SPC

SPC227756

27. května 2026

SPC227756

Stránka 1 z 27

Sp. zn. sukls358731/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Modylan 2,5 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg apixabanu.

Pomocná látka/pomocné látky se známým účinkem
Jedna 2,5mg potahovaná tableta obsahuje 63 mg laktosy (viz bod 4.4).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)
Žluté, kulaté, potahované tablety o průměru 6,1 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence žilních tromboembolických příhod (venous thromboembolic events, VTE) u dospělých
pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací
síní (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) a s jedním nebo více rizikovými faktory jako jsou
předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA); věk ≥75 let; hypertenze;
diabetes mellitus; symptomatické srdeční selhání (třída NYHA ≥II).

Léčba hluboké žilní trombózy (deep vein thrombosis, DVT) a plicní embolie (PE), a prevence
rekurentní DVT a PE u dospělých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Prevence VTE (VTEp): elektivní náhrada kyčelního nebo kolenního kloubu
Doporučená dávka apixabanu je 2,5 mg perorálně dvakrát denně. Počáteční dávka má být užita 12 až
24 hodin po operaci.

Lékař má při rozhodování o době podání během tohoto časového okna zvážit potenciální přínos
časnějšího užití antikoagulancií k profylaxi VTE stejně jako rizika pooperačního krvácení.

Pacienti po náhradě kyčelního kloubu:
Doporučená délka léčby je 32 až 38 dnů.

Pacienti po náhradě kolenního kloubu:
Doporučená délka léčby je 10 až 14 dnů.

Stránka 2 z 27

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF):
Doporučená dávka apixabanu je 5 mg perorálně dvakrát denně.

Snížení dávky
Doporučená dávka apixabanu je 2,5 mg perorálně dvakrát denně u pacientů s NVAF a za přítomnosti
nejméně dvou z následujících skutečností: věk ≥80 let, tělesná hmotnost ≤60 kg nebo kreatinin v séru
≥1,5 mg/dl (133 mikromolů/l).

Léčba má být dlouhodobá.

Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
Doporučená dávka apixabanu k léčbě akutní DVT a léčbě PE je 10 mg užívaných perorálně dvakrát
denně po dobu prvních 7 dnů; poté se užívá 5 mg perorálně dvakrát denně. Podle dostupných
doporučených lékařských postupů má krátké trvání léčby (nejméně 3 měsíce) vycházet z přechodných
rizikových faktorů (např. nedávná operace, úraz, imobilizace).

Doporučená dávka apixabanu k prevenci rekurentní DVT a PE je 2,5 mg užívaných perorálně dvakrát
denně. Je-li prevence rekurentní DVT a PE indikována, má se dávka 2,5 mg dvakrát denně nasadit po
dokončení šestiměsíční léčby apixabanem 5 mg dvakrát denně nebo jiným antikoagulanciem, jak
ukazuje Tabulka 1 (viz také bod 5.1).

Tabulka 1: Doporučená dávka (VTEt)
	Rozpis dávkování	Maximální denní dávka

Léčba DVT nebo PE	10 mg dvakrát denně po dobu prvních	20 mg
	7po dtné ů5 mg dvakrát denně	10 mg
Prevence rekurentní DVT a/nebo
PE po dokončení 6 měsíců léčby	2,5 mg dvakrát denně	5 mg
DVT nebo PE

Celkové trvání léčby musí být upraveno individuálně po pečlivém vyhodnocení přínosu léčby oproti
riziku krvácení (viz bod 4.4).

Vynechaná dávka
Jestliže dojde k vynechání dávky, pacient má přípravek Modylan užít ihned, jak si vzpomene, a potom
pokračovat v užívání dvakrát denně jako předtím.

Převedení léčby
Převedení léčby z parenterálních antikoagulancií na přípravek Modylan (a naopak) může být provedeno
v následující plánované dávce (viz bod 4.5). Tyto léčivé přípravky nemají být podávány současně.

Převedení léčby z antagonisty vitamínu K (VKA) na přípravek Modylan
Při převádění pacienta z léčby antagonistou vitamínu K (VKA) na přípravek Modylan je třeba vysadit
warfarin nebo jinou léčbu VKA a nasadit přípravek Modylan, pokud je mezinárodní normalizovaný
poměr (INR) <2.

Převedení z přípravku Modylan na léčbu VKA
Při převádění pacienta z přípravku Modylan na léčbu VKA, je třeba pokračovat v podávání přípravku
Modylan nejméně po dobu dvou dnů od zahájení léčby VKA. Po dvou dnech společného podávání
přípravku Modylan a léčby VKA, je třeba před další plánovanou dávkou přípravku Modylan zjistit
INR. Ve společném podávání přípravku Modylan a léčby VKA, je třeba pokračovat, dokud nebude INR
≥2.

Starší pacienti
VTEp a VTEt – Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2)

NVAF – Není nutná žádná úprava dávkování, pokud nejsou splněna kritéria pro snížení dávky (viz

Stránka 3 z 27

Snížení dávky na začátku bodu 4.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin platí následující doporučení:
- pro prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu (VTEp), pro léčbu
DVT, léčbu PE a prevenci rekurentní DVT a PE (VTEt) není nutná žádná úprava dávky (viz
bod 5.2).
- pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
(NVAF) a hodnotou kreatininu v séru ≥1,5 mg/dl (133 mikromolů/l) spojenou s věkem ≥80 let
nebo tělesnou hmotností ≤60 kg, je snížení dávky nezbytné a popsané výše. Při absenci dalších
kritérií pro snížení dávky (věk, tělesná hmotnost) není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min) platí tato doporučení
(viz body 4.4 a 5.2):
- pro prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu (VTEp), pro léčbu
DVT, léčbu PE a prevenci rekurentní DVT a PE (VTEt) je třeba užívat apixaban s opatrností;
- pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF mají pacienti
dostávat nižší dávku apixabanu, 2,5 mg dvakrát denně.

U pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min nebo u pacientů podstupujících dialýzu nejsou klinické
zkušenosti, a proto se apixaban nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Přípravek Modylan je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s koagulopatií a
klinicky zjevným rizikem krvácení (viz bod 4.3).

Přípravek se nedoporučuje podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Přípravek se má používat s opatrností u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
(třída A nebo B dle Childa a Pugha). U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není
nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy alaninaminotransferázou (ALT) / aspartátaminotransferázou
(AST) >2x ULN nebo celkovým bilirubinem ≥1,5x ULN byli z klinických studií vyřazeni. Proto je
nutné u této populace užívat apixaban s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Před nasazením přípravku
Modylan mají být provedeny testy jaterních funkcí.

Tělesná hmotnost
VTEp a VTEt – Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2)

NVAF – Není nutná žádná úprava dávkování, pokud nejsou splněna kritéria pro snížené dávkování
(viz Snížené dávkování na začátku bodu 4.2).

Pohlaví
Není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2)

Pacienti podstupující katetrizační ablaci (NVAF)
Pacienti podstupující katetrizační ablaci mohou pokračovat v užívání apixabanu (viz body 4.3, 4.4 a
4.5).

Pacienti podstupující kardioverzi
Pacientům s NVAF, kteří vyžadují kardioverzi, lze nasadit apixaban nebo pokračovat v jeho podávání.

U pacientů dříve neléčených antikoagulancii je nutné před kardioverzí za účelem vyloučení trombu
v levé síni zvážit použití zobrazovací metody (např. transezofageální echokardiografie (TEE) nebo
počítačové tomografie (CT)) v souladu se zavedenými lékařskými postupy.

U pacientů, kteří zahajují léčbu apixabanem, je třeba před kardioverzí podávat 5 mg dvakrát denně po

Stránka 4 z 27

dobu nejméně 2,5 dne (5 jednotlivých dávek), což zajistí adekvátní antikoagulaci (viz bod 5.1). Pokud
pacient splňuje kritéria pro snížení dávky (viz výše uvedené body Snížení dávky a Porucha funkce
ledvin), dávkovací režim se změní na 2,5 mg apixabanu dvakrát denně po dobu nejméně 2,5 dne
(5 jednotlivých dávek).

Pokud je kardioverzi nutné provést ještě před podáním 5 dávek apixabanu, podá se jednorázová
nasycovací dávka 10 mg následovaná 5 mg dvakrát denně. Pokud pacient splňuje kritéria pro snížení
dávky, dávkovací režim se změní na 5mg jednorázovou nasycovací dávku následovanou 2,5 mg
dvakrát denně (viz výše uvedené body Snížení dávky a Porucha funkce ledvin). Nasycovací dávka má
být podaná nejméně 2 hodiny před kardioverzí (viz bod 5.1).

U všech pacientů podstupujících kardioverzi je nutné před kardioverzí potvrdit, že pacient užil
apixaban podle předpisu. Při rozhodování o zahájení a délce léčby je nutné vzít v úvahu zavedené
doporučené postupy pro antikoagulační léčbu u pacientů podstupujících kardioverzi.

Pacienti s NVAF a akutním koronárním syndromem (ACS) a/nebo perkutánní koronární intervencí
(PCI)
U pacientů s NVAF a ACS a/nebo PCI (po dosažení hemostázy) jsou s léčbou apixabanem
v doporučené dávce v kombinaci s antiagregancii omezené zkušenosti (viz body 4.4 a 5.1).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Modylan u dětí a dospívajících do 18 let nebyly stanoveny.
V současnosti dostupné údaje o prevenci tromboembolických příhod jsou popsány v bodě 5.1, nelze
však poskytnout žádné doporučení týkající se dávky.

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Modylan se má zapíjet vodou, lze ho užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pacientům, kteří nejsou schopni spolknout celé tablety, lze tablety přípravku Modylan rozdrtit a
rozmíchat v 60 ml vody nebo v 5% roztoku glukosy ve vodě (G5W) či v jablečné šťávě, nebo je lze
smíchat s jablečným pyré a ihned podat perorálně (viz bod 5.2).
Případně lze tablety přípravku Modylan rozdrtit a rozmíchat v 60 ml vody nebo G5W a ihned podat
nazogastrickou sondou (viz bod 5.2).
Rozdrcené tablety přípravku Modylan jsou stabilní ve vodě, G5W, jablečné šťávě a jablečném pyré
po dobu až 4 hodin.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Aktivní klinicky významné krvácení.
• Jaterní onemocnění spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení (viz bod 5.2).
• Léze nebo stav považovaný za významný rizikový faktor závažného krvácení. Toto může
zahrnovat současný nebo nedávný gastrointestinální vřed, přítomnost maligních novotvarů
s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo míchy, nedávná operace mozku,
míchy nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známé nebo suspektní jícnové varixy,
arteriovenózní malformace, vaskulární aneurysma nebo závažné intraspinální nebo
intracerebrální vaskulární abnormality.
• Souběžná léčba jakýmikoli jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin atd.), heparinovými deriváty
(fondaparinux atd.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, dabigatran atd.) vyjma
specifických případů převodu antikoagulační terapie (viz bod 4.2), kdy je podáván UFH
v dávkách nezbytných pro udržení otevřeného centrálního žilního nebo tepenného katétru nebo
kdy je UFH podáván během katetrizační ablace kvůli fibrilaci síní (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krvácení

Stránka 5 z 27

Podobně jako při užívání jiných antikoagulancií mají být pacienti užívající apixaban pečlivě sledováni
s ohledem na známky krvácení. Doporučuje se, aby byl přípravek používán s opatrností v podmínkách
vyššího rizika krvácení. Podávání apixabanu se musí přerušit, jestliže se vyskytne závažné krvácení
(viz body 4.8 a 4.9).

I když léčba apixabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, ve výjimečných situacích, kdy
může znalost expozice apixabanu pomoci při klinickém rozhodování, např. při předávkování a
naléhavé operaci, může být užitečný kalibrovaný kvantitativní test anti-Faktor Xa aktivity (viz bod
5.1).

Je k dispozici látka ke zvrácení aktivity apixabanu proti faktoru Xa.

Interakce s jinými léčivými přípravky ovlivňujícími hemostázu
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je souběžná léčba jakýmikoli jinými antikoagulancii
kontraindikována (viz bod 4.3).

Souběžné užívání apixabanu s antiagregancii zvyšuje riziko krvácení (viz bod 4.5).

Jsou-li pacienti léčeni souběžně selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI) nebo nesteroidními
protizánětlivými přípravky (NSA), včetně kyseliny acetylsalicylové, je třeba dbát zvýšené opatrnosti.

Po operaci se souběžné podávání jiných inhibitorů agregace trombocytů spolu s apixabanem
nedoporučuje (viz bod 4.5).

U pacientů s fibrilací síní a stavy vyžadujícími monoterapii nebo duální antiagregační terapii se dříve,
než se tato léčba zkombinuje s apixabanem, mají pečlivě vyhodnotit možné výhody proti potenciálním
rizikům.

V klinické studii u pacientů s fibrilací síní zvýšilo souběžné užívání ASA riziko závažného krvácení u
apixabanu z 1,8 % za rok na 3,4 % za rok a u rizika krvácení u warfarinu došlo ke zvýšení z 2,7 % za
rok na 4,6 % za rok. V této klinické studii byla v omezené míře (2,1 %) použita souběžná duální
antiagregační terapie (viz bod 5.1).

Klinická studie zahrnovala pacienty s fibrilací síní a ACS a/nebo podstupující PCI a plánované léčebné
období s inhibitorem P2Y12 s ASA nebo bez ní a perorálním antikoagulanciem (buď apixabanem,
nebo VKA) po dobu 6 měsíců. Souběžné užívání ASA zvýšilo riziko závažného nebo CRNM
(klinicky významného nezávažného) krvácení (definováno dle ISTH, International Society on
Thrombosis and Haemostasis) u pacientů léčených apixabanem z 16,4 % za rok na 33,1 % za rok (viz
bod 5.1).

V klinické studii s pacienty s vysoce rizikovým postakutním koronárním syndromem bez fibrilace síní,
kteří se vyznačovali mnohonásobnými kardiálními a nekardiálními komorbiditami a kteří dostávali
ASA nebo kombinaci ASA a klopidogrelu, bylo u apixabanu hlášeno významné zvýšení rizika
závažného krvácení podle ISTH (5,13 % za rok) ve srovnání s placebem (2,04 % za rok).

Použití trombolytik k léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody
S použitím trombolytik k léčbě akutní cévní mozkové příhody u pacientů užívajících apixaban jsou
velmi omezené zkušenosti (viz bod 4.5).

Pacienti s umělými srdečními chlopněmi
U pacientů s umělými srdečními chlopněmi a s atriální fibrilací nebo bez ní nebyla bezpečnost a
účinnost apixabanu studována. Použití apixabanu se proto za těchto okolností nedoporučuje.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (direct acting oral anticoagulant,DOAC) zahrnující apixaban
nejsou doporučena u pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový
syndrom. Zvláště u pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a

Stránka 6 z 27

protilátky proti beta 2-glykoproteinu I) může být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem
recidivujících trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitamínu K.

Operace a invazivní výkony
Apixaban má být vysazen nejméně 48 hodin před elektivní operací nebo invazivními výkony se
středním nebo vysokým rizikem krvácení. To platí i pro výkony, u nichž nelze vyloučit
pravděpodobnost klinicky významného krvácení, nebo u kterých by riziko krvácení bylo nepřijatelné.

Apixaban má být vysazen nejméně 24 hodin před elektivní operací nebo invazivními výkony s nízkým
rizikem krvácení. To platí i pro výkony, u nichž se očekává, že každé krvácení, které se objeví, bude
minimální, nebude kritické vzhledem k místu výskytu, nebo bude snadno kontrolovatelné.

Jestliže nelze odložit operaci nebo invazivní výkony, je třeba dbát řádné opatrnosti a vzít v úvahu zvýšené
riziko krvácení. Toto riziko krvácení se má zvážit oproti naléhavosti zásahu.

V podávání apixabanu se má znovu pokračovat co nejdříve po invazivní proceduře nebo chirurgickém
výkonu, jakmile to dovoluje klinický stav a je ustavena hemostáza (informace ke kardioverzi viz bod
4.2).

U pacientů podstupujících katetrizační ablaci kvůli fibrilaci síní není nutné léčbu apixabanem
přerušovat (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Dočasné přerušení
Přerušení podávání antikoagulancií, včetně apixabanu, kvůli aktivnímu krvácení, elektivní operaci
nebo invazivním výkonům vystavuje pacienty zvýšenému riziku trombózy. Je třeba se vyhýbat
výpadkům léčby, a pokud musí být z jakéhokoliv důvodu apixaban dočasně vysazen, je třeba obnovit
terapii co nejdříve.

Spinální/epidurální anestezie nebo punkce
Když se použije neuraxiální anestezie (spinální/epidurální anestezie) nebo spinální/epidurální punkce,
jsou pacienti léčení trombolytiky kvůli prevenci tromboembolických komplikací vystaveni riziku
rozvoje epidurálního nebo spinálního hematomu, což může vést k dlouhodobé nebo trvalé paralýze.
Riziko takových příhod může zvýšit pooperační použití zavedených vnitřních epidurálních katétrů
nebo souběžné užívání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu. Zavedené epidurální nebo
intratekální katétry musí být odstraněny nejméně pět hodin před první dávkou apixabanu. Také
traumatická nebo opakovaná epidurální nebo spinální punkce může riziko zvýšit. Pacienti musí být
často monitorováni kvůli známkám a příznakům neurologického zhoršení (např. necitlivost nebo
slabost nohou, dysfunkce střev nebo močového měchýře). Jestliže je zaznamenáno neurologické
zhoršení, je nezbytná urgentní diagnóza a léčba. Před neuroaxiálním výkonem má lékař zvážit
potenciální benefit proti riziku u pacientů na antikoagulanciích nebo u těch, kteří mají dostávat
antikoagulancia kvůli tromboprofylaxi.

Nejsou klinické zkušenosti s použitím apixabanu při zavedeném intratekálním nebo epidurálním
katétru. Pokud by se taková potřeba vyskytla, má podle obecných farmakokinetických vlastností
apixabanu nastat prodleva v intervalu 20-30 hodin (tj. dvojnásobek poločasu) mezi poslední
dávkou apixabanu a odstraněním katétru, a před odstraněním katétru se má vynechat nejméně
jedna dávka. Další dávka apixabanu se může podat nejméně pět hodin po odstranění katetru.
Podobně jako u všech nových antikoagulačních léčivých přípravků jsou zkušenosti při neuraxiální
blokádě omezené, a proto se doporučuje extrémní opatrnost při použití apixabanu v přítomnosti
neuraxiální blokády.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE nebo pacienti, kteří potřebují trombolýzu nebo plicní
embolektomii
U pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo se u nich uvažuje o trombolýze
nebo plicní embolektomii, se apixaban nedoporučuje jako alternativa k nefrakcionovanému heparinu,
protože v těchto klinických situacích nebyla bezpečnost a účinnost apixabanu stanovena.

Pacienti s aktivním nádorovým onemocněním

Stránka 7 z 27

Pacienti s aktivním nádorovým onemocněním mohou být vystaveni vysokému riziku venózní
tromboembolie a krvácivých příhod. Je-li u pacientů s nádorovým onemocněním zvažován apixaban
k léčbě DVT nebo PE, je třeba pečlivě vyhodnotit přínosy léčby oproti jejím rizikům (také viz bod
4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Omezená klinická data ukazují zvýšenou koncentraci apixabanu v plazmě u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min), což může vést ke zvýšenému riziku
krvácení. K prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu (VTEp), k léčbě
DVT, léčbě PE a k prevenci rekurentní DVT a PE (VTEt) se musí apixaban užívat s opatrností u
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min), (viz body 4.2 a 5.2).

K prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF musí pacienti s těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min) a pacienti s kreatininem v séru
≥1,5 mg/dl (133 mikromol/l) ve spojení s věkem ≥80 let nebo tělesnou hmotností ≤60 kg dostávat nižší
dávku apixabanu, 2,5 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

U pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min, nebo u pacientů podstupujících dialýzu nejsou klinické
zkušenosti, proto se apixaban nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Starší pacienti
Vyšší věk může zvýšit riziko krvácení (viz bod 5.2).
Také kombinaci apixabanu s kyselinou acetylsalicylovou u starších pacientů je třeba používat
s opatrností z důvodu možného vyššího rizika krvácení.

Tělesná hmotnost
Nižší tělesná hmotnost (<60 kg) může zvýšit riziko krvácení (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater
Apixaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s koagulopatií a klinicky
zjevným rizikem krvácení (viz bod 4.3).

Přípravek se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Přípravek se má používat opatrně u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída
A nebo B dle Childa a Pugha), (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy ALT/AST >2x ULN nebo se zvýšeným celkovým
bilirubinem ≥1,5x ULN byli z klinických studií vyřazeni. Proto se musí apixaban v této populaci
používat s opatrností (viz bod 5.2). Před nasazením apixabanu musí být provedeny testy jaterních
funkcí.

Interakce s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a P-glykoproteinu (P-gp)
Použití apixabanu se nedoporučuje u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni celkově podávanými silnými
inhibitory CYP3A4 i P-gp, jako jsou například azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol,
vorikonazol a posakonazol) a inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir). Tyto léčivé přípravky mohou
zvyšovat expozici apixabanu dvojnásobně (viz bod 4.5) nebo vícenásobně v případě přítomnosti
přídatných faktorů, které zvyšují expozici apixabanu (např. těžká porucha funkce ledvin).

Interakce s induktory CYP3A4 a P-gp
Současné použití apixabanu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp (např. rifampicin, fenytoin,
karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může vést k ~50% snížení expozice apixabanu.
V klinické studii u pacientů s fibrilací síní byla při současném podávání apixabanu a silných induktorů
CYP3A4 a P-gp pozorována snížená účinnost a vyšší riziko krvácení ve srovnání s podáváním
apixabanu samostatně.

U pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp platí tato
doporučení (viz bod 4.5):

Stránka 8 z 27

- pro prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu, pro prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF a pro prevenci rekurentní DVT a PE
je třeba apixaban užívat s opatrností;
- pro léčbu DVT a léčbu PE se apixaban užívat nemá, protože může mít nižší účinnost.

Operace zlomeniny v oblasti proximálního femuru
Apixaban nebyl hodnocen v klinických studiích z hlediska účinnosti a bezpečnosti u pacientů, kteří
podstupují operaci zlomeniny v oblasti proximálního femuru. Proto se u těchto pacientů jeho použití
nedoporučuje.

Laboratorní parametry
Testy srážlivosti [např. protrombinový čas (PT), INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas
(aPTT)] jsou podle očekávání ovlivněny mechanismem účinku apixabanu. Při očekávané léčebné
dávce byly zaznamenány malé změny těchto testů, které rovněž velmi kolísaly (viz bod 5.1).

Informace o pomocných látkách
Přípravek Modylan obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento léčivý
přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání apixabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně), silným inhibitorem CYP3A4
a P-gp, vedlo k dvojnásobnému zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,6násobnému zvýšení průměrné
C apixabanu. max

Užívání apixabanu se nedoporučuje u pacientů, kteří současně systémově užívají silné inhibitory
CYP3A4 a P-gp, jakými jsou azolová antimykotika (například ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a
posakonazol) a inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir), (viz bod 4.4).
Očekává se, že léčivé látky, které se nepovažují za silné inhibitory ani CYP3A4, ani P-gp, (např.
amiodaron, klarithromycin, diltiazem, flukonazol, naproxen, chinidin, verapamil) zvyšují plazmatické
koncentrace apixabanu minimálně. Při současném podávání s látkami, které nejsou silnými inhibitory
ani CYP3A4, ani P-gp, není nutná úprava dávky apixabanu. Například diltiazem (360 mg jednou
denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4 a slabý inhibitor P-gp, vedl
k 1,4násobnému zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,3násobnému zvýšení C . Naproxen (500 mg max
v jediné dávce), který je inhibitorem P-gp, ale ne CYP3A4, vedl k 1,5násobnému zvýšení průměrné
AUC a 1,6násobnému zvýšení průměrné C apixabanu. Klarithromycin (500 mg, dvakrát denně), max
který je inhibitorem P-gp a silným inhibitorem CYP3A4, vedl k 1,6násobnému zvýšení průměrné AUC
a 1,3násobnému zvýšení průměrné C apixabanu. max

Induktory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání apixabanu s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4 a P-gp, vedlo k přibližně
54% snížení průměrné AUC a 42% snížení průměrné C apixabanu. Současné použití apixabanu max
s jinými silnými induktory CYP3A4 a P-gp (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka
tečkovaná) může také vést k nižší plazmatické koncentraci apixabanu. Při současném podávání těchto
přípravků není nutná žádná úprava dávky apixabanu, avšak u pacientů dostávajících současně
systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp k prevenci VTE při elektivní náhradě
kyčelního nebo kolenního kloubu, k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů
s NVAF a pro prevenci rekurentní DVT a PE se má apixaban užívat s opatrností.

Apixaban se nedoporučuje k léčbě DVT a PE u pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se
silnými induktory CYP3A4 a P-gp, protože účinnost může být snížena (viz bod 4.4).

Antikoagulancia, inhibitory agregace destiček, SSRI/SNRI a NSA
Z důvodu zvýšeného rizika krvácení je souběžná léčba s jakýmikoli jinými antikoagulancii

Stránka 9 z 27

kontraindikována, vyjma specifických případů převodu antikoagulační terapie, kdy je UFH podáván
v dávkách nezbytných pro udržení otevřeného centrálního žilního nebo tepenného katétru nebo kdy je
UFH podáván během katetrizační ablace kvůli fibrilaci síní (viz bod 4.3).

Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg v jedné dávce) s apixabanem (5 mg v jedné dávce)
byl pozorován doplňkový účinek na účinnost proti faktoru Xa.

Při současném podávání apixabanu s ASA v dávce 325 mg jednou denně nebyly zjištěny
farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce.

V klinických hodnoceních fáze I nebylo při současném podávání s klopidogrelem (75 mg jednou
denně) nebo s kombinací klopidogrelu v dávce 75 mg a ASA v dávce 162 mg jednou denně, nebo
s prasugrelem (60 mg a dále 10 mg jednou denně) prokázáno významné prodloužení doby krvácení
nebo další inhibice agregace trombocytů ve srovnání s podáváním antiagregancií bez apixabanu.
Nárůsty v testech srážlivosti (PT, INR a aPTT) byly konzistentní s účinky samotného apixabanu.

Naproxen (500 mg), inhibitor P-gp, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému zvýšení průměrné AUC,
respektive C apixabanu. U apixabanu bylo zjištěno odpovídající zvýšení testů srážlivosti. Po max
současném podání apixabanu a naproxenu nebyly zjištěny změny účinku naproxenu na agregaci
trombocytů indukovanou kyselinou arachidonovou a žádné klinicky významné prodloužení doby
krvácení.

Navzdory těmto zjištěním se může u jednotlivců při současném podávání antiagregancií s apixabanem
objevit výraznější farmakodynamická odpověď. Apixaban je nutné užívat s opatrností při současné
léčbě se SSRI/SNRI, NSA, ASA a/nebo inhibitory P2Y12, protože tyto přípravky typicky zvyšují
riziko krvácení (viz bod 4.4.).

Se souběžným podáváním jiných inhibitorů agregace trombocytů (jako jsou antagonisté receptorů
GPIIb/IIIa, dipyridamol, dextran nebo sulfinpyrazon) či trombolytik jsou omezené zkušenosti. Jelikož
tyto látky zvyšují riziko krvácení, souběžné podávání těchto přípravků s apixabanem se nedoporučuje
(viz bod 4.4).

Jiné současně podávané léky
Při současném podávání apixabanu s atenololem nebo famotidinem nebyly zjištěny žádné klinicky
významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce. Současné podávání 10 mg apixabanu
se 100 mg atenololu nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetiku apixabanu. Následně po
podání těchto dvou přípravků současně byla průměrná AUC a C apixabanu o 15 % resp. 18 % nižší max
než při samostatném podání. Podání 10 mg apixabanu se 40 mg famotidinu nemělo žádný vliv na
AUC nebo C apixabanu. max

Účinek apixabanu na jiné léčivé přípravky
In vitro studie apixabanu neprokázaly inhibiční účinek na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 nebo CYP3A4 (IC50 >45 µM) a prokázaly slabý inhibiční účinek na
aktivitu CYP2C19 (IC50 >20 µM) v koncentracích, které byly významně vyšší než maximální
plazmatická koncentrace zaznamenaná u pacientů. Apixaban neindukoval CYP1A2, CYP2B6,
CYP3A4/5 v koncentracích do 20 µM. Proto se neočekává, že by apixaban měnil metabolickou
clearance současně podávaných přípravků, které jsou metabolizovány těmito enzymy. Apixaban není
významným inhibitorem P-gp.

V klinických hodnoceních provedených u zdravých subjektů, jak je popsáno níže, apixaban významně
nezměnil farmakokinetiku digoxinu, naproxenu nebo atenololu.

Digoxin
Současné podávání apixabanu (20 mg jednou denně) a digoxinu (0,25 mg jednou denně), substrátu
P-gp, neovlivnilo AUC nebo C digoxinu. Proto apixaban neinhibuje transport substrátů max
zprostředkovaný P-gp.

Naproxen

Stránka 10 z 27

Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a naproxenu (500 mg), běžně používaného NSA,
nemělo žádný vliv na AUC nebo C naproxenu. max

Atenolol
Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a atenololu (100 mg), běžně používaného
betablokátoru, neměnilo farmakokinetiku atenololu.

Aktivní uhlí
Podávání aktivního uhlí snižuje expozici apixabanu (viz bod 4.9).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití apixabanu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech neprokazují
přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud jde o reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání
apixabanu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení
Není známo, zda se apixaban nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka. Dostupné údaje u
zvířat prokázaly exkreci apixabanu do mléka (viz bod 5.3). Nemůže být vyloučeno riziko pro kojené
dítě.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout,
zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání apixabanu.

Fertilita
Studie na zvířatech, kterým byl podáván apixaban, neprokázaly vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Modylan nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost apixabanu byla studována v sedmi klinických studiích fáze III zahrnujících přes
21 000 pacientů: přes 5 000 pacientů ve studiích VTEp, přes 11 000 pacientů ve studiích NVAF a přes
4 000 pacientů ve studiích léčby VTE (VTEt), s průměrnou celkovou expozicí 20 dnů, resp. 1,7 roku a
221 dnů (viz bod 5.1).

Časté nežádoucí účinky byly krvácení, kontuze, epistaxe a hematom (viz tabulka 2, uvádějící profil a
frekvenci nežádoucích účinků podle indikace).

Ve studiích VTEp mělo nežádoucí účinky celkem 11 % pacientů léčených apixabanem v dávce 2,5 mg
dvakrát denně. Ve studiích apixabanu ve srovnání s enoxaparinem byla celková frekvence výskytu
nežádoucích účinků spojených s krvácením 10 %.

Ve studiích NVAF byla celková frekvence výskytu nežádoucích účinků souvisejících s krvácením u
apixabanu 24,3 % ve studii apixabanu ve srovnání s warfarinem a 9,6 % ve studii apixabanu ve
srovnání s kyselinou acetylsalicylovou. Ve studii apixabanu ve srovnání s warfarinem byla frekvence
výskytu závažného gastrointestinálního krvácení podle ISTH (včetně horního GI, dolního GI a
krvácení z rekta) u apixabanu 0,76 %/rok. Frekvence výskytu závažného nitroočního krvácení podle
ISTH u apixabanu byla 0,18 %/rok.

Ve studiích VTEt byla celková frekvence výskytu nežádoucích účinků souvisejících s krvácením u
apixabanu 15,6 % ve studii apixabanu ve srovnání s enoxaparinem/warfarinem a 13,3 % ve studii
apixabanu ve srovnání s placebem (viz bod 5.1).

Souhrn

V systémů méně známo

Tabulka

Stránka 11 z 27

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
V tabulce č.2 jsou uvedeny nežádoucí účinky seřazené pod záhlavím jednotlivých tříd orgánových
ystémů a frekvencí s použitím následujících kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10);
méně časté (≥1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není
námo (z dostupných údajů nelze určit) pro VTEp, resp. NVAF a VTEt.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky v tabulce
	Prevence VTE u	Prevence cévní	Léčba DVT a
	dospělých pacientů,	mozkové příhody a	PE, a prevence
	kteří podstoupili	systémové embolie u	rekurentní
	elektivní náhradu	dospělých pacientů	DVT a PE
Třídy orgánových systémů
	kyčelního nebo	s NVAF, s jedním	(VTEt)

	kolenního kloubu	nebo více rizikovými
	(VTEp)	faktory (NVAF)

Poruchy krve a lymfatického systému
Anemie	Časté	Časté	Časté
Trombocytopenie	Méně časté	Méně časté	Časté
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita, alergický otok a	Vzácné	Méně časté	Méně časté
anafylaxe
Pruritus	Méně časté	Méně časté	Méně časté*
Angioedém	Není známo	Není známo	Není známo
Poruchy nervového systému
Mozkové krvácení†	Není známo	Méně časté	Vzácné
Poruchy oka
Oční hemoragie (včetně spojivkového	Vzácné	Časté	Méně časté
krvácení)
Cévní poruchy
Krvácení, hematom	Časté	Časté	Časté
Hypotenze (včetně procedurální	Méně časté	Časté	Méně časté
hypotenze)
Intraabdominální krvácení	Není známo	Méně časté	Není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe	Méně časté	Časté	Časté
Hemoptýza	Vzácné	Méně časté	Méně časté
Krvácení do dýchacího traktu	Není známo	Vzácné	Vzácné
Gastrointestinální poruchy
Nauzea	Časté	Časté	Časté
Gastrointestinální krvácení	Méně časté	Časté	Časté
Krvácení z hemoroidů	Není známo	Méně časté	Méně časté
Krvácení z úst	Není známo	Méně časté	Časté
Hematochezie	Méně časté	Méně časté	Méně časté
Rektální krvácení, krvácení z dásní	Vzácné	Časté	Časté
Retroperitoneální krvácení	Není známo	Vzácné	Není známo
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální funkční jaterní test,	Méně časté	Méně časté	Méně časté
zvýšená aspartátaminotransferáza,
zvýšená alkalická fosfatáza v krvi,
zvýšený bilirubin v krvi
Zvýšená gamaglutamyltransferáza	Méně časté	Časté	Časté
Zvýšená alaninaminotransferáza	Méně časté	Méně časté	Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Kožní vyrážka	Není známo	Méně časté	Časté
Alopecie	Vzácné	Méně časté	Méně časté
Erythema multiforme	Není známo	Velmi vzácné	Není známo

† příhodu

Použití tkáně kolísat

Hlášení pokračovat aby sukl.gov.cz/nezadouciucinky

Státní

Šrobárova

100 e-mail:

4.9

Předávkování komplikací např.

inhibitorů

V v jednou

U průměrnou apixabanu uhlí podávání

Stránka 12 z 27

Kožní vaskulitida	Není známo	Není známo	Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Svalové krvácení	Vzácné	Vzácné	Méně časté
Poruchy ledvin a močových cest
Hematurie	Méně časté	Časté	Časté
Antikoagulancii indukovaná nefropatie	Není známo	Není známo	Není známo
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Abnormální vaginální krvácení,	Méně časté	Méně časté	Časté
urogenitální krvácení
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě aplikace	Není známo	Méně časté	Méně časté
Vyšetření
Pozitivní okultní krvácení	Není známo	Méně časté	Méně časté
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Kontuze	Časté	Časté	Časté
Krvácení po výkonu (včetně hematomu	Méně časté	Méně časté	Méně časté
po výkonu, krvácení z rány, hematomu
v místě cévního vpichu a krvácení
v místě katétru), sekrece z rány, krvácení
v místě incize (včetně hematomu v místě
incize), operační krvácení

Traumatické krvácení	Není známo	Méně časté	Méně časté
* Ve studii CV185057 (dlouhodobá prevence VTE) se nevyskytly žádné případy generalizovaného pruritu.
† Pojem „Mozkové krvácení“ zahrnuje jakékoli intrakraniální nebo intraspinální krvácení (tj. hemoragickou cévní mozkovou
příhodu nebo krvácení do putamen nebo mozečku a intraventrikulární nebo subdurální krvácení).

Použití apixabanu může být spojeno s vyšším rizikem okultního nebo zjevného krvácení z kterékoli
tkáně nebo orgánu, které může vést k posthemoragické anemii. Známky, příznaky a závažnost budou
kolísat podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení (viz body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře:
sukl.gov.cz/nezadouciucinky

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 49/48
100 00 Praha 10
e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Předávkování apixabanem může způsobit vyšší riziko krvácení. V případě výskytu hemoragických
komplikací musí být léčba přerušena a zjištěn zdroj krvácení. Má se zvážit zahájení vhodné léčby,
např. chirurgická zástava krvácení, transfuze mražené plazmy nebo podání látky ke zvrácení aktivity
inhibitorů faktoru Xa.

V kontrolovaných klinických studiích neměl apixaban podávaný perorálně zdravým jedincům
v dávkách až 50 mg denně po dobu 3 až 7 dnů (25 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů nebo 50 mg
jednou denně po dobu 3 dnů) žádné klinicky významné nežádoucí účinky.

U zdravých subjektů snížilo podávání aktivního uhlí 2 a 6 hodin po požití 20mg dávky apixabanu
průměrnou AUC apixabanu o 50 %, resp. 27 %, a nemělo žádný dopad na C . Průměrný poločas max
apixabanu klesl z 13,4 hodiny, když byl apixaban podáván samotný, na 5,3 hodiny, když bylo aktivní
uhlí podáno 2 hodiny po apixabanu, a na 4,9 hodiny, když bylo podáno po šesti hodinách. Tudíž
podávání aktivního uhlí může být užitečné při řešení předávkování apixabanem nebo při jeho

Stránka 13 z 27

náhodném požití.

V situacích, kdy je nutno zvrátit antikoagulační účinek z důvodu život ohrožujícího nebo
nekontrolovaného krvácení, je k dispozici látka ke zvrácení aktivity inhibitorů faktoru Xa (viz bod
4.4). Také je možné zvážit podání koncentrátů protrombinového komplexu (PCC) nebo
rekombinantního faktoru VIIa. U zdravých subjektů, kterým byla podána 30minutová infuze
4faktorového PCC, bylo na konci infuze pozorováno zjevné zvrácení farmakodynamických účinků
apixabanu, prokázané změnami ve stanovení tvorby trombinu, přičemž během 4 hodin od začátku
infuze bylo dosaženo výchozích hodnot. Nejsou však žádné klinické zkušenosti s použitím
4faktorových přípravků PCC k zástavě krvácení u jedinců, kterým byl podán apixaban. V současné
době nejsou žádné zkušenosti s použitím rekombinantního faktoru VIIa u jedinců léčených
apixabanem. Je možné zvážit opakované podání rekombinantního faktoru VIIa a jeho titraci
v závislosti na zlepšení krvácení.

U závažných krvácení se má v závislosti na lokální dostupnosti zvážit konzultace s odborníkem na
koagulaci.

Pokud byla jednorázová dávka 5 mg apixabanu podána perorálně, snížila hemodialýza u pacientů
v terminálním stadiu renálního onemocnění AUC apixabanu o 14 %. Proto je nepravděpodobné, že by
dialýza byla účinným prostředkem, jak zvládnout předávkování apixabanem.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulancia, antitrombotika, přímé inhibitory faktoru Xa
ATC kód: B01AF02

Mechanismus účinku
Apixaban je silný, perorální, reverzibilní, přímý a vysoce selektivní inhibitor aktivního místa faktoru
Xa. Pro antitrombotické působení nevyžaduje antitrombin III. Apixaban inhibuje volný a v koagulu
vázaný faktor Xa a protrombinázovou aktivitu. Apixaban nemá přímé účinky na agregaci trombocytů,
ale nepřímo inhibuje agregaci trombocytů indukovanou trombinem. Inhibicí faktoru Xa zabraňuje
apixaban tvorbě trombinu a vzniku trombu. V preklinických studiích apixabanu na zvířecích modelech
byla prokázána antitrombotická účinnost v prevenci arteriální a venózní trombózy v dávkách, při
kterých byla zachována hemostáza.

Farmakodynamické účinky
Farmakodynamické účinky apixabanu odrážejí mechanismus působení (inhibice FXa). V důsledku
inhibice FXa prodlužuje apixaban testy srážlivosti, jako je například protrombinový čas (PT), INR a
aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Při očekávané léčebné dávce byly zaznamenány
malé změny těchto testů srážení, které jsou také velmi variabilní. Tyto testy se nedoporučují ke
zhodnocení farmakodynamických účinků apixabanu. V testu stanovení tvorby trombinu snížil
apixaban endogenní trombinový potenciál, který je měřítkem tvorby trombinu v lidské plazmě.

Apixaban také vykazuje anti-faktor Xa působení, které je zřejmé ze snížení enzymatické aktivity
faktoru Xa v mnoha komerčních anti-faktor Xa soupravách, avšak výsledky se napříč jednotlivými
soupravami liší. Údaje z klinických studií jsou dostupné pouze pro heparinovou chromogenní analýzu
Rotachrom Heparin. Anti-faktor Xa působení je přímo lineárně závislé na plazmatické koncentraci
apixabanu a dosahuje maximální hodnoty v době vrcholné plazmatické koncentrace apixabanu. Vztah
mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a aktivitou anti-faktoru Xa je přibližně lineární v širokém
rozsahu dávek apixabanu.

Tabulka 3 níže ukazuje předpokládanou expozici v ustáleném stavu a aktivitu proti faktoru Xa u každé
z indikací. U pacientů užívajících apixaban v prevenci VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního
kloubu vykazují výsledky méně než 1,6násobné kolísání mezi maximálními a minimálními hodnotami.
U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří užívali apixaban kvůli prevenci cévní mozkové příhody a

systémové hodnotami.

výsledky

Tabulka

A aktivity pomoci

Klinická

Prevence

Klinick

VTE kolenního srovn v počtu

1004 ve těžkou

Do náhradu postupujících

2,5 podávaným

24 apixaban, dobu

(8464 ischemickou

Apixaban

Stránka 14 z 27

systémové embolie, výsledky vykazují 1,7násobné kolísání mezi maximálními a minimálními
hodnotami. U pacientů užívajících apixaban k léčbě DVT a PE nebo prevenci rekurentní DVT a PE
výsledky vykazují méně než 2,2násobné kolísání mezi maximálními a minimálními hodnotami.

Tabulka 3: Předpokládaná expozice apixabanu v ustáleném stavu a anti-Faktor Xa aktivita
	Apix. Cmax	Apix. Cmin	Apix. aktivita	Apix, aktivita
	(ng/ml)	(ng/ml)	anti-faktoru	anti-faktoru Xa.
			Xa, max	min (IU/ml)
			(IU/ml)

Medián [5., 95. percentil]
Prevence VTE: po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu

2,5 mg dvakrát denně	77 [41, 146]	51 [23, 109]	1,3 [0,67; 2,4]	0,84 [0,37; 1,8]

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie: NVAF

2,5 mg dvakrát denně*	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]

5 mg dvakrát denně	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2,6 [1,4; 4,8]	1,5 [0,61; 3,4]

Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)

2,5 mg dvakrát denně	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]

5 mg dvakrát denně	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]

10 mg dvakrát denně	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]
* Populace s upravenou dávkou na základě 2 ze 3 kritérií snížení dávky ve studii ARISTOTLE.

Ačkoli léčba apixabanem nevyžaduje běžné sledování expozice, může být kalibrovaný kvantitativní test
aktivity anti-faktoru Xa užitečný ve výjimečných situacích, kdy může znalost expozice apixabanu
pomoci učinit informovaná klinická rozhodnutí, např. při předávkování či mimořádné operaci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence VTE (VTEp): elektivní náhrada kyčelního nebo kolenního kloubu
Klinický program apixabanu byl naplánován k průkazu účinnosti a bezpečnosti apixabanu v prevenci
VTE u širokého spektra dospělých pacientů podstupujících plánovanou náhradu kyčelního nebo
kolenního kloubu. Do dvou pivotních, dvojitě zaslepených, mezinárodních klinických hodnocení
srovnávajících apixaban v dávce 2,5 mg perorálně dvakrát denně (4236 pacientů) nebo enoxaparin
v dávce 40 mg jednou denně (4228 pacientů) bylo randomizováno celkem 8464 pacientů. Do tohoto
počtu bylo zařazeno 1262 pacientů (618 bylo ve skupině s apixabanem) ve věku 75 let nebo více,
1004 pacientů (499 ve skupině s apixabanem) s nízkou tělesnu hmotností (≤60 kg), 1495 pacientů (743
ve skupině s apixabanem) s BMI ≥33 kg/m2 a 415 pacientů (203 ve skupině s apixabanem) se středně
těžkou poruchou funkce ledvin.

Do klinického hodnocení ADVANCE-3 bylo zařazeno 5407 pacientů, kteří podstoupili elektivní
náhradu kyčelního kloubu, a do klinického hodnocení ADVANCE-2 bylo zařazeno 3057 pacientů
postupujících elektivní náhradu kolenního kloubu. Pacienti byli léčení buď apixabanem v dávce
2,5 mg podávaným perorálně dvakrát denně (p.o. 2x denně), nebo enoxaparinem v dávce 40 mg
podávaným subkutánně jednou denně (s.c. 1x denně). První dávka apixabanu byla podána 12 až
24 hodin po operaci, zatímco podávání enoxaparinu bylo zahájeno 9 až 15 hodin před operací. Jak
apixaban, tak enoxaparin byly podávány po dobu 32-38 dnů v klinickém hodnocení ADVANCE-3 a po
dobu 10-14 dnů v klinickém hodnocení ADVANCE-2.

Na základě anamnézy pacientů v populaci klinického hodnocení ADVANCE-3 a ADVANCE-2
(8464 pacientů) bylo zjištěno, že 46 % mělo hypertenzi, 10 % hyperlipidemii, 9 % diabetes a 8 %
ischemickou chorobou srdeční.

Apixaban vykazoval statisticky superiorní snížení primárního cílového parametru složeného ze všech

VTE/úmrtí

PE kolenního

Tabulka

Bezpe krvácení s v

Tabulka

*Krit

Celkov

ALT) hodnoceních

Ve diagnostikovány léčeném

Stránka 15 z 27

VTE/úmrtí ze všech příčin a cílového parametru závažné VTE, složeného z proximální DVT, nefatální
PE a úmrtím souvisejícím s VTE ve srovnání s enoxaparinem jak u náhrady kyčelního kloubu, tak
kolenního kloubu (viz tabulka 4).

Tabulka 4: Výsledky účinnosti z pivotních klinických hodnocení fáze III
Klinické hodnocení		ADVANCE-3 (kyčel)				ADVANCE-2 (koleno)
Studijní léčba		Apixaban	Enoxaparin			Apixaban	Enoxaparin 40 mg s.c. jednou denně 12 ± 2 d
Dávka		2,5 mg p.o.	40 mg s.c.			2,5 mg p.o.
Trvání léčby		dvakrát	jednou	p-hodnota		dvakrát			p-hodnota
		denně	denně			denně
		35 ± 3 d	35 ± 3 d			12 ± 2 d
Celková VTE/úmrtí ze všech příčin
Počet příhod/pacientů		27/194	74/191	<0,0001		147/976	243/997 24,37 %		<0,0001
Výskyt příhod		9	7			15,06 %
Relativní riziko		1,03,93 6%				0,62
			3,86 %
95% CI		(0,22; 0,54)				(0,51; 0,74)

Závažné VTE
Počet příhod/pacientů		10/219	25/219			13/119	26/119 9
Výskyt příhod		9	5			5
				0,0107					0,0373
Relativní riziko		0,04,54 0%				1,090, 5%0	2,17 %
			1,14 %
95% CI		(0,15; 0,80)				(0,26;

0,97)
Bezpečnostní cílové parametry závažného krvácení, složené ze závažného a CRNM krvácení a všechna
krvácení vykazovaly podobný výskyt u pacientů léčených apixabanem v dávce 2,5 mg ve srovnání
s enoxaparinem v dávce 40 mg (viz tabulka 5). Kritéria pro všechna krvácení zahrnovala i krvácení
v místě chirurgického výkonu.

Tabulka 5: Výsledky výskytu krvácení z pivotních klinických hodnocení fáze III*
	ADVANCE-3				ADVANCE-2
	Apixaban		Enoxaparin		Apixaban			Enoxaparin
	2,5 mg p.o.		40 mg s.c.		2,5 mg p.o.			40 mg s.c.
	dvakrát denně		jednou denně		dvakrát denně			jednou denně
	35 ± 3 d		35 ± 3 d		12 ± 2 d			12 ± 2 d
Všichni léčení	n=2673		n=2659		n=1501			n=1508
Léčebné období 1
Závažné	22 (0,8 %)		18 (0,7 %)		9 (0,6 %)			14 (0,9 %)
Fatální	0		0		0			0
Závažné + CRNM	129 (4,8 %)		134 (5,0 %)		53 (3,5 %)			72 (4,8 %)

Všechna	313 (11,7 %)		334 (12,6 %)		104 (6,9 %)			126 (8,4 %)
Pooperační období 2
Závažné	9 (0,3 %)		11 (0,4 %)		4 (0,3 %)			9 (0,6 %)
Fatální	0		0		0			0
Závažné + CRNM	96 (3,6 %)		115 (4,3 %)		41 (2,7 %)			56 (3,7 %)
Všechna	261 (9,8 %)		293 (11,0 %)		89 (5,9 %)			103 (6,8 %)
*Kritéria pro všechna krvácení zahrnovala krvácení v místě chirurgického výkonu
1 Zahrnuje příhody, ke kterým došlo po první dávce enoxaparinu (před operací)
2 Zahrnuje příhody, ke kterým došlo po první dávce apixabanu (po operaci)

Celková incidence nežádoucích účinků krvácení, anemie a abnormalit aminotransferáz (např. hladina
ALT) byla číselně nižší u pacientů léčených apixabanem ve srovnání s enoxaparinem v klinických
hodnoceních fáze II a III u elektivní náhrady kyčelního a kolenního kloubu.

Ve studii u pacientů s náhradou kolenního kloubu byly během plánované léčebné periody
diagnostikovány 4 případy PE v rameni léčeném apixabanem oproti žádnému případu v rameni
léčeném enoxaparinem. Toto vyšší číslo PE nelze vysvětlit.

Stránka 16 z 27

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní
(NVAF)
V klinickém programu (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA)
bylo z celkového počtu 23 799 pacientů randomizováno 11 927 do skupiny apixabanu. Program měl
za cíl prokázat účinnost a bezpečnost apixabanu v prevenci cévní mozkové příhody a systémové
embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) a jedním nebo několika z dalších rizikových
faktorů, jako:
• předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)
• věk ≥75 let
• hypertenze
• diabetes mellitus
• symptomatické srdeční selhání (třída NYHA ≥II)

Studie ARISTOTLE
Ve studii ARISTOTLE bylo celkem 18 201 pacientů randomizováno do dvojitě zaslepené léčby
apixabanem v dávce 5 mg dvakrát denně (nebo 2,5 mg dvakrát denně u vybraných pacientů [4,7 %], viz
bod 4.2) nebo warfarinem (cílový rozsah INR 2,0–3,0), průměrná doba expozice pacientů studijní
léčivé látce byla 20 měsíců. Průměrný věk byl 69,1 let, průměrné CHADS skóre činilo 2,1 a 18,9 % 2
pacientů již prodělalo cévní mozkovou příhodu nebo TIA.

Apixaban dosáhl v této studii statisticky významnou superioritu nad warfarinem v primárním cílovém
parametru prevence cévní mozkové příhody (hemoragické nebo ischemické) a systémové embolie (viz
tabulka 6).

Tabulka 6: Výsledky účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE
		Apixaban		Warfarin
						Míra rizika		p-
		N=9120		N=9081
						(95% CI)		hodnota
		n (%/rok)		n (%/rok)

Cévní mozková příhoda nebo systémová embolie
		212 (1,27)		265 (1,6)		0,79 (0,66; 0,95)		0,0114

Cévní mozková příhoda
Ischemická nebo nespecifikovaná		162 (0,97)		175 (1,05)		0,92 (0,74; 1,13)
Hemoragická		40 (0,24)		78 (0,47)		0,51 (0,35; 0,75)
Systémová embolie		15 (0,09)		17 (0,10)		0,87 (0,44; 1,75)

U pacientů randomizovaných k léčbě warfarinem bylo střední procento doby v terapeutickém rozmezí
(TTR), (INR 2-3) 66 %.

Apixaban prokázal snížení počtu cévních mozkových příhod a systémových embolií ve srovnání
s warfarinem napříč různými úrovněmi centra TTR; uvnitř nejvyššího kvartilu TTR podle centra byla
míra rizika pro apixaban vs. warfarin 0,73 (95% CI, 0.38; 1,40).

Hlavní sekundární cílové parametry závažného krvácení a úmrtí ze všech příčin byly testovány podle
předem specifikované hierarchické strategie, aby byla ve studii pod kontrolou chyba 1. typu.
Statisticky významná superiorita byla také dosažena u klíčových sekundárních cílových parametrů: jak
závažného krvácení, tak úmrtí ze všech příčin (viz tabulka 7). Se zlepšeným monitorováním INR se
pozorované výhody apixabanu ve srovnání s warfarinem v souvislosti s úmrtím ze všech příčin
zmenšily.

Tabulka 7: Sekundární cílové parametry u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE
	Apixaban		Warfarin
					Míra rizika
	N = 9088		N = 9052				p-hodnota
					(95% CI)
	n (%/rok)		n (%/rok)

Výsledky krvácení
Závažné*	327 (2,13)		462 (3,09)		0,69 (0,60; 0,80)		<0,0001
Fatální	10 (0,06)		37 (0,24)

Stránka 17 z 27

Intrakraniální	52 (0,33)		122 (0,80)
Závažné + CRNM†	613 (4,07)		877 (6,01)		0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
Všechny	2356 (18,1)		3060 (25,8)		0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Další ukazatele
Úmrtí ze všech příčin	603 (3,52)		669 (3,94)		0,89 (0,80; 1,00)	0,0465

Infarkt myokardu	90 (0,53)		102 (0,61)		0,88 (0,66; 1,17)
* Závažné krvácení definováno podle kritérií International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
† Nezávažné, ale klinicky významné

Celkový výskyt ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům ve studii ARISTOTLE byl 1,8 % pro
apixaban a 2,6 % pro warfarin.
Výsledky účinnosti pro předem specifikované podskupiny, včetně skóre CHADS , věku, tělesné 2
hmotnosti, pohlaví, funkčního stavu ledvin, předchozí cévní mozkové příhody nebo TIA a diabetu byly
konzistentní s primárními výsledky účinnosti pro celkovou populaci zkoumanou ve studii.
Incidence závažného gastrointestinálního krvácení podle ISTH (včetně krvácení horního GIT, dolního
GIT a krvácení z rekta) byla 0,76 % za rok s apixabanem a 0,86 % za rok s warfarinem.
Výsledky závažného krvácení u předem specifikovaných podskupin, včetně skóre CHADS , věku, 2
tělesné hmotnosti, pohlaví, funkčního stavu ledvin, předchozí cévní mozkové příhody nebo TIA a
diabetu byly konzistentní s primárními výsledky účinnosti pro celkovou populaci zkoumanou ve
studii.

Studie AVERROES
Ve studii AVERROES bylo celkem 5598 pacientů, které zkoušející považovali za nevhodné pro VKA,
randomizováno k léčbě apixabanem v dávce 5 mg dvakrát denně (nebo 2,5 mg dvakrát denně u
vybraných pacientů [6,4 %], viz bod 4.2) nebo ASA. ASA byla podávána jednou denně v dávce 81 mg
(64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) nebo 324 mg (6,6 %) podle uvážení zkoušejícího. Pacienti
byli vystaveni studijní léčivé látce po průměrnou dobu 14 měsíců. průměrný věk byl 69,9 let,
průměrné skóre CHADS bylo 2,0 a 13,6 % pacientů mělo předchozí cévní mozkovou příhodu nebo 2
TIA.

Častými důvody nevhodnosti pro VKA terapii ve studii AVERROES byla
nemožnost/nepravděpodobnost získání INR v požadovaných intervalech (42,6 %), pacient odmítl léčbu
VKA (37,4 %), skóre CHADS = 1 a lékař nedoporučil VKA (21,3 %), nebylo možno se spolehnout, 2
že pacient bude dodržovat instrukce pro léčivé přípravky obsahující VKA (15 %), a potíže/očekávané
potíže při kontaktování pacienta v případě urgentní změny dávkování (11,7 %).

Studie AVERROES byla na doporučení nezávislé Komise pro monitorování dat brzy ukončena
vzhledem k jasným důkazům o poklesu výskytu cévních mozkových příhod a systémových embolií
s přijatelným bezpečnostním profilem.

Celkový výskyt ukončení léčby ve studii AVERROES kvůli nežádoucím účinkům byl 1,5 % pro
apixaban a 1,3 % pro ASA.

Ve studii dosáhl apixaban statisticky významnou superioritu v primárním cílovém parametru prevence
cévní mozkové příhody (hemoragické, ischemické nebo nespecifikované) nebo systémové embolie ve
srovnání s ASA (viz tabulka 8).

Tabulka 8: Klíčové výsledky hodnocení účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii
AVERROES
		Apixaban		ASA
					Míra rizika
		N=2807		N=2791		p-hodnota
					(95% CI)
		n (%/rok)		n (%/rok)

Cévní mozková příhoda nebo systémová embolie*
		51 (1,62)		113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	<0,0001

Cévní mozková příhoda
ischemická nebo nespecifikovaná		43 (1,37)		97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)

†

V rozdíl

Tabulka

†

Pacienti

Otevřené, zahrnovalo pacienti standardní

Pacienti dva

4,2 s

2 doby hranicí

Hlavn závažného bezpečnostní s

CI:

V spojena kvartilem

Ve krvácení pacientů

Konkrétně vyskytlo

VKA

(10,8

Stránka 18 z 27

hemoragická		6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Systémová embolie		2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Cévní mozková příhoda nebo
systémová embolie, IM nebo úmrtí		132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
z vaskulárních příčin*†
Infarkt myokardu		24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Úmrtí z vaskulárních příčin		84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Úmrtí ze všech příčin		111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068
* Hodnoceno podle sekvenční testovací strategie, aby byla všude ve studii pod kontrolou chyba 1. typu
† Sekundární cílový parametr

V četnosti výskytu závažného krvácení nebyl mezi apixabanem a ASA žádný statisticky významný
rozdíl (viz tabulka 9).

Tabulka 9: Krvácivé příhody u pacientů s fibrilací síní ve studii AVERROES
	Apixaban		ASA
				Míra rizika
	N=2798		N=2780		p-hodnota
				(95% CI)
	n (%/rok)		n (%/rok)

Závažné*	45 (1,41)		29 (0,92)	1,54 (0,96; 2,45)	0,0716
Fatální, n	5 (0,16)		5 (0,16)
Intrakraniální, n	11 (0,34)		11 (0,35)
Závažné + CRNM†	140 (4,46)		101 (3,24)	1,38 (1,07; 1,78)	0,0144
Všechna	325 (10,85)		250 (8,32)	1,30 (1,10; 1,53)	0,0017
* Závažné krvácení definováno podle kritérií International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
† Nezávažné, ale klinicky významné

Pacienti s NVAF a ACS a/nebo podstupující PCI
Otevřené, randomizované, kontrolované hodnocení AUGUSTUS s uspořádáním 2x2 faktoriál
zahrnovalo 4614 pacientů s NVAF, kteří měli ACS (43 %) a/nebo podstoupili PCI (56 %). Všichni
pacienti dostávali základní terapii inhibitorem P2Y12 (klopidogrel: 90,3 %) předepsaným podle místní
standardní péče.

Pacienti byli do 14 dnů od ACS a/nebo PCI randomizováni buď do skupiny s apixabanem v dávce 5 mg
dvakrát denně (2,5 mg dvakrát denně, pokud byla splněna dvě nebo více kritérií pro snížení dávky;
4,2 % dostávalo nižší dávku), nebo do skupiny s VKA a buď s ASA (81 mg jednou denně), nebo
s placebem. Průměrný věk byl 69,9 roku, 94 % randomizovaných pacientů mělo skóre CHA DS -VASc 2 2
>2 a 47 % mělo skóre HAS-BLED >3. U pacientů randomizovaných do skupiny s VKA činil podíl
doby v terapeutickém rozmezí (TTR), (INR 2–3) 56 %, a to s 32 % doby pod hranicí TTR a 12 % nad
hranicí TTR.

Hlavním cílem hodnocení AUGUSTUS bylo vyhodnotit bezpečnost s primárním cílovým parametrem
závažného krvácení nebo CRNM krvácení podle ISTH. Ve srovnání apixabanu s VKA se primární
bezpečnostní cílový parametr závažného nebo CRNM krvácení v 6. měsíci vyskytl v rameni
s apixabanem u 241 (10,5 %) pacientů a v rameni s VKA u 332 (14,7 %) pacientů (HR = 0,69, 95%
CI: 0,58; 0,82; hodnota p [oboustranný test] <0,0001 pro noninferioritu a p <0,0001 pro superioritu).
V případě VKA další analýzy za využití podskupin dle TTR ukázaly, že nejvyšší míra krvácení byla
spojena s nejnižším kvartilem TTR. Míra krvácení byla podobná mezi apixabanem a nejvyšším
kvartilem TTR.
Ve srovnání ASA s placebem se primární bezpečnostní cílový parametr závažného nebo CRNM
krvácení podle ISTH v 6. měsíci vyskytl u 367 (16,1 %) pacientů v rameni s ASA a u 204 (9,0 %)
pacientů v rameni s placebem (HR = 1,88, 95% CI: 1,58; 2,23; hodnota p [oboustranný test] <0,0001).

Konkrétně u pacientů léčených apixabanem se závažné nebo CRNM krvácení v rameni s ASA
vyskytlo u 157 (13,7 %) pacientů a v rameni s placebem u 84 (7,4 %) pacientů. U pacientů léčených
VKA se závažné nebo CRNM krvácení vyskytlo u 208 (18,5 %) pacientů v rameni s ASA a u 122
(10,8 %) pacientů v rameni s placebem.

Stránka 19 z 27


Jiné účinky léčby byly vyhodnoceny jako sekundární cíle studie se složenými cílovými parametry.

Ve srovnání apixabanu s VKA se složený cílový parametr úmrtí nebo opakované hospitalizace vyskytl
u 541 (23,5 %) pacientů v rameni s apixabanem a u 632 (27,4 %) pacientů v rameni s VKA. Složený
cílový parametr úmrtí nebo ischemické příhody (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, trombóza
stentu či urgentní revaskularizace) se vyskytl u 170 (7,4 %) pacientů v rameni s apixabanem a u 182
(7,9 %) pacientů v rameni s VKA.

Ve srovnání ASA s placebem se složený cílový parametr úmrtí nebo opakované hospitalizace vyskytl u
604 (26,2 %) pacientů v rameni s ASA a u 569 (24,7 %) pacientů v rameni s placebem. Složený cílový
parametr úmrtí nebo ischemické příhody (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu či
urgentní revaskularizace) se vyskytl u 163 (7,1 %) pacientů v rameni s ASA a u 189 (8,2 %) pacientů
v rameni s placebem.

Pacienti podstupující kardioverzi
Otevřené multicentrické studie EMANATE se účastnilo 1500 pacientů s NVAF, kteří byli plánováni
ke kardioverzi. Do studie byli zahrnuti pacienti, kteří buď nebyli dosud léčeni perorálními
antikoagulancii, nebo jimi byli předléčeni méně než 48 hodin. Pacienti byli randomizováni v poměru
1:1 do skupiny s apixabanem nebo skupiny s heparinem a/nebo VKA k prevenci kardiovaskulárních
příhod. Po nejméně 5 dávkách apixabanu v dávkovacím režimu 5 mg dvakrát denně (nebo 2,5 mg
dvakrát denně u vybraných pacientů (viz bod 4.2)) byla provedena elektrická a/nebo farmakologická
kardioverze. Pokud byla kardioverze potřeba dříve, byla provedena po uplynutí nejméně 2 hodin od
podání 10mg jednorázové nasycovací dávky (nebo 5mg nasycovací dávky u vybraných pacientů (viz
bod 4.2)). Ve skupině s apixabanem dostalo nasycovací dávku 342 pacientů (331 pacientů dostalo
dávku 10 mg a 11 pacientů dostalo dávku 5 mg).

Ve skupině s apixabanem (n=753) nedošlo k žádné cévní mozkové příhodě (0 %) a ve skupině
s heparinem a/nebo VKA došlo k 6 (0,80 %) cévním mozkovým příhodám (n=747; RR 0,00, 95% CI
0,00; 0,64). Úmrtí ze všech příčin nastalo u 2 pacientů (0,27 %) ve skupině s apixabanem a u
1 pacienta (0,13 %) ve skupině s heparinem a/nebo VKA. Nebyly hlášeny žádné příhody systémové
embolizace.

K příhodám závažného krvácení a CRNM krvácení došlo u 3 (0,41 %), resp. 11 (1,50 %) pacientů ve
skupině s apixabanem v porovnání s 6 (0,83 %) a 13 (1,80 %) pacienty ve skupině s heparinem a/nebo
VKA.

Tato explorativní studie prokázala srovnatelnou účinnost a bezpečnost léčby apixabanem a léčby
heparinem a/nebo VKA v klinickém kontextu kardioverze.

Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
Cílem klinického programu (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT:
apixaban versus placebo) bylo demonstrovat účinnost a bezpečnost apixabanu v léčbě DVT a/nebo PE
(AMPLIFY), a rozšířit léčbu na prevenci rekurentní DVT a/nebo PE po 6 až 12 měsících
antikoagulační léčby DVT a/nebo PE (AMPLIFY-EXT). Obě studie představovala randomizovaná,
paralelní, dvojitě zaslepená, mezinárodní hodnocení u pacientů se symptomatickou proximální DVT
nebo symptomatickou PE. Všechny klíčové cíle bezpečnosti a účinnosti byly posuzovány nezávislou
komisí, která nebyla informována o zařazení do léčby.

Studie AMPLIFY
Ve studii AMPLIFY bylo celkem 5 395 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem v dávce 10 mg
dvakrát denně perorálně po dobu 7 dnů, a poté apixabanem v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně po
6 měsíců, nebo enoxaparinem v dávce 1 mg/kg dvakrát denně subkutánně po dobu nejméně 5 dnů
(dokud nebude INR ≥2) a warfarinem (cílový rozsah INR 2,0–3,0) perorálně po 6 měsíců.

Průměrný věk byl 56,9 let a 89,8 % randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody VTE.

U pacientů randomizovaných k warfarinu činil průměrný procentuální podíl času v terapeutickém

Stránka 20 z 27

rozmezí (INR 2,0–3,0) 60,9. Apixaban prokázal snížení rekurentní symptomatické VTE nebo úmrtí
s VTE souvisejících napříč různými úrovněmi TTR centra; v rámci nejvyššího kvartilu TTR podle
centra byla míra relativního rizika pro apixaban oproti enoxaparinu/warfarinu 0,79 (95% CI, 0,39;
1,61).

Studie prokázala, že apixaban nebyl horší než enoxaparin/warfarin v kombinovaném primárním
cílovém parametru posuzované rekurentní symptomatické VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE)
nebo úmrtí spojeném s VTE (viz tabulka 10).

Tabulka 10: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY
		Apixaban		Enoxaparin/Warfarin
						Relativní riziko
		N=2609		N=2635
						(95% CI)
		n (%)		n (%)

VTE nebo úmrtí spojené s VTE		59 (2,3)		71 (2,7)		0,84 (0,60; 1,18)*
DVT		20 (0,7)		33 (1,2)
PE		27 (1,0)		23 (0,9)
Úmrtí spojené s VTE		12 (0,4)		15 (0,6)
VTE nebo úmrtí ze všech příčin		84 (3,2)		104 (4,0)		0,82 (0,61; 1,08)
VTE nebo úmrtí
		61 (2,3)		77 (2,9)		0,80 (0,57; 1,11)
z kardiovaskulárních příčin


VTE, úmrtí spojené s VTE, nebo
		73 (2,8)		118 (4,5)		0,62 (0,47; 0,83)
závažné krvácení

* Není horší než enoxaparin/warfarin (p-hodnota <0,0001)

Účinnost apixabanu v počáteční léčbě VTE byla konzistentní mezi pacienty, léčenými kvůli PE
[relativní riziko 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] i DVT [relativní riziko 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Účinnost napříč
podskupinami, zahrnujícími věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti (BMI), funkci ledvin, index
závažnosti PE, umístění DVT trombu a předchozí parenterální používání heparinu byla obecně
konzistentní.

Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení. Ve studii měl apixaban
v primárním cílovém parametru bezpečnosti statistickou superioritu nad enoxaparinem/warfarinem
[relativní riziko 0,31, 95% interval spolehlivosti (0,17; 0,55), p-hodnota <0,0001] (viz tabulka 11).

Tabulka 11: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMPLIFY
	Apixaban		Enoxaparin/Warfarin
					Relativní riziko

	N=2676		N=2689
					(95% CI)
	n (%)		n (%)

Závažné	15 (0,6)		49 (1,8)		0,31 (0,17; 0,55)
Závažné + CRNM	115 (4,3)		261 (9,7)		0,44 (0,36; 0,55)
Malé	313 (11,7)		505 (18,8)		0,62 (0,54; 0,70)
Všechna	402 (15,0)		676 (25,1)		0,59 (0,53; 0,66)

Výskyt posuzovaného závažného krvácení a CRNM krvácení v jakémkoli anatomickém místě byl
ve skupině apixabanu obecně nižší ve srovnání se skupinou enoxaparinu/warfarinu. Posuzované
ISTH závažné gastrointestinální krvácení se vyskytlo u 6 (0,2 %) pacientů léčených apixabanem a
u 17 (0,6 %) pacientů léčených enoxaparinem/warfarinem.

Studie AMPLIFY-EXT
Ve studii AMPLIFY-EXT bylo celkem 2 482 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem v dávce
2,5 mg dvakrát denně perorálně, apixabanem v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně nebo placebem po
dobu 12 měsíců po dokončení 6 až 12 měsíců počáteční antikoagulační léčby. Z nich se 836 pacientů
(33,7 %) před zapojením do studie AMPLIFY-EXT zúčastnilo studie AMPLIFY.

Průměrný věk byl 56,7 let a 91,7 % randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody VTE.

Stránka 21 z 27


Ve studii byly obě dávky apixabanu statisticky superiorní vzhledem k placebu v primárním cílovém
parametru symptomatické, rekurentní VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) a úmrtí ze všech příčin
(viz tabulka 12).

Tabulka

první

†

Účinnost pohlaví,

Prim se četností rozdíl

(viz

Tabulka

Stránka 22 z 27


Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY-EXT
		Apixaban		Apixaban		Placebo		Relativní riziko (95% CI)
								Apix 2,5 mg		Apix 5,0 mg
		2,5 mg		5,0 mg

						(N=829)		oproti		oproti.
		(N=840)		(N=813)
								placebu		placebu

		n (%)
Rekurentní
VTE nebo								0,24		0,19
		19 (2,3)		14 (1,7)		77 (9,3)
úmrtí ze všech								(0,15; 0,40)¥		(0,11; 0,33)¥

příčin
DVT*		6 (0,7)		7 (0,9)		53 (6,4)
PE*		7 (0,8)		4 (0,5)		13 (1,6)
Úmrtí ze		6 (0,7)		3 (0,4)		11 (1,3)
všech příčin
Rekurentní
VTE nebo								0,19		0,20
		14 (1,7)		14 (1,7)		73 (8,8)
úmrtí spojené								(0,11; 0,33)		(0,11; 0,34)

s VTE
Rekurentní
VTE nebo
úmrtí spojené								0,18		0,19
		14 (1,7)		14 (1,7)		76 (9,2)
s kardiovaskul								(0,10; 0,32)		(0,11; 0,33)

árním
onemocněním
Nefatální DVT†								0,11		0,15
		6 (0,7)		8 (1,0)		53 (6,4)
								(0,05; 0,26)		(0,07; 0,32)

Nefatální PE†								0,51		0,27
		8 (1,0)		4 (0,5)		15 (1,8)
								(0,22; 1,21)		(0,09; 0,80)

Úmrtí spojené								0,28		0,45
		2 (0,2)		3 (0,4)		7 (0,8)
s VTE								(0,06; 1,37)		(0,12; 1,71)

¥ p-hodnota <0,0001
* U pacientů s více než jednou příhodou přispívající ke kombinovanému cílovému parametru byla hlášena pouze
první příhoda (např. jestliže měl subjekt jak DVT, tak potom PE, byla hlášena pouze DVT)
† Jednotliví účastníci mohli mít více než jednu příhodu a být zastoupeni v obou klasifikacích

Účinnost apixabanu v prevenci rekurence VTE se udržovala napříč podskupinami, včetně věku,
pohlaví, BMI a funkce ledvin.

Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení během období léčby. Ve studii
se četnost výskytu závažného krvácení u obou dávek apixabanu statisticky nelišila od placeba. Mezi
četností výskytu závažného a CRNM, nezávažného, a všech krvácení nebyl statisticky významný
rozdíl mezi skupinou léčenou apixabanem v dávce 2,5 mg dvakrát denně a skupinou léčenou placebem
(viz tabulka 13).

Tabulka 13: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMPLIFY-EXT
	Apixaban		Apixaban		Placebo		Relativní riziko (95% CI)
	2,5 mg		5,0 mg				Apix 2,5 mg		Apix 5,0 mg
					(N=826)
	(N=840)		(N=811)				oproti placebu		oproti placebu

			n (%)
Závažné	2 (0,2)		1 (0,1)		4 (0,5)		0,49 (0,09; 2,64)		0,25 (0,03; 2,24)
Závažné +
	27 (3,2)		35 (4,3)		22 (2,7)		1,20 (0,69; 2,10)		1,62 (0,96; 2,73)
CRNM

Nezávažné	75 (8,9)		98 (12,1)		58 (7,0)		1,26 (0,91; 1,75)		1,70 (1,25; 2,31)
Všechna	94 (11,2)		121 (14,9)		74 (9,0)		1,24 (0,93; 1,65)		1,65 (1,26; 2,16)

Stránka 23 z 27

Závažné gastrointestinální krvácení definované ISTH se vyskytlo u jednoho (0,1 %) pacienta léčeného
apixabanem dávkou 5 mg dvakrát denně, žádných pacientů při dávce 2,5 mg dvakrát denně a jednoho
(0,1 %) pacienta léčeného placebem.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů nejsou schváleny žádné indikace (viz bod 4.2).

Prevence VTE u pediatrických pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií nebo lymfoblastickým
lymfomem (ALL, LL)
Ve studii PREVAPIX-ALL bylo randomizováno celkem 512 pacientů ve věku ≥1 až <18 let s nově
diagnostikovanými ALL nebo LL léčených indukční chemoterapií zahrnující asparaginázu podávanou
zavedeným centrálním žilním katétrem v poměru 1:1 k nezaslepené tromboprofylaxi apixabanem nebo
ke standardní profylaxi (bez systémové antikoagulační léčby). Apixaban byl podáván v režimu fixních
dávek odstupňovaných podle tělesné hmotnosti navrženém tak, aby bylo dosaženo expozic
srovnatelných s expozicemi u dospělých, jimž byla podávána dávka 2,5 mg dvakrát denně (viz
tabulka 14). Apixaban byl podáván ve formě 2,5mg tablety,0,5mg tablety nebo perorálního roztoku
o koncentraci 0,4 mg/ml. Medián trvání expozice v rameni s apixabanem byl 25 dnů.

Tabulka 14: Dávkování apixabanu ve studii PREVAPIX-ALL
Rozmezí tělesné hmotnosti	Dávkovací schéma
6 až <10,5 kg	0,5 mg dvakrát denně
10,5 až <18 kg	1 mg dvakrát denně
18 až <25 kg	1,5 mg dvakrát denně
25 až <35 kg	2 mg dvakrát denně
≥35 kg	2,5 mg dvakrát denně

Primární cílový parametr účinnosti byl složený ukazatel pozitivně posouzené symptomatické a
asymptomatické nefatální hluboké žilní trombózy, plicní embolizace, trombózy mozkového žilního sinu
a úmrtí souvisejícího s žilní tromboembolickou příhodou. Incidence primárního cílového parametru
účinnosti byla 31 (12,1 %) v rameni s apixabanem oproti 45 (17,6 %) v rameni se standardní léčbou.
Nebylo dosaženo významného snížení relativního rizika.

Cílové parametry bezpečnosti byly posouzeny podle kritérií ISTH. Primární cílový parametr
bezpečnosti, závažné krvácení, se v obou léčebných ramenech vyskytl u 0,8 % pacientů. CRNM
krvácení se vyskytlo u 11 pacientů (4,3 %) v rameni s apixabanem a u 3 pacientů (1,2 %) v rameni se
standardní léčbou. Nejčastější příhoda CRNM krvácení přispívající k rozdílnému výsledku léčby byla
lehká až středně těžká epistaxe. Menší krvácivé příhody se vyskytly u 37 pacientů v rameni
s apixabanem (14,5 %) a u 20 pacientů (7,8 %) v rameni se standardní léčbou.

Prevence tromboembolických příhod (TE) u pediatrických pacientů s vrozeným nebo získaným
srdečním onemocněním
SAXOPHONE byla otevřená multicentrická komparativní studie s randomizací v poměru 2:1 u
pacientů ve věku od 28 dnů do <18 let s vrozeným nebo získaným srdečním onemocněním, u kterých
byla nutná antikoagulační léčba. Pacienti dostávali buď apixaban, nebo standardní tromboprofylaxi
antagonistou vitamínu K nebo nízkomolekulárním heparinem. Apixaban byl podáván v režimu fixních
dávek odstupňovaných podle tělesné hmotnosti navrženém tak, aby bylo dosaženo expozic
srovnatelných s expozicemi u dospělých, jimž byla podávána dávka 5 mg dvakrát denně (viz
tabulka 15). Apixaban byl podáván ve formě 5mg tablety, 0,5mg tablety nebo perorálního roztoku
o koncentraci 0,4 mg/ml. Průměrné trvání expozice v rameni s apixabanem bylo 331 dnů.

Tabulka 15: Dávkování apixabanu ve studii SAXOPHONE
Rozmezí tělesné hmotnosti		Dávkovací schéma
6 až <9 kg		1 mg dvakrát denně
9 až <12 kg		1,5 mg dvakrát denně
12 až <18 kg		2 mg dvakrát denně
18 až <25 kg		3 mg dvakrát denně

Stránka 24 z 27

25 až <35 kg	4 mg dvakrát denně
≥35 kg	5 mg dvakrát denně

Primární cílový parametr bezpečnosti, složený ukazatel pozitivně posouzeného závažného krvácení
definovaného podle kritérií ISTH a CRNM krvácení, se vyskytl u 1 (0,8 %) ze 126 pacientů v rameni
s apixabanem a u 3 (4,8 %) ze 62 pacientů v rameni se standardní léčbou. Sekundární cílové parametry
bezpečnosti, pozitivně posouzená závažná krvácení, pozitivně posouzená CRNM krvácení a všechny
pozitivně posouzené krvácivé příhody, měly napříč oběma léčebnými rameny podobnou incidenci.
Sekundární cílový parametr bezpečnosti, vysazení léčivého přípravku z důvodu nežádoucí příhody,
nesnášenlivosti nebo krvácení, byl hlášen u 7 (5,6 %) pacientů v rameni s apixabanem a u 1 (1,6 %)
pacienta v rameni se standardní léčbou. U žádného pacienta v kterémkoli léčebném rameni nedošlo
k tromboembolické příhodě. V žádném z léčebných ramen nedošlo k úmrtí.

Tato studie vzhledem k předpokládané nízké incidenci TE a krvácivých příhod v této populaci byla
navržena prospektivně k popisu účinnosti a bezpečnosti. Z důvodu zjištěné nízké incidence TE v této
studii nemohlo být snížení rizika definitivně prokázáno.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií léčby
venózních tromboembolických příhod s referenčním přípravkem obsahujícím apixaban u jedné nebo
více podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Absolutní biologická dostupnost apixabanu je přibližně 50 % pro dávky až do 10 mg. Apixaban je
rychle absorbován s maximální koncentrací (C ) zjištěnou za 3 až 4 hodiny po užití tablety. Užití max
s jídlem neovlivňuje AUC nebo C apixabanu při dávce 10 mg. Apixaban se může užívat s jídlem nebo max
bez jídla.

Apixaban vykazuje lineární farmakokinetiku se zvýšením expozice úměrně dávce pro perorální dávky
až 10 mg. V dávkách ≥25 mg je absorpce apixabanu omezena rozpuštěním a biologická dostupnost je
snížena. Parametry expozice apixabanu vykazují nízkou až střední variabilitu, která odráží intra-a
interindividuální variabilitu o ~20 % CV a respektive ~30 % CV.

Expozice po perorálním podání 10 mg apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách rozmíchaných
v 30 ml vody byla srovnatelná s expozicí po perorálním podání 2 celých 5mg tablet.
Po perorálním podání 10 mg apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách s 30 g jablečného pyré byla
C a AUC o 21 % resp. 16 % nižší v porovnání s podáním 2 celých 5mg tablet. Snížení expozice se max
nepovažuje za klinicky významné.

Expozice po podání rozdrcené 5mg tablety apixabanu rozmíchané v 60 ml G5W a podané
nazogastrickou sondou byla podobná expozici pozorované v jiných klinických studiích zahrnujících
zdravé subjekty, kteří užili jednorázovou perorální dávku 5mg tablety apixabanu.

Vzhledem k předvídatelnému farmakokinetickému profilu apixabanu úměrnému dávce lze výsledky
týkající se biologické dostupnosti z provedených studií aplikovat i na nižší dávky apixabanu.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny je u člověka přibližně 87 %. Distribuční objem (Vss) je přibližně
21 litrů.

Biotransformace a eliminace
Apixaban má mnoho způsobů eliminace. Z dávky apixabanu podané u člověka se přibližně 25 % mění
na metabolity, z nichž většina se vylučuje stolicí. Renální exkrece apixabanu přispívá přibližně 27 %
z celkové clearance. V klinických a neklinických studiích byla zaznamenána další exkrece
prostřednictvím žluči, resp. přímá střevní exkrece.

Apixaban má celkovou clearance 3,3 l/h a poločas přibližně 12 hodin.

Stránka 25 z 27


Hlavními místy biotransformace je o-demetylace a hydroxylace na 3-oxopiperidinylové části.
Apixaban je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4/5 s menším přispěním CYP1A2, 2C8,
2C9, 2C19 a 2J2. Nezměněný apixaban je hlavní složkou v lidské plazmě související s léčivou látkou a
nemá žádné aktivní cirkulující metabolity. Apixaban je substrátem transportních proteinů, P-gp a
BCRP (proteinu breast cancer resistance protein).

Starší pacienti
Starší pacienti (nad 65 let) měli vyšší plazmatické koncentrace než mladší pacienti s průměrnou
hodnotou AUC vyšší o přibližně 32 % a žádným rozdílem v C . max

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin neměla žádný vliv na maximální koncentraci apixabanu. Bylo zaznamenáno
zvýšení expozice apixabanu odpovídající poklesu renální funkce, což bylo hodnoceno prostřednictvím
clearance kreatininu. U jedinců s lehkou (clearance kreatininu 51–80 ml/min), středně těžkou
(clearance kreatininu 30–50 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15–29 ml/min) poruchou funkce
ledvin vzrostly plazmatické koncentrace apixabanu (AUC) o 16, 29, respektive 44 % ve srovnání
s jedinci s normální clearance kreatininu. Porucha funkce ledvin neměla žádný patrný vliv na vztah
mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a anti-faktor Xa aktivitou.

Pokud byla u pacientů v terminálním stadiu renálního onemocnění (ESRD) podána jednorázová dávka
5 mg apixabanu okamžitě po hemodialýze, zvýšila se AUC apixabanu o 36 % ve srovnání s pacienty
s normální funkcí ledvin. Hemodialýza zahájená 2 hodiny po podání jednorázové dávky 5 mg
apixabanu snížila AUC apixabanu u těchto pacientů s ESRD o 14 %, což odpovídá dialyzační
clearance apixabanu 18 ml/min. Proto není pravděpodobné, že by dialýza byla účinným prostředkem,
jak zvládnout předávkování apixabanem.

Porucha funkce jater
V klinickém hodnocení porovnávajícím 8 subjektů s lehkou poruchou funkce jater, třída A dle Childa
a Pugha skóre 5 (n=6) a skóre 6 (n=2), a 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater, třída B dle
Childa a Pugha skóre 7 (n=6) a skóre 8 (n=2) se 16 zdravými kontrolními subjekty bylo zjištěno, že
farmakokinetika jedné dávky a farmakodynamika apixabanu 5 mg nebyly u subjektů s poruchou
funkce jater změněny. Změny aktivity proti faktoru Xa a INR byly mezi subjekty s lehkou a středně
těžkou poruchou funkce jater a zdravými subjekty srovnatelné.

Pohlaví
Expozice apixabanu byla u žen o přibližně 18 % vyšší než u mužů.

Etnický původ a rasa
Výsledky ze studií fáze I neprokázaly znatelný rozdíl farmakokinetiky apixabanu u bělochů, Asijců a
černochů/Afroameričanů. Zjištění populační farmakokinetické analýzy u pacientů, kteří užívali
apixaban, obecně odpovídaly výsledkům fáze I.

Tělesná hmotnost
Ve srovnání s expozicí apixabanu u subjektů s tělesnou hmotností 65 až 85 kg byla tělesná hmotnost
>120 kg spojena s expozicí přibližně o 30 % nižší a tělesná hmotnost <50 kg byla spojena s expozicí
přibližně o 30 % vyšší.

Vztah mezi farmakokinetikou/farmakodynamikou
Farmakokinetický/farmakodynamický (FK/FD) vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a
několika FD cílovými parametry (aktivita anti-faktoru Xa, INR, PT, aPTT) byl hodnocen po podání
širokého rozmezí dávek (0,5–50 mg). Vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a působením
proti faktoru Xa byl popsán pomocí lineárního modelu. Vztah FK/FD pozorovaný u pacientů, kteří
užívali apixaban, odpovídal vztahu zjištěnému u zdravých subjektů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po

Stránka 26 z 27

opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční, vývojové a
juvenilní toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Hlavními sledovanými účinky ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly ty, které souvisely
s farmakodynamickým účinkem apixabanu na parametry krevní srážlivosti. Ve studiích toxicity byla
zjištěna malá až žádná tendence ke krvácení. Jelikož to však může být způsobeno nižší citlivostí
neklinických druhů ve srovnání s člověkem, při vyvozování důsledků pro člověka má být tento
výsledek interpretován s opatrností.

V mléce potkanů byl zjištěn vysoký poměr mléko/mateřská plazma (C přibližně 8, AUC přibližně 30), max
pravděpodobně v důsledku aktivního transportu do mléka.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
monohydrát laktosy
mikrokrystalická celulosa (E 460)
povidon K30
krospovidon (typ A)
natrium-lauryl-sulfát
natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety:
monohydrát laktosy
hypromelosa
oxid titaničitý (E 171)
triacetin (E 1518)
žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabička obsahující Al-PVC/PVdC blistry nebo jednodávkové perforované blistry.

Balení po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60 nebo 100 potahovaných tabletách (v blistrech).
Balení po 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 nebo 100 x 1 potahované tabletě
(v jednodávkových perforovaných blistrech).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

1. 2025

Stránka 27 z 27



7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/048/23-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 11. 2024


10. DATUM REVIZE TEXTU