SPC227757
Stránka 1 z 23
| Sp. zn. sukls358731/2025 |
|---|
| SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU |
| 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU |
| Modylan 5 mg potahované tablety |
| 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ |
| Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg apixabanu. |
| Pomocná látka/pomocné látky se známým účinkem |
| Jedna 5mg potahovaná tableta obsahuje 125 mg laktosy (viz bod 4.4). |
| Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. |
| 3. LÉKOVÁ FORMA |
| Potahovaná tableta (tableta) |
| Růžové, oválné, potahované tablety o šířce 5,2 mm a délce 10,3 mm. |
| 4. KLINICKÉ ÚDAJE |
| 4.1 Terapeutické indikace |
| Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní |
| (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) a s jedním nebo více rizikovými faktory jako jsou předchozí |
| cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA); věk ≥75 let; hypertenze; diabetes |
| mellitus; symptomatické srdeční selhání (třída NYHA ≥II). |
| Léčba hluboké žilní trombózy (deep vein thrombosis, DVT) a plicní embolie (PE), a prevence |
| rekurentní DVT a PE u dospělých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE viz bod 4.4). |
| 4.2 Dávkování a způsob podání |
| Dávkování |
| Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF): |
| Doporučená dávka apixabanu je 5 mg perorálně dvakrát denně. |
| Snížení dávky |
| Doporučená dávka apixabanu je 2,5 mg perorálně dvakrát denně u pacientů s NVAF a za přítomnosti |
| nejméně dvou z následujících skutečností: věk ≥80 let, tělesná hmotnost ≤60 kg nebo kreatinin v séru |
| ≥1,5 mg/dl (133 mikromolů/l). |
| Léčba má být dlouhodobá. |
| Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt) |
| Doporučená dávka apixabanu k léčbě akutní DVT a léčbě PE je 10 mg užívaných perorálně dvakrát |
| denně po dobu prvních 7 dnů; poté se užívá 5 mg perorálně dvakrát denně. Podle dostupných |
| doporučených lékařských postupů má krátké trvání léčby (nejméně 3 měsíce) vycházet z přechodných |
| rizikových faktorů (např. nedávná operace, úraz, imobilizace). |
Stránka 2 z 23
| Doporučená dávka apixabanu k prevenci rekurentní DVT a PE je 2,5 mg užívaných perorálně dvakrát | ||
|---|---|---|
| denně. Je-li prevence rekurentní DVT a PE indikována, má se dávka 2,5 mg dvakrát denně nasadit po | ||
| dokončení šestiměsíční léčby apixabanem 5 mg dvakrát denně nebo jiným antikoagulanciem, jak | ||
| ukazuje tabulka 1 (viz také bod 5.1). | ||
| Tabulka 1: Doporučená dávka (VTEt) | ||
| Rozpis dávkování | Maximální denní dávka | |
| Léčba DVT nebo PE | 10 mg dvakrát denně po dobu prvních | 20 mg |
| 7p odtén ů5 mg dvakrát denně | 10 mg | |
| Prevence rekurentní DVT a/nebo PE po dokončení 6 měsíců léčby DVT nebo PE | ||
| 2,5 mg dvakrát denně | 5 mg | |
| Celkové trvání léčby musí být upraveno individuálně po pečlivém vyhodnocení přínosu léčby oproti | ||
| riziku krvácení (viz bod 4.4). | ||
| Vynechaná dávka | ||
| Jestliže dojde k vynechání dávky, pacient má přípravek Modylan užít ihned, jak si vzpomene, a potom | ||
| pokračovat v užívání dvakrát denně jako předtím. | ||
| Převedení léčby | ||
| Převedení léčby z parenterálních antikoagulancií na přípravek Modylan (a naopak) může být provedeno | ||
| v následující plánované dávce (viz bod 4.5). Tyto léčivé přípravky nemají být podávány současně. | ||
| Převedení léčby z antagonisty vitamínu K (VKA) na přípravek Modylan | ||
| Při převádění pacienta z léčby antagonistou vitamínu K (VKA) na přípravek Modylan je třeba vysadit | ||
| warfarin nebo jinou léčbu VKA a nasadit přípravek Modylan, pokud je mezinárodní normalizovaný | ||
| poměr (INR) <2. | ||
| Převedení z přípravku Modylan na léčbu VKA | ||
| Při převádění pacienta z přípravku Modylan na léčbu VKA, je třeba pokračovat v podávání přípravku | ||
| Modylan nejméně po dobu dvou dnů od zahájení léčby VKA. Po dvou dnech společného podávání | ||
| přípravku Modylan a léčby VKA, je třeba před další plánovanou dávkou přípravku Modylan zjistit | ||
| INR. Ve společném podávání přípravku Modylan a léčby VKA, je třeba pokračovat, dokud nebude INR | ||
| ≥ 2. | ||
| Starší pacienti | ||
| VTEt – Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2) | ||
| NVAF – Není nutná žádná úprava dávkování, pokud nejsou splněna kritéria pro snížení dávky (viz | ||
| Snížení dávky na začátku bodu 4.2). | ||
| Porucha funkce ledvin | ||
| U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin platí následující doporučení: | ||
| - pro léčbu DVT, léčbu PE a prevenci rekurentní DVT a PE (VTEt) není nutná žádná úprava | ||
| dávky (viz bod 5.2). | ||
| - pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní | ||
| (NVAF) a hodnotou kreatininu v séru ≥1,5 mg/dl (133 mikromolů/l) spojenou s věkem ≥80 let | ||
| nebo tělesnou hmotností ≤60 kg, je snížení dávky nezbytné a popsané výše. Při absenci dalších | ||
| kritérií pro snížení dávky (věk, tělesná hmotnost), není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). | ||
| U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min) platí tato doporučení | ||
| (viz body 4.4 a 5.2): | ||
| - pro léčbu DVT, léčbu PE a prevenci rekurentní DVT a PE (VTEt) je třeba užívat apixaban | ||
| s opatrností; | ||
| - pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF mají pacienti |
Stránka 3 z 23
| dostávat nižší dávku apixabanu, 2,5 mg dvakrát denně. |
|---|
| U pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min nebo u pacientů podstupujících dialýzu nejsou klinické |
| zkušenosti, a proto se apixaban nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2). |
| Porucha funkce jater |
| Přípravek Modylan je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s koagulopatií a |
| klinicky zjevným rizikem krvácení (viz bod 4.3). |
| Přípravek se nedoporučuje podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). |
| Přípravek se má používat s opatrností u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater |
| (třída A nebo B dle Childa a Pugha). U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není |
| nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2). |
| Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy alaninaminotransferázou (ALT) / aspartátaminotransferázou |
| (AST) > 2x ULN nebo celkovým bilirubinem ≥ 1,5x ULN byli z klinických studií vyřazeni. Proto je |
| nutné u této populace přípravek Modylan užívat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Před nasazením |
| přípravku Modylan mají být provedeny testy jaterních funkcí. |
| Tělesná hmotnost |
| VTEt – Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2) |
| NVAF – Není nutná žádná úprava dávkování, pokud nejsou splněna kritéria pro snížené dávkování |
| (viz Snížené dávkování na začátku bodu 4.2). |
| Pohlaví |
| Není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2) |
| Pacienti podstupující katetrizační ablaci (NVAF) |
| Pacienti podstupující katetrizační ablaci mohou pokračovat v užívání apixabanu (viz body 4.3, 4.4 a |
| 4.5). |
| Pacienti podstupující kardioverzi |
| Pacientům s NVAF, kteří vyžadují kardioverzi, lze nasadit apixaban nebo pokračovat v jeho podávání. |
| U pacientů dříve neléčených antikoagulancii je nutné před kardioverzí za účelem vyloučení trombu |
| v levé síni zvážit použití zobrazovací metody (např. transezofageální echokardiografie (TEE) nebo |
| počítačové tomografie (CT)) v souladu se zavedenými lékařskými postupy. |
| U pacientů, kteří zahajují léčbu apixabanem, je třeba před kardioverzí podávat 5 mg dvakrát denně po |
| dobu nejméně 2,5 dne (5 jednotlivých dávek), což zajistí adekvátní antikoagulaci (viz bod 5.1). Pokud |
| pacient splňuje kritéria pro snížení dávky (viz výše uvedené body Snížení dávky a Porucha funkce |
| ledvin), dávkovací režim se změní na 2,5 mg apixabanu dvakrát denně po dobu nejméně 2,5 dne |
| (5 jednotlivých dávek). |
| Pokud je kardioverzi nutné provést ještě před podáním 5 dávek apixabanu, podá se jednorázová |
| nasycovací dávka 10 mg následovaná 5 mg dvakrát denně. Pokud pacient splňuje kritéria pro snížení |
| dávky, dávkovací režim se změní na 5mg jednorázovou nasycovací dávku následovanou 2,5 mg |
| dvakrát denně (viz výše uvedené body Snížení dávky a Porucha funkce ledvin). Nasycovací dávka má |
| být podaná nejméně 2 hodiny před kardioverzí (viz bod 5.1). |
| U všech pacientů podstupujících kardioverzi je nutné před kardioverzí potvrdit, že pacient užil |
| apixaban podle předpisu. Při rozhodování o zahájení a délce léčby je nutné vzít v úvahu zavedené |
| doporučené postupy pro antikoagulační léčbu u pacientů podstupujících kardioverzi. |
| Pacienti s NVAF a akutním koronárním syndromem (ACS) a/nebo perkutánní koronární intervencí |
| (PCI) |
Stránka 4 z 23
| U pacientů s NVAF a ACS a/nebo PCI (po dosažení hemostázy) jsou s léčbou apixabanem |
|---|
| v doporučené dávce v kombinaci s antiagregancii omezené zkušenosti (viz body 4.4 a 5.1). |
| Pediatrická populace |
| Bezpečnost a účinnost apixabanu u dětí a dospívajících do 18 let nebyly stanoveny. |
| V současnosti dostupné údaje o prevenci tromboembolických příhod jsou popsány v bodě 5.1, nelze |
| však poskytnout žádné doporučení týkající se dávky. |
| Způsob podání |
| Perorální podání. |
| Přípravek Modylan se má zapíjet vodou, lze ho užívat s jídlem nebo bez jídla. |
| Pacientům, kteří nejsou schopni spolknout celé tablety, lze tablety přípravku Modylan rozdrtit a |
| rozmíchat v 60 ml vody nebo v 5% roztoku glukosy ve vodě (G5W) či v jablečné šťávě, nebo je lze |
| smíchat s jablečným pyré a ihned podat perorálně (viz bod 5.2). |
| Případně lze tablety přípravku Modylan rozdrtit a rozmíchat v 60 ml vody nebo G5W a ihned podat |
| nazogastrickou sondou (viz bod 5.2). |
| Rozdrcené tablety přípravku Modylan jsou stabilní ve vodě, G5W, jablečné šťávě a jablečném pyré |
| po dobu až 4 hodin. |
| 4.3 Kontraindikace |
| • Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. |
| • Aktivní klinicky významné krvácení. |
| • Jaterní onemocnění spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení (viz bod 5.2). |
| • Léze nebo stav považovaný za významný rizikový faktor závažného krvácení. Toto může |
| zahrnovat současný nebo nedávný gastrointestinální vřed, přítomnost maligních novotvarů |
| s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo míchy, nedávná operace mozku, |
| míchy nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známé nebo suspektní jícnové varixy, |
| arteriovenózní malformace, vaskulární aneurysma nebo závažné intraspinální nebo |
| intracerebrální vaskulární abnormality. |
| • Souběžná léčba jakýmikoli jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), |
| nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin atd.), heparinovými deriváty |
| (fondaparinux atd.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, dabigatran atd.), vyjma |
| specifických případů převodu antikoagulační terapie (viz bod 4.2), kdy je podáván UFH |
| v dávkách nezbytných pro udržení otevřeného centrálního žilního nebo tepenného katétru nebo |
| kdy je UFH podáván během katetrizační ablace kvůli fibrilaci síní (viz body 4.4 a 4.5). |
| 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití |
| Riziko krvácení |
| Podobně jako při užívání jiných antikoagulancií mají být pacienti užívající apixaban pečlivě sledováni |
| s ohledem na známky krvácení. Doporučuje se, aby byl přípravek používán s opatrností v podmínkách |
| vyššího rizika krvácení. Podávání apixabanu se musí přerušit, jestliže se vyskytne závažné krvácení |
| (viz body 4.8 a 4.9). |
| I když léčba apixabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, ve výjimečných situacích, kdy |
| může znalost expozice apixabanu pomoci při klinickém rozhodování, např. při předávkování a |
| naléhavé operaci, může být užitečný kalibrovaný kvantitativní test anti-Faktor Xa aktivity (viz bod |
| 5.1). |
| Je k dispozici látka ke zvrácení aktivity apixabanu proti faktoru Xa. |
| Interakce s jinými léčivými přípravky ovlivňujícími hemostázu |
| Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je souběžná léčba jakýmikoli jinými antikoagulancii |
| kontraindikována (viz bod 4.3). |
| Souběžné užívání apixabanu s antiagregancii zvyšuje riziko krvácení (viz bod 4.5). |
Stránka 5 z 23
| Jsou-li pacienti léčeni souběžně selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo |
|---|
| inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI) nebo nesteroidními |
| protizánětlivými přípravky (NSA), včetně kyseliny acetylsalicylové, je třeba dbát zvýšené opatrnosti. |
| Po operaci se souběžné podávání jiných inhibitorů agregace trombocytů spolu s apixabanem |
| nedoporučuje (viz bod 4.5). |
| U pacientů s fibrilací síní a stavy vyžadujícími monoterapii nebo duální antiagregační terapii se dříve, |
| než se tato léčba zkombinuje s přípravkem Modylan, mají pečlivě vyhodnotit možné výhody proti |
| potenciálním rizikům. |
| V klinické studii u pacientů s fibrilací síní zvýšilo souběžné užívání ASA riziko závažného krvácení u |
| apixabanu z 1,8 % za rok na 3,4 % za rok a u rizika krvácení u warfarinu došlo ke zvýšení z 2,7 % za |
| rok na 4,6 % za rok. V této klinické studii byla v omezené míře (2,1 %) použita souběžná duální |
| antiagregační terapie (viz bod 5.1). |
| Klinická studie zahrnovala pacienty s fibrilací síní a ACS a/nebo podstupující PCI a plánované léčebné |
| období s inhibitorem P2Y12 s ASA nebo bez ní a perorálním antikoagulanciem (buď apixabanem, |
| nebo VKA) po dobu 6 měsíců. Souběžné užívání ASA zvýšilo riziko závažného nebo CRNM |
| (klinicky významného nezávažného) krvácení (definováno dle ISTH, International Society on |
| Thrombosis and Haemostasis) u pacientů léčených apixabanem z 16,4 % za rok na 33,1 % za rok (viz |
| bod 5.1). |
| V klinické studii s pacienty s vysoce rizikovým postakutním koronárním syndromem bez fibrilace síní, |
| kteří se vyznačovali mnohonásobnými kardiálními a nekardiálními komorbiditami a kteří dostávali |
| ASA nebo kombinaci ASA a klopidogrelu, bylo u apixabanu hlášeno významné zvýšení rizika |
| závažného krvácení podle ISTH (5,13 % za rok) ve srovnání s placebem (2,04 % za rok). |
| Použití trombolytik k léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody |
| S použitím trombolytik k léčbě akutní cévní mozkové příhody u pacientů užívajících apixaban jsou |
| velmi omezené zkušenosti (viz bod 4.5). |
| Pacienti s umělými srdečními chlopněmi |
| U pacientů s umělými srdečními chlopněmi a s atriální fibrilací nebo bez ní nebyla bezpečnost a |
| účinnost apixabanu studována. Použití apixabanu se proto za těchto okolností nedoporučuje. |
| Pacienti s antifosfolipidovým syndromem |
| Přímo působící perorální antikoagulancia (direct acting oral anticoagulant, DOAC) zahrnující apixaban |
| nejsou doporučena u pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový |
| syndrom. Zvláště u pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a |
| protilátky proti beta 2-glykoproteinu I) může být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem |
| recidivujících trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitamínu K. |
| Operace a invazivní výkony |
| Apixaban má být vysazen nejméně 48 hodin před elektivní operací nebo invazivními výkony se |
| středním nebo vysokým rizikem krvácení. To platí i pro výkony, u nichž nelze vyloučit |
| pravděpodobnost klinicky významného krvácení, nebo u kterých by riziko krvácení bylo nepřijatelné. |
| Apixaban má být vysazen nejméně 24 hodin před elektivní operací nebo invazivními výkony s nízkým |
| rizikem krvácení. To platí i pro výkony, u nichž se očekává, že každé krvácení, které se objeví, bude |
| minimální, nebude kritické vzhledem k místu výskytu, nebo bude snadno kontrolovatelné. |
| Jestliže nelze odložit operaci nebo invazivní výkony, je třeba dbát řádné opatrnosti a vzít v úvahu zvýšené |
| riziko krvácení. Toto riziko krvácení se má zvážit oproti naléhavosti zásahu. |
| V podávání apixabanu se má znovu pokračovat co nejdříve po invazivní proceduře nebo chirurgickém |
| výkonu, jakmile to dovoluje klinický stav a je ustavena hemostáza (informace ke kardioverzi viz bod |
| 4.2). |
Stránka 6 z 23
| U pacientů podstupujících katetrizační ablaci kvůli fibrilaci síní není nutné léčbu apixabanem |
| přerušovat (viz body 4.2, 4.3 a 4.5). |
| Dočasné přerušení |
| Přerušení podávání antikoagulancií, včetně apixabanu, kvůli aktivnímu krvácení, elektivní operaci |
| nebo invazivním výkonům vystavuje pacienty zvýšenému riziku trombózy. Je třeba se vyhýbat |
| výpadkům léčby, a pokud musí být z jakéhokoliv důvodu apixaban dočasně vysazen, je třeba obnovit |
| terapii co nejdříve. |
| Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE nebo pacienti, kteří potřebují trombolýzu nebo plicní |
| embolektomii |
| U pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo se u nich uvažuje o trombolýze |
| nebo plicní embolektomii, se apixaban nedoporučuje jako alternativa k nefrakcionovanému heparinu, |
| protože v těchto klinických situacích nebyla bezpečnost a účinnost apixabanu stanovena. |
| Pacienti s aktivním nádorovým onemocněním |
| Pacienti s aktivním nádorovým onemocněním mohou být vystaveni vysokému riziku venózní |
| tromboembolie a krvácivých příhod. Je-li u pacientů s nádorovým onemocněním zvažován apixaban |
| k léčbě DVT nebo PE, je třeba pečlivě vyhodnotit přínosy léčby oproti jejím rizikům (také viz bod |
| 4.3). |
| Pacienti s poruchou funkce ledvin |
| Omezená klinická data ukazují zvýšenou koncentraci apixabanu v plazmě u pacientů s těžkou |
| poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min), což může vést ke zvýšenému riziku |
| krvácení. K léčbě DVT, léčbě PE a k prevenci rekurentní DVT a PE (VTEt) se musí apixaban užívat |
| s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min), (viz body |
| 4.2 a 5.2). |
| K prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF musí pacienti s těžkou |
| poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min) a pacienti s kreatininem v séru |
| ≥1,5 mg/dl (133 mikromol/l) ve spojení s věkem ≥80 let nebo tělesnou hmotností ≤60 kg dostávat nižší |
| dávku apixabanu, 2,5 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). |
| U pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min, nebo u pacientů podstupujících dialýzu nejsou klinické |
| zkušenosti, proto se apixaban nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2). |
| Starší pacienti |
| Vyšší věk může zvýšit riziko krvácení (viz bod 5.2). |
| Také kombinaci apixabanu s kyselinou acetylsalicylovou u starších pacientů je třeba používat |
| s opatrností z důvodu možného vyššího rizika krvácení. |
| Tělesná hmotnost |
| Nižší tělesná hmotnost (<60 kg) může zvýšit riziko krvácení (viz bod 5.2). |
| Pacienti s poruchou funkce jater |
| Apixaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s koagulopatií a klinicky |
| zjevným rizikem krvácení (viz bod 4.3). |
| Přípravek se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). |
| Přípravek se má používat opatrně u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída |
| A nebo B dle Childa a Pugha), (viz body 4.2 a 5.2). |
| Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy ALT/AST >2x ULN nebo se zvýšeným celkovým |
| bilirubinem ≥1,5x ULN byli z klinických studií vyřazeni. Proto se musí apixaban v této populaci |
| používat s opatrností (viz bod 5.2). Před nasazením apixabanu musí být provedeny testy jaterních |
| funkcí. |
Stránka 7 z 23
| Interakce s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a P-glykoproteinu (P-gp) |
|---|
| Použití apixabanu se nedoporučuje u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni celkově podávanými silnými |
| inhibitory CYP3A4 i P-gp, jako jsou například azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol, |
| vorikonazol a posakonazol) a inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir). Tyto léčivé přípravky mohou |
| zvyšovat expozici apixabanu dvojnásobně (viz bod 4.5) nebo vícenásobně v případě přítomnosti |
| přídatných faktorů, které zvyšují expozici apixabanu (např. těžká porucha funkce ledvin). |
| Interakce s induktory CYP3A4 a P-gp |
| Současné použití apixabanu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp (např. rifampicin, fenytoin, |
| karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může vést k ~50% snížení expozice apixabanu. |
| V klinické studii u pacientů s fibrilací síní byla při současném podávání apixabanu a silných induktorů |
| CYP3A4 a P-gp pozorována snížená účinnost a vyšší riziko krvácení ve srovnání s podáváním |
| apixabanu samostatně. |
| U pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp platí tato |
| doporučení (viz bod 4.5): |
| - pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF a pro prevenci |
| rekurentní DVT a PE je třeba apixaban užívat s opatrností; |
| - pro léčbu DVT a léčbu PE se apixaban užívat nemá, protože může mít nižší účinnost. |
| Laboratorní parametry |
| Testy srážlivosti [např. protrombinový čas (PT), INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas |
| (aPTT)] jsou podle očekávání ovlivněny mechanismem účinku apixabanu. Při očekávané léčebné |
| dávce byly zaznamenány malé změny těchto testů, které rovněž velmi kolísaly (viz bod 5.1). |
| Informace o pomocných látkách |
| Přípravek Modylan obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí |
| galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento léčivý |
| přípravek užívat. |
| Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je |
| v podstatě „bez sodíku“. |
| 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce |
| Inhibitory CYP3A4 a P-gp |
| Současné podávání apixabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně), silným inhibitorem CYP3A4 |
| a P-gp, vedlo k dvojnásobnému zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,6násobnému zvýšení průměrné |
| C apixabanu. max |
| Užívání apixabanu se nedoporučuje u pacientů, kteří současně systémově užívají silné inhibitory |
| CYP3A4 a P-gp, jakými jsou azolová antimykotika (například ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a |
| posakonazol) a inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir) (viz bod 4.4). |
| Očekává se, že léčivé látky, které se nepovažují za silné inhibitory ani CYP3A4, ani P-gp, (např. |
| amiodaron, klarithromycin, diltiazem, flukonazol, naproxen, chinidin, verapamil) zvyšují plazmatické |
| koncentrace apixabanu minimálně. Při současném podávání s látkami, které nejsou silnými inhibitory |
| ani CYP3A4, ani P-gp, není nutná úprava dávky apixabanu. Například diltiazem (360 mg jednou |
| denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4 a slabý inhibitor P-gp, vedl |
| k 1,4násobnému zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,3násobnému zvýšení C . Naproxen (500 mg max |
| v jediné dávce), který je inhibitorem P-gp, ale ne CYP3A4, vedl k 1,5násobnému zvýšení průměrné |
| AUC a 1,6násobnému zvýšení průměrné C apixabanu. Klarithromycin (500 mg, dvakrát denně), max |
| který je inhibitorem P-gp a silným inhibitorem CYP3A4, vedl k 1,6násobnému zvýšení průměrné AUC |
| a 1,3násobnému zvýšení průměrné C apixabanu. max |
| Induktory CYP3A4 a P-gp |
| Současné podávání apixabanu s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4 a P-gp, vedlo k přibližně |
| 54% snížení průměrné AUC a 42% snížení průměrné C apixabanu. Současné použití apixabanu max |
Stránka 8 z 23
| s jinými silnými induktory CYP3A4 a P-gp (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka |
|---|
| tečkovaná) může také vést k nižší plazmatické koncentraci apixabanu. Při současném podávání těchto |
| přípravků není nutná žádná úprava dávky apixabanu, avšak u pacientů dostávajících současně |
| systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp k prevenci cévní mozkové příhody a |
| systémové embolie u pacientů s NVAF a pro prevenci rekurentní DVT a PE se má apixaban užívat |
| s opatrností. Apixaban se nedoporučuje k léčbě DVT a PE u pacientů dostávajících současně |
| systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp, protože účinnost může být snížena (viz bod |
| 4.4). |
| Antikoagulancia, inhibitory agregace destiček, SSRI/SNRI a NSA |
| Z důvodu zvýšeného rizika krvácení je souběžná léčba s jakýmikoli jinými antikoagulancii |
| kontraindikována, vyjma specifických případů převodu antikoagulační terapie, kdy je UFH podáván |
| v dávkách nezbytných pro udržení otevřeného centrálního žilního nebo tepenného katétru nebo kdy je |
| UFH podáván během katetrizační ablace kvůli fibrilaci síní (viz bod 4.3). |
| Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg v jedné dávce) s apixabanem (5 mg v jedné dávce) |
| byl pozorován doplňkový účinek na účinnost proti faktoru Xa. |
| Při současném podávání apixabanu s ASA v dávce 325 mg jednou denně nebyly zjištěny |
| farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce. |
| V klinických hodnoceních fáze I nebylo při současném podávání s klopidogrelem (75 mg jednou |
| denně) nebo s kombinací klopidogrelu v dávce 75 mg a ASA v dávce 162 mg jednou denně, nebo |
| s prasugrelem (60 mg a dále 10 mg jednou denně) prokázáno významné prodloužení doby krvácení |
| nebo další inhibice agregace trombocytů ve srovnání s podáváním antiagregancií bez apixabanu. |
| Nárůsty v testech srážlivosti (PT, INR a aPTT) byly konzistentní s účinky samotného apixabanu. |
| Naproxen (500 mg), inhibitor P-gp, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému zvýšení průměrné AUC, |
| respektive C apixabanu. U apixabanu bylo zjištěno odpovídající zvýšení testů srážlivosti. Po max |
| současném podání apixabanu a naproxenu nebyly zjištěny změny účinku naproxenu na agregaci |
| trombocytů indukovanou kyselinou arachidonovou a žádné klinicky významné prodloužení doby |
| krvácení. |
| Navzdory těmto zjištěním se může u jednotlivců při současném podávání antiagregancií s apixabanem |
| objevit výraznější farmakodynamická odpověď. Apixaban je nutné užívat s opatrností při současné |
| léčbě se SSRI/SNRI, NSA, ASA a/nebo inhibitory P2Y12, protože tyto přípravky typicky zvyšují |
| riziko krvácení (viz bod 4.4.). |
| Se souběžným podáváním jiných inhibitorů agregace trombocytů (jako jsou antagonisté receptorů |
| GPIIb/IIIa, dipyridamol, dextran nebo sulfinpyrazon) či trombolytik jsou omezené zkušenosti. Jelikož |
| tyto látky zvyšují riziko krvácení, souběžné podávání těchto přípravků s apixabanem se nedoporučuje |
| (viz bod 4.4). |
| Jiné současně podávané léky |
| Při současném podávání apixabanu s atenololem nebo famotidinem nebyly zjištěny žádné klinicky |
| významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce. Současné podávání 10 mg apixabanu |
| se 100 mg atenololu nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetiku apixabanu. Následně po |
| podání těchto dvou přípravků současně byla průměrná AUC a C apixabanu o 15 % resp. 18 % nižší max |
| než při samostatném podání. Podání 10 mg apixabanu se 40 mg famotidinu nemělo žádný vliv na |
| AUC nebo C apixabanu. max |
| Účinek apixabanu na jiné léčivé přípravky |
| In vitro studie apixabanu neprokázaly inhibiční účinek na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, |
| CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 nebo CYP3A4 (IC50 >45 µM) a prokázaly slabý inhibiční účinek na |
| aktivitu CYP2C19 (IC50 >20 µM) v koncentracích, které byly významně vyšší než maximální |
| plazmatická koncentrace zaznamenaná u pacientů. Apixaban neindukoval CYP1A2, CYP2B6, |
| CYP3A4/5 v koncentracích do 20 µM. Proto se neočekává, že by apixaban měnil metabolickou |
| clearance současně podávaných přípravků, které jsou metabolizovány těmito enzymy. Apixaban není |
Stránka 9 z 23
| významným inhibitorem P-gp. |
|---|
| V klinických hodnoceních provedených u zdravých subjektů, jak je popsáno níže, apixaban významně |
| nezměnil farmakokinetiku digoxinu, naproxenu nebo atenololu. |
| Digoxin |
| Současné podávání apixabanu (20 mg jednou denně) a digoxinu (0,25 mg jednou denně), substrátu |
| P-gp, neovlivnilo AUC nebo C digoxinu. Proto apixaban neinhibuje transport substrátů max |
| zprostředkovaný P-gp. |
| Naproxen |
| Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a naproxenu (500 mg), běžně používaného NSA, |
| nemělo žádný vliv na AUC nebo C naproxenu. max |
| Atenolol |
| Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a atenololu (100 mg), běžně používaného |
| betablokátoru, neměnilo farmakokinetiku atenololu. |
| Aktivní uhlí |
| Podávání aktivního uhlí snižuje expozici apixabanu (viz bod 4.9). |
| 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení |
| Těhotenství |
| O použití apixabanu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech neprokazují |
| přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud jde o reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání |
| apixabanu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. |
| Kojení |
| Není známo, zda se apixaban nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka. Dostupné údaje u |
| zvířat prokázaly exkreci apixabanu do mléka (viz bod 5.3). Nemůže být vyloučeno riziko pro kojené |
| dítě. |
| Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, |
| zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání apixabanu. |
| Fertilita |
| Studie na zvířatech, kterým byl podáván apixaban, neprokázaly vliv na fertilitu (viz bod 5.3). |
| 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje |
| Přípravek Modylan nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. |
| 4.8 Nežádoucí účinky |
| Souhrn bezpečnostního profilu |
| Bezpečnost apixabanu byla studována ve čtyřech klinických studiích fáze III zahrnujících přes |
| 15 000 pacientů: přes 11 000 pacientů ve studiích NVAF a přes 4 000 pacientů ve studiích léčby VTE |
| (VTEt), s průměrnou celkovou expozicí 1,7 roku a 221 dnů (viz bod 5.1). |
| Časté nežádoucí účinky byly krvácení, kontuze, epistaxe a hematom (viz tabulka 2, uvádějící profil a |
| frekvenci nežádoucích účinků podle indikace). |
| Ve studiích NVAF byla celková frekvence výskytu nežádoucích účinků souvisejících s krvácením u |
| apixabanu 24,3 % ve studii apixabanu ve srovnání s warfarinem a 9,6 % ve studii apixabanu ve |
| srovnání s kyselinou acetylsalicylovou. Ve studii apixabanu ve srovnání s warfarinem byla frekvence |
| výskytu závažného gastrointestinálního krvácení podle ISTH (včetně horního GI, dolního GI a |
| krvácení z rekta) u apixabanu 0,76 %/rok. Frekvence výskytu závažného nitroočního krvácení podle |
| ISTH u apixabanu byla 0,18 %/rok. |
Stránka 10 z 23
| Ve studiích VTEt byla celková frekvence výskytu nežádoucích účinků souvisejících s krvácením u | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| apixabanu 15,6 % ve studii apixabanu ve srovnání s enoxaparinem/warfarinem a 13,3 % ve studii | |||||||||||
| apixabanu ve srovnání s placebem (viz bod 5.1). | |||||||||||
| Souhrn nežádoucích účinků v tabulce | |||||||||||
| V tabulce č.2 jsou uvedeny nežádoucí účinky seřazené pod záhlavím jednotlivých tříd orgánových | |||||||||||
| systémů a frekvencí s použitím následujících kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); | |||||||||||
| méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není | |||||||||||
| známo (z dostupných údajů nelze určit) pro NVAF, resp. VTEt. | |||||||||||
| Tabulka 2: Nežádoucí účinky v tabulce | |||||||||||
| Třídy orgánových systémů | Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF, s jedním nebo více rizikovými faktory (NVAF) | Léčba DVT a PE, a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt) | Léčba DVT a PE, a | ||||||||
| prevence rekurentní | |||||||||||
| DVT a PE (VTEt) | |||||||||||
| Poruchy krve a lymfatického systému | |||||||||||
| Anemie | Časté | Časté | |||||||||
| Trombocytopenie | Méně časté | Časté | |||||||||
| Poruchy imunitního systému | |||||||||||
| Hypersenzitivita, alergický otok a | Méně časté | Méně časté | Méně časté | ||||||||
| anafylaxe | |||||||||||
| Pruritus | Méně časté | Méně časté* | |||||||||
| Angioedém | Není známo | Není známo | |||||||||
| Poruchy nervového systému | |||||||||||
| Mozkové krvácení† | Méně časté | Vzácné | |||||||||
| Poruchy oka | |||||||||||
| Oční hemoragie (včetně spojivkového | Časté | Méně časté | Méně časté | ||||||||
| krvácení) | |||||||||||
| Cévní poruchy | |||||||||||
| Krvácení, hematom | Časté | Časté | |||||||||
| Hypotenze (včetně procedurální | Časté | Časté | Méně časté | Méně časté | |||||||
| hypotenze) | |||||||||||
| Intraabdominální krvácení | Méně časté | Není známo | |||||||||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | |||||||||||
| Epistaxe | Časté | Časté | |||||||||
| Hemoptýza | Méně časté | Méně časté | |||||||||
| Krvácení do dýchacího traktu | Vzácné | Vzácné | |||||||||
| Gastrointestinální poruchy | |||||||||||
| Nauzea | Časté | Časté | |||||||||
| Gastrointestinální krvácení | Časté | Časté | |||||||||
| Krvácení z hemoroidů | Méně časté | Méně časté | |||||||||
| Krvácení z úst | Méně časté | Časté | |||||||||
| Hematochezie | Méně časté | Méně časté | |||||||||
| Rektální krvácení, krvácení z dásní | Časté | Časté | |||||||||
| Retroperitoneální krvácení | Vzácné | Není známo | |||||||||
| Poruchy jater a žlučových cest | |||||||||||
| Abnormální funkční jaterní test, | Méně časté | Méně časté | Méně časté | ||||||||
| zvýšená aspartátaminotransferáza, | |||||||||||
| zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, | |||||||||||
| zvýšený bilirubin v krvi | |||||||||||
| Zvýšená gamaglutamyltransferáza | Časté | Časté | |||||||||
| Zvýšená alaninaminotransferáza | Méně časté | Časté | |||||||||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |||||||||||
| Kožní vyrážka | Méně časté | Časté |
| Prevence cévní mozkové |
|---|
| příhody a systémové embolie u |
| dospělých pacientů s NVAF, |
| s jedním nebo více rizikovými |
| faktory (NVAF) |
Stránka 11 z 23
| Alopecie | Méně časté | Méně časté | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Erythema multiforme | Velmi vzácné | Není známo | |||||||
| Kožní vaskulitida | Není známo | Není známo | |||||||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |||||||||
| Svalové krvácení | Vzácné | Méně časté | |||||||
| Poruchy ledvin a močových cest | |||||||||
| Hematurie | Časté | Časté | |||||||
| Antikoagulancii indukovaná nefropatie | Není známo | Není známo | |||||||
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | |||||||||
| Abnormální vaginální krvácení, | Méně časté | Časté | Časté | ||||||
| urogenitální krvácení | |||||||||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |||||||||
| Krvácení v místě aplikace | Méně časté | Méně časté | |||||||
| Vyšetření | |||||||||
| Pozitivní okultní krvácení | Méně časté | Méně časté | |||||||
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | |||||||||
| Kontuze | Časté | Časté | |||||||
| Krvácení po výkonu (včetně | Méně časté | Méně časté | Méně časté | Méně časté | |||||
| hematomu po výkonu, krvácení z rány, | |||||||||
| hematomu v místě cévního vpichu a | |||||||||
| krvácení v místě katétru), sekrece | |||||||||
| z rány, krvácení v místě incize (včetně | |||||||||
| hematomu v místě incize), operační | |||||||||
| krvácení | |||||||||
| Traumatické krvácení | Méně časté | Méně časté | |||||||
| * Ve studii CV185057 (dlouhodobá prevence VTE) se nevyskytly žádné případy generalizovaného pruritu. | |||||||||
| † Pojem „Mozkové krvácení“ zahrnuje jakékoli intrakraniální nebo intraspinální krvácení (tj. hemoragickou cévní mozkovou | |||||||||
| příhodu nebo krvácení do putamen nebo mozečku a intraventrikulární nebo subdurální krvácení). | |||||||||
| Použití apixabanu může být spojeno s vyšším rizikem okultního nebo zjevného krvácení z kterékoli | |||||||||
| tkáně nebo orgánu, které může vést k posthemoragické anemii. Známky, příznaky a závažnost budou | |||||||||
| kolísat podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení (viz body 4.4 a 5.1). | |||||||||
| Hlášení podezření na nežádoucí účinky | |||||||||
| Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to | |||||||||
| pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, | |||||||||
| aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře: | |||||||||
| sukl.gov.cz/nezadouciucinky | |||||||||
| případně na adresu: | |||||||||
| Státní ústav pro kontrolu léčiv | |||||||||
| Šrobárova 49/48 | |||||||||
| 100 00 Praha 10 | |||||||||
| e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz | |||||||||
| 4.9 Předávkování | |||||||||
| Předávkování apixabanem může způsobit vyšší riziko krvácení. V případě výskytu hemoragických | |||||||||
| komplikací musí být léčba přerušena a zjištěn zdroj krvácení. Má se zvážit zahájení vhodné léčby, | |||||||||
| např. chirurgická zástava krvácení, transfuze mražené plazmy nebo podání látky ke zvrácení aktivity | |||||||||
| inhibitorů faktoru Xa. | |||||||||
| V kontrolovaných klinických studiích neměl apixaban podávaný perorálně zdravým jedincům | |||||||||
| v dávkách až 50 mg denně po dobu 3 až 7 dnů (25 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů nebo 50 mg | |||||||||
| jednou denně po dobu 3 dnů) žádné klinicky významné nežádoucí účinky. | |||||||||
Stránka 12 z 23
| U zdravých subjektů snížilo podávání aktivního uhlí 2 a 6 hodin po požití 20mg dávky apixabanu |
|---|
| průměrnou AUC apixabanu o 50 %, resp. 27 %, a nemělo žádný dopad na C . Průměrný poločas max |
| apixabanu klesl z 13,4 hodiny, když byl apixaban podáván samotný, na 5,3 hodiny, když bylo aktivní |
| uhlí podáno 2 hodiny po apixabanu, a na 4,9 hodiny, když bylo podáno po šesti hodinách. Tudíž |
| podávání aktivního uhlí může být užitečné při řešení předávkování apixabanem nebo při jeho |
| náhodném požití. |
| V situacích, kdy je nutno zvrátit antikoagulační účinek z důvodu život ohrožujícího nebo |
| nekontrolovaného krvácení, je k dispozici látka ke zvrácení aktivity inhibitorů faktoru Xa (viz bod |
| 4.4). Také je možné zvážit podání koncentrátů protrombinového komplexu (PCC) nebo |
| rekombinantního faktoru VIIa. U zdravých subjektů, kterým byla podána 30minutová infuze |
| 4faktorového PCC, bylo na konci infuze pozorováno zjevné zvrácení farmakodynamických účinků |
| apixabanu, prokázané změnami ve stanovení tvorby trombinu, přičemž během 4 hodin od začátku |
| infuze bylo dosaženo výchozích hodnot. Nejsou však žádné klinické zkušenosti s použitím |
| 4faktorových přípravků PCC k zástavě krvácení u jedinců, kterým byl podán apixaban. V současné |
| době nejsou žádné zkušenosti s použitím rekombinantního faktoru VIIa u jedinců léčených |
| apixabanem. Je možné zvážit opakované podání rekombinantního faktoru VIIa a jeho titraci |
| v závislosti na zlepšení krvácení. |
| U závažných krvácení se má v závislosti na lokální dostupnosti zvážit konzultace s odborníkem na |
| koagulaci. |
| Pokud byla jednorázová dávka 5 mg apixabanu podána perorálně, snížila hemodialýza u pacientů |
| v terminálním stadiu renálního onemocnění AUC apixabanu o 14 %. Proto je nepravděpodobné, že by |
| dialýza byla účinným prostředkem, jak zvládnout předávkování apixabanem. |
| 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI |
| 5.1 Farmakodynamické vlastnosti |
| Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulancia, antitrombotika, přímé inhibitory faktoru Xa |
| ATC kód: B01AF02 |
| Mechanismus účinku |
| Apixaban je silný, perorální, reverzibilní, přímý a vysoce selektivní inhibitor aktivního místa faktoru |
| Xa. Pro antitrombotické působení nevyžaduje antitrombin III. Apixaban inhibuje volný a v koagulu |
| vázaný faktor Xa a protrombinázovou aktivitu. Apixaban nemá přímé účinky na agregaci trombocytů, |
| ale nepřímo inhibuje agregaci trombocytů indukovanou trombinem. Inhibicí faktoru Xa zabraňuje |
| apixaban tvorbě trombinu a vzniku trombu. V preklinických studiích apixabanu na zvířecích modelech |
| byla prokázána antitrombotická účinnost v prevenci arteriální a venózní trombózy v dávkách, při |
| kterých byla zachována hemostáza. |
| Farmakodynamické účinky |
| Farmakodynamické účinky apixabanu odrážejí mechanismus působení (inhibice FXa). V důsledku |
| inhibice FXa prodlužuje apixaban testy srážlivosti, jako je například protrombinový čas (PT), INR a |
| aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Při očekávané léčebné dávce byly zaznamenány |
| malé změny těchto testů srážení, které jsou také velmi variabilní. Tyto testy se nedoporučují ke |
| zhodnocení farmakodynamických účinků apixabanu. V testu stanovení tvorby trombinu snížil |
| apixaban endogenní trombinový potenciál, který je měřítkem tvorby trombinu v lidské plazmě. |
| Apixaban také vykazuje anti-faktor Xa působení, které je zřejmé ze snížení enzymatické aktivity |
| faktoru Xa v mnoha komerčních anti-faktor Xa soupravách, avšak výsledky se napříč jednotlivými |
| soupravami liší. Údaje z klinických studií jsou dostupné pouze pro heparinovou chromogenní analýzu |
| Rotachrom Heparin. Anti-faktor Xa působení je přímo lineárně závislé na plazmatické koncentraci |
| apixabanu a dosahuje maximální hodnoty v době vrcholné plazmatické koncentrace apixabanu. Vztah |
| mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a aktivitou anti-faktoru Xa je přibližně lineární v širokém |
| rozsahu dávek apixabanu. |
Stránka 13 z 23
| Tabulka 3 níže ukazuje předpokládanou expozici v ustáleném stavu a aktivitu proti faktoru Xa. U | ||||
|---|---|---|---|---|
| pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří užívali apixaban kvůli prevenci cévní mozkové příhody a | ||||
| systémové embolie, výsledky vykazují 1,7násobné kolísání mezi maximálními a minimálními | ||||
| hodnotami. U pacientů užívajících apixaban k léčbě DVT a PE nebo prevenci rekurentní DVT a PE | ||||
| výsledky vykazují méně než 2,2násobné kolísání mezi maximálními a minimálními hodnotami. | ||||
| Tabulka 3: Předpokládaná expozice apixabanu v ustáleném stavu a anti-Faktor Xa aktivita | ||||
| Apix, aktivita | ||||
| Apix, aktivita | ||||
| Apix. C max | Apix. C min | anti-faktoru | ||
| anti-faktoru Xa, | ||||
| (ng/ml) | (ng/ml) | Xa, max | ||
| min (IU/ml | ||||
| (IU/ml) | ||||
| Medián [5., 95. percentil] | ||||
| Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie: NVAF | ||||
| 2,5 mg dvakrát denně* | 123 [69; 221] | 79 [34; 162] | 1,8 [1,0; 3,3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
| 5 mg dvakrát denně | 171 [91; 321] | 103 [41; 230] | 2,6 [1,4; 4,8] | 1,5 [0,61; 3,4] |
| Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt) | ||||
| 2,5 mg dvakrát denně | 67 [30; 153] | 32 [11; 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; 1,4] |
| 5 mg dvakrát denně | 132 [59; 302] | 63 [22; 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] |
| 10 mg dvakrát denně | 251 [111; 572] | 120 [41; 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64; 5,8] |
| * Populace s upravenou dávkou na základě alespoň 2 ze 3 kritérií snížení dávky ve studii ARISTOTLE. | ||||
| Ačkoli léčba apixabanem nevyžaduje běžné sledování expozice, může být kalibrovaný kvantitativní test | ||||
| aktivity anti-faktoru Xa užitečný ve výjimečných situacích, kdy může znalost expozice apixabanu | ||||
| pomoci učinit informovaná klinická rozhodnutí, např. při předávkování či mimořádné operaci. | ||||
| Klinická účinnost a bezpečnost | ||||
| Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní | ||||
| (NVAF) | ||||
| V klinickém programu (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban oproti ASA) | ||||
| bylo z celkového počtu 23 799 pacientů randomizováno 11 927 do skupiny apixabanu. Program měl | ||||
| za cíl prokázat účinnost a bezpečnost apixabanu v prevenci cévní mozkové příhody a systémové | ||||
| embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) a jedním nebo několika z dalších rizikových | ||||
| faktorů, jako: | ||||
| • předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) | ||||
| • věk ≥75 let | ||||
| • hypertenze | ||||
| • diabetes mellitus | ||||
| • symptomatické srdeční selhání (třída NYHA ≥II) | ||||
| Studie ARISTOTLE | ||||
| Ve studii ARISTOTLE bylo celkem 18 201 pacientů randomizováno do dvojitě zaslepené léčby | ||||
| apixabanem v dávce 5 mg dvakrát denně (nebo 2,5 mg dvakrát denně u vybraných pacientů [4,7 %], viz | ||||
| bod 4.2) nebo warfarinem (cílový rozsah INR 2,0–3,0), průměrná doba expozice pacientů studijní | ||||
| léčivé látce byla 20 měsíců. Průměrný věk byl 69,1 let, průměrné CHADS skóre činilo 2,1 a 18,9 % 2 | ||||
| pacientů již prodělalo cévní mozkovou příhodu nebo TIA. | ||||
| Apixaban dosáhl v této studii statisticky významnou superioritu nad warfarinem v primárním cílovém | ||||
| parametru prevence cévní mozkové příhody (hemoragické nebo ischemické) a systémové embolie (viz | ||||
| tabulka 4). | ||||
| Tabulka 4: Výsledky účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE |
U
(TTR)
Apixaban s míra
Hlavní předem
Statisticky závažného pozorované zmenšily.
Tabulka
†
Celkov apixaban
Výsledky hmotnosti, konzistentní
Incidence
GIT
V tělesné diabetu studii.
Stránka 14 z 23
| Apixaban | Warfarin | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Míra rizika | p- | |||||||
| N=9120 | N=9081 | |||||||
| (95% CI) | hodnota | |||||||
| n (%/rok) | n (%/rok) | |||||||
| Cévní mozková příhoda nebo | ||||||||
| 212 (1,27) | 265 (1,6) | 0,79 (0,66; 0,95) | 0,0114 | |||||
| systémová embolie | ||||||||
| Cévní mozková příhoda | ||||||||
| Ischemická nebo nespecifikovaná | 162 (0,97) | 175 (1,05) | 0,92 (0,74; 1,13) | |||||
| Hemoragická | 40 (0,24) | 78 (0,47) | 0,51 (0,35; 0,75) | |||||
| Systémová embolie | 15 (0,09) | 17 (0,10) | 0,87 (0,44; 1,75) | |||||
| U pacientů randomizovaných k léčbě warfarinem bylo střední procento doby v terapeutickém rozmezí | ||||||||
| (TTR) (INR 2-3) 66 %. | ||||||||
| Apixaban prokázal snížení počtu cévních mozkových příhod a systémových embolií ve srovnání | ||||||||
| s warfarinem napříč různými úrovněmi centra TTR; uvnitř nejvyššího kvartilu TTR podle centra byla | ||||||||
| míra rizika pro apixaban vs. warfarin 0,73 (95% CI, 0.38; 1,40). | ||||||||
| Hlavní sekundární cílové parametry závažného krvácení a úmrtí ze všech příčin byly testovány podle | ||||||||
| předem specifikované hierarchické strategie, aby byla ve studii pod kontrolou chyba 1. typu. | ||||||||
| Statisticky významná superiorita byla také dosažena u klíčových sekundárních cílových parametrů: jak | ||||||||
| závažného krvácení, tak úmrtí ze všech příčin (viz tabulka 5). Se zlepšeným monitorováním INR se | ||||||||
| pozorované výhody apixabanu ve srovnání s warfarinem v souvislosti s úmrtím ze všech příčin | ||||||||
| zmenšily. | ||||||||
| Tabulka 5: Sekundární cílové parametry u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE | ||||||||
| Apixaban | Warfarin | |||||||
| Míra rizika | ||||||||
| N=9088 | N=9052 | p-hodnota | ||||||
| (95% CI) | ||||||||
| n (%/rok) | n (%/rok) | |||||||
| Výsledky krvácení | ||||||||
| Závažné* | 327 (2,13) | 462 (3,09) | 0,69 (0,60; 0,80) | <0,0001 | ||||
| Fatální | 10 (0,06) | 37 (0,24) | ||||||
| Intrakraniální | 52 (0,33) | 122 (0,80) | ||||||
| Závažné + CRNM† | 613 (4,07) | 877 (6,01) | 0,68 (0,61; 0,75) | <0,0001 | ||||
| Všechny | 2356 (18,1) | 3060 (25,8) | 0,71 (0,68; 0,75) | <0,0001 | ||||
| Další ukazatele | ||||||||
| Úmrtí ze všech příčin | 603 (3,52) | 669 (3,94) | 0,89 (0,80; 1,00) | 0,0465 | ||||
| Infarkt myokardu | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66; 1,17) | |||||
| * Závažné krvácení definováno podle kritérií International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) | ||||||||
| † Nezávažné, ale klinicky významné | ||||||||
| Celkový výskyt ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům ve studii ARISTOTLE byl 1,8 % pro | ||||||||
| apixaban a 2,6 % pro warfarin. | ||||||||
| Výsledky účinnosti pro předem specifikované podskupiny, včetně skóre CHADS , věku, tělesné 2 | ||||||||
| hmotnosti, pohlaví, funkčního stavu ledvin, předchozí cévní mozkové příhody nebo TIA a diabetu byly | ||||||||
| konzistentní s primárními výsledky účinnosti pro celkovou populaci zkoumanou ve studii. | ||||||||
| Incidence závažného gastrointestinálního krvácení podle ISTH (včetně krvácení horního GIT, dolního | ||||||||
| GIT a krvácení z rekta) byla 0,76 % za rok s apixabanem a 0,86 % za rok s warfarinem. | ||||||||
| Výsledky závažného krvácení u předem specifikovaných podskupin, včetně skóre CHADS , věku, 2 | ||||||||
| tělesné hmotnosti, pohlaví, funkčního stavu ledvin, předchozí cévní mozkové příhody nebo TIA a | ||||||||
| diabetu byly konzistentní s primárními výsledky účinnosti pro celkovou populaci zkoumanou ve | ||||||||
| studii. | ||||||||
Studie
Ve randomizováno vybraných
(64 byli průměrné
TIA.
Častými nepravděpodobnost
(37,4 pacient potíže
Studie vzhledem s
Celkov apixaban
Ve cévní srovnání
Tabulka
AVERROES
†
V rozdíl
Tabulka
Stránka 15 z 23
| Studie AVERROES | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Ve studii AVERROES bylo celkem 5598 pacientů, které zkoušející považovali za nevhodné pro VKA, | |||||
| randomizováno k léčbě apixabanem v dávce 5 mg dvakrát denně (nebo 2,5 mg dvakrát denně u | |||||
| vybraných pacientů [6,4 %], viz bod 4.2) nebo ASA. ASA byla podávána jednou denně v dávce 81 mg | |||||
| (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) nebo 324 mg (6,6 %) podle uvážení zkoušejícího. Pacienti | |||||
| byli vystaveni studijní léčivé látce po průměrnou dobu 14 měsíců. průměrný věk byl 69,9 let, | |||||
| průměrné skóre CHADS bylo 2,0 a 13,6 % pacientů mělo předchozí cévní mozkovou příhodu nebo 2 | |||||
| TIA. | |||||
| Častými důvody nevhodnosti pro VKA terapii ve studii AVERROES byla nemožnost/ | |||||
| nepravděpodobnost získání INR v požadovaných intervalech (42,6 %), pacient odmítl léčbu VKA | |||||
| (37,4 %), skóre CHADS = 1 a lékař nedoporučil VKA (21,3 %), nebylo možno se spolehnout, že 2 | |||||
| pacient bude dodržovat instrukce pro léčivé přípravky obsahující VKA (15 %), a potíže/očekávané | |||||
| potíže při kontaktování pacienta v případě urgentní změny dávkování (11,7 %). | |||||
| Studie AVERROES byla na doporučení nezávislé Komise pro monitorování dat brzy ukončena | |||||
| vzhledem k jasným důkazům o poklesu výskytu cévních mozkových příhod a systémových embolií | |||||
| s přijatelným bezpečnostním profilem. | |||||
| Celkový výskyt ukončení léčby ve studii AVERROES kvůli nežádoucím účinkům byl 1,5 % pro | |||||
| apixaban a 1,3 % pro ASA. | |||||
| Ve studii dosáhl apixaban statisticky významnou superioritu v primárním cílovém parametru prevence | |||||
| cévní mozkové příhody (hemoragické, ischemické nebo nespecifikované) nebo systémové embolie ve | |||||
| srovnání s ASA (viz tabulka 6). | |||||
| Tabulka 6: Klíčové výsledky hodnocení účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii | |||||
| AVERROES | |||||
| Apixaban | ASA | ||||
| Míra rizika | |||||
| N=2807 | N=2791 | p-hodnota | |||
| (95% CI) | |||||
| n (%/rok) | n (%/rok) | ||||
| Cévní mozková příhoda nebo | |||||
| 51 (1,62) | 113 (3,63) | 0,45 (0,32; 0,62) | <0,0001 | ||
| systémová embolie* | |||||
| Cévní mozková příhoda | |||||
| ischemická nebo nespecifikovaná | 43 (1,37) | 97 (3,11) | 0,44 (0,31; 0,63) | ||
| hemoragická | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 (0,24; 1,88) | ||
| Systémová embolie | 2 (0,06) | 13 (0,41) | 0,15 (0,03; 0,68) | ||
| Cévní mozková příhoda nebo | |||||
| systémová embolie, IM nebo úmrtí | 132 (4,21) | 197 (6,35) | 0,66 (0,53; 0,83) | 0,003 | |
| z vaskulárních příčin*† | |||||
| Infarkt myokardu | 24 (0,76) | 28 (0,89) | 0,86 (0,50; 1,48) | ||
| Úmrtí z vaskulárních příčin | 84 (2,65) | 96 (3,03) | 0,87 (0,65; 1,17) | ||
| Úmrtí ze všech příčin | 111 (3,51) | 140 (4,42) | 0,79 (0,62; 1,02) | 0,068 | |
| * Hodnoceno podle sekvenční testovací strategie, aby byla všude ve studii pod kontrolou chyba 1. typu | |||||
| † Sekundární cílový parametr | |||||
| V četnosti výskytu závažného krvácení nebyl mezi apixabanem a ASA žádný statisticky významný | |||||
| rozdíl (viz tabulka 7). | |||||
| Tabulka 7: Krvácivé příhody u pacientů s fibrilací síní ve studii AVERROES | |||||
| Apixaban | ASA | ||||
| Míra rizika | |||||
| N=2798 | N=2780 | p-hodnota | |||
| (95% CI) | |||||
| n (%/rok) | n (%/rok) | ||||
| Závažné* | 45 (1,41) | 29 (0,92) | 1,54 (0,96; 2,45) | 0,0716 | |
| Fatální, n | 5 (0,16) | 5 (0,16) | |||
| Intrakraniální, n | 11 (0,34) | 11 (0,35) |
Stránka 16 z 23
| Závažné + CRNM† | 140 (4,46) | 101 (3,24) | 1,38 (1,07; 1,78) | 0,0144 |
|---|---|---|---|---|
| Všechna | 325 (10,85) | 250 (8,32) | 1,30 (1,10; 1,53) | 0,0017 |
| * Závažné krvácení definováno podle kritérií International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) | ||||
| † Nezávažné, ale klinicky významné | ||||
| Pacienti s NVAF a ACS a/nebo podstupující PCI | ||||
| Otevřené, randomizované, kontrolované hodnocení AUGUSTUS s uspořádáním 2x2 faktoriál | ||||
| zahrnovalo 4614 pacientů s NVAF, kteří měli ACS (43 %) a/nebo podstoupili PCI (56 %). Všichni | ||||
| pacienti dostávali základní terapii inhibitorem P2Y12 (klopidogrel: 90,3 %) předepsaným podle místní | ||||
| standardní péče. | ||||
| Pacienti byli do 14 dnů od ACS a/nebo PCI randomizováni buď do skupiny s apixabanem v dávce 5 mg | ||||
| dvakrát denně (2,5 mg dvakrát denně, pokud byla splněna dvě nebo více kritérií pro snížení dávky; | ||||
| 4,2 % dostávalo nižší dávku), nebo do skupiny s VKA a buď s ASA (81 mg jednou denně), nebo | ||||
| s placebem. Průměrný věk byl 69,9 let, 94 % randomizovaných pacientů mělo skóre CHA DS -VASc 2 2 | ||||
| >2 a 47 % mělo skóre HAS-BLED >3. U pacientů randomizovaných do skupiny s VKA činil podíl | ||||
| doby v terapeutickém rozmezí (TTR), (INR 2–3) 56 %, a to s 32 % doby pod hranicí TTR a 12 % nad | ||||
| hranicí TTR. | ||||
| Hlavním cílem hodnocení AUGUSTUS bylo vyhodnotit bezpečnost s primárním cílovým parametrem | ||||
| závažného krvácení nebo CRNM krvácení podle ISTH. Ve srovnání apixabanu s VKA se primární | ||||
| bezpečnostní cílový parametr závažného nebo CRNM krvácení v 6. měsíci vyskytl v rameni | ||||
| s apixabanem u 241 (10,5 %) pacientů a v rameni s VKA u 332 (14,7 %) pacientů (HR = 0,69, 95% | ||||
| CI: 0,58; 0,82; hodnota p [oboustranný test] < 0,0001 pro noninferioritu a p < 0,0001 pro superioritu). | ||||
| V případě VKA další analýzy za využití podskupin dle TTR ukázaly, že nejvyšší míra krvácení byla | ||||
| spojena s nejnižším kvartilem TTR. Míra krvácení byla podobná mezi apixabanem a nejvyšším | ||||
| kvartilem TTR. | ||||
| Ve srovnání ASA s placebem se primární bezpečnostní cílový parametr závažného nebo CRNM | ||||
| krvácení podle ISTH v 6. měsíci vyskytl u 367 (16,1 %) pacientů v rameni s ASA a u 204 (9,0 %) | ||||
| pacientů v rameni s placebem (HR = 1,88, 95% CI: 1,58; 2,23; hodnota p [oboustranný test] <0,0001). | ||||
| Konkrétně u pacientů léčených apixabanem se závažné nebo CRNM krvácení v rameni s ASA | ||||
| vyskytlo u 157 (13,7 %) pacientů a v rameni s placebem u 84 (7,4 %) pacientů. U pacientů léčených | ||||
| VKA se závažné nebo CRNM krvácení vyskytlo u 208 (18,5 %) pacientů v rameni s ASA a u 122 | ||||
| (10,8 %) pacientů v rameni s placebem. | ||||
| Jiné účinky léčby byly vyhodnoceny jako sekundární cíle studie se složenými cílovými parametry. | ||||
| Ve srovnání apixabanu s VKA se složený cílový parametr úmrtí nebo opakované hospitalizace vyskytl | ||||
| u 541 (23,5 %) pacientů v rameni s apixabanem a u 632 (27,4 %) pacientů v rameni s VKA. Složený | ||||
| cílový parametr úmrtí nebo ischemické příhody (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, trombóza | ||||
| stentu či urgentní revaskularizace) se vyskytl u 170 (7,4 %) pacientů v rameni s apixabanem a u 182 | ||||
| (7,9 %) pacientů v rameni s VKA. | ||||
| Ve srovnání ASA s placebem se složený cílový parametr úmrtí nebo opakované hospitalizace vyskytl u | ||||
| 604 (26,2 %) pacientů v rameni s ASA a u 569 (24,7 %) pacientů v rameni s placebem. Složený cílový | ||||
| parametr úmrtí nebo ischemické příhody (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu či | ||||
| urgentní revaskularizace) se vyskytl u 163 (7,1 %) pacientů v rameni s ASA a u 189 (8,2 %) pacientů | ||||
| v rameni s placebem. | ||||
| Pacienti podstupující kardioverzi | ||||
| Otevřené multicentrické studie EMANATE se účastnilo 1 500 pacientů s NVAF, kteří byli plánováni | ||||
| ke kardioverzi. Do studie byli zahrnuti pacienti, kteří buď nebyli dosud léčeni perorálními | ||||
| antikoagulancii, nebo jimi byli předléčeni méně než 48 hodin. Pacienti byli randomizováni v poměru | ||||
| 1:1 do skupiny s apixabanem nebo skupiny s heparinem a/nebo VKA pro prevenci kardiovaskulárních | ||||
| příhod. Po nejméně 5 dávkách apixabanu v dávkovacím režimu 5 mg dvakrát denně (nebo 2,5 mg | ||||
| dvakrát denně u vybraných pacientů (viz bod 4.2)) byla provedena elektrická a/nebo farmakologická |
Stránka 17 z 23
| kardioverze. Pokud byla kardioverze potřeba dříve, byla provedena po uplynutí nejméně 2 hodin od | |||
|---|---|---|---|
| podání 10mg nasycovací jednorázové dávky (nebo 5mg nasycovací dávky u vybraných pacientů (viz | |||
| bod 4.2)). Ve skupině s apixabanem dostalo nasycovací dávku 342 pacientů (331 pacientů dostalo | |||
| dávku 10 mg a 11 pacientů dostalo dávku 5 mg). | |||
| Ve skupině s apixabanem (n=753) nedošlo k žádné cévní mozkové příhodě (0 %) a ve skupině | |||
| s heparinem a/nebo VKA došlo k 6 (0,80 %) cévním mozkovým příhodám (n=747; RR 0,00, 95% CI | |||
| 0,00; 0,64). Úmrtí ze všech příčin nastalo u 2 pacientů (0,27 %) ve skupině s apixabanem a u | |||
| 1 pacienta (0,13 %) ve skupině s heparinem a/nebo VKA. Nebyly hlášeny žádné příhody systémové | |||
| embolizace. | |||
| K příhodám závažného krvácení a CRNM krvácení došlo u 3 (0,41 %), resp. 11 (1,50 %) pacientů ve | |||
| skupině s apixabanem v porovnání s 6 (0,83 %) a 13 (1,80 %) pacienty ve skupině s heparinem a/nebo | |||
| VKA. | |||
| Tato explorativní studie prokázala srovnatelnou účinnost a bezpečnost léčby apixabanem a léčby | |||
| heparinem a/nebo VKA v klinickém kontextu kardioverze. | |||
| Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt) | |||
| Cílem klinického programu (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT: | |||
| apixaban versus placebo) bylo demonstrovat účinnost a bezpečnost apixabanu v léčbě DVT a/nebo PE | |||
| (AMPLIFY), a rozšířit léčbu na prevenci rekurentní DVT a/nebo PE po 6 až 12 měsících | |||
| antikoagulační léčby DVT a/nebo PE (AMPLIFY-EXT). Obě studie představovala randomizovaná, | |||
| paralelní, dvojitě zaslepená, mezinárodní hodnocení u pacientů se symptomatickou proximální DVT | |||
| nebo symptomatickou PE. Všechny klíčové cíle bezpečnosti a účinnosti byly posuzovány nezávislou | |||
| komisí, která nebyla informována o zařazení do léčby. | |||
| Studie AMPLIFY | |||
| Ve studii AMPLIFY bylo celkem 5 395 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem v dávce 10 mg | |||
| dvakrát denně perorálně po dobu 7 dnů, a poté apixabanem v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně po | |||
| 6 měsíců, nebo enoxaparinem v dávce 1 mg/kg dvakrát denně subkutánně po dobu nejméně 5 dnů | |||
| (dokud nebude INR ≥2) a warfarinem (cílový rozsah INR 2,0–3,0) perorálně po 6 měsíců. | |||
| Průměrný věk byl 56,9 roku a 89,8 % randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody | |||
| VTE. | |||
| U pacientů randomizovaných k warfarinu činil průměrný procentuální podíl času v terapeutickém | |||
| rozmezí (INR 2,0–3,0) 60,9. Apixaban prokázal snížení rekurentní symptomatické VTE nebo úmrtí | |||
| s VTE souvisejících napříč různými úrovněmi TTR centra; v rámci nejvyššího kvartilu TTR podle | |||
| centra byla míra relativního rizika pro apixaban oproti enoxaparinu/warfarinu 0,79 (95% CI, 0,39; | |||
| 1,61). | |||
| Studie prokázala, že apixaban nebyl horší než enoxaparin/warfarin v kombinovaném primárním | |||
| cílovém parametru posuzované rekurentní symptomatické VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) | |||
| nebo úmrtí spojeném s VTE (viz tabulka 8). | |||
| Tabulka 8: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY | |||
| Apixaban | Enoxaparin/Warfarin | ||
| Relativní riziko | |||
| N=2609 | N=2635 | ||
| (95% CI) | |||
| n (%) | n (%) | ||
| VTE nebo úmrtí spojené s VTE | 59 (2,3) | 71 (2,7) | 0,84 (0,60; 1,18)* |
| DVT | 20 (0,7) | 33 (1,2) | |
| PE | 27 (1,0) | 23 (0,9) | |
| Úmrtí spojené s VTE | 12 (0,4) | 15 (0,6) | |
| VTE nebo úmrtí ze všech příčin | 84 (3,2) | 104 (4,0) | 0,82 (0,61; 1,08) |
| VTE nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin | |||
| 61 (2,3) | 77 (2,9) | 0,80 (0,57; 1,11) | |
Stránka 18 z 23
| VTE, úmrtí spojené s VTE, nebo závažné krvácení | 118 (4,5) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 73 (2,8) | 0,62 (0,47; 0,83) | |||||||
| * Není horší než enoxaparin/warfarin (p-hodnota <0,0001) | ||||||||
| Účinnost apixabanu v počáteční léčbě VTE byla konzistentní mezi pacienty, léčenými kvůli PE | ||||||||
| [relativní riziko 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] i DVT [relativní riziko 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Účinnost napříč | ||||||||
| podskupinami, zahrnujícími věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti (BMI), funkci ledvin, index | ||||||||
| závažnosti PE, umístění DVT trombu a předchozí parenterální používání heparinu byla obecně | ||||||||
| konzistentní. | ||||||||
| Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení. Ve studii měl apixaban | ||||||||
| v primárním cílovém parametru bezpečnosti statistickou superioritu nad enoxaparinem/warfarinem | ||||||||
| [relativní riziko 0,31, 95% interval spolehlivosti (0,17; 0,55), P-hodnota <0,0001] (viz tabulka 9). | ||||||||
| Tabulka 9: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMPLIFY | ||||||||
| Apixaban N=2676 n (%) | ||||||||
| Enoxaparin/Warfarin | ||||||||
| Relativní riziko | ||||||||
| N=2689 | ||||||||
| (95% CI) | ||||||||
| n (%) | ||||||||
| Závažné | 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0,31 (0,17; 0,55) | |||||
| Závažné + CRNM | 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 (0,36; 0,55) | |||||
| Malé | 313 (11,7) | 505 (18,8) | 0,62 (0,54; 0,70) | |||||
| Všechna | 402 (15,0) | 676 (25,1) | 0,59 (0,53; 0,66) | |||||
| Výskyt posuzovaného závažného krvácení a CRNM krvácení v jakémkoli anatomickém místě byl | ||||||||
| ve skupině apixabanu obecně nižší ve srovnání se skupinou enoxaparinu/warfarinu. Posuzované | ||||||||
| ISTH závažné gastrointestinální krvácení se vyskytlo u 6 (0,2 %) pacientů léčených apixabanem a | ||||||||
| u 17 (0,6 %) pacientů léčených enoxaparinem/warfarinem. | ||||||||
| Studie AMPLIFY-EXT | ||||||||
| Ve studii AMPLIFY-EXT bylo celkem 2 482 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem v dávce | ||||||||
| 2,5 mg dvakrát denně perorálně, apixabanem v dávce 5 mg dvakrát denně perorálně nebo placebem po | ||||||||
| dobu 12 měsíců po dokončení 6 až 12 měsíců počáteční antikoagulační léčby. Z nich se 836 pacientů | ||||||||
| (33,7 %) před zapojením do studie AMPLIFY-EXT zúčastnilo studie AMPLIFY. Průměrný věk byl | ||||||||
| 56,7 roku a 91,7 % randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody VTE. | ||||||||
| Ve studii byly obě dávky apixabanu statisticky superiorní vzhledem k placebu v primárním cílovém | ||||||||
| parametru symptomatické, rekurentní VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) a úmrtí ze všech příčin | ||||||||
| (viz tabulka 10). | ||||||||
| Tabulka 10: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY-EXT | ||||||||
| Apixaban | Apixaban | Placebo | Relativní riziko (95% CI) | |||||
| 2,5 mg | 5,0 mg | (N=829) | Apix 2,5 mg | Apix 5,0 mg | ||||
| (N=840) | (N=813) | oproti | oproti | |||||
| placebu | placebu | |||||||
| n (%) | ||||||||
| Rekurentní VTE nebo | 77 (9,3) | 0,24 | 0,19 | |||||
| 19 (2,3) | 14 (1,7) | |||||||
| úmrtí ze všech příčin | (0,15; 0,40)¥ | (0,11; 0,33)¥ | ||||||
| DVT* | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | |||||
| PE* | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | |||||
| Úmrtí ze všech | 11 (1,3) | |||||||
| 6 (0,7) | 3 (0,4) | |||||||
| příčin | ||||||||
| Rekurentní VTE | 73 (8,8) | |||||||
| 0,19 | 0,20 | |||||||
| nebo úmrtí spojené | 14 (1,7) | 14 (1,7) | ||||||
| (0,11; 0,33) | (0,11; 0,34) | |||||||
| s VTE | ||||||||
Stránka 19 z 23
| Rekurentní VTE | 14 (1,7) | 76 (9,2) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| nebo úmrtí spojené | 0,18 | 0,19 | |||||||
| 14 (1,7) | |||||||||
| s kardiovaskulárním | (0,10; 0,32) | (0,11; 0,33) | |||||||
| onemocněním | |||||||||
| Nefatální DVT† | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11 | 0,15 | |||||
| 6 (0,7) | |||||||||
| (0,05; 0,26) | (0,07; 0,32) | ||||||||
| Nefatální PE† | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51 | 0,27 | |||||
| 8 (1,0) | |||||||||
| (0,22; 1,21) | (0,09; 0,80) | ||||||||
| Úmrtí spojené s VTE | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28 | 0,45 | |||||
| 2 (0,2) | |||||||||
| (0,06; 1,37) | (0,12; 1,71) | ||||||||
| ¥ p-hodnota < 0,0001 | |||||||||
| * U pacientů s více než jednou příhodou přispívající ke kombinovanému cílovému parametru byla hlášena pouze | |||||||||
| první příhoda (např. jestliže měl subjekt jak DVT, tak potom PE, byla hlášena pouze DVT) | |||||||||
| † Jednotliví účastníci mohli mít více než jednu příhodu a být zastoupeni v obou klasifikacích | |||||||||
| Účinnost apixabanu v prevenci rekurence VTE se udržovala napříč podskupinami, včetně věku, | |||||||||
| pohlaví, BMI a funkce ledvin. | |||||||||
| Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení během období léčby. Ve studii | |||||||||
| se četnost výskytu závažného krvácení u obou dávek apixabanu statisticky nelišila od placeba. Mezi | |||||||||
| četností výskytu závažného a CRNM, nezávažného, a všech krvácení nebyl statisticky významný | |||||||||
| rozdíl mezi skupinou léčenou apixabanem v dávce 2,5 mg dvakrát denně a skupinou léčenou placebem | |||||||||
| (viz tabulka 11). | |||||||||
| Tabulka 11: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMPLIFY-EXT | |||||||||
| Apixaban | Apixaban | Placebo | Relativní riziko (95% CI) | ||||||
| 2,5 mg (N=840) | 5,0 mg (N=811) | (N=826) | Apix 2,5 mg | Apix 5,0 mg | |||||
| oproti placebu | oproti placebu | ||||||||
| n (%) | |||||||||
| Závažné | 2 (0,2) | 1 (0,1) | 4 (0,5) | 0,49 (0,09; 2,64) | 0,25 (0,03; 2,24) | ||||
| Závažné + CRNM | 27 (3,2) | 35 (4,3) | 22 (2,7) | 1,20 (0,69; 2,10) | 1,62 (0,96; 2,73) | ||||
| Nezávažné | 75 (8,9) | 98 (12,1) | 58 (7,0) | 1,26 (0,91; 1,75) | 1,70 (1,25; 2,31) | ||||
| Všechna | 94 (11,2) | 121 (14,9) | 74 (9,0) | 1,24 (0,93; 1,65) | 1,65 (1,26; 2,16) | ||||
| Závažné gastrointestinální krvácení definované ISTH se vyskytlo u jednoho (0,1 %) pacienta léčeného | |||||||||
| apixabanem dávkou 5 mg dvakrát denně, žádných pacientů při dávce 2,5 mg dvakrát denně a jednoho | |||||||||
| (0,1 %) pacienta léčeného placebem. | |||||||||
| Pediatrická populace | |||||||||
| U pediatrických pacientů nejsou schváleny žádné indikace (viz bod 4.2). | |||||||||
| Prevence VTE u pediatrických pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií nebo lymfoblastickým | |||||||||
| lymfomem (ALL, LL) | |||||||||
| Ve studii PREVAPIX-ALL bylo randomizováno celkem 512 pacientů ve věku ≥ 1 až < 18 let s nově | |||||||||
| diagnostikovanými ALL nebo LL léčených indukční chemoterapií zahrnující asparaginázu podávanou | |||||||||
| zavedeným centrálním žilním katétrem v poměru 1:1 k nezaslepené tromboprofylaxi apixabanem nebo | |||||||||
| ke standardní profylaxi (bez systémové antikoagulační léčby). Apixaban byl podáván v režimu fixních | |||||||||
| dávek odstupňovaných podle tělesné hmotnosti navrženém tak, aby bylo dosaženo expozic | |||||||||
| srovnatelných s expozicemi u dospělých, jimž byla podávána dávka 2,5 mg dvakrát denně (viz | |||||||||
| tabulka 12). Apixaban byl podáván ve formě 2,5mg tablety, 0,5mg tablety nebo perorálního roztoku | |||||||||
| o koncentraci 0,4 mg/ml. Medián trvání expozice v rameni s apixabanem byl 25 dnů. | |||||||||
| Tabulka 12: Dávkování apixabanu ve studii PREVAPIX-ALL | |||||||||
| Rozmezí tělesné hmotnosti | Dávkovací schéma | ||||||||
| 6 až <10,5 kg | 0,5 mg dvakrát denně | ||||||||
| 10,5 až <18 kg | 1 mg dvakrát denně |
Stránka 20 z 23
| 18 až <25 kg | 1,5 mg dvakrát denně | |
|---|---|---|
| 25 až <35 kg | 2 mg dvakrát denně | |
| ≥35 kg | 2,5 mg dvakrát denně | |
| Primární cílový parametr účinnosti byl složený ukazatel pozitivně posouzené symptomatické a | ||
| asymptomatické nefatální hluboké žilní trombózy, plicní embolizace, trombózy mozkového žilního sinu | ||
| a úmrtí souvisejícího s žilní tromboembolickou příhodou. Incidence primárního cílového parametru | ||
| účinnosti byla 31 (12,1 %) v rameni s apixabanem oproti 45 (17,6 %) v rameni se standardní léčbou. | ||
| Nebylo dosaženo významného snížení relativního rizika. | ||
| Cílové parametry bezpečnosti byly posouzeny podle kritérií ISTH. Primární cílový parametr | ||
| bezpečnosti, závažné krvácení, se v obou léčebných ramenech vyskytl u 0,8 % pacientů. CRNM | ||
| krvácení se vyskytlo u 11 pacientů (4,3 %) v rameni s apixabanem a u 3 pacientů (1,2 %) v rameni se | ||
| standardní léčbou. Nejčastější příhoda CRNM krvácení přispívající k rozdílnému výsledku léčby byla | ||
| lehká až středně těžká epistaxe. Menší krvácivé příhody se vyskytly u 37 pacientů v rameni | ||
| s apixabanem (14,5 %) a u 20 pacientů (7,8 %) v rameni se standardní léčbou. | ||
| Prevence tromboembolických příhod (TE) u pediatrických pacientů s vrozeným nebo získaným | ||
| srdečním onemocněním | ||
| SAXOPHONE byla otevřená multicentrická komparativní studie s randomizací v poměru 2:1 u | ||
| pacientů ve věku od 28 dnů do <18 let s vrozeným nebo získaným srdečním onemocněním, u kterých | ||
| byla nutná antikoagulační léčba. Pacienti dostávali buď apixaban, nebo standardní tromboprofylaxi | ||
| antagonistou vitamínu K nebo nízkomolekulárním heparinem. Apixaban byl podáván v režimu fixních | ||
| dávek odstupňovaných podle tělesné hmotnosti navrženém tak, aby bylo dosaženo expozic | ||
| srovnatelných s expozicemi u dospělých, jimž byla podávána dávka 5 mg dvakrát denně (viz | ||
| tabulka 13). Apixaban byl podáván ve formě 5mg tablety, 0,5mg tablety nebo perorálního roztoku | ||
| v koncentraci 0,4 mg/ml. Průměrné trvání expozice v rameni s apixabanem bylo 331 dnů. | ||
| Tabulka 13: Dávkování apixabanu ve studii SAXOPHONE | ||
| Rozmezí tělesné hmotnosti | Dávkovací schéma | |
| 6 až <9 kg | 1 mg dvakrát denně | |
| 9 až <12 kg | 1,5 mg dvakrát denně | |
| 12 až <18 kg | 2 mg dvakrát denně | |
| 18 až <25 kg | 3 mg dvakrát denně | |
| 25 až <35 kg | 4 mg dvakrát denně | |
| ≥35 kg | 5 mg dvakrát denně | |
| Primární cílový parametr bezpečnosti, složený ukazatel pozitivně posouzeného závažného krvácení | ||
| definovaného podle kritérií ISTH a CRNM krvácení, se vyskytl u 1 (0,8 %) ze 126 pacientů v rameni | ||
| s apixabanem a u 3 (4,8 %) ze 62 pacientů v rameni se standardní léčbou. Sekundární cílové parametry | ||
| bezpečnosti, pozitivně posouzená závažná krvácení, pozitivně posouzená CRNM krvácení a všechny | ||
| pozitivně posouzené krvácivé příhody, měly napříč oběma léčebnými rameny podobnou incidenci. | ||
| Sekundární cílový parametr bezpečnosti, vysazení léčivého přípravku z důvodu nežádoucí příhody, | ||
| nesnášenlivosti nebo krvácení, byl hlášen u 7 (5,6 %) pacientů v rameni s apixabanem a u 1 (1,6 %) | ||
| pacienta v rameni se standardní léčbou. U žádného pacienta v kterémkoli léčebném rameni nedošlo | ||
| k tromboembolické příhodě. V žádném z léčebných ramen nedošlo k úmrtí. | ||
| Tato studie vzhledem k předpokládané nízké incidenci TE a krvácivých příhod v této populaci byla | ||
| navržena prospektivně k popisu účinnosti a bezpečnosti. Z důvodu zjištěné nízké incidence TE v této | ||
| studii nemohlo být snížení rizika definitivně prokázáno. | ||
| Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií léčby | ||
| venózních tromboembolických příhod s referenčním přípravkem obsahujícím apixaban u jedné nebo | ||
| více podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). | ||
| 5.2 Farmakokinetické vlastnosti |
Stránka 21 z 23
| Absorpce |
|---|
| Absolutní biologická dostupnost apixabanu je přibližně 50 % pro dávky až do 10 mg. Apixaban je |
| rychle absorbován s maximální koncentrací (C ) zjištěnou za 3 až 4 hodiny po užití tablety. Užití max |
| s jídlem neovlivňuje AUC nebo C apixabanu při dávce 10 mg. Apixaban se může užívat s jídlem nebo max |
| bez jídla. |
| Apixaban vykazuje lineární farmakokinetiku se zvýšením expozice úměrně dávce pro perorální dávky |
| až 10 mg. V dávkách ≥25 mg je absorpce apixabanu omezena rozpuštěním a biologická dostupnost je |
| snížena. Parametry expozice apixabanu vykazují nízkou až střední variabilitu, která odráží intra-a |
| interindividuální variabilitu o ~20 % CV a respektive ~30 % CV. |
| Expozice po perorálním podání 10 mg apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách rozmíchaných |
| v 30 ml vody byla srovnatelná s expozicí po perorálním podání 2 celých 5mg tablet. |
| Po perorálním podání 10 mg apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách s 30 g jablečného pyré byla |
| C a AUC o 21 % resp. 16 % nižší v porovnání s podáním 2 celých 5mg tablet. Snížení expozice se max |
| nepovažuje za klinicky významné. |
| Expozice po podání rozdrcené 5mg tablety apixabanu rozmíchané v 60 ml G5W a podané |
| nazogastrickou sondou byla podobná expozici pozorované v jiných klinických studiích zahrnujících |
| zdravé subjekty, kteří užili jednorázovou perorální dávku 5mg tablety apixabanu. |
| Vzhledem k předvídatelnému farmakokinetickému profilu apixabanu úměrnému dávce lze výsledky |
| týkající se biologické dostupnosti z provedených studií aplikovat i na nižší dávky apixabanu. |
| Distribuce |
| Vazba na plazmatické proteiny je u člověka přibližně 87 %. Distribuční objem (Vss) je přibližně |
| 21 litrů. |
| Biotransformace a eliminace |
| Apixaban má mnoho způsobů eliminace. Z dávky apixabanu podané u člověka se přibližně 25 % mění |
| na metabolity, z nichž většina se vylučuje stolicí. Renální exkrece apixabanu přispívá přibližně 27 % |
| z celkové clearance. V klinických a neklinických studiích byla zaznamenána další exkrece |
| prostřednictvím žluči, resp. přímá střevní exkrece. |
| Apixaban má celkovou clearance 3,3 l/h a poločas přibližně 12 hodin. |
| Hlavními místy biotransformace je o-demetylace a hydroxylace na 3-oxopiperidinylové části. |
| Apixaban je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4/5 s menším přispěním CYP1A2, 2C8, |
| 2C9, 2C19 a 2J2. Nezměněný apixaban je hlavní složkou v lidské plazmě související s léčivou látkou a |
| nemá žádné aktivní cirkulující metabolity. Apixaban je substrátem transportních proteinů, P-gp a |
| proteinu BCRP (breast cancer resistance protein). |
| Starší pacienti |
| Starší pacienti (nad 65 let) měli vyšší plazmatické koncentrace než mladší pacienti s průměrnou |
| hodnotou AUC vyšší o přibližně 32 % a žádným rozdílem v C . max |
| Porucha funkce ledvin |
| Porucha funkce ledvin neměla žádný vliv na maximální koncentraci apixabanu. Bylo zaznamenáno |
| zvýšení expozice apixabanu odpovídající poklesu renální funkce, což bylo hodnoceno prostřednictvím |
| clearance kreatininu. U jedinců s lehkou (clearance kreatininu 51–80 ml/min), středně těžkou |
| (clearance kreatininu 30–50 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15–29 ml/min) poruchou funkce |
| ledvin vzrostly plazmatické koncentrace apixabanu (AUC) o 16, 29, respektive 44 % ve srovnání |
| s jedinci s normální clearance kreatininu. Porucha funkce ledvin neměla žádný patrný vliv na vztah |
| mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a anti-faktor Xa aktivitou. |
| Pokud byla u pacientů v terminálním stadiu renálního onemocnění (ESRD) podána jednorázová dávka |
| 5 mg apixabanu okamžitě po hemodialýze, zvýšila se AUC apixabanu o 36 % ve srovnání s pacienty |
| s normální funkcí ledvin. Hemodialýza zahájená 2 hodiny po podání jednorázové dávky 5 mg |
Stránka 22 z 23
| apixabanu snížila AUC apixabanu u těchto pacientů s ESRD o 14 %, což odpovídá dialyzační |
|---|
| clearance apixabanu 18 ml/min. Proto není pravděpodobné, že by dialýza byla účinným prostředkem, |
| jak zvládnout předávkování apixabanem. |
| Porucha funkce jater |
| V klinickém hodnocení porovnávajícím 8 subjektů s lehkou poruchou funkce jater, třída A dle Childa |
| a Pugha skóre 5 (n=6) a skóre 6 (n=2), a 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater, třída B dle |
| Childa a Pugha skóre 7 (n=6) a skóre 8 (n=2) se 16 zdravými kontrolními subjekty bylo zjištěno, že |
| farmakokinetika jedné dávky a farmakodynamika apixabanu 5 mg nebyly u subjektů s poruchou |
| funkce jater změněny. Změny aktivity proti faktoru Xa a INR byly mezi subjekty s lehkou a středně |
| těžkou poruchou funkce jater a zdravými subjekty srovnatelné. |
| Pohlaví |
| Expozice apixabanu byla u žen o přibližně 18 % vyšší než u mužů. |
| Etnický původ a rasa |
| Výsledky ze studií fáze I neprokázaly znatelný rozdíl farmakokinetiky apixabanu u bělochů, Asijců, |
| černochů/Afroameričanů. Zjištění populační farmakokinetické analýzy u pacientů, kteří užívali |
| apixaban, obecně odpovídaly výsledkům fáze I. |
| Tělesná hmotnost |
| Ve srovnání s expozicí apixabanu u subjektů s tělesnou hmotností 65 až 85 kg byla tělesná hmotnost |
| >120 kg spojena s expozicí přibližně o 30 % nižší a tělesná hmotnost <50 kg byla spojena s expozicí |
| přibližně o 30 % vyšší. |
| Vztah mezi farmakokinetikou/farmakodynamikou |
| Farmakokinetický/farmakodynamický (FK/FD) vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a |
| několika FD cílovými parametry (aktivita anti-faktoru Xa, INR, PT, aPTT) byl hodnocen po podání |
| širokého rozmezí dávek (0,5–50 mg). Vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a působením |
| proti faktoru Xa byl popsán pomocí lineárního modelu. Vztah FK/FD pozorovaný u pacientů, kteří |
| užívali apixaban, odpovídal vztahu zjištěnému u zdravých subjektů. |
| 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti |
| Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po |
| opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční, vývojové a |
| juvenilní toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. |
| Hlavními sledovanými účinky ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly ty, které souvisely |
| s farmakodynamickým účinkem apixabanu na parametry krevní srážlivosti. Ve studiích toxicity byla |
| zjištěna malá až žádná tendence ke krvácení. Jelikož to však může být způsobeno nižší citlivostí |
| neklinických druhů ve srovnání s člověkem, při vyvozování důsledků pro člověka má být tento |
| výsledek interpretován s opatrností. |
| V mléce potkanů byl zjištěn vysoký poměr mléko/mateřská plazma (C přibližně 8, AUC přibližně 30), max |
| pravděpodobně v důsledku aktivního transportu do mléka. |
| 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE |
| 6.1 Seznam pomocných látek |
| Jádro tablety: |
| monohydrát laktosy |
| mikrokrystalická celulosa (E 460) |
| povidon K30 |
| krospovidon (typ A) |
| natrium-lauryl-sulfát |
| natrium-stearyl-fumarát |
- 2025
Stránka 23 z 23
| Potahová vrstva tablety: |
| monohydrát laktosy |
| hypromelosa |
| oxid titaničitý (E 171) |
| triacetin (E 1518) |
| červený oxid železitý (E 172) |
| 6.2 Inkompatibility |
| Neuplatňuje se. |
| 6.3 Doba použitelnosti |
| 3 roky |
| 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání |
| Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. |
| 6.5 Druh obalu a obsah balení |
| Krabička obsahující Al-PVC/PVdC blistry nebo jednodávkové perforované blistry. |
| Balení po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60 nebo 100 potahovaných tabletách (v blistrech). |
| Balení po 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 nebo 100 x 1 potahované tabletě |
| (v jednodávkových perforovaných blistrech). |
| Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. |
| 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku |
| Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. |
| 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
| Egis Pharmaceuticals PLC |
| 1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38. |
| Maďarsko |
| 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA |
| 16/049/23-C |
| 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE |
| Datum první registrace: 7. 11. 2024 |
| 10. DATUM REVIZE TEXTU |