | |||
| objevilo více PLATO kombinovaných velkých + malých krvácení ve srovnání s klopidogrelem. | |||
| Několik pacientů ve studii PLATO mělo fatální krvácení: 20 (0,2 %) s tikagrelorem a 23 (0,3 %) | |||
| s klopidogrelem (viz bod 4.4). | |||
| Věk, pohlaví, tělesná hmotnost, rasa, geografická příslušnost, jiné ovlivňující podmínky, souběžná | |||
| léčba a lékařská anamnéza, včetně předchozí cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické | |||
| ataky, nemají předpovědní hodnotu ve vztahu k celkovému nebo neprocedurálnímu velkému PLATO | |||
| krvácení. Nebyla identifikována žádná specifická skupina s rizikem jakéhokoliv krvácení. | |||
| Krvácení vztahující se k CABG: | |||
| Ve studii PLATO mělo 42 % z 1584 pacientů (12 % kohorty), kteří podstoupili chirurgický zákrok | |||
| voperování koronárního arteriálního bypassu (CABG) velké fatální/život ohrožující krvácení, což | |||
| nepředstavuje rozdíl mezi léčebnými skupinami. Fatální CABG krvácení se objevilo u 6 pacientů | |||
| v každé léčebné skupině (viz bod 4.4). | |||
| Non-CABG krvácení a krvácení, které není spojeno s výkonem: | |||
| Tikagrelor a klopidogrel se neliší v non-CABG krvácení definovaném podle PLATO jako velké | |||
| fatální/život ohrožující krvácení, ale krvácení definovaná podle PLATO jako celkem velká krvácení, | |||
| TIMI velká, TIMI velká + malá jsou častější u tikagreloru. Podobně, pokud se neuvažují krvácení, | |||
| která souvisejí s výkonem, je krvácení častější u tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem (tabulka 2). | |||
| Přerušení léčby v důsledku neprocedurálního krvácení bylo častější u tikagreloru (2,9 %) než u | |||
| klopidogrelu (1,2 %; p<0,001). | |||
| Intrakraniální krvácení: | |||
| Více intrakraniálních krvácení bylo u tikagreloru (n=27 krvácení u 26 pacientů; 0,3 %) než u | |||
| klopidogrelu (n=14 krvácení; 0,2 %), z nichž bylo 11 smrtelných krvácení u tikagreloru a 1 u | |||
| klopidogrelu. Nebyl zjištěn rozdíl v celkovém počtu smrtelných krvácení. | |||
| Krvácení ve studii PEGASUS | |||
| Celkové výsledky krvácivých příhod ve studii PEGASUS jsou uvedeny v tabulce 3. | |||
| Tabulka 3 Analýza všech krvácivých příhod, odhady ve škále Kaplan-Meier po 36 měsících | |||
| (PEGASUS) | |||
Definice
TIMI poklesem
(Hct)
Fat
ICH:
Jin
TIMI vyhodnocen
PLATO nebo presor pod
PLATO nebo
PLATO
Ve samotné vzestup fatálních zvýšené jiných
Zv nebo krvácení těchto epistaxe,
Profil podle soub příhody.
Stránka 11 z 22
| Tikagrelor 60 mg dvakrát | ||||
|---|---|---|---|---|
| Samotná ASA | ||||
| denně + ASA | ||||
| n=6996 | ||||
| n=6958 | ||||
| Poměr rizik | ||||
| Cílové parametry bezpečnosti | KM% | KM% | Hodnota p | |
| (95% CI) | ||||
| TIMI-definované kategorie krvácení | ||||
| TIMI velké | 2,3 | 2,32 (1,68; 3,21) | 1,1 | <0,0001 |
| fatální | 0,3 | 1,00 (0,44; 2,27) | 0,3 | 1,0000 |
| ICH | 0,6 | 1,33 (0,77; 2,31) | 0,5 | 0,3130 |
| jiné TIMI velké | 1,6 | 3,61 (2,31; 5,65) | 0,5 | <0,0001 |
| TIMI velké nebo malé | 3,4 | 2,54 (1,93; 3,35) | 1,4 | <0,0001 |
| TIMI velké nebo malé nebo vyžadující | ||||
| 16,6 | 2,64 (2,35; 2,97) | 7,0 | <0,0001 | |
| lékařskou pozornost | ||||
| PLATO-definované kategorie krvácení | ||||
| PLATO velké | 3,5 | 2,57 (1,95; 3,37) | 1,4 | <0,0001 |
| Fatální/život ohrožující | 2,4 | 2,38 (1,73; 3,26) | 1,1 | <0,0001 |
| Jiné PLATO velké | 1,1 | 3,37 (1,95; 5,83) | 0,3 | <0,0001 |
| PLATO velké nebo malé | 15,2 | 2,71 (2,40; 3,08) | 6,2 | <0,0001 |
| Definice kategorií krvácení: | ||||
| TIMI velké: Fatální krvácení, nebo jakékoli intrakraniální krvácení, nebo klinicky zjevné krvácení doprovázené | ||||
| poklesem hemoglobinu (Hb) o >50 g/l, nebo pokud vyšetření hemoglobinu není dostupné, pokles hematokritu | ||||
| (Hct) o 15 %. | ||||
| Fatální: Krvácivá příhoda, která přímo vede ke smrti v průběhu 7 dnů. | ||||
| ICH: Intrakraniální krvácení. | ||||
| Jiné TIMI velké: Nefatální non-ICH TIMI velké krvácení. | ||||
| TIMI malé: Klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o 30-50 g/l. | ||||
| TIMI vyžadující lékařskou pozornost: Vyžadující intervenci, nebo vedoucí k hospitalizaci, nebo urychlené | ||||
| vyhodnocení. | ||||
| PLATO velké fatální/život ohrožující: Fatální krvácení, nebo intrakraniální krvácení, nebo intraperikardiální | ||||
| nebo s tamponádou srdce, nebo hypovolemickým šokem nebo závažnou hypotenzí vyžadující podání | ||||
| presorů/inotropních látek nebo operaci nebo klinicky zjevné krvácení s poklesem hemoglobinu o 30-50 g/l nebo | ||||
| podání transfuzí ≥4 jednotek červených krvinek. | ||||
| PLATO velké jiné: Významně omezující, nebo klinicky zjevné krvácení s poklesem hemoglobinu o 30-50 g/l, | ||||
| nebo podání 2-3 transfuzí červených krvinek. | ||||
| PLATO malé: Vyžadující lékařskou intervenci k zastavení nebo léčbě krvácení. | ||||
| Ve studii PEGASUS bylo TIMI velké krvácení častější u tikagreloru 60 mg dvakrát denně než u | ||||
| samotné ASA. Nebylo pozorováno vyšší riziko fatálních krvácení a byl pozorován pouze mírný | ||||
| vzestup intrakraniálních krvácení ve srovnání se samotnou ASA. Ve studii bylo pouze několik | ||||
| fatálních krvácivých příhod, 11 (0,3 %) u tikagreloru 60 mg a 12 (0,3 %) u samotné ASA. Pozorované | ||||
| zvýšené riziko TIMI velkých krvácení u tikagreloru 60 mg bylo způsobeno primárně vyšší četností | ||||
| jiných TIMI velkých krvácení, zvláště příhodami v gastrointestinálním traktu. | ||||
| Zvýšený charakter krvácení podobný TIMI velké byl pozorován v kategoriích krvácení TIMI velké | ||||
| nebo malé a PLATO velké a PLATO velké nebo malé (viz tabulka 3). Přerušení léčby jako důsledek | ||||
| krvácení bylo častější u tikagreloru 60 mg ve srovnání se samotnou ASA (6,2 %, resp. 1,5 %). Většina | ||||
| těchto krvácení nižší závažnosti (klasifikované jako TIMI vyžadující lékařskou pozornost), např. | ||||
| epistaxe, tvorba modřin a hematomů. | ||||
| Profil krvácení u tikagreloru 60 mg byl konzistentní v předem definovaných podskupinách (např. | ||||
| podle věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, rasy, geografické příslušnosti, souběžných podmínek, | ||||
| souběžné léčby a lékařské anamnézy) pro TIMI velké, TIMI velké nebo malé a PLATO velké krvácivé | ||||
| příhody. | ||||
Stránka 12 z 22
| Intrakraniální krvácení: |
|---|
| Intrakraniální krvácení (ICH) bylo hlášeno s podobnou četností u tikagreloru 60 mg a samotné ASA |
| (n=13, 0,2 % v obou léčebných skupinách). Traumatické a chirurgické ICH vykázalo mírné zvýšení u |
| léčby tikagrelorem 60 mg (n=15, 0,2 %) ve srovnání se samotnou ASA (n=10, 0,1 %). U tikagreloru |
| 60 mg bylo 6 fatálních ICH a u ASA samotné 5 fatálních ICH. Výskyt intrakraniálního krvácení byl |
| v obou skupinách nízký s ohledem na významné komorbidity a CV rizikové faktory ve studijní |
| populaci. |
| Dušnost |
| U pacientů léčených tikagrelorem byla hlášena dušnost a pocit tíže na hrudi. Nežádoucí příhody (AEs) |
| zahrnuté pod pojem dušnost (dušnost, klidová dušnost, dušnost při fyzické námaze, paroxysmální |
| noční dušnost a noční dušnost) byly ve studii PLATO hlášeny u 13,8 % pacientů léčených |
| tikagrelorem a u 7,8 % pacientů léčených klopidogrelem. U 2,2 % pacientů užívajících tikagrelor a u |
| 0,6 % pacientů užívajících klopidogrel ve studii PLATO byla dušnost podle zkoušejícího lékaře |
| v příčinné souvislosti s prováděnou léčbou a několik případů bylo závažných (0,14 % tikagrelor; |
| 0,02 % klopidogrel), (viz bod 4.4). Většina hlášených případů dušnosti byla mírné až střední intenzity a |
| většina byla hlášena jako jednotlivá epizoda brzy po zahájení léčby. |
| Ve srovnání s klopidogrelem mohou mít pacienti s astmatem/CHOPN léčení tikagrelorem zvýšené |
| riziko vývoje nezávažné dušnosti (3,29 % tikagrelor oproti 0,53 % klopidogrel) a závažné dušnosti |
| (0,38 % tikagrelor oproti 0,00 % klopidogrel). V absolutních číslech je toto riziko vyšší než pro |
| celkovou populaci studie PLATO. U pacientů s anamnézou astmatu a/nebo CHOPN je třeba podávat |
| tikagrelor opatrně (viz bod 4.4). |
| Asi 30 % epizod odeznělo v průběhu 7 dnů. Do studie PLATO byli zařazováni pacienti |
| s kongestivním srdečním selháním, CHOPN nebo astmatem; tito pacienti a starší pacienti hlásili |
| častěji dušnost. Celkem 0,9 % pacientů na tikagreloru přerušilo léčbu studovanou léčivou látkou |
| v důsledku dušnosti ve srovnání s 0,1 % pacientů užívajících klopidogrel. Vyšší výskyt dušnosti ve |
| skupině s tikagrelorem není spojen s novým výskytem nebo zhoršením onemocnění plic nebo srdce |
| (viz bod 4.4). Tikagrelor neovlivňuje funkční plicní testy. |
| Ve studii PEGASUS byla dušnost hlášena u 14,2 % pacientů, kterým byl podáván tikagrelor 60 mg |
| dvakrát denně a u 5,5 % pacientů na samotné ASA. Podobně jako v PLATO byla většina hlášených |
| případů dušnosti mírné až střední intenzity (viz bod 4.4). Pacienti, kteří hlásili dušnost, byli poněkud |
| starší a častěji měli dušnost, CHOPN nebo astma již při vstupu do studie. |
| Vyšetření |
| Zvýšení koncentrací kyseliny močové: Koncentrace kyseliny močové v séru se u 22 % pacientů |
| užívajících tikagrelor ve studii PLATO zvýšila na více než horní hranici normy ve srovnání s 13 % |
| pacientů na klopidogrelu. Odpovídající počty ve studii PEGASUS byly 9,1 %, resp. 8,8 %, resp. 5,5 % |
| pro tikagrelor 90 mg, resp. 60 mg, resp. placebo. Střední sérová koncentrace kyseliny močové se |
| zvýšila o přibližně 15 % u tikagreloru ve srovnání s přibližně 7,5 % u klopidogrelu. Po ukončení léčby |
| klesla tato hodnota u tikagreloru na 7 %, ale u klopidogrelu nebyl pozorován pokles. Ve studii |
| PEGASUS byl u tikagreloru zjištěn reverzibilní vzestup střední sérové koncentrace kyseliny močové o |
| 6,3 %, resp. 5,6 % ve srovnání s 1,5 % v placebové skupině. Ve studii PLATO byly hlášeny nežádoucí |
| příhody dnavé artritidy u 0,2 % případů u tikagreloru a 0,1 % u klopidogrelu. Odpovídající počty |
| dny/dnavé artritidy ve studii PEGASUS byly 1,6 %, resp. 1,5 %, resp. 1,1 % u tikagreloru 90 mg, resp. |
| 60 mg, resp. placeba. |
| Hlášení podezření na nežádoucí účinky |
| Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to |
| pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, |
| aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: |
| Státní ústav pro kontrolu léčiv |
| Šrobárova 48 |
| 100 41 Praha 10 |
| Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek |
Stránka 13 z 22
| 4.9 Předávkování |
| Tikagrelor je dobře tolerován v jednotlivých dávkách až 900 mg. Ve studii se zvyšujícími se |
| jednotlivými dávkami byla limitujícím faktorem dávky gastrointestinální toxicita. Dalšími klinicky |
| významnými nežádoucími účinky, které se mohou objevit při předávkování je dušnost a komorové |
| pauzy (viz bod 4.8). |
| V případě předávkování se mohou objevit výše uvedené potenciální nežádoucí účinky a je nutné |
| uvažovat o monitorování EKG. |
| V současné době není známo antidotum účinků tikagreloru a tikagrelor nelze odstranit dialýzou (viz |
| bod 5.2). Léčba předávkování má zahrnovat standardní postupy místní lékařské praxe. Očekávaným |
| účinkem při předávkování tikagrelorem je riziko dlouhodobějšího krvácení spojeného s inhibicí |
| trombocytů. Není pravděpodobné, že transfuze trombocytů má klinický přínos u krvácejících pacientů |
| (viz bod 4.4). Pokud dojde ke krvácení, je třeba zahájit další standardní podpůrnou léčbu. |
| 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI |
| 5.1 Farmakodynamické vlastnosti |
| Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika, antiagregancia kromě heparinu |
| ATC kód: B01AC24 |
| Mechanismus účinku |
| Přípravek Plategra obsahuje tikagrelor, který patří chemicky mezi cyklopentyltriazolopyrimidiny |
| (CPTP). Tikagrelor je perorální přímý selektivní reverzibilní antagonista receptoru P2Y , který brání 12 |
| aktivaci a agregaci trombocytů závislé na P2Y a zprostředkované ADP. Tikagrelor neinteraguje 12 |
| přímo s vazným místem pro ADP, ale pokud je navázán na receptor P2Y , brání ADP-indukované 12 |
| signální transdukci. Vzhledem k tomu, že se trombocyty podílí na spouštění a/nebo vývoji |
| trombotických komplikací aterosklerózy, bylo prokázáno, že inhibice funkce trombocytů má za |
| následek snížení rizika CV příhod jako je smrt, IM nebo cévní mozková příhoda. |
| Tikagrelor též zvyšuje lokální hladiny endogenního adenosinu inhibicí rovnovážného nukleosidového |
| transportéru-1 (ENT-1). |
| Bylo prokázáno, že tikagrelor zesiluje u zdravých lidí a u pacientů s AKS následující účinky |
| indukované adenosinem: vazodilatace (průtok koronárními cévami se zvyšuje u zdravých |
| dobrovolníků a pacientů s AKS; bolest hlavy), inhibice funkce trombocytů (v celé lidské krvi in vitro) |
| a dušnost. Ovšem vztah mezi pozorovaným vzestupem adenosinu a klinickými důsledky (např. |
| nemocnost-úmrtnost) nebyl jasně vysvětlen. |
| Farmakodynamické účinky |
| Nástup účinku |
| U pacientů se stabilní koronární arteriální nemocí na ASA vykazuje tikagrelor rychlý nástup farmakologického |
| účinku, což bylo demonstrováno průměrnou inhibicí agregace trombocytů (IPA) v rozsahu asi 41 % |
| 0,5 hodiny po podání iniciální dávky 180 mg tikagreloru, s maximem IPA účinku 89 % 2-4 hodiny po |
| podání a přetrváváním účinku 2-8 hodin. Devadesát procent pacientů vykazovalo konečný rozsah IPA |
| >70 % 2 hodiny po podání. |
| Odeznění účinku |
| Pokud je plánován výkon CABG, je riziko krvácení pro tikagrelor vyšší ve srovnání s klopidogrelem, |
| pokud je léčba vysazena v době kratší než 96 hodin do výkonu. |
| Převod z jiné léčby |
| Převod z léčby klopidogrelem 75 mg na tikagrelor 90 mg dvakrát denně má za následek absolutní |
Stránka 14 z 22
| vzestup IPA o 26,4 % a převod z tikagreloru na klopidogrel má za následek pokles absolutní hodnoty |
|---|
| IPA o 24,5 %. Pacienti mohou být převedeni z klopidogrelu na tikagrelor bez ztráty antiagregačního |
| účinku (viz bod 4.2). |
| Klinická účinnost a bezpečnost |
| Klinické důkazy účinnosti a bezpečnosti tikagreloru byly získány ve dvou klinických studiích fáze 3: |
| • Studii PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], srovnání léčby tikagrelorem a |
| klopidogrelem, oba podávané v kombinaci s ASA a jinou standardní léčbou. |
| • Studii PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in |
| High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], srovnání léčby tikagrelorem v kombinaci |
| s ASA a se samotnou ASA. |
| Studie PLATO (Akutní koronární syndrom) |
| Ve studii PLATO bylo zařazeno 18624 pacientů, kteří byli v průběhu 24 hodin od nástupu symptomů |
| nestabilní anginy pectoris (UA), infarktu myokardu bez elevace úseku ST (NSTEMI) nebo infarktu |
| myokardu s elevací úseku ST (STEMI) přijati a ošetřeni medikamentózně, nebo u nich byla provedena |
| perkutánní koronární intervence (PCI), nebo CABG. |
| Klinická účinnost |
| Při denní dávce ASA prokázal tikagrelor 90 mg dvakrát denně lepší výsledky než klopidogrel 75 mg |
| denně v prevenci složeného cílového parametru CV smrti, IM nebo cévní mozkové příhody, s tím, že |
| rozdíl byl hlavně u CV smrti a MI. Pacientům byla podána iniciální dávka 300 mg klopidogrelu (až |
| 600 mg, pokud měli PCI) nebo 180 mg tikagreloru. |
| Tento rozdíl byl zaznamenán časně (absolutní snížení rizika [ARR] 0,6 % a relativní snížení rizika |
| [RRR] o 12 % po 30 dnech) a léčebný efekt byl konstantní po celou dobu 12 měsíců, vedoucí k ARR |
| 1,9 % za rok a RRR o 16 %. Tyto výsledky předpokládají, že je vhodné pacienty léčit tikagrelorem |
| 90 mg dvakrát denně po dobu 12 měsíců (viz bod 4.2). Léčba 54 pacientů s AKS tikagrelorem namísto |
| klopidogrelem vede k prevenci 1 aterotrombotické příhody; léčba 91 pacienta vede k prevenci 1 CV |
| smrti (viz obrázek 1 a tabulka 4). |
| Lepší léčebný efekt tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem je konzistentní v mnoha podskupinách, |
| včetně tělesné hmotnosti; pohlaví; lékařské anamnézy diabetes mellitus, tranzitorní ischemické ataky |
| nebo nehemoragické cévní mozkové příhody, nebo revaskularizace; souběžně podávaných léčiv |
| zahrnujících hepariny, GpIIb/IIIa inhibitory a inhibitory protonové pumpy (viz bod 4.5); konečné |
| diagnózy příhody (STEMI, NSTEMI nebo UA); a léčebné taktiky sledované při randomizaci |
| (invazivní nebo farmakologická). |
| Slabě významná léčebná interakce byla pozorována s regionem, kde poměr rizik (HR) pro primární |
| cílový parametr upřednostňuje tikagrelor mimo severní Ameriku, ale klopidogrel v severní Americe, |
| což reprezentuje přibližně 10 % celkové studované populace (hodnota p=0,045 pro tuto interakci). |
| Exploratorní analýza předpokládá možný vztah mezi dávkou ASA takového charakteru, že byla |
| pozorována snížená účinnost tikagreloru se zvyšující se dávkou ASA. Dlouhodobá denní dávka ASA |
| podávaná spolu s tikagrelorem má být 75-150 mg (viz body 4.2 a 4.4). |
| Obrázek 1 ukazuje odhadované riziko do výskytu jakékoliv příhody ve složeném primárním cílovém |
| parametru účinnosti. |
| Obrázek 1 Analýza primárního složeného cílového parametru CV smrti, IM a cévní mozkové |
| příhody (PLATO) |
Tikagrelor v s bez-ST léčených voperován
Tabulka
Stránka 15 z 22
| Tikagrelor snižoval výskyt primárního složeného cílového parametru ve srovnání s klopidogrelem jak | |||||
| v populaci UA/NSTEMI, tak STEMI (tabulka 4). Tikagrelor 90 mg dvakrát denně v kombinaci | |||||
| s nízkou dávkou ASA lze použít u pacientů s AKS (nestabilní anginou pectoris, s infarktem myokardu | |||||
| bez-ST elevace [NSTEMI] nebo s infarktem myokardu s elevací ST [STEMI]); včetně pacientů | |||||
| éčených a pacientů, kteří byli ošetřeni perkutánní koronární intervencí (PCI) nebo kterým byl | |||||
| voperován koronární arteriální by-pass (CABG). | |||||
| Tabulka 4 Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů (PLATO) | |||||
| Tikagrelor | Klopidogrel | ||||
| 90 mg dvakrát | 75 mg jednou | ||||
| denně (% | denně (% | ARRa | RRRa (%) | ||
| Hodnota p | |||||
| pacientů | pacientů | (%/rok) | (95% CI) | ||
| s příhodou) | s příhodou) | ||||
| n=9333 | n=9291 | ||||
| CV smrt, IM (kromě | |||||
| němého IM) nebo | |||||
| 9,3 | 10,9 | 1,9 | 16 (8; 23) | 0,0003 | |
| cévní mozková | |||||
| příhoda | |||||
| Invazivní taktika | 8,5 | 10,0 | 1,7 | 16 (6; 25) | 0,0025 |
| Neinvazivní taktika | 11,3 | 13,2 | 2,3 | 15 (0,3; 27) | 0,0444d |
| CV smrt | 3,8 | 4,8 | 1,1 | 21 (9; 31) | 0,0013 |
| IM (kromě němého | |||||
| 5,4 | 6,4 | 1,1 | 16 (5; 25) | 0,0045 | |
| IM)b | |||||
| Cévní mozková | |||||
| 1,3 | 1,1 | -0,2 | -17(-52; 9) | 0,2249 | |
| příhoda | |||||
Stránka 16 z 22
| Smrt ze všech příčin, IM (kromě němého IM) nebo cévní mozková příhody | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| 9,7 | 11,5 | 2,1 | 16 (8; 23) | 0,0001 | |
| CV smrt, celkem IM, cévní mozková příhoda, SRI, RI, TIA nebo jiné ATEc | |||||
| 13,8 | 15,7 | 2,1 | 12 (5; 19) | 0,0006 | |
| Úmrtnost ze všech příčin | |||||
| 4,3 | 5,4 | 1,4 | 22 (11; 31) | 0,0003d | |
| Trombóza do definitivního stentu | |||||
| 1,2 | 1,7 | 0,6 | 32 (8; 49) | 0,0123d | |
| a ARR = absolutní snížení rizika; RRR = relativní snížení rizika = (1 – poměr rizik) x 100 %. Záporná | |||||
| hodnota RRR ukazuje na zvýšení relativního rizika. | |||||
| b kromě němého infarktu myokardu. | |||||
| c SRI = závažná rekurentní ischemie; RI = rekurentní ischemie; TIA = tranzitorní ischemická ataka; ATE = | |||||
| arteriální trombotická příhoda. Celkem IM zahrnuje němý IM, kde datum příhody je uveden jako datum, | |||||
| kdy byl odhalen. | |||||
| d nominální hodnota významnosti; všechny ostatní jsou formálně statisticky významné podle | |||||
| předdefinovaného hierarchického testování. | |||||
| PLATO genetická podstudie | |||||
| Genotypizace CYP2C19 a ABCB1 u 10285 pacientů ve studii PLATO poskytuje asociaci mezi | |||||
| genotypem a výsledky studie PLATO. Vyšší účinnost tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem na | |||||
| snížení CV příhod nebyla významně ovlivněna CYP2C19 u pacientů s genotypem ABCB1. Podobně | |||||
| jako v celé studii PLATO, se neliší velká krvácení PLATO celkem mezi tikagrelorem a klopidogrelem | |||||
| bez ohledu na CYP2C19 nebo ABCB1 genotyp. Velká non-CABG krvácení PLATO byla u pacientů | |||||
| s jednou nebo více chybějícími funkčními alelami CYP2C19 zvýšena u tikagreloru ve srovnání | |||||
| s klopidogrelem, ale byla podobná jako u klopidogrelu u pacientů bez ztracených funkčních alel. | |||||
| Souhrnný kombinovaný parametr účinnosti a bezpečnosti | |||||
| Souhrnný kombinovaný parametr účinnosti a bezpečnosti (CV smrt, IM, cévní mozková příhoda, nebo | |||||
| „celkem velké“ krvácení definované podle PLATO) ukazuje, že celkově lepší účinnost tikagreloru ve | |||||
| srovnání s klopidogrelem není negována velkými krvácivými příhodami (ARR 1,4 %; RRR 8 %; HR | |||||
| 0,92; p=0,0257) po dobu 12 měsíců po AKS. | |||||
| Klinická bezpečnost | |||||
| Podstudie Holter | |||||
| V průběhu studie PLATO řešitelé prováděli u podskupiny téměř 3000 pacientů Holterovo | |||||
| monitorování všech komorových pauz a jiných arytmií. U přibližně 2000 pacientů bylo monitorování | |||||
| provedeno v akutní fázi AKS a po jednom měsíci. Primární sledovaným parametrem byl výskyt | |||||
| komorových pauz ≥3 sekundy. V akutní fázi mělo komorové pauzy více pacientů na tikagreloru (6,0 %) | |||||
| než na klopidogrelu (3,5 %), po jednom měsíci 2,2 %, resp. 1,6 % (viz bod 4.4). Zvýšení počtu | |||||
| komorových pauz v akutní fázi AKS bylo více vyznačeno u pacientů na tikagreloru s anamnézou | |||||
| chronického srdečního selhání (9,2 % oproti 5,4 % u pacientů bez této anamnézy; u pacientů na | |||||
| klopidogrelu 4,0 % s anamnézou chronického srdečního selhání oproti 3,6 % u pacientů bez této | |||||
| anamnézy). Tato nerovnováha se neprojevila po jednom měsíci: 2,0 % oproti 2,1 % pro pacienty na | |||||
| tikagreloru s- resp. bez anamnézy chronického srdečního selhání; 3,8 % oproti 1,4 % u klopidogrelu. | |||||
| Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí klinické následky spojené s touto nerovnováhou (včetně | |||||
| voperování kardiostimulátoru) u této populace pacientů. | |||||
| Studie PEGASUS (anamnéza infarktu myokardu) | |||||
| Studie PEGASUS TIMI-54 byla „event-driven“ randomizovaná dvojitě zaslepená placebem | |||||
| kontrolovaná mezinárodní multicentrická klinická studie v paralelních skupinách, která zařadila | |||||
| 21162 pacientů. Hodnotila prevenci aterotrombotických příhod tikagrelorem ve dvou dávkách (90 mg | |||||
| dvakrát denně nebo 60 mg dvakrát denně) v kombinaci s nízkou dávkou ASA (75-150 mg) ve | |||||
| srovnání se samotnou ASA u pacientů s anamnézou IM a dalších rizikových faktorů aterotrombózy. |
Stránka 17 z 22
| Pacienti vhodní k zařazení do studie byli ve věku 50 let a starší, s anamnézou IM (1 až 3 roky před | ||||||
| randomizací) a nejméně jedním z následujících rizikových faktorů aterotrombózy: věk ≥65 let, diabetes | ||||||
| mellitus vyžadující farmakologickou léčbu, anamnéza druhého dřívějšího IM, průkaz vícečetného | ||||||
| postižení CAD nebo chronická renální dysfunkce v konečném stádiu. | ||||||
| Pacienti nebyli vhodní pro zařazení do studie, pokud u nich bylo plánováno nasazení antagonistů | ||||||
| P2Y receptoru, dipyridamolu, cilostazolu nebo antikoagulační léčby v průběhu studijního období; 12 | ||||||
| pokud měli poruchu krvácení nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo intrakraniální krvácení | ||||||
| v anamnéze, nádor centrální nervové soustavy, nebo abnormalitu intrakraniálních cév, pokud krváceli | ||||||
| z gastrointestinálního traktu v uplynulých 6 měsících nebo podstoupili chirurgický výkon v posledních | ||||||
| 30 dnech. | ||||||
| Klinická účinnost | ||||||
| Obrázek 2 Analýza primárních klinických složených cílových parametrů CV smrti, IM a cévní | ||||||
| mozkové příhody (PEGASUS) | ||||||
| Tabulka 5 Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (PEGASUS) | ||||||
| Tikagrelor 60 mg dvakrát denně + | ||||||
| ASA | Samotná ASA n=7067 | Hodnota p | ||||
| n=7045 | ||||||
| Charakteristika | ||||||
| Pacienti | Pacienti | |||||
| KM % | HR (95% CI) | KM % | ||||
| s příhodou | s příhodou | |||||
| Primární cílový parametr | ||||||
| Složený parametr CV smrti/IM/cévní mozkové příhody | ||||||
| 0,84 | ||||||
| 487 (6,9 %) | 7,8 % | 578 (8,2 %) | 9,0 % | 0,0043 (s) | ||
| (0,74; 0,95) | ||||||
Stránka 18 z 22
| CV smrt | 0,83 | 210 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 174 (2,5 %) | 2,9 % | 3,4 % | 0,0676 | |||
| (0,68; 1,01) | (3,0 %) | |||||
| IM | 0,84 | |||||
| 285 (4,0 %) | 4,5 % | 338 (4,8 %) | 5,2 % | 0,0314 | ||
| (0,72; 0,98) | ||||||
| Cévní mozková příhoda | 0,75 | |||||
| 91 (1,3 %) | 1,5 % | 122 (1,7 %) | 1,9 % | 0,0337 | ||
| (0,57; 0,98) | ||||||
| Sekundární cílové parametry | ||||||
| CV smrt | 0,83 | 210 | ||||
| 174 (2,5 %) | 2,9 % | 3,4 % | - | |||
| (0,68; 1,01) | (3,0 %) | |||||
| Všechny příčiny úmrtí | 0,89 | |||||
| 289 (4,1 %) | 4,7 % | 326 (4,6 %) | 5,2 % | - | ||
| (0,76; 1,04) | ||||||
| Poměr rizik a hodnota p jsou vypočteny odděleně pro tikagrelor oproti léčbě samotnou ASA za použití Cox modelu | ||||||
| proporcionálních rizik s léčebnými skupinami jako jedinou vysvětlující proměnnou. | ||||||
| KM podíl (%) vypočtený pro 36 měsíců. | ||||||
| Poznámka: počet prvních příhod pro komponenty CV smrti, IM a cévní mozkové příhody vyjadřuje aktuální počet prvních | ||||||
| příhod pro každou komponentu zvlášť a nepřipočítávají se k počtu příhod ve složeném cílovém parametru. | ||||||
| (s) vyjadřuje statistickou významnost. | ||||||
| CI = konfidenční interval; CV = kardiovaskulární; HR = poměr rizik; KM = Kaplan-Meier; IM = infarkt myokardu; n = | ||||||
| počet pacientů. | ||||||
| Jak režim tikagrelor 60 mg dvakrát denně, tak 90 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA byly | ||||||
| výhodnější než samotná ASA v prevenci aterotrombotických příhod (složený cílový parametr: CV | ||||||
| smrt, IM a cévní mozková příhoda) s konzistentním léčebným účinkem po celou dobu trvání studie. | ||||||
| Tím bylo dosaženo 16% RRR, resp. 1,27% ARR pro tikagrelor 60 mg a 15% RRR, resp. 1,19% ARR | ||||||
| pro tikagrelor 90 mg. | ||||||
| Ačkoli byl profil účinnosti 90 mg a 60 mg podobný, existují důkazy, že nižší dávka je lépe tolerována a | ||||||
| má lepší bezpečnostní profil ve vztahu k riziku krvácení a dušnosti. Z tohoto důvodu se k prevenci | ||||||
| aterotrombotických příhod (CV smrt, IM a cévní mozková příhoda) u pacientů s anamnézou IM a | ||||||
| vysokým rizikem vývoje aterotrombotických příhod doporučuje pouze tikagrelor 60 mg dvakrát denně | ||||||
| v kombinaci s ASA. | ||||||
| Tikagrelor 60 mg dvakrát denně ve srovnání se samotnou ASA snižoval významně primární složený | ||||||
| cílový parametr CV smrti, IM a cévní mozkové příhody. Každá z komponent přispívala ke snížení | ||||||
| primárního složeného cílového parametru (CV smrt 17 % RRR, IM 16 % RRR a cévní mozková | ||||||
| příhoda 25 % RRR). | ||||||
| RRR pro složený cílový parametr v období od 1 do 360 dnů (17 % RRR) a od 361 dnů dále (16 % | ||||||
| RRR) bylo podobné. Existují pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti podávání tikagreloru po | ||||||
| dobu delší než 3 roky. | ||||||
| Neexistují důkazy o prospěchu tikagreloru (žádné snížení primárního složeného cílového parametru | ||||||
| CV smrti, IM a cévní mozkové příhody), pokud byl tikagrelor 60 mg dvakrát denně podáván klinicky | ||||||
| stabilním pacientům >2 roky od IM, nebo více než 1 rok po přerušení předchozí léčby inhibitorem | ||||||
| ADP receptoru (viz též bod 4.2). | ||||||
| Klinická bezpečnost | ||||||
| Četnost přerušení léčby tikagrelorem 60 mg dvakrát denně v důsledku krvácení nebo dušnosti byla | ||||||
| vyšší u pacientů >75 let (42 %) než u mladších pacientů (rozmezí: 23-31 %) s rozdílem oproti placebu | ||||||
| vyšším než 10 % (42 % oproti 29 %) u pacientů >75 let. | ||||||
| Pediatrická populace | ||||||
| V randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III s paralelními skupinami (HESTIA 3) bylo randomizováno | ||||||
| 193 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 18 let) se srpkovitou anémií, kteří dostávali placebo nebo | ||||||
| tikagrelor v dávkách 15 mg až 45 mg dvakrát denně v závislosti na tělesné hmotnosti. Užívání | ||||||
| tikagreloru vedlo k mediánu inhibice trombocytů 35 % před podáním dávky a 56 % 2 hodiny po | ||||||
| podání dávky v ustáleném stavu. |
Stránka 19 z 22
| Ve srovnání s placebem nezaznamenal tikagrelor léčebný přínos v poměru vazookluzivních krizí. |
| Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií |
| s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím tikagrelor u všech podskupin pediatrické populace |
| s akutním koronárním syndromem (AKS) a anamnézou infarktu myokardu (IM), (informace o použití |
| u dětí viz bod 4.2). |
| 5.2 Farmakokinetické vlastnosti |
| Tikagrelor vykazuje lineární farmakokinetiku a expozice tikagreloru a aktivnímu metabolitu tikagreloru |
| (AR-C124910XX) přibližně odpovídá podané dávce až do 1260 mg. |
| Absorpce |
| Absorpce tikagreloru je rychlá se střední hodnotou t přibližně 1,5 hodiny. Tvorba hlavního metabolitu max |
| v plazmě AR-C124910XX (též aktivní) z tikagreloru je rychlá se střední hodnotou t přibližně max |
| 2,5 hodiny. Po perorálním podání jedné dávky tikagreloru 90 mg nalačno zdravým subjektům je C max |
| 529 ng/ml a AUC je 3451 ng*h/ml. Poměr metabolitu a mateřské látky je 0,28 pro C a 0,42 pro AUC. max |
| Farmakokinetika tikagreloru a AR-C124910XX pacientům s anamnézou IM byla obecně podobná jako |
| u AKS populace. Na základě populační farmakokinetické analýzy studie PEGASUS byl medián C , max |
| resp. AUC v rovnovážném stavu po podání tikagreloru 60 mg 391 ng/ml, resp. 3801 ng*h/ml. Pro |
| tikagrelor 90 mg byl medián C , resp. AUC v rovnovážném stavu 627 ng/ml, resp. 6255 ng*h/ml. max |
| Průměrná absolutní hodnota biologické dostupnosti tikagreloru je odhadnuta na 36 %. Příjem stravy |
| s vysokým obsahem tuků vedl k 21% zvýšení AUC tikagreloru a 22% snížení C aktivního metabolitu, max |
| ale neměl vliv na C tikagreloru nebo AUC aktivního metabolitu. Tyto malé změny mají max |
| pravděpodobně minimální klinické důsledky, a proto lze tikagrelor podávat s jídlem i bez jídla. |
| Tikagrelor i jeho aktivní metabolit jsou substráty pro P-gp. |
| Tikagrelor podaný perorálně nebo přes nazogastrickou sondu do žaludku jako rozdrcené tablety |
| smísené s vodou, má srovnatelnou biologickou dostupnost jako celé tablety s ohledem na AUC a C pro max |
| tikagrelor a aktivní metabolit. Úvodní expozice (0,5 a 1 hodinu po podání) po podání rozdrcených |
| tablet ve směsi s vodou byla vyšší ve srovnání s celými tabletami a s celkově stejným koncentračním |
| profilem v dalším období (2 až 48 hodin). |
| Distribuce |
| Distribuční objem tikagreloru v ustáleném stavu je 87,5 litrů. Tikagrelor a aktivní metabolit jsou |
| z velké části vázány na plazmatické bílkoviny (>99,0 %). |
| Biotransformace |
| CYP3A4 je hlavním enzymem zodpovědným za metabolismus tikagreloru, tvorbu aktivního |
| metabolitu a interakce se substráty pro CYP3A4 ve smyslu aktivace až inhibice. |
| Hlavním metabolitem tikagreloru je AR-C124910XX, který je též aktivní, což bylo potvrzeno |
| v podmínkách in vitro vazbou na P2Y ADP-receptor pro trombocyty. Systémová expozice aktivnímu 12 |
| metabolitu je přibližně 30-40 % expozice tikagreloru. |
| Eliminace |
| Hlavní cestou vylučování tikagreloru je eliminace jaterním metabolismem. Pokud je podán |
| radioaktivně značený tikagrelor, vyloučí se průměrně 84 % radioaktivity (57,8 % do stolice, 26,5 % do |
| moči). Z podané dávky se do moči vyloučí méně než 1 % tikagreloru a aktivního metabolitu. Hlavní |
| cestou vylučování aktivního metabolitu je pravděpodobně biliární sekrece. Průměrný t je přibližně 7 h 1/2 |
| pro tikagrelor a 8,5 h pro aktivní metabolit. |
| Zvláštní populace |
| Starší pacienti |
| U starších pacientů (≥75 let) byla ve srovnání s mladými pozorována vyšší expozice tikagreloru i |
Stránka 20 z 22
| aktivnímu metabolitu (přibližně o 25 % pro C i AUC) u pacientů s AKS ve srovnání s mladšími max |
|---|
| pacienty ve farmakokinetické populační analýze. Tyto rozdíly se nepovažují za klinicky významné (viz |
| bod 4.2). |
| Pediatrická populace |
| U dětí se srpkovitou anémií jsou k dispozici omezené údaje (viz body 4.2 a 5.1). |
| Ve studii HESTIA 3 byl pacientům ve věku od 2 do 18 let s tělesnou hmotností ≥12 až ≤24 kg, >24 až |
| ≤48 kg a >48 kg podáván tikagrelor jako pediatrické dispergovatelné 15 mg tablety v dávkách 15, 30 a |
| 45 mg dvakrát denně. Na základě populační farmakokinetické analýzy byla průměrná AUC |
| v ustáleném stavu v rozmezí od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml a průměrná C v rozmezí od max |
| 143 ng/ml do 206 ng/ml. |
| Pohlaví |
| U žen ve srovnání s muži byla pozorována vyšší expozice tikagreloru a aktivnímu metabolitu. Rozdíly |
| se nepovažují za klinicky významné. |
| Porucha funkce ledvin |
| U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) ve srovnání |
| s pacienty s normální funkcí ledvin byla pozorována o přibližně 20 % nižší expozice tikagreloru a |
| expozice aktivnímu metabolitu byla přibližně o 17 % vyšší. |
| U pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění na hemodialýze, byla AUC, resp. C při max |
| podávání 90 mg tikagreloru v den bez dialýzy o 38 %, resp. 51 % vyšší ve srovnání s pacienty |
| s normální funkcí ledvin. Podobný nárůst expozice byl pozorován při podání tikagreloru bezprostředně |
| před dialýzou (49 %, resp. 61 %), což ukazuje, že tikagrelor nelze odstranit dialýzou. Expozice |
| aktivnímu metabolitu se zvýšila v menší míře (AUC 13-14 % a C 17-36 %). Inhibice účinku max |
| tikagreloru na agregaci krevních destiček (IPA) byla nezávislá na dialýze u pacientů v konečném |
| stádiu renálního onemocnění, podobně jako u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2). |
| Porucha funkce jater |
| U pacientů s mírnou poruchou funkce byly hodnoty C , resp. AUC pro tikagrelor o 12 %, resp. 23 % max |
| vyšší ve srovnání se zdravými jedinci, avšak IPA účinek tikagreloru byl podobný mezi oběma |
| skupinami. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku. Tikagrelor nebyl |
| studován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater a neexistují žádné farmakokinetické údaje u |
| pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater. U pacientů, kteří měli střední nebo závažnou |
| elevaci v jednom nebo více jaterních funkčních testech na vstupu byly plazmatické koncentrace |
| tikagreloru v průměru podobné nebo mírně vyšší ve srovnání se subjekty bez elevací. U pacientů |
| s mírnou poruchou funkce jater se nedoporučuje upravovat dávku (viz body 4.2 a 4.4). |
| Etnická příslušnost |
| Pacienti asijského původu mají v průměru o 39 % vyšší biologickou dostupnost ve srovnání |
| s bělošskou populací. Pacienti, kteří se sami identifikují s černou populací, mají o 18 % nižší |
| biologickou dostupnost tikagreloru ve srovnání s bělošskou populací. V klinicko-farmakologických |
| studiích byla expozice (C a AUC) japonské populace tikagreloru o přibližně 40 % (20 % po úpravě na max |
| tělesnou hmotnost) vyšší ve srovnání s bělošskou populací. Expozice pacientů, kteří se sami |
| identifikovali jako Hispánci nebo Latinoameričané, byla podobná jako u bělošské populace. |
| 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti |
| Neklinické údaje pro tikagrelor a jeho hlavní metabolit neprokázaly neakceptovatelné riziko |
| nežádoucích účinků pro člověka na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, |
| toxikologických studií po jednorázovém a opakovaném podání dávky a hodnocení genotoxického |
| potenciálu. |
| U několika zvířecích modelů byla pozorována gastrointestinální iritace v rozmezí klinicky relevantních |
| expozic (viz bod 4.8). |
Stránka 21 z 22
| Tikagrelor podávaný ve vysokých dávkách samicím laboratorních potkanů vykazoval zvýšený výskyt |
|---|
| děložních tumorů (adenokarcinomy) a zvýšený výskyt jaterních adenomů. Pravděpodobným |
| mechanismem vzniku děložních tumorů je hormonální nerovnováha, která může vést ke vzniku |
| nádorů u laboratorních potkanů. Mechanismem pro tvorbu jaterních adenomů je pravděpodobně pro |
| hlodavce specifická enzymová indukce v játrech. Z tohoto důvodu nejsou pozorované kancerogenní |
| účinky pravděpodobně relevantní pro lidi. |
| U laboratorních potkanů byly pozorovány menší vývojové anomálie po podání dávek toxických pro |
| matku (bezpečnostní poměr 5,1). U králíků bylo pozorováno mírné zpoždění vyzrávání jater a skeletu u |
| plodů po podání vysoké dávky při absenci známek toxicity pro matku (bezpečnostní poměr 4,5). |
| Studie u laboratorních potkanů a králíků prokázaly reprodukční toxicitu, s mírně sníženým přírůstkem |
| tělesné hmotnosti březích samic a sníženou životaschopností mláďat, sníženou porodní hmotností a |
| zpomaleným růstem. Tikagrelor vyvolával nepravidelné cykly (převážně prodloužené) u samic |
| laboratorních potkanů, ale neovlivnil celkovou plodnost samců a samic laboratorních potkanů. |
| Farmakokinetické studie provedené s radioaktivně značeným tikagrelorem ukázaly, že se mateřská |
| látka i její metabolity vylučují do mléka laboratorních potkanů (viz bod 4.6). |
| 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE |
| 6.1 Seznam pomocných látek |
| Jádro tablety |
| Mannitol (E421) |
| Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého (E341) |
| Sodná sůl karboxymethylškrobu |
| Hypromelosa |
| Magnesium-stearát (E470b) |
| Potahová vrstva tablety |
| Hypromelosa |
| Oxid titaničitý (E171) |
| Makrogol |
| Červený oxid železitý (E172) |
| Černý oxid železitý (E172) |
| 6.2 Inkompatibility |
| Neuplatňuje se. |
| 6.3 Doba použitelnosti |
| 3 roky |
| 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání |
| Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. |
| 6.5 Druh obalu a obsah balení |
| Krabička obsahující průhledné PVC-PVDC/Al blistry se 14 potahovanými tabletami |
| Velikost balení 56 potahovaných tablet. |
| 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku |
- 2025
Stránka 22 z 22
| Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. |
|---|
| 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
| Egis Pharmaceuticals PLC |
| 1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38 |
| Maďarsko |
| 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA |
| 16/354/21-C |
| 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE |
| Datum první registrace: 5. 4. 2022 |
| Datum posledního prodloužení registrace: |
| 10. DATUM REVIZE TEXTU |