SPC231408
| Sp. zn. sukls456147/2025 |
|---|
| SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU |
| 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU |
| Jeligo 5 mg potahované tablety |
| 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ |
| Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg linagliptinu. |
| Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. |
| 3. LÉKOVÁ FORMA |
| Potahovaná tableta. |
| Červená, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o nominálním průměru 8,1 mm s označením „5“ na |
| jedné straně a hladká na druhé straně. |
| 4. KLINICKÉ ÚDAJE |
| 4.1 Terapeutické indikace |
| Přípravek Jeligo je indikován u dospělých s onemocněním diabetes mellitus 2. typu jako přídavná |
| léčba k dietě a tělesnému cvičení ke zlepšení kontroly glykemie, a to jako: |
| monoterapie |
| • je-li metformin nevhodný z důvodu nesnášenlivosti či je kontraindikován kvůli poruše funkce |
| ledvin. |
| kombinovaná terapie |
| • v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu diabetu včetně inzulinu, jestliže tyto |
| přípravky nedostačují k zajištění adekvátní kontroly glykemie (viz body 4.4, 4.5 a 5.1, kde jsou |
| k dispozici údaje o různých kombinacích). |
| 4.2 Dávkování a způsob podání |
| Dávkování |
| Dávka linagliptinu je 5 mg jednou denně. Pokud je linagliptin přidán k metforminu, dávku metforminu |
| je třeba zachovat a linagliptin podávat současně. |
| Pokud je linagliptin podáván v kombinaci s derivátem sulfonylurey nebo inzulinem, lze zvážit nižší |
| dávku derivátu sulfonylurey nebo inzulinu za účelem snížení rizika vzniku hypoglykemie (viz bod |
| 4.4). |
| Zvláštní populace |
| Porucha funkce ledvin |
| U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky linagliptinu. |
| Porucha funkce jater |
| Studie farmakokinetiky naznačují, že není nutná úprava dávky u pacientů s poruchou funkce jater, ale |
| klinické zkušenosti u takových pacientů chybí. |
| Starší pacienti |
| Není nutná žádná úprava dávky s ohledem na věk. |
| Pediatrická populace |
| Klinické hodnocení nezjistilo účinnost u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let (viz body 4.8, 5.1 |
| a 5.2). Z toho důvodu se léčba dětí a dospívajících linagliptinem nedoporučuje. U pediatrických |
| pacientů do 10 let nebyl linagliptin studován. |
| Způsob podání |
| Tablety lze užívat kdykoliv v průběhu dne spolu s jídlem nebo bez jídla. Pokud je nějaká dávka |
| opomenuta, je třeba ji užít ihned, jakmile si na ni pacient vzpomene. Nelze užívat dvojnásobnou dávku |
| v týž den. |
| 4.3 Kontraindikace |
| Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. |
| 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití |
| Obecně |
| Linagliptin nemá být podáván u pacientů s diabetem 1. typu nebo při léčbě diabetické ketoacidózy. |
| Hypoglykemie |
| Linagliptin samotný vykázal výskyt hypoglykemie srovnatelný s placebem. |
| V klinických hodnoceních, ve kterých byl linagliptin součástí kombinované terapie spolu s léčivými |
| přípravky, o kterých není známo, že by způsobovaly hypoglykemii (metformin), byl výskyt |
| hypoglykemie hlášený s linagliptinem podobný výskytu hypoglykemie u pacientů užívajících placebo. |
| Když byl linagliptin přidán k derivátu sulfonylurey (k základní léčbě metforminem), incidence |
| hypoglykemie se oproti placebu zvýšila (viz bod 4.8). |
| O derivátech sulfonylurey a o inzulinu je známo, že způsobují hypoglykemii. Z tohoto důvodu je nutná |
| opatrnost, pokud je linagliptin užíván v kombinaci s derivátem sulfonylurey a/nebo inzulinem. Lze |
| zvážit snížení dávky derivátu sulfonylurey nebo inzulinu (viz bod 4.2). |
| Akutní pankreatitida |
| Používání inhibitorů DPP-4 je spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. U pacientů užívajících |
| linagliptin byla pozorována akutní pankreatitida. Ve studii kardiovaskulární a renální bezpečnosti |
| (CARMELINA) s mediánem observačního období 2,2 roku byla pozitivně posouzená akutní |
| pankreatitida hlášena u 0,3 % pacientů léčených linagliptinem a u 0,1 % pacientů užívajících placebo. |
| Pacienti mají být informováni o typických příznacích akutní pankreatitidy. Pokud existuje podezření |
| na pankreatitidu, je třeba podávání přípravku Jeligo ukončit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, |
| léčba přípravkem Jeligo se nemá znovu zahájit. U pacientů s anamnézou pankreatitidy je třeba |
| opatrnosti. |
| Bulózní pemfigoid |
| U pacientů užívajících linagliptin byl pozorován bulózní pemfigoid. Ve studii CARMELINA byl |
| bulózní pemfigoid hlášen u 0,2 % pacientů léčených linagliptinem a nebyl hlášen u žádného pacienta |
| užívajícího placebo. Při podezření na bulózní pemfigoid je třeba přípravek Jeligo vysadit. |
| 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce |
| Hodnocení interakcí in vitro |
| Linagliptin je slabým kompetitivním a slabým až středně silným ireverzibilním inhibitorem izoenzymu |
| CYP3A4, jiné izoenzymy CYP ale neinhibuje. Není induktorem izoenzymů CYP. |
| Linagliptin je substrátem glykoproteinu P a slabě inhibuje glykoproteinem P zprostředkovaný transport |
| digoxinu. Na základě těchto výsledků a studií interakcí in vivo je považováno za nepravděpodobné, že |
| by linagliptin vedl k interakcím s jinými substráty P-gp. |
|---|
| Hodnocení interakcí in vivo |
| Účinky dalších léčivých přípravků na linagliptin |
| Klinické údaje popsané níže naznačují, že riziko klinicky významných interakcí se současně |
| podávanými léčivými přípravky je nízké. |
| Rifampicin: opakované současné podávání 5 mg linagliptinu s rifampicinem, silným induktorem |
| glykoproteinu P a CYP3A4, vedlo k 39,6% poklesu AUC, respektive 43,8% poklesu C linagliptinu max |
| v rovnovážném stavu, a k přibližně o 30 % snížené inhibici DPP-4 v době minimálních koncentrací. |
| Plné účinnosti linagliptinu v kombinaci se silnými induktory P-gp by tedy nemuselo být dosaženo, |
| zvláště pokud jsou podávány dlouhodobě. Nebylo zkoumáno současné podávání s jinými silnými |
| induktory glykoproteinu P a CYP3A4, jako jsou karbamazepin, fenobarbital a fenytoin. |
| Ritonavir: současné podání jednotlivé perorální dávky 5 mg linagliptinu a opakovaných perorálních |
| dávek 200 mg ritonaviru, silného inhibitoru glykoproteinu P a CYP3A4, zvýšilo AUC linagliptinu |
| přibližně dvojnásobně a C linagliptinu přibližně trojnásobně. Koncentrace nevázané látky, které jsou max |
| obvykle menší než 1 % terapeutické dávky linagliptinu, byly zvýšeny 4-5krát po současném podávání |
| s ritonavirem. Simulace rovnovážných plazmatických koncentrací linagliptinu s ritonavirem a bez něj |
| naznačily, že zvýšená expozice nebude spojena se zvýšenou akumulací. Tyto změny ve |
| farmakokinetice linagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Proto se neočekávají klinicky |
| významné interakce s jinými inhibitory glykoproteinu P/CYP3A4. |
| Metformin: opakované podávání metforminu v dávce 850 mg třikrát denně současně s linagliptinem |
| v dávce 10 mg jednou denně nevedlo u zdravých dobrovolníků ke klinicky významné změně |
| farmakokinetiky linagliptinu. |
| Deriváty sulfonylurey: farmakokinetika linagliptinu v dávce 5 mg v rovnovážném stavu se nezměnila |
| současným podáním jednotlivé dávky 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu). |
| Účinek linagliptinu na jiné léčivé přípravky |
| Jak je uvedeno níže, v klinických studiích neměl linagliptin klinicky významný účinek na |
| farmakokinetiku metforminu, glyburidu, simvastatinu, warfarinu, digoxinu nebo perorálních |
| antikoncepčních přípravků, což poskytuje in vivo důkaz o nízké tendenci k vyvolání lékových interakcí |
| se substráty CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glykoproteinu P a transportérem organických kationtů |
| (OCT). |
| Metformin: opakované podávání linagliptinu v dávce 10 mg denně současně s 850 mg metforminu, |
| který je substrátem OCT, nemělo žádný významný účinek na farmakokinetiku metforminu u zdravých |
| dobrovolníků. Proto není linagliptin inhibitorem transportu zprostředkovaného OCT. |
| Deriváty sulfonylurey: opakované podávání linagliptinu v perorální dávce 5 mg současně s jednotlivou |
| perorální dávkou 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu) vedlo ke klinicky nevýznamnému 14% snížení |
| AUC i C glibenklamidu. Protože glibenklamid je metabolizován primárně CYP2C9, tyto údaje také max |
| podporují závěr, že linagliptin není inhibitorem CYP2C9. Klinicky významné interakce se neočekávají |
| s jinými deriváty sulfonylurey (například glipizidem, tolbutamidem a glimepiridem), které jsou |
| podobně jako glibenklamid primárně eliminovány prostřednictvím CYP2C9. |
| Digoxin: podávání opakovaných denních dávek linagliptinu 5 mg spolu s opakovanými dávkami |
| 0,25 mg digoxinu nemělo žádný účinek na farmakokinetiku digoxinu u zdravých dobrovolníků. |
| Linagliptin tedy in vivo není inhibitorem transportu zprostředkovaného glykoproteinem P. |
| Warfarin: opakované denní dávky linagliptinu 5 mg nezměnily farmakokinetiku S(-) nebo R(+) |
| warfarinu, který je substrátem CYP2C9, a to po podání warfarinu v jednotlivé dávce. |
| Simvastatin: opakované denní dávky linagliptinu měly u zdravých dobrovolníků minimální účinek na |
| farmakokinetiku simvastatinu, citlivého substrátu CYP3A4, v rovnovážném stavu. Po podávání |
| supraterapeutické dávky 10 mg linagliptinu současně se 40 mg simvastatinu denně po dobu 6 dní se |
|---|
| plazmatická AUC simvastatinu zvýšila o 34 % a plazmatická C o 10 %. max |
| Perorální antikoncepční přípravky: současné podávání s 5 mg linagliptinu nezměnilo farmakokinetiku |
| levonorgestrelu nebo ethinylestradiolu v rovnovážném stavu. |
| 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení |
| Těhotenství |
| Podávání linagliptinu u těhotných žen nebylo studováno. Studie reprodukční toxicity na zvířatech |
| nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání linagliptinu v těhotenství se |
| z preventivních důvodů nedoporučuje. |
| Kojení |
| Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování linagliptinu/metabolitů do mléka. |
| Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a |
| prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání |
| linagliptinu. |
| Fertilita |
| S linagliptinem nebyly provedeny žádné studie účinků na fertilitu u člověka. Studie na zvířatech |
| nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud jde o fertilitu (viz bod 5.3). |
| 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje |
| Linagliptin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně |
| pacienti mají být upozorněni na riziko hypoglykemie, zejména při kombinaci s derivátem sulfonylurey |
| a/nebo inzulinem. |
| 4.8 Nežádoucí účinky |
| Shrnutí bezpečnostního profilu |
| V souhrnné analýze placebem kontrolovaných hodnocení byla celková incidence nežádoucích příhod u |
| pacientů léčených placebem podobná linagliptinu v dávce 5 mg (63,4 % oproti 59,1 %). Přerušení |
| terapie z důvodu nežádoucích příhod bylo vyšší u pacientů užívajících placebo v porovnání |
| s linagliptinem v dávce 5 mg (4,3 % oproti 3,4 %). |
| Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hypoglykemie pozorovaná u trojkombinace linagliptin |
| s metforminem a derivátem sulfonylurey, a to ve 14,8 % oproti 7,6 % u placeba. |
| V placebem kontrolovaných studiích 4,9 % pacientů hlásilo hypoglykemii jako nežádoucí účinek |
| linagliptinu. U 4,0 % pacientů byla hypoglykemie mírná, u 0,9 % středně závažná a u 0,1 % byla |
| klasifikována jako závažné intenzity. Pankreatitida byla hlášena častěji u pacientů randomizovaných |
| k linagliptinu (7 případů u 6580 pacientů užívajících linagliptin oproti 2 případům u 4383 pacientů |
| užívajících placebo). |
| Tabulkový přehled nežádoucích účinků |
| Vzhledem k dopadu základní terapie na nežádoucí účinky (například na výskyt hypoglykemií) bylo |
| analyzování nežádoucích účinků založeno na příslušných léčebných režimech (monoterapie, přidání |
| k metforminu, přidání k metforminu s derivátem sulfonylurey a přidání k inzulinu). |
| Placebem kontrolované studie zahrnovaly klinická hodnocení, ve kterých byl linagliptin podáván jako |
| - monoterapie s krátkodobým trváním v délce až 4 týdnů |
| - monoterapie s trváním ≥12 týdnů |
| - přídavná léčba k metforminu |
| - přídavná léčba k metforminu a derivátu sulfonylurey |
| - přídavná léčba k metforminu a empagliflozinu |
|---|
| - přídavná léčba k inzulinu s metforminem nebo bez metforminu |
| Nežádoucí účinky klasifikované podle tříd orgánových systémů a preferovaných termínů MedDRA |
| hlášené u pacientů, kteří dostávali 5 mg linagliptinu ve dvojitě zaslepených studiích jako monoterapii |
| nebo jako přídavnou terapii, jsou uvedeny v tabulce níže (viz tabulka 1). |
| Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle absolutní frekvence výskytu. Frekvence výskytu jsou |
| definovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné |
| (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) nebo není známo (z dostupných údajů je nelze určit). |
| Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených linagliptinem v dávce 5 mg denně |
| v monoterapii nebo ve formě přídavné terapie v klinickém hodnocení a ze zkušenosti po uvedení |
| přípravku na trh |
| Třída orgánového systému | ||
|---|---|---|
| Frekvence nežádoucího účinku | ||
| Nežádoucí účinek | ||
| Infekce a infestace | ||
| Nazofaryngitida | méně časté | |
| Poruchy imunitního systému | ||
| Hypersenzitivita | ||
| méně časté | ||
| (např. bronchiální hyperreaktivita) | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | ||
| Hypoglykemie1 | velmi časté | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | ||
| Kašel | méně časté | |
| Gastrointestinální poruchy | ||
| Pankreatitida | vzácné# | |
| Zácpa2 | méně časté | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | ||
| Angioedém* | vzácné | |
| Kopřivka* | vzácné | |
| Vyrážka* | méně časté | |
| Bulózní pemfigoid | vzácné | |
| Vyšetření | ||
| Zvýšení amylázy | méně časté | |
| Zvýšení lipázy** | časté | |
| * Na základě zkušenosti po uvedení přípravku na trh | ||
| ** Na základě zvýšení lipázy >3násobek ULN pozorovaného v klinických hodnoceních | ||
| # Na základě studie kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu (CARMELINA), viz také níže | ||
| 1 Nežádoucí účinek pozorovaný u kombinace s metforminem a derivátem sulfonylurey | ||
| 2 Nežádoucí účinek pozorovaný u kombinace s\ inzulinem | ||
| Studie kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu (CARMELINA) | ||
| Ve studii CARMELINA byla hodnocena kardiovaskulární a renální bezpečnost linagliptinu | ||
| v porovnání s placebem u pacientů s diabetem 2. typu a se zvýšeným KV rizikem prokázaným | ||
| makrovaskulárním nebo renálním onemocněním v anamnéze (viz bod 5.1). Do studie bylo zařazeno | ||
| 3494 pacientů léčených linagliptinem (5 mg) a 3485 pacientů užívajících placebo. Oba typy léčby byly | ||
| přidány ke standardní léčbě cílené na místní standardy HbA a na KV rizikové faktory. Celková 1c |
| incidence nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod byla u pacientů užívajících linagliptin |
|---|
| podobná jako u pacientů užívajících placebo. Bezpečnostní údaje z této studie byly ve shodě s dříve |
| známým bezpečnostním profilem linagliptinu. |
| U léčené populace byly závažné hypoglykemické příhody (vyžadující pomoc) hlášeny u 3,0 % |
| pacientů užívajících linagliptin a u 3,1 % pacientů užívajících placebo. U pacientů, kteří při vstupu do |
| studie užívali derivát sulfonylurey, byla incidence závažné hypoglykemie 2,0 % u pacientů léčených |
| linagliptinem a 1,7 % u pacientů užívajících placebo. U pacientů léčených při vstupu do studie |
| inzulinem byla incidence závažné hypoglykemie 4,4 % u pacientů léčených linagliptinem a 4,9 % u |
| pacientů užívajících placebo. |
| V celém observačním období studie byla pozitivně posouzená akutní pankreatitida hlášena u 0,3 % |
| pacientů léčených linagliptinem a u 0,1 % pacientů užívajících placebo. |
| Bulózní pemfigoid byl ve studii CARMELINA hlášen u 0,2 % pacientů léčených linagliptinem a nebyl |
| hlášen u žádného pacienta užívajícího placebo. |
| Pediatrická populace |
| V klinických hodnoceních u pediatrických pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu ve věku |
| 10 až 17 let byl bezpečnostní profil linagliptinu celkově podobný bezpečnostnímu profilu |
| pozorovanému u dospělé populace. |
| Hlášení podezření na nežádoucí účinky |
| Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to |
| pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, |
| aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: |
| Státní ústav pro kontrolu léčiv |
| Šrobárova 48 |
| 100 41 Praha 10 |
| Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek |
| 4.9 Předávkování |
| Příznaky |
| Během kontrolovaných klinických hodnocení u zdravých jedinců byly obecně dobře tolerovány |
| jednotlivé dávky až do 600 mg linagliptinu (což odpovídá 120násobku doporučené dávky). U člověka |
| nejsou žádné zkušenosti s dávkami nad 600 mg. |
| Terapie |
| V případě předávkování je vhodné provést obvyklá podpůrná opatření, například odstranit nevstřebané |
| léčivo z gastrointestinálního traktu, zajistit klinické monitorování a zahájit klinická opatření, pokud |
| jsou nutná. |
| 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI |
| 5.1 Farmakodynamické vlastnosti |
| Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4), |
| ATC kód: A10BH05 |
| Mechanismus účinku |
| Linagliptin je inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptidyl-peptidáza 4, EC 3.4.14.5), enzymu, který je |
| zapojen do inaktivace hormonů inkretinů GLP-1 (glucagon-like peptid-1) a GIP (glukózo-dependentní |
| inzulinotropní peptid). Tyto hormony jsou enzymem DPP-4 rychle degradovány. Oba inkretiny jsou |
| zapojeny do fyziologické regulace homeostázy glukózy. |
| Inkretiny se v průběhu dne vylučují na nízké bazální úrovni a jejich hladiny se zvyšují okamžitě po |
|---|
| příjmu jídla. GLP-1 a GIP zvyšují biosyntézu inzulinu a jeho sekreci z beta buněk pankreatu za |
| přítomnosti normální či zvýšené hladiny glukózy v krvi. Vedle toho GLP-1 také snižuje sekreci |
| glukagonu z pankreatických alfa buněk, což má za následek pokles výdeje glukózy z jater. Linagliptin |
| se velmi efektivně a reverzibilně váže na DPP-4, a tím vede k setrvalému zvýšení a prodloužení hladin |
| aktivních inkretinů. Linagliptin v závislosti na glukóze zvyšuje sekreci inzulinu a snižuje sekreci |
| glukagonu, čímž vede k celkovému zlepšení glukózové homeostázy. Linagliptin se váže na DPP-4 |
| selektivně a in vitro vykazuje >10000násobnou selektivitu oproti aktivitě DPP-8 nebo DPP-9. |
| Klinická účinnost a bezpečnost |
| K hodnocení účinnosti a bezpečnosti bylo provedeno 8 randomizovaných kontrolovaných hodnocení |
| fáze III zahrnujících 5239 pacientů s diabetem 2. typu, z kterých bylo 3319 léčeno linagliptinem. Tyto |
| studie zahrnovaly 929 pacientů ve věku 65 let a starších, kteří užívali linagliptin. Také zde bylo |
| 1238 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a 143 pacientů se středně těžkou poruchou funkce |
| ledvin, kteří byli léčeni linagliptinem. Linagliptin jednou denně vedl ke klinicky významnému |
| zlepšení kontroly glykemie, aniž by došlo ke klinicky významné změně tělesné hmotnosti. Snížení |
| glykosylovaného hemoglobinu A (HbA ) bylo podobné napříč různými podskupinami včetně 1c 1c |
| podskupin podle pohlaví, věku, poruchy funkce ledvin a indexu tělesné hmotnosti (BMI). Vyšší |
| výchozí HbA byl spojen s výraznějším poklesem HbA . V souhrnných studiích byl významný rozdíl ve 1c 1c |
| snížení HbA mezi pacienty asijské rasy (0,8 %) a pacienty bílé rasy (0,5 %). 1c |
| Linagliptin v monoterapii u pacientů, kteří nejsou vhodní k léčbě metforminem |
| Účinnost a bezpečnost linagliptinu v monoterapii byla hodnocena v dvojitě zaslepené, placebem |
| kontrolované studii o délce 24 týdnů. Léčba linagliptinem v dávce 5 mg jednou denně vedla |
| k významnému zlepšení HbA (změna -0,69 % ve srovnání s placebem) u pacientů s výchozí hodnotou 1c |
| HbA přibližně 8 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení hodnot 1c |
| glukózy v plazmě nalačno (FPG) a za 2 hodiny postprandiálně (PPG). Pozorovaný výskyt |
| hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba. |
| Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii v délce 18 týdnů byla účinnost a bezpečnost |
| linagliptinu v monoterapii hodnocena také u pacientů, u kterých je terapie metforminem nevhodná |
| z důvodu nesnášenlivosti nebo kontraindikována kvůli poruše funkce ledvin. Linagliptin vedl |
| k významnému zlepšení hodnot HbA (změna -0,57 % ve srovnání s placebem) z průměrné výchozí 1c |
| hodnoty HbA 8,09 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení hodnot 1c |
| glukózy v plazmě nalačno (FPG). Pozorovaný výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem |
| byl podobný jako u placeba. |
| Linagliptin jako přídavná léčba k terapii metforminem |
| Účinnost a bezpečnost linagliptinu v kombinaci s metforminem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, |
| placebem kontrolované studii v délce 24 týdnů. Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot |
| HbA (změna -0,64 % ve srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA 8 %. Linagliptin 1c 1c |
| také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG) a za |
| 2 hodiny postprandiálně (PPG). Pozorovaný výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem |
| byl podobný jako u placeba. |
| Linagliptin jako přídavná léčba ke kombinované terapii metforminem a derivátem sulfonylurey |
| Byla provedena placebem kontrolovaná studie v délce 24 týdnů ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti |
| linagliptinu v dávce 5 mg oproti placebu u pacientů nedostatečně léčených kombinací metforminu a |
| derivátu sulfonylurey. Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot HbA (změna -0,62 % ve 1c |
| srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA 8,14 %. Linagliptin také u pacientů ve 1c |
| srovnání s placebem vykázal významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG) a za |
| 2 hodiny postprandiálně (PPG). |
| Linagliptin jako přídavná léčba ke kombinované terapii metforminem a empagliflozinem |
| U pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a empagliflozinem (10 mg (n=247) nebo |
| 25 mg (n=217)) vedla 24týdenní léčba přídavnou terapií 5 mg linagliptinu k upraveným průměrným |
| snížením HbA vůči výchozímu stavu o -0,53 % (významný rozdíl oproti přidanému placebu -0,32 % 1c |
| (95% CI: --0,52; -0,13), respektive -0,58 % (významný rozdíl oproti přidanému placebu -0,47 % (95% |
|---|
| CI: --0,66; -0,28)). V porovnání s placebem dosáhl statisticky významně větší podíl pacientů s výchozí |
| HbA ≥7,0 % léčených linagliptinem v dávce 5 mg cílového HbA <7 %. 1c 1c |
| Linagliptin jako přídavná léčba k terapii inzulinem |
| Účinnost a bezpečnost přidání linagliptinu v dávce 5 mg k samotnému inzulinu nebo v kombinaci |
| s metforminem a/nebo pioglitazonem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované |
| studii v délce 24 týdnů. Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot HbA (změna -0,65 % ve 1c |
| srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA 8,3 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání 1c |
| s placebem významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě nalačno (FPG) a větší podíl pacientů dosáhl |
| cílového HbA <7,0 %. Toho bylo dosaženo při stabilní dávce inzulinu (40,1 IU). Tělesná hmotnost se 1c |
| mezi skupinami významně nelišila. Vliv na plazmatické lipidy byl zanedbatelný. Pozorovaný výskyt |
| hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba (22,2 % linagliptin; |
| 21,2 % placebo). |
| Data o linagliptinu jako přídavné léčbě k metforminu ve srovnání s glimepiridem po 24 měsících |
| Ve studii srovnávající účinnost a bezpečnost přidání linagliptinu v dávce 5 mg nebo glimepiridu |
| (průměrná dávka 3 mg) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie při monoterapii metforminem |
| byla průměrná snížení HbA u linagliptinu -0,16 % (průměrná výchozí hodnota HbA 7,69 %) a - 1c 1c |
| 0,36 % u glimepiridu (průměrná výchozí hodnota HbA 7,69 %), přičemž průměrný léčebný rozdíl byl 1c |
| 0,20 % (97,5% CI: 0,09; 0,299). Výskyt hypoglykemie ve skupině linagliptinu (7,5 %) byl významně |
| nižší než ve skupině glimepiridu (36,1 %). U pacientů léčených linagliptinem došlo k významnému |
| průměrnému snížení tělesné hmotnosti od výchozích hodnot ve srovnání s významným nárůstem |
| tělesné hmotnosti u pacientů léčených glimepiridem (-1,39 oproti +1,29 kg). |
| Linagliptin jako přídavná léčba u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, 12týdenní placebem |
| kontrolovaná data (neměnná základní terapie) a 40týdenní placebem kontrolované pokračování studie |
| (upravovaná základní terapie) |
| Účinnost a bezpečnost linagliptinu oproti placebu byla také hodnocena u pacientů s diabetem 2. typu |
| s těžkou poruchou funkce ledvin ve dvojitě zaslepené studii. Studie trvala 12 týdnů a během ní byla |
| základní terapie glykemie udržována neměnná. Většina pacientů (80,5 %) dostávala jako základní |
| terapii inzulin samotný nebo v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky, jako je derivát |
| sulfonylurey, glinid a pioglitazon. Dále následovalo 40týdenní období následné léčby, v jehož průběhu |
| bylo povoleno upravit dávku antidiabetik základní terapie. |
| Linagliptin vedl k významnému zlepšení hodnot HbA (změna -0,59 % ve srovnání s placebem po 1c |
| 12 týdnech) z průměrné výchozí hodnoty HbA 8,2 %. Pozorovaný rozdíl hodnot HbA oproti placebu 1c 1c |
| byl po 52 týdnech -0,72 %. |
| Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila. Pozorovaný výskyt hypoglykemie byl u |
| pacientů léčených linagliptinem vyšší než u placeba z důvodu nárůstu asymptomatických |
| hypoglykemických příhod. V závažných hypoglykemických příhodách nebyl mezi skupinami rozdíl. |
| Linagliptin jako přídavná léčba u starších pacientů (věk ≥70 let) s diabetem 2. typu |
| Účinnost a bezpečnost linagliptinu u starších pacientů (věk ≥70 let) s diabetem 2. typu byla hodnocena |
| v dvojitě zaslepené studii s trváním 24 týdnů. Pacienti užívali metformin a/nebo derivát sulfonylurey |
| a/nebo inzulin jako základní léčbu. Dávky základních antidiabetických léčivých přípravků byly |
| udržovány stabilní během prvních 12 týdnů, poté byly povoleny úpravy této léčby. Linagliptin vedl |
| k významnému zlepšení HbA (-0,64% změna ve srovnání s placebem po 24 týdnech) z průměrného 1c |
| výchozího stavu HbA 7,8 %. Ve srovnání s placebem linagliptin také vykázal významné zlepšení 1c |
| hodnot plazmatické glykemie nalačno (FPG). Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila. |
| Studie kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu (CARMELINA) |
| CARMELINA byla randomizovaná studie u 6979 pacientů s diabetem 2. typu a se zvýšeným KV |
| rizikem prokázaným makrovaskulárním nebo renálním onemocněním v anamnéze u pacientů léčených |
| linagliptinem v dávce 5 mg (3494) nebo užívajících placebo (3485), které byly přidány ke standardní |
| léčbě cílené na místní standardy HbA , na KV rizikové faktory a na renální onemocnění. Hodnocená 1c |
| populace zahrnovala 1211 (17,4 %) pacientů ve věku ≥75 let a 4348 (62,3 %) pacientů s poruchou |
|---|
| funkce ledvin. Přibližně 19 % populace mělo eGFR ≥45 až <60 ml/min/1,73 m2, 28 % populace mělo |
| eGFR ≥30 až <45 ml/min/1,73 m2 a 15 % mělo eGFR <30 ml/min/1,73 m2. Průměrná hodnota HbA 1c |
| při vstupu do studie byla 8,0 %. Studie byla navržena k průkazu non-inferiority primárního |
| kardiovaskulárního cílového parametru, složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí |
| nebo nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P-MACE). Renální |
| složený cílový parametr byl definován jako úmrtí z renálních příčin nebo dlouhotrvající konečné |
| stadium onemocnění ledvin (ESRD) nebo dlouhotrvající snížení eGFR o 40 % nebo více. |
| Po dobu sledování s mediánem 2,2 roku nezvyšoval linagliptin po přidání k běžné léčbě riziko |
| závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod či renálních příhod. Nebylo zvýšené riziko |
| hospitalizace z důvodu srdečního selhání, což byl další posuzovaný cílový parametr porovnávaný |
| s běžnou léčbou bez linagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu (viz tabulka 2). |
| Tabulka 2 Kardiovaskulární a renální výsledky podle léčebných skupin ve studii CARMELINA |
| Linagliptin 5 mg | Placebo | Poměr rizik | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Počet subjektů | Incidence na | Počet subjektů | Incidence na | |||
| (95% CI) | ||||||
| (%) | 1000 PY* | (%) | 1000 PY* | |||
| Počet pacientů | 3494 | 3485 | ||||
| Primární KV složený | ||||||
| cílový parametr | ||||||
| (úmrtí | 1,02 (0,89; | |||||
| 434 (12,4) | 57,7 | 420 (12,1) | 56,3 | |||
| z kardiovaskulárních | 1,17)** | |||||
| příčin, nefatální IM, | ||||||
| nefatální CMP) | ||||||
| Sekundární renální | ||||||
| složený cílový | ||||||
| parametr (úmrtí | ||||||
| 1,04 (0,89; | ||||||
| z renálních příčin, | 327 (9,4) | 48,9 | 306 (8,8) | 46,6 | ||
| 1,22) | ||||||
| ESRD, | ||||||
| dlouhotrvající pokles | ||||||
| eGFR o 40 %) | ||||||
| 0,98 (0,84; | ||||||
| Celková mortalita | 367 (10,5) | 46,9 | 373 (10,7) | 48,0 | ||
| 1,13) | ||||||
| 0,96 (0,81; | ||||||
| Úmrtí z KV příčin | 255 (7,3) | 32,6 | 264 (7,6) | 34 | ||
| 1,14) | ||||||
| Hospitalizace | ||||||
| 0,90 (0,74; | ||||||
| z důvodu srdečního | 209 (6,0) | 27,7 | 226 (6,5) | 30,4 | ||
| 1,08) | ||||||
| selhání | ||||||
| * PY = pacient-roky | ||||||
| ** Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3 | ||||||
| V analýzách progrese albuminurie (změna z normoalbuminurie na mikro- nebo makroalbuminurii nebo | ||||||
| z mikroalbuminurie na makroalbuminurii) byl odhadovaný poměr rizik u linagliptinu v porovnání | ||||||
| s placebem 0,86 (95% CI: 0,78; 0,95). | ||||||
| Studie kardiovaskulární bezpečnosti linagliptinu (CAROLINA) | ||||||
| CAROLINA byla randomizovaná studie u 6033 pacientů s diabetem 2. typu s časným nástupem a se | ||||||
| zvýšeným KV rizikem nebo zjištěnými komplikacemi, kteří byli léčeni linagliptinem v dávce 5 mg | ||||||
| (3023) nebo glimepiridem v dávce 1-4 mg (3010) přidaným ke standardní léčbě (včetně základní léčby | ||||||
| metforminem u 83 % pacientů) cílené na místní standardy HbA a na KV rizikové faktory. Průměrný 1c | ||||||
| věk byl u hodnocené populace 64 let, přičemž bylo zahrnuto 2030 (34 %) pacientů ve věku ≥70 let. | ||||||
| Hodnocená populace zahrnovala 2089 (35 %) pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a 1130 |
| (19 %) pacientů s poruchou funkce ledvin a s eGFR <60 ml/min/1,73 m2 ve výchozím stavu. Průměrný | |||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HbA byl ve výchozím stavu 7,15 %. 1c | |||||||||||||
| Studie byla navržena k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru, | |||||||||||||
| složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu | |||||||||||||
| (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P-MACE). | |||||||||||||
| Po dobu sledování s mediánem 6,25 roku nezvyšoval linagliptin v porovnání s glimepiridem riziko | |||||||||||||
| závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (viz tabulka 3). Výsledky byly konzistentní u | |||||||||||||
| pacientů léčených s použitím i bez použití metforminu. | |||||||||||||
| Tabulka 3 Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE) a mortalita podle léčebných skupin | |||||||||||||
| ve studii CAROLINA | |||||||||||||
| Linagliptin 5 mg | Glimepirid (1-4 mg) | Poměr rizik | |||||||||||
| Počet | Incidence na 1000 PY* | Počet | Incidence na 1000 PY* | (95% CI) | |||||||||
| subjektů (%) | subjektů (%) | ||||||||||||
| Počet pacientů | 3023 | 3010 | |||||||||||
| Primární KV složený cílový parametr (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální IM, nefatální CMP) | 356 (11,8) | 20,7 | 362 (12,0) | 21,2 | 0,98 (0,84; 1,14)** | ||||||||
| Celková mortalita | 308 (10,2) | 16,8 | 336 (11,2) | 18,4 | 0,91 (0,78; | ||||||||
| 1,06) | |||||||||||||
| Úmrtí z KV příčin | 169 (5,6) | 9,2 | 168 (5,6) | 9,2 | 1,00 (0,81; | ||||||||
| 1,24) | |||||||||||||
| Hospitalizace | 112 (3,7) | 6,4 | 92 (3,1) | 5,3 | 1,21 (0,92; 1,59) | ||||||||
| z důvodu srdečního | |||||||||||||
| selhání | |||||||||||||
| * PY = pacient-roky | |||||||||||||
| ** Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3 | |||||||||||||
| Po celou dobu léčby (medián trvání léčby byl 5,9 roku) byl podíl pacientů se středně závažnou nebo | |||||||||||||
| závažnou hypoglykemií 6,5 % u linagliptinu oproti 30,9 % u glimepiridu, závažná hypoglykemie se | |||||||||||||
| vyskytla u 0,3 % pacientů léčených linagliptinem oproti 2,2 % pacientů léčených glimepiridem. | |||||||||||||
| Pediatrická populace | |||||||||||||
| Klinická účinnost a bezpečnost empagliflozinu v dávce 10 mg s případným zvýšením dávky na 25 mg | |||||||||||||
| nebo linagliptinu v dávce 5 mg jednou denně byla po dobu 26 týdnů studována u dětí a dospívajících ve | |||||||||||||
| věku 10 až 17 let s diabetem 2. typu ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované | |||||||||||||
| studii s paralelními skupinami (DINAMO), následované dvojitě zaslepeným obdobím prodlouženého | |||||||||||||
| sledování bezpečnosti s aktivní léčbou trvajícím až 52 týdnů. | |||||||||||||
| Průměrná výchozí hodnota HbA byla 8,03 %. Léčba linagliptinem v dávce 5 mg nepřinesla významné 1c | |||||||||||||
| zlepšení hodnoty HbA . Léčebný rozdíl upravené průměrné změny hodnoty HbA po 26 týdnech mezi 1c 1c | |||||||||||||
| linagliptinem a placebem činil -0,34 % (95% CI: -0,99; 0,30; p=0,2935). Upravená průměrná změna | |||||||||||||
| hodnoty HbA od výchozího stavu byla 0,33 % u pacientů léčených linagliptinem a 0,68 % u pacientů 1c | |||||||||||||
| léčených placebem (viz bod 4.2). | |||||||||||||
| 5.2 Farmakokinetické vlastnosti | |||||||||||||
| Farmakokinetika linagliptinu byla rozsáhle prozkoumána u zdravých jedinců a u pacientů s diabetem 2. | |||||||||||||
| typu. Po perorálním podání dávky 5 mg zdravým dobrovolníkům nebo pacientům se linagliptin rychle | |||||||||||||
| vstřebal, vrcholová plazmatická koncentrace (medián T ) se objevila za 1,5 hodiny po podání dávky. max |
| 1,21 (0,92; |
|---|
| 1,59) |
| Koncentrace linagliptinu v plazmě klesá trifázicky s dlouhým terminálním poločasem (terminální |
| poločas linagliptinu delší než 100 hodin), což je dáno zejména saturabilní těsnou vazbou linagliptinu |
| na DPP-4, a nepřispívá k akumulaci léčivého přípravku. Jak bylo zjištěno při perorálním podávání |
| opakovaných dávek 5 mg linagliptinu, efektivní poločas pro akumulaci linagliptinu je přibližně |
| 12 hodin. Při podávání 5 mg linagliptinu jednou denně je plazmatických koncentrací rovnovážného |
| stavu dosaženo třetí dávkou. Plazmatická AUC linagliptinu se zvýšila přibližně o 33 % po 5mg |
| dávkách v rovnovážném stavu ve srovnání s první dávkou. Intraindividuální, respektive |
| interindividuální koeficienty variace AUC linagliptinu byly malé (12,6 %, respektive 28,5 %). |
| Vzhledem k vazbě linagliptinu na DPP-4, která je závislá na koncentraci, není farmakokinetika |
| linagliptinu na základě celkové expozice lineární. Ve skutečnosti se celková plazmatická AUC |
| linagliptinu zvýšila méně než úměrně dávce, zatímco nevázaná AUC se zvýšila zhruba úměrně dávce. |
| Farmakokinetika linagliptinu se obecně podobala u zdravých jedinců a u pacientů s diabetem 2. typu. |
| Absorpce |
| Absolutní biologická dostupnost linagliptinu je přibližně 30 %. Současný příjem potravy s vysokým |
| obsahem tuku vedl k prodloužení času do dosažení C o 2 hodiny a ke snížení C o 15 %, ale nebyl max max |
| pozorován žádný vliv na AUC . Není očekáván žádný klinicky významný účinek změn C a T ; 0-72hod max max |
| z tohoto důvodu je možné linagliptin užívat spolu s jídlem nebo bez jídla. |
| Distribuce |
| Následkem vazby v tkáních je průměrný zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu po |
| jednotlivé intravenózní dávce 5 mg linagliptinu zdravým jedincům přibližně 1110 litrů, což svědčí o |
| tom, že je linagliptin ve značné míře distribuován do tkání. Vazba linagliptinu na proteiny plazmy je |
| závislá na koncentraci, klesá z asi 99 % při 1 nmol/l k 75-89 % při ≥30 nmol/l, což odráží saturaci |
| vazby na DPP-4 se stoupající koncentrací linagliptinu. Ve vysokých koncentracích, kdy je DPP-4 plně |
| saturována, se 70-80 % linagliptinu vázalo na jiné plazmatické proteiny než DPP-4, z čehož plyne, že |
| 20-30 % bylo v plazmě nevázáno. |
| Biotransformace |
| Po perorální dávce 10 mg [14C]linagliptinu bylo přibližně 5 % radioaktivity vyloučeno močí. |
| Metabolismus hraje v eliminaci linagliptinu podřadnou roli. Byl detekován jeden hlavní metabolit |
| s relativní expozicí 13,3 % linagliptinu v rovnovážném stavu a bylo zjištěno, že je farmakologicky |
| neúčinný, a tak nepřispívá k plazmatické inhibiční aktivitě linagliptinu vůči DPP-4. |
| Eliminace |
| Po perorální dávce [14C]linagliptinu zdravým jedincům bylo přibližně 85 % podané radioaktivity |
| vyloučeno stolicí (80 %) nebo močí (5 %) během 4 dnů dávkování. Renální clearance v rovnovážném |
| stavu byla přibližně 70 ml/min. |
| Zvláštní populace |
| Porucha funkce ledvin |
| Byla provedena otevřená studie s podáváním opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky |
| linagliptinu (dávka 5 mg) u pacientů s různým stupněm renální insuficience ve srovnání s normálními |
| zdravými kontrolními jedinci. Studie zahrnovala pacienty s renální insuficiencí, která byla |
| klasifikována na základě clearance kreatininu jako lehká (50 až <80 ml/min), středně těžká (30 až |
| <50 ml/min) a těžká (<30 ml/min), stejně jako zahrnovala pacienty v konečném stádiu onemocnění |
| ledvin léčené hemodialýzou. Vedle toho byli pacienti s diabetem 2. typu s těžkou poruchou funkce |
| ledvin (<30 ml/min) srovnáváni s pacienty s diabetem 2. typu s normální funkcí ledvin. Clearance |
| kreatininu byla stanovena jako 24hodinová clearance kreatininu v moči nebo odhadnuta ze sérového |
| kreatininu pomocí vzorce podle Cockcrofta-Gaulta. Cl = (140 - věk) × tělesná hmotnost/72 × Cr |
| kreatinin v séru [× 0,85 u žen], kde věk je v letech, tělesná hmotnost v kg a kreatinin v séru v mg/dl. Za |
| podmínek rovnovážného stavu byla expozice linagliptinu u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin |
| srovnatelná se zdravými jedinci. Při středně těžké poruše funkce ledvin bylo pozorováno nevýrazné, asi |
| 1,7násobné zvýšení expozice ve srovnání s kontrolou. Expozice u pacientů s diabetem 2. typu s těžkou |
| poruchou funkce ledvin byla zvýšena asi 1,4násobně ve srovnání s pacienty s diabetem 2. typu |
| s normální funkcí ledvin. Předpovědi AUC linagliptinu za rovnovážného stavu u pacientů v konečném |
|---|
| stádiu onemocnění ledvin svědčily o expozici srovnatelné s hodnotami u pacientů se středně těžkou až |
| těžkou poruchou funkce ledvin. Vedle toho se neočekává, že by byl linagliptin odstraňován |
| v terapeuticky významném stupni hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Proto není nutná žádná |
| úprava dávkování linagliptinu u pacientů s jakýmkoliv stupněm renální insuficience. |
| Porucha funkce jater |
| U pacientů nediabetiků s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (podle klasifikace |
| Child-Pugh) byly průměry AUC a C linagliptinu podobné jako u zdravých párových kontrol po max |
| podání opakovaných dávek 5 mg linagliptinu. Není navrhována žádná úprava dávkování linagliptinu u |
| pacientů diabetiků s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater. |
| Index tělesné hmotnosti (BMI) |
| Není nutná žádná úprava dávkování na základě BMI. BMI neměl žádný klinicky významný vliv na |
| farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační farmakokinetiky z dat fáze I a fáze II. Klinická |
| hodnocení před udělením rozhodnutí o registraci byla provedena až do BMI rovnajícímu se 40 kg/m2. |
| Pohlaví |
| Není nutná žádná úprava dávkování na základě příslušnosti k pohlaví. Příslušnost k pohlaví neměla |
| žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační |
| farmakokinetiky z dat fáze I a fáze II. |
| Starší pacienti |
| Není nutná žádná úprava dávkování na základě věku až do 80 let, protože věk neměl klinicky |
| významný dopad na farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační farmakokinetiky z dat fáze I |
| a fáze II. Starší jedinci (65 až 80 let; nejstarším pacientům bylo 78 let) měli srovnatelné plazmatické |
| koncentrace linagliptinu s mladšími jedinci. |
| Pediatrická populace |
| Pediatrická studie fáze 2 hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku linagliptinu v dávce 1 mg a |
| 5 mg u dětí a dospívajících ve věku ≥10 až <18 let s onemocněním diabetes mellitus 2. typu. |
| Pozorované farmakokinetické a farmakodynamické parametry byly konzistentní s parametry |
| zjištěnými u dospělých jedinců. Byla prokázána superiorita linagliptinu v dávce 5 mg oproti dávce |
| 1 mg s ohledem na minimální inhibici DPP-4 (72 % oproti 32 %, p=0,0050) a numericky vyšší |
| redukce s ohledem na upravenou průměrnou změnu HbA (-0,63 % oproti -0,48 %, nevýznamné) od 1c |
| výchozího stavu. V důsledku omezeného souboru dat mají být výsledky interpretovány s opatrností. |
| Pediatrická studie fáze 3 hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku (změna hodnoty HbA od 1c |
| výchozího stavu) linagliptinu v dávce 5 mg u dětí a dospívajících ve věku 10 až 17 let s onemocněním |
| diabetes mellitus 2. typu. Pozorovaný vztah expozice-odpovědi byl u pediatrických a dospělých |
| pacientů celkově srovnatelný, s odhadovaným nižším účinkem léku u dětí. Perorální podávání |
| linagliptinu vedlo k expozici pohybující se v rozmezí pozorovaném u dospělých pacientů. Zjištěný |
| geometrický průměr minimálních koncentrací činil 4,30 nmol/l, geometrický průměr koncentrací |
| 1,5 hodiny po podání v ustáleném stavu byl 12,6 nmol/l (což představuje koncentraci v hodnotě |
| přibližně T ). Odpovídající plazmatické koncentrace u dospělých pacientů činily 6,04 nmol/l a max |
| 15,1 nmol/l. |
| Rasa |
| Není nutná žádná úprava dávkování na základě rasy. Příslušnost k rase neměla žádný zjevný vliv na |
| plazmatické koncentrace linagliptinu podle souhrnné analýzy dostupných farmakokinetických údajů |
| zahrnujících pacienty bělošského, hispánského, afrického a asijského původu. Vedle toho byly zjištěny |
| podobné farmakokinetické charakteristiky linagliptinu v příslušných studiích fáze I u zdravých |
| japonských, čínských a bělošských dobrovolníků. |
| 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti |
| Játra, ledviny a gastrointestinální trakt jsou hlavními cílovými orgány toxicity u myší a potkanů při |
| opakovaném podávání dávek linagliptinu 300násobně vyšších, než je expozice u člověka. |
|---|
| U potkanů byly pozorovány účinky na reprodukční orgány, štítnou žlázu a lymfoidní orgány při více |
| než 1500násobku expozice u člověka. Při středních dávkách byly pozorovány u psů silné |
| pseudoalergické reakce druhotně způsobující kardiovaskulární změny, které byly považovány za |
| specifické pro psy. Játra, ledviny, žaludek, reprodukční orgány, brzlík, slezina a lymfatické uzliny byly |
| cílovými orgány toxicity u makaka jávského při více než 450násobku expozice u člověka. Při více než |
| 100násobku expozice u člověka byla hlavním nálezem u těchto opic iritace žaludku. |
| Linagliptin a jeho hlavní metabolit nevykázaly genotoxický potenciál. Dvouleté studie kancerogenity |
| s perorálním podáním u potkanů a myší neodhalily žádný důkaz kancerogenity u potkanů a samců |
| myší. Významně vyšší výskyt maligního lymfomu pouze u samic myší při nejvyšší dávce |
| (>200násobek expozice u člověka) není považován za významný pro člověka (vysvětlení: ne ve vztahu |
| k léčbě, ale díky vysoce variabilní výchozí incidenci). Na základě těchto studií nejsou žádné obavy |
| z kancerogenity u člověka. |
| Dávka, při které ještě nebylo možno pozorovat nežádoucí účinky (NOAEL) na fertilitu, časný |
| embryonální vývoj a teratogenitu u potkanů, byla určena na >900násobek expozice u člověka. |
| NOAEL pro toxicitu mateřskou, toxicitu embryofetální a toxicitu u potomstva potkanů byla |
| 49násobkem expozice u člověka. Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky u králíků při |
| >1000násobku expozice u člověka. NOAEL pro embryofetální toxicitu u králíků byla odvozením |
| stanovena na 78násobek expozice u člověka a pro mateřskou toxicitu byla NOAEL 2,1násobkem |
| expozice u člověka. Proto se považuje za nepravděpodobné, že by linagliptin ovlivňoval reprodukci při |
| terapeutických expozicích u člověka. |
| 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE |
| 6.1 Seznam pomocných látek |
| Jádro tablety |
| mannitol (E421) |
| předbobtnalý kukuřičný škrob |
| kukuřičný škrob |
| kopovidon K30 |
| magnesium-stearát |
| Potahová vrstva tablety |
| hypromelosa |
| oxid titaničitý (E171) |
| makrogol 400 |
| červený oxid železitý (E172) |
| 6.2 Inkompatibility |
| Neuplatňuje se. |
| 6.3 Doba použitelnosti |
| 3 roky |
| 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání |
| Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. |
| 6.5 Druh obalu a obsah balení |
| oPA/Al/PVC//Al blistry v krabičkách obsahujících 30 potahovaných tablet. |
Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38.
1106 Budapešť
Maďarsko
- 2026
| Velikost balení může být také jako jednodávkové blistry: 30x1 potahovaná tableta (jednotlivá dávka). |
|---|
| 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku |
| Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. |
| 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
| 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA |
| 18/288/23-C |
| 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE |
| Datum první registrace: 29. 10. 2024 |
| Datum posledního prodloužení registrace: |
| 10. DATUM REVIZE TEXTU |