SPC228470

SPC228470

Sp. zn. sukls109771/2024, sukls109772/2024, sukls109773/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Pomocn á látk a s e známým účinkem

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Alopurinol STADA je indikován u dospělých ke snížení tvorby urátu/kyseliny močové u onemocnění , kde již došlo k depozici urátu/kyseliny močové (např. dnavá artritida, dnavé tofy, nefrolitiáza) , nebo kde existuje předvídatelné klinické riziko (např. léčba malignity potenciálně vedoucí k akutní urátové nefropatii).

Mezi hlavní onemocnění, při kterých může docházet k depozici urátu/kyseliny močové, patří:

• i diopatická dna ,

• l itiáza způsobená kyselinou močovou ,

• a kutní nefropatie způsobená kyselinou močovou ,

• n eoplastické a myeloproliferativní onemocnění s vysokou mírou buněčného obratu, při kterých se vysoké hladiny urátu vyskytují buď spontánně, nebo po cytotoxické léčbě ,

• n ěkteré poruchy enzymů vedoucí k nadprodukci urátu, například porucha:

• hypoxanthin- guaninfosforibosyltransferázy, vedoucí k Leschovu-Nyhanovu syndromu

• g lukóza -6- fosfatázy, vedoucí k poruchám metabolismu glykogenu

• f osforibosylpyrofosfátsyntetázy

• f osforibosylpyrofosfátamidotransferázy

• adenin- fosforibosyltransferázy

Alopurinol STADA je indikován k léčbě 2,8 -dihydroxyadenin ových (2,8-DHA) ledvinových kamenů souvisejících s nedostatečnou aktivitou adenin - fosforibosyltransferázy.

Alopurinol STADA je indikován k léčbě rekurentních smíšených kalcium oxalátových ledvinových kamenů za přítomnosti souběžné hyperurikosurie, kde dostatečný příjem tekutin, dietní a podobná opatření selhala.

D ětí a dospívající do 15 let

• sekundární hyperurik e mie různého původu

• nefropatie zp ůsobená kyselinou močov ou během léčb y leukemie

• dědičné poruchy z nedostatku enzymů, Leschův - Nyhanův syndrom (částečný nebo úplný nedostatek hypoxantin- guaninfosforibosyltransferázy) a nedostatek adenin - f osforibosyltransferázy

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Léčba alopurinolem má být zahájena nízkou dávkou, např. 100 mg /den, aby se snížilo riziko výskytu nežádoucích účinků a dávky se zvyšují pouze tehdy, pokud je následná hladina urátu v séru neuspokojivá. Zvýšené opatrnosti je zapotřebí při snížené renální funkci (viz bod 4.2 „ Porucha funkce ledvin “). Doporučuje se následující dávkovací schéma:

100 až 200 mg alopurinolu denně při mírných stavech

300 až 600 mg alopurinolu denně při středně závažných stavech

700 až 900 mg alopurinolu denně při závažných stavech

Pokud je vyžadováno dávkování v mg /kg tělesné hmotnosti, má být použita dávka 2 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den.

Doporučení pro monitorování

Dávkování má být upraveno na základě monitorování sérových koncentrací urátů a hladin urátu/kyseliny močové v moči v e vhodných intervalech.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Vzhledem k absenci specifických údajů má být použita nejnižší dávka, která vede k uspokojivému snížení hladiny urátu. Zvláštní pozornost je zapotřebí věnovat doporučením v bodě 4.2 „ Porucha funkce ledvin“ a bodě 4.4.

Porucha funkce ledvin

Jelikož je alopurinol a jeho metabolity vylučován ledvinami, může porucha funkce ledvin vést k retenci alopurinolu a/nebo jeho metabolitů s následným prodloužením plazmatických poločasů.

U dospělých je možné použít n ásledující dávkovací schéma:

Pokud jsou k dispozici zařízení pro monitorování plazmatických koncentrací oxypurinolu, má být dávka upravena tak, aby se plazmatická hladina oxypurinolu udržovala pod 100 μmol/l (15,2 mg/l).

Alopurinol a jeho metabolity lze odstranit renální dialýzou. Je - li nutná dialýza dvakrát až třikrát týdně, je třeba zvážit alternativní dávkovací schéma 300 -400 mg alopurinolu bezprostředně po každé dialýze, bez podání dávky v období mezi dialýzami.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater mají být podávány snížené dávky. V počátečních fázích léčby se doporučuje provádět pravidelné jaterní testy.

Léčba onemocnění s vysokým obratem urátu, např. neoplázií, Leschova -Nyhanova syndromu

Před zahájením cytotoxické léčby se doporučuje korigovat existující hyperurik emii a/nebo hyperurikos urii přípravkem Alopurinol STADA . Je důležité zajistit dostatečnou hydrataci k udržení optimální diurézy a pokusit se o alkalizaci moči, aby se zvýšila rozpustnost močového urátu/kyseliny močové. Dávkování alopurinolu má být na spodní hranici doporučeného dávkovacího schématu.

Pokud urátová nefropatie nebo jiné patologické stavy kompromitovaly renální funkci, mají být dodržována doporučení v bodě 4.2 „ Porucha funkce ledvin “ .

Tyto kroky mohou snížit riziko depozice xantinu a/nebo oxypurinolu komplikujících klinický stav.

Viz také body 4.5 a 4.8.

Pediatrická populace

Děti a dospívající do 15 let: 10 až 20 mg /kg tělesné hmotnosti, maximálně 400 mg denně ve třech dílčích dávkách. Použití u dětí a dospívajících je indikováno zřídka, vyjma maligních stavů (zejména leukemie) a některých enzymatických poruch, jako je např. Leschův - Nyhanův syndrom.

Způsob podání

Alopurinol STADA se užívá perorálně .

Doporučuje se užívat tablety perorálně po jídle , aby se zvýšila gastrointestinální tolerance. Ke snížení gastrointestinálních nežádoucích účinků se mají denní dávky vyšší než 300 mg alopurinolu podávat v díčích dávkách nepřekračujících 300 mg alopurinolu.

4.3 Kontraindikace

H ypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Je třeba vyhnout se současnému podávání alopurinolu s merkaptopurinem nebo azathioprinem, protože byly hlášeny fatální případy (viz bod 4.5).

Hypersenzitivní syndrom, Stevensův - Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza

(TEN)

Hypersenzitivní reakce na alopurinol se mohou projevovat mnoha různými způsoby , včetně makulopapulárního exantému, hypersenzitivního syndromu (též známého jako DRESS) a Stevensova -

Johnsonova syndromu (SJS)/toxické epidermální nekrolýzy (TEN).

Tyto reakce jsou klinick ými diagnóz ami a jsou rozpoznávány podle klinických symptomů . Pokud se takovéto reakce objeví kdykoliv během léčby, je třeba alopurinol okamžitě vysadit. V případě hypersenzitivního syndromu a SJS/TEN ne smí být již alopurinol nikdy pacientovi znovu nasazen. Při rozvoji hypersensitivních kožních reakcí může být přínosné podávání kortikosteroidů (viz bod 4.8

Nežádoucí účinky – Poruchy imunitního systému a Poruchy kůže a podkoží ).

Alela HLA-B*5801

Bylo prokázáno, že výskyt alely HLA-B5801 je spojen s rizikem rozvoje syndromu hypersenzitivity a SJS/TEN souvisejících s alopurinolem. Četnost výskytu alely HLA - B5801 se velmi liší mezi různými etnickými populacemi: u čínské populace národnosti Ch an je výskyt až 20 %, u thajské populace 8-15 %, u korejské populace kolem 12 % a u japonské nebo evropské populace 1 -2 % . Před zahájením léčby alopurinolem má být zvážen screening na přítomnost alely HLA -B5801 u pacientů z podskupin se známou vysokou prevalencí této alely. Chronické onemocnění ledvin může u těchto pacientů dále zvyšovat riziko. Pokud není HLA -B5801 genotypizace u pacientů čínské národnosti

Ch an, thajského či korejského původu dostupná, je třeba před zahájením terapie přínosy léčby pečlivě vyhodnotit a zvážit, zda převáží možná vyšší rizika. Používání genotypizace u jiných populací pacientů není zavedeno. Pokud je známo, že pacient je nositelem alely HLA - B*5801 (obzvláště u pacientů čínské národnosti Ch an, thajského nebo korejského původu), nemá být léčba alopurinolem zahájena, pokud existují jiné vhodné terapeutické možnosti, a pokud očekávaný přínos léčby nepřevýší její rizika. Je zapotřebí pečlivě sledovat pacienta na možné příznaky hypersenzitivního syndromu nebo

SJS/TEN a informovat ho o nutnosti ihned ukončit léčbu, pokud se objeví první příznaky .

U pacientů, kteří alelu HLA - B*5801 nemají, se SJS/TEN přesto může vyskytnout, a to bez ohledu na jejich etnický původ.

Porucha funkce ledvin nebo jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin mají být podávány snížené dávky. Pacienti léčení pro hypertenzi nebo srdeční nedostatečnost, například pacienti léčení diuretiky nebo inhibitory ACE, mohou mít souběžně i poruchu funkce ledvin a alopurinol má být u této populace používán s opatrností.

Před zahájením cytotoxické léčby je vhodné korigovat stávající hyperurik emii a/nebo hyperurikosurii alopurinolem. Je důležité zajistit dostatečnou hydrataci k udržení optimální diurézy a pokusit se o alkalizaci moči, aby se zvýšila rozpustnost moči/kyseliny močové.

Chronická renální insuficience a současné užívání diuretik, zejména thiazidového typu, bylo spojeno se zvýšeným rizikem alopurinolem indukovaného rozvoje SJS/TEN a jiných závažných hypersenzitivních reakcí.

Asymptomatická hyperurikemie

Asymptomatická hyperurikemie per se není obecně považována za indikaci k použití alopurinolu.

Dostatečný příjem tekutin a úprava diety se zaléčením základní příčiny může stav upravit.

Akutní záchvat dny

Léčba alopurinolem se nemá zahajovat, dokud akutní záchvat dny zcela neodezní, protože by to mohlo vyvolat další záchvaty.

V počátečních fázích léčby alopurinolem může dojít k vyvolání záchvatu dnavé artritidy, stejně jako při léčbě urikosuriky. Z tohoto důvodu je vhodné podávat profylaxi ve formě vhodného antiflogistika nebo kolchicinu po dobu alespoň jednoho měsíce. Podrobnosti o vhodném dávkování a preventivních opatřeních a upozorněních je třeba vyhledat v literatuře.

Pokud u pacientů léčených alopurinolem dojde k akutnímu záchvatu dny, má se pokračovat v léčbě stejnými dávkami a zároveň léčit akutní záchvat vhodným antiflogistikem.

Xanthinová depozita

U stavů, kdy je míra tvorby urátů významně zvýšena (např. maligní onemocnění a jeho léčba,

Leschův - Nyhanův syndrom), může ve vzácných případech absolutní koncentrace xanthinu v moči vzrůst natolik, že umožní tvorbu depozit v močovém traktu. Toto riziko lze minimalizovat dostatečnou hydratací, aby se dosáhlo optimálního naředění moči.

Vliv na ledvinové kameny tvořené kyselinou močovou

Odpovídající léčba alopurinolem povede k rozpuštění velkých kamenů ledvinné pánvičky tvořených kyselinou močovou, s velmi malou možností impakce v močovodu.

Poruchy štítné žlázy

U pacientů dlouhodobě léčených alopurinolem (5,8 %) v dlouhodobé otevřené prodloužené studii byly pozorovány zvýšené hladiny TSH (˃ 5,5 μIU/ml). Při podávání alopurinolu pacientům se změněnou funkcí štítné žlázy je zapotřebí opatrnost i.

Pomocn é látk y

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí g alaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí g lukózy a g alaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

6-merkaptopurin a azathioprin

Azathioprin je metabolizován na 6 - merkaptopurin, který je inaktivován působením xanthinoxidázy.

Pokud je 6-merkaptopurin nebo azathioprin podáván současně s alopurinolem, inhibitorem xanthinoxidázy, inhibice xanthinoxidázy prodlouží jejich aktivitu. Sérové koncentrace 6 - merkaptopurinu nebo azathioprinu mohou dosáhnout toxických hodnot s následnou život ohrožující pancytopenií a myelosupresí, pokud jsou tyto léčivé přípravky podávány současně s alopurinolem.

Proto je třeba se vyhnout současnému podávání alopurinolu s 6 -merkaptopurinem nebo azathioprinem.

Pokud se zjistí, že je současné podávání s 6 -merkaptopurinem nebo azathi oprinem klinicky nezbytné, má se dávka 6 - merkaptopurinu nebo azathioprinu snížit na jednu čtvrtinu (25 % ) obvyklé dávky a je třeba zajistit časté monitorování krevního obrazu (viz bod 4.4).

Pacienti mají být upozorněni, aby hlásili jakékoli známky nebo příznaky suprese kostní dřeně

(nevysvětlitelné modřiny nebo krvácení, bolest v krku, horečka).

Vidarabin (arabinosyladenin)

Důkazy nasvědčují tomu, že pla z matický poločas vidarabinu je za přítomnosti alopurinolu prodloužen.

Pokud se tyto dva přípravky podávají současně, je nezbytný zvýšený dohled, aby se rozpoznaly zesílené toxické účinky.

Salicyláty a urikosurika

Oxypurinol, hlavní metabolit alopurinolu, který je sám o sobě terapeuticky účinný, je vylučován ledvinami podobným způsobem jako uráty. Z toho důvodu mohou léčiva s urikosurickou aktivitou, jako je probenecid nebo vysoké dávky salicylátu, zrychlit vylučování oxypurinolu. To může snížit terapeutickou účinnost alopurinolu , nicméně význam tohoto jevu musí být posouzen případ od případu.

Chlorpropamid

Pokud se alopurinol podává současně s chlorpropamidem při poruše funkce ledvin, může existovat zvýšené riziko prodlouženého hypoglykemického účinku, protože alopurinol a chlorpropamid si mohou konkurovat při vylučování v renálním tubulu.

Kumarinová antikoagulancia

Vzácně byl hlášen zvýšený účin ek warfarinu a jiných kumarinových antikoagulancií při sou časném podávání s alopurinolem, proto musí být všichni pacienti léčení antikoagulancii pod pečlivým dohledem.

Fenytoin

Alopurinol může inhibovat oxidaci fenytoinu v játrech, nicméně klinický význam nebyl prokázán.

Theofylin

Byla hlášena inhibice metabolismu theofylinu. Mechanismus interakce může být vysvětlen tím, že biotransformace theofylinu u člověka se účastní xanthinoxidáza. U pacientů, kteří zahajují léčbu alopurinolem nebo zvyšují jeho dávku, je nutno hladiny theofylinu sledovat.

Ampicilin/amoxicilin

Zvýšená četnost kožních vyrážek byla hlášena u pacientů, kterým byl podáván ampicilin nebo amoxicilin současně s alopurinolem, v porovnání s pacienty, kterým tato kombinace léčivých přípravků nebyla podávána. Příčina této hlášené souvislosti nebyla zjištěna. Pokud je to možné, doporučuje se, aby u pacientů užívajících alopurinol byla použita alternativa k ampicilinu nebo amoxicilinu.

Cytostatika

Při podávání alopurinolu a cytostatik (např. cyklofosfamid, doxorubicin, bleomycin, prokarbazin, alkylhalogenidy) dochází ke krevním dyskraziím častěji, než když jsou tyto léčivé látky podávány samostatně. Proto má být v pravidelných intervalech monitorován krevní obraz.

Cyklosporin

Hlášení naznačují, že plazmatická hladina cyklosporinu se může zvyšovat při současné léčbě alopurinolem. Při současném podávání těchto léčivých přípravků má být zvážena možnost zvýšené toxicity cyklosporinu.

Didanosin

U zdravých dobrovolníků a pacientů s HIV, kterým byl podáván didanosin, se hodnoty C a AUC max didanosinu v plazmě přibližně zdvojnásobily při současné léčbě alopurinolem (300 mg denně) bez ovlivnění terminálního poločasu. Proto pokud je součaně užíván didanosin s alopurinolem, může být nutné snížení dávky didanosinu.

Diuretika

Byla hlášena interakce mezi alopurinolem a furosemidem, která má za následek zvýšení koncentrace urátu v séru a plazmatické koncentrace oxypurinolu.

Zvýšené riziko hypersenzitivity bylo hlášeno při podávání alopurinolu s diuretiky, zejména thiazidovými, obzvláště při poruše funkce ledvin.

Inhibitory angiotensin- konvertujícího enzymu (ACE)

Zvýšené riziko hypersenzitivity bylo hlášeno při podávání alopurinolu s inhibitory ACE, zejména při poruše funkce ledvin.

Hydroxid hlinitý

Pokud je současně s alopurinolem užíván hydroxid hlinitý, může být učinek alopurinolu oslaben. Mezi užitím obou léčivých přípravků má být interval alespoň 3 hodiny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici dostatečné důkazy o bezpečnosti alopurinolu v těhotenství , ačkoli je již mnoho let široce používán bez zjevných nepříznivých následků. Studie reprodukční toxicity na zvířatech prokázaly teratogenní účinek v jedné studii (viz bod 5.3).

V těhotenství se má alopurinol po užívat pouze tehdy, pokud neexistuje bezpečnější alternativa nebo pokud choroba sama přináší riziko pro matku nebo nenarozené dítě.

Kojení

Alopurinol a jeho metabolit oxypurinol se vylučují do lidského mateřského ml éka. V mateřském ml éce ženy užívající alopurinol v dávce 300 mg /den byly prokázány koncentrace 1,4 mg/l alopurinolu a 53,7 mg /l oxypurinolu. Neexistují však žádné údaje týkající se účinků alopurinolu nebo jeho metabolitů na kojené dítě. Užívání alopurinolu v období kojení se nedoporučuje.

Fertilita

Nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje týkající se vlivu alopurinolu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Alopurinol STADA má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Protože u pacientů užívajících alopurinol byly hlášeny nežádoucí účinky jako je somnolence, vertigo a ataxie, pacienti ne mají řídit vozidlo, obsluhovat stroje nebo se účastnit nebezpečných činností, dokud si nejsou dostatečně jisti, že alopurinol nemá nepříznivý vliv na jejich výkon.

4.8 Nežádoucí účinky

Pro tento léčivý přípravek neexistuje žádná moderní klinická dokumentace, která by mohla sloužit jako podpora pro stanovení frekvence nežádoucích účinků. Výskyt nežádoucích účinků se může lišit v závislosti na podávané dávce a také při podávání v kombinaci s jinými léčivými látkami.

Kategorie četnosti, které jsou níže přiřazeny k nežádoucím účinkům, jsou odhadnuty: pro většinu nežádoucích účinků nejsou k dispozici vhodné údaje pro výpočet incidence. Nežádoucí účinky zjištěné během sledování po uvedení přípravku na trh byly považovány za vzácné nebo velmi vzácné. Pro klasifikaci četnosti byla použita následující konvence:

v elmi časté ≥1/10 časté ≥1/100 až <1/10 m éně časté ≥1/1 000 až <1/100 v zácné ≥1/10 000 až <1/1 000 v elmi vzácné <1/10 000 n ení známo z dostupných údajů nelze určit

Nežádoucí účinky v souvislosti s alopurinolem jsou u celkové léčené populace vzácné a většinou méně závažné. Incidence je vyšší v přítomnosti poruchy funkce ledvin a/nebo jater.

Tabulka 1 Tabulkový přehled nežádoucích účinků

1 Velmi vzácně byla hlášena trombocytopenie, agranulocytóza a aplastická anemie, obzvláště u jedinců s poruchou funkce ledvin a/nebo jater, což potvrzuje potřebu zvláštní péče o tuto skupinu pacientů.

2 V různých kombinacích se může objevit opožděná multiorgánová porucha hypersenzitivity (známá jako hypersenzitiv ní syndrom nebo syndrom DRESS) s horečkou, vyrážkou, vaskulitidou, lymfadenopatií, pseudolymfomem, artralgií, leukopenií, eosinofilií, hepatosplenomegalií, abnormálními jaterními testy a

syndromem mizejících žlučovodů (destrukce a mizení intrahepatálních žlučovodů). Jiné orgány mohou být též zasaženy (např. játra, plíce, ledviny, slinivka , myokard a tlusté střevo). V případě výskytu těchto reakcí, což může být kdykoliv během léčby, má být alopurinol okamžitě a trvale vysazen.

Pacientům se syndromem hypersenzitivity a SJS/TEN nesmí být alopurinol již znovu nasazen. Při rozvoji hypersenzitivních kožních reakcí může být přínosné podávání kortikosteroidů. U g eneralizovaných hypersenzitivních reakcí bylo obvykle přítomno postižení ledvin a/nebo jater, zejména u fatálních případů.

3 Po biopsii u g eneralizované lymfadenopatie byl velmi vzácně popsán angioimunoblastický T - lymfom. Zdá se, že je po vysazení alopurinolu reverzibilní.

4 V časných klinických studiích byla hlášena nauzea a zvracení. Další hlášení naznačila, že tato reakce není významným problémem a lze se jí vyhnout užíváním alopurinolu po jídle.

5 Dysfunkce jater byla hlášena bez zřejmých důkazů g eneralizované hypersenzitivity.

6 Kožní reakce jsou nejčastějšími reakcemi a mohou se objevit kdykoliv během léčby. Mohou se projevit jako svědivá, makulopapulární, někdy šupinatějící nebo purpuře podobná vyrážka a vzácně jako exfoliativní kožní reakce, jako je Stevensův - Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza (SJS/TEN). V případě výskytu takových reakcí má být alopurinol okamžitě vysazen. Nejvyšší riziko výskytu SJS a TEN nebo dalších závažných hypersenzitivních reakcí je během prvních týdnů léčby. Nejlepších výsledků při zvládání takových reakcí se dosahuje při včasné diagnóze a okamžitém vysazení všech podezřelých léčiv. Po zotavení se z mírných reakcí může být alopurinol znovu nasazen, pokud je to zapotřebí, a to v nízké dávce (např.

50 mg /den), kterou lze postupně zvyšovat. Bylo prokázáno, že alela HLA -B*5801 je spojena s rizikem rozvoje hypersenzitivního syndromu a SJS/TEN souv isejících s alopurinolem. Použití genotypizace jako screeningové metody pro rozhodování o léčbě alopurinolem nebylo stanoveno. Pokud se opět objeví vyrážka, musí být alopurinol vysazen trvale , protože by mohlo dojít k rozvoji závažnějších hypersenzitivních reakcí

(viz bod 4.8 Poruchy imunitního systému). Pokud nelze vyloučit SJS/TEN nebo jiné závažné hypersenzitivní reakce, alopurinol ne smí být znovu nasazen vzhledem k potenciálu závažných nebo dokonce fatálních reakcí.

Klinická diagnóza SJS/TEN nebo jiné závažné hypersenzitivní reakce jsou základem pro další rozhodování.

7 Bylo hlášeno, že angioedém se vyskytuje s příznaky g eneralizované hypersenzitivní reakce na alopurinol nebo i bez nich.

8 Bylo hlášeno, že horečka se vyskytuje s příznaky g eneralizované hypersenzitivní reakce na alopurinol nebo i bez nich (viz bod 4.8 Poruchy imunitního systému ).

9 Výskyt zvýšené hladiny tyreotropního hormonu (TSH) v relevantních studiích neprokázal žádný vliv na hladiny volného T4 nebo hladiny TSH naznačující subklinic kou hypothyr eózu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Známky a příznaky

Bylo hlášeno požití až 22,5 g alopurinolu bez nežádoucích účinků. U pacienta, který požil 20 g alopurinolu byly hlášeny známky a příznaky zahrnující nauzeu, zvracení, průjem a závrať . Po obecných podpůrných opatřeních došlo k zotavení .

Léčba

Masivní absorpce alopurinolu může vést ke značné inhibici aktivity xanthinoxidázy, u níž se neočekávají nežádoucí účinky, pouze účinky na současně užívanou medikaci, zvláště 6 -merkaptopurin a/nebo azathioprin. Dostatečná hydratace k udržení optimální diurézy usnadňuje vylučování alopurinolu a jeho metabolitů. Pokud je to nutné, lze použít hemodialýzu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii dny, léčiva potlačující tvorbu kyseliny močové, ATC kód: M04AA01

Mechanismus účinku

Alopurinol je inhibitor xanthinoxidázy. Alopurinol a jeho hlavní metabolit oxypurinol snižují hladinu kyseliny močové v plazmě a moči inhibicí xanthinoxidázy, enzymu katalyzujícího oxidaci hypoxantinu na xanthin a xanthinu na kyselinu močovou.

Farmakodynamické účinky

Kromě inhibice katabolismu purinů je u některých, ale ne u všech , pacientů s hyperurikemií, de novo biosyntéza purinů potlačena zpětnovazebnou inhibicí hypoxanthin - guanin fosforibosyltransferázy.

Mezi další metabolity alopurinolu patří allopurinol -ribosid a oxipurinol-7-ribosid.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Alopurinol je účinný po perorálním podání a rychle se vstřebává z horní části g astrointestinálního traktu. Studie prokázaly alopurinol v krvi 30-60 minut po podání. Odhady biologické dostupnosti se pohybují od 67 % do 90 %. Maximální plazmatické hladiny alopurinolu se obecně vyskytují přibližně

1,5 hodin y po perorálním podání alopurinolu, ale rychle klesají a po 6 hodin ách jsou téměř nedetekovatelné. Maximální plazmatické hladiny oxypurinolu se obvykle objevují po 3 -5 hodin ách po perorálním podání alopurinolu a jsou mnohem setrvalejší.

Distribuce

Alopurinol je zanedbatelně vázán na plazmatické proteiny, a proto se nepředpokládá, že by variace ve vazbě na proteiny významně měnily clearance. Zdánlivý distribuční objem alopurinolu je přibližně

1,6 litru/kg, což svědčí o poměrně rozsáhlém vychytávání tkáněmi. Tkáňové koncentrace alopurinolu nebyly u lidí hlášeny, ale je pravděpodobné, že alopurinol a oxypurinol budou přítomny v nejvyšších koncentracích v játrech a střevní sliznici, kde je vysoká aktivita xanthinoxidázy.

Biotransformace

Hlavním metabolitem alopurinolu je oxypurinol. Mezi další metabolity alopurinolu patří alopurinol ribosid a oxypurinol-7-ribosid.

Eliminace

Přibližně 20 % požitého alopurinolu se vylučuje stolicí. Eliminace alopurinolu probíhá především metabolickou konverzí na oxypurinol působením xanthinoxidázy a aldehydoxidázy, přičemž méně než

10 % nezměněného léčiva se vylučuje močí. Alopurinol má plazmatický poločas asi 0,5 až 1,5 hodiny.

Oxypurinol je slabší inhibitor xanthinoxidázy než alopurinol, ale plazmatický poločas oxypurinolu je mnohem delší. Odhady se u člověka pohybují od 13 do 30 hodin . Účinná inhibice xanthinoxidázy je proto udržována po dobu 24 hodin jednorázovou denní dávkou alopurinolu. U pacientů s normální funkcí ledvin se oxypurinol postupně kumuluje, dokud není dosaženo ustálené koncentrace oxypurinolu v plazmě. Pacienti, kteří užívají 300 mg alopurinolu denně, mají obecně plazmatické koncentrace oxypurinolu 5-10 mg/litr.

Oxypurinol se vylučuje v nezměněné podobě močí, ale má dlouhý eliminační poločas, protože podléhá tubulární reabsorpci.

Hlášené hodnoty poločasu eliminace se pohybují od 13,6 hodiny do 29 hodin . Velké rozdíly v těchto hodnotách mohou být způsobeny odchylkami v designu studie a/nebo clearance kreatininu u pacientů.

Farmakokinetika u pacientů s poruchou funkce ledvin

Clearance alopurinolu a oxypurinolu je výrazně snížena u pacientů se poruchou funkce ledvin, což při chronické léčbě vede k vyšším plazmatickým hladinám. Pacienti s hodnotami clearance mezi 10 a

20 ml /min vykazovali plazmatické koncentrace oxypurinolu přibližně 30 mg /l po dlouhodobé léčbě dávkou 300 mg alopurinolu denně. To je přibližně koncentrace, které by bylo dosaženo dávkami

600 mg/den u pacientů s normální funkcí ledvin. U pacientů s poruchou funkce ledvin je proto nutné snížit dávku alopurinolu.

Farmakokinetika u starších pacientů

Není pravděpodobné, že by kinetika alopurinolu byla změněna jinak než v důsledku zhoršení funkce ledvin (viz bod 5.2 Farmakokinetika u pacientů s poruchou funkce ledvin) .

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita

Cytogenetické studie ukázaly, že alopurinol neindukuje chromozomové aberace v lidských krevních buňkách in vitro v koncentracích do 100 μg/ml a in vivo v dávkách do 600 mg /den podávaných po průměrnou dobu 40 měsíců.

Alopurinol neprodukuje nitrososloučeniny in vitro ani neovlivňuje transformaci lymfocytů in vitro .

Důkazy z biochemických a jiných cytologických výzkumů silně naznačují, že alopurinol nemá žádné škodlivé účinky na DNA v žádné fázi buněčného cyklu a není mutagenní.

Karcinogenita

U myší a potkanů léčených alopurinolem po dobu až 2 let nebyl nalezen žádný důkaz karcinogenity.

Teratogenita

Jedna studie na myších, které dostávaly intraperitoneální dávky 50 nebo 100 mg/kg 10. nebo 13. den gestace, vedla k abnormalitám plodu, avšak v podobné studii na potkanech při dávce 120 mg/kg ve

12. dni g estace nebyly pozorovány žádné abnormality.

Extenzivní studie vysokých perorálních dávek alopurinolu na myších až do 100 mg/kg/den, na potkanech až do 200 mg /kg/den a králíků až do 150 mg /kg/den během 8. až 16. dne gestace neprokázaly žádné teratogenní účinky.

Studie in vitro využívající fetální myší slinné žlázy v kultuře k detekci embryotoxicity naznačila, že se neočekává, že by alopurinol způsoboval embryotoxicitu, bez toho , aniž by také vedl k toxicitě u matky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek před bobtnal ý k ukuřičný škrob monohydrát lakt osy krospovidon povidon

k oloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium- stearát

6.2 Imkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Alopurinol STADA 100 mg tablety

PVC/Al blistry obsahující 20, 25, 28, 30, 50, 60, 90 a 100 tablet

Alopurinol STADA 200 mg tablety

PVC/Al blistry obsahující 28, 30, 90 a 100 tablet

Alopurinol STADA 300 mg tablety

PVC/Al blistry obsahující 20, 28, 30, 50, 60, 90 a 100 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Reg. č.: 29/242/24-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 11. 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 11. 2025