Spiriva

SPC199867

Sp. zn. sukls157592/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Spiriva 18 mikrogramů prášek k inhalaci v tvrd é tobolce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje 22,5 mikrogramů monohydrátu tiotropium -bromidu , což odpovídá

18 mikrogramů tiotropia.

Dávka podaná (dávka uvolněná inhalátorem HandiHaler) je 10 mikrogram ů tiotropia.

Pomocn á látk a se známým účinkem :

Jedna tobol ka obsahuje 5,5 miligramů laktózy (ve formě monohydrát u).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek k inhalaci v tvrd é tobolce.

Světlezelené tvrdé tobolky obsahující prášek k inhalaci s kódem výrobku TI 01 a logem firmy vytištěným na tobolce .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Spiriva je indikován k udržovací bronchodilatační léčbě ke zmírnění příznaků u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčivý přípravek je určen pouze k inhalačnímu podání.

Doporučené dávkování tiotropium - bromidu je inhalace obsahu jedné tobolky jednou denně vždy ve stejnou denní dobu pomocí inhalátoru HandiHaler.

Doporučená dávka nemá být překračována.

Tobolky přípravku Spiriva jsou určeny pouze k inhalaci a nikoli k perorálnímu podání.

Tobolky přípravku Spiriva nesmí být polykány.

Tobolky přípravku Spiriva m ají být inhalován y pouze pomocí inhalátoru HandiHaler.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti mohou užívat tiotropium -bromid v doporučených dávkách.

Pacienti s poru chou funkce ledvin mohou užívat tiotropium -bromid v doporučených dávkách.

Dávkování u pacientů se středně těžk ou až těžk ou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu

 50 ml/min) viz body 4.4 a bod 5.2.

Pacienti s poruchou funkce jater mohou užívat tiot ropium-bromid v doporučených dávkách (viz bod

5.2).

Pediatrická populace

CHOPN

Neexistuje žádné relevantní použití u pediatrické populace (ve věku do 18 let) v indikaci uvedené v bodě 4.1.

Cystická fibróza

Bezpečnost a účinnost přípravku Spiriva u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

HandiHaler je inhalační prostředek navržený speciálně tak, aby pacientům umožnil inhalovat přípravek obsažený v tobolkách pří pravku Spiriva.

HandiHaler nesmí být používán k aplikaci jiných léků. Je to prostředek určený k opakovanému použití jedním pacientem.

Lékař nebo jiný zdravotnický pracovník musí pacienta zacvičit v používání inhalátoru, aby bylo zajištěno řádné podávání léčivého přípravku.

Pokyny pro po užívání přípravku

Pacienti by měli při používání inhalátoru HandiHaler postupovat podle následujících kroků.

Nezapomeňte pečlivě dodržovat pokyny svého lékaře při užívání přípravku

Spiriva.

Po prvním použití m ůžete používat HandiHaler k aplikaci léku až po dobu jednoho roku.

HandiHaler

 Horní kryt

 Náustek

 Spodní část

 Prorážecí tlačítko

 Centrální komůrka

1. Pro otevření horního krytu zmáčkněte prorážecí tlačítko v plném rozsahu a opět ho pusťte.

2. Odklopte úplně horní kryt povytažením směrem nahoru.

Poté odklopte náustek povytažením směrem nahoru.

3. Vyjměte jednu tobolku přípravku Spiriva z blistru (jen bezprostředně před použitím , viz Manipulace s blistrem ) a umístěte ji do centrální komůrky (5) tak, jak je znázorněno na obrázku. Nezáleží na tom, v jakém směru je tobolka v centrální komůrce umístěna.

4. Uzavřete pevně náustek až do jeho zaklapnutí, horní kryt ponechte odklopený.

5. Držte HandiHaler náustkem vzhůru a v plném rozsahu stiskněte pouze jednou prorážecí tlačítko směrem dovnitř, a poté jej uvolněte. Dojde k proděravění tobolky, a tím k uvolnění léku pro vdechnutí.

6. Úplně vydechněte.

Důležité: Nikdy nevydechujte do náustku.

7. Vložte HandiHaler do úst tak, aby Vaše rty náustek pevně sevřely.

Hlavu držte ve vzpřímené poloze, pomalu a hluboce se nadechněte, s dostatečnou silou tak, abyste slyšel(a) nebo cítil(a), jak tobolka uvnitř vibruje. Nadechněte se do pocitu maximálního naplnění plic, poté zadržte dech po dobu, kterou jste schopni bez potíží vydržet a současně vyjměte

HandiHaler z úst. Začněte opět normálně dýchat. Opakujte ještě jednou kroky 6 a 7, čímž dojde k úplnému spotřebování obsahu tobolky.

8. Znovu otevřete náustek, vyklopte použitou tobolku a vyhoďte ji. Před odložením inhalátoru HandiHaler přiklopte náustek a horní kryt.

Čištění inhalátoru HandiHaler

HandiHaler čistěte jednou za měsíc. Odklopte horní kryt a náustek. Poté otevřete spodní část nadzvednutím prorážecího tlačítka. K odstranění zbytků prášku vypláchněte celý inhalátor teplou vodou. Pečlivě

HandiHaler vysušte otřením přebytku vody papírovým ručníkem a poté dosušte na vzduchu s odklopeným horním krytem a náustkem a s otevřenou spodní částí.

HandiHaler vysychá 24 hodin, proto jej čistěte ihned po použití, aby byl připraven k použití pro následující dávku. Pokud je to nutné, vnější část náustku lze čistit navlhčenou (ne mokrou) tkaninou.

Manipulace s blistrem

A. Pomocí perforace uprostřed rozdělte blistr přípravku Spiriva na dvě poloviny.

B. Pomocí volné části postupně stahujte fólii (pouze bezprostředně před použitím) do odkrytí pouze jedné tobolky.

Jestliže se nedopatřením dostane další tobolka do styku se vzduchem, zlikvidujte ji.

C. Tobolku vyjměte.

Tobolky přípravku Spiriva obsahují jen malé množství prášku, proto je tobolka pouze částečně naplněná .

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na atropin či jeho deriváty, např. ipratropium nebo oxitropium .

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tiotropium- bromid, bronchodilatancium podávané jednou denně k udržovací léčbě, nelze použít jako zahajovací léčbu akutních záchvatů bronchospasmu, tj. jako úlevovou terapii.

P o podání tiotropium - bromidu, inhalačního prášku, se mohou vyskytnout časné alergické reakce.

Stejně jako jiné anticholinergní látky je i tiotropium - bromid nutno podávat s opatrností u pacientů s glaukomem s úzkým úhlem, hyperplazií prostaty nebo obstrukcí hrdla močového měchýře (viz bod

4.8).

Inhalačně podávané léky mohou vyvolat bronchospasmus způsobený inhalací.

Tiotropium je nutno podávat s opatrností pacientům s nedávno prodělaným infarktem myokardu (před méně než 6 měsíci); u jakékoliv nestabilní nebo život ohrožující srdeční arytmie nebo srdeční arytmie vyžadující intervenci nebo změnu farmakoterapie v průběhu posledního roku; při hospitalizaci pro srdeční selhání (NYHA třídy III nebo IV) během posledního roku. Tito pacienti byli vyloučeni z klinických studií a na tyto stavy může mít vliv anticholinergní mechanizmus účinku.

Vzhledem k tomu, že u pacientů se středně těžk ou až těžk ou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu  5 0 ml/min) dochází ke zvyšování plazmatické koncentrace, má tiotropium- bromid těmto pacientům podáván jen v případech, kdy očekávaný přínos léčby převyšuje její potenciální rizika.

S léčbou pacientů s těžk ou poruchou funkce ledvin nejsou dlouhodobé zkušenos ti (viz bod 5.2).

Pacienti mají být upozorněni, aby jim prášek obsažený v tobolce nevnikl při aplikaci do očí. Mají být poučeni o tom, že by mohlo dojít k vyvolání nebo ke zhoršení glaukomu s úzkým úhlem, bolestem očí nebo očním obtížím, přechodnému rozmazanému vidění, vizuálnímu haló nebo duhovému vidění spojenému se zarudnutím očí v důsledku překrvení spojivky a otokem rohovky. Pokud se některé z kombinací těchto očních příznaků objeví, mají pacienti užívání tiotropium - bromidu ukončit a ihned vyhledat po moc očního lékaře.

Sucho v ústech, které se vyskytuje při léčbě anticholinergiky, může být při dlouhodobé expozici spojeno se zubním kazem.

Tiotropium-bromid nemá být užíván častěji než jednou denně (viz bod 4.9).

Tobolky přípravku Spiriva obsahují 5,5 mg monohydrátu laktóz y. Toto množství obvykle nezpůsobuje problémy u pacientů s intolerancí laktózy. Pacienti se známými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy , vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Pomocná látka monohydrát laktózy může obsahovat malé množství mléčných proteinů, což může vést k alergické reakci.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ačkoliv nebyly prováděny oficiální studie zabývající se lékovými interakcemi, byl tiotropium -bromid podáván současně s jinými léky bez klinických příznaků lékových interakcí. Mezi takové léky patří beta2- mimetika, methylxantiny, perorální a inhalační kortikosteroidy, obvykle užívané při léčbě

CHOPN.

Nebylo zjištěno, že podávání dlouhodobě působících beta - agonistů nebo inhalačních kortikosteroidů mění míru expozice tiotropia .

Současné podávání tiotropium -bromidu s jinými léky obsahujícími anticholinergika nebylo zkoumáno, a proto se nedoporučuje.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

K dispozici jsou jen velmi omezen é údaje o použití tiotropia u těhotných žen . Studie na zvířatech nenaznačily žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na reprodukční toxicitu u klinicky relevantních dáv ek (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření se doporučuje se vyvarovat po užívání přípravku Spiriva během těhotenství .

Kojení

Není známo, zda se tiotropium- bromid vyluč uje do lidského mateřského mléka. Přestože ze studií prováděných na hlodavcích v laktačním období vyplynulo, že do mateřského mléka je vylučováno pouze malé množství tiotropium - bromidu, nedoporučuje se po užívání přípravku Spiriva v období kojen í. Tiotropium - bromid je dlouhodobě působící látka. Při rozhodování, zdali pokračovat či přerušit kojení nebo zdali pokračovat v léčbě či ji ukončit, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a prospěch léčby pro matku.

Fertilita

Klinické údaje týkající se fertility nejsou pro tiotropium dosud k dispozici. Studie provedená s tiotropiem, která neměla klinický charakter, neprokázala žádné známky nežádoucích účinků na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie zkoum ající vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Výskyt závratí, rozmazané ho vidění nebo bolest i hlavy může ovlivňovat schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Mnoho uvedených nežádoucích účinků může být připsáno anticholinergním účinkům přípravku Spiriva.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Četnosti přiřazené nežádoucím účinkům uvedeným níže byly stanoveny na základě hrubého výskytu nežádoucích účinků léčiva (t.j. příhod přičítaným účinkům tiotropia) pozorovaných ve skupině s tiotropiem (9 647 pacientů) z celkem 28 klinických studií kontrolovaných placebem. Délka léčby se pohybovala v rozmezí od 4 týdnů do 4 let.

Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem:

Velmi časté (  1/10); časté (  1/100 až  1/10); méně časté (  1/1 000 až  1/100); vzácné (  1/10 000 až

 1/1 000); velmi vzácné (  1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky v kontrolovaných klinických studiích byly anticholinergní nežádoucí účinky, jako je sucho v ústech, které se vyskytlo u přibližně 4 % pacientů.

Ve 28 klinických studiích vedlo sucho v ústech k přerušení léčby u 18 z 9 647 pacientů (0,2 %) léčených tiotropiem.

Závažné nežádoucí účinky související s anticholinergními účinky zahrnují glaukom, zácpu a střevní obstrukci včetně paralytického ileu a retenci moči.

Z vláštní skupin y pacientů

Výskyt anticholinergních nežádoucích účinků se může zvyšovat s rostoucím věkem pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Vysoké dávky tiotropium - bromidu mohou vyvolat anticholinergní příznaky a projevy.

Avšak nebyly zaznamenány žádné systémové anticholinergní nežádoucí účinky po inhalaci jednotlivé dávky až 340  g tiotropium- bromidu u zdravých dobrovolníků. Kromě sucha v ústech nebyly dále po

7denním podávání dávek až 170  g tiotropium- bromidu zdravým dobrovolníkům zaznamenány žádné významné nežádoucí účinky. Ve studii s opakovaným podáváním u pacientů s CHOPN s maximální denní dávkou 43  g tiotropium- bromidu po dobu více než čtyř týdnů nebyl pozorován žádný závažný nežádoucí účinek.

Akutní intoxikace po náhodném perorálním požití tobolek tiotropium - bromidu je nepravděpodobná vzhledem k nízké biologické dostupnosti při perorálním podání.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jin á inhalační léčiva onemocnění spojených s obstrukc í dýchacích cest, anticholinergika.

ATC kód: R03BB04

Mechanismus účinku

Tiotropium- bromid je dlouhodobě působící specifický antagonista muskarinového receptoru, v klinické medicíně často označovaný jako anticholinergikum. Vazbou na muskarinové receptory hladké svaloviny průdušek snižuje tiotropium - bromid cholinergní (bronchokonstrikční) účinky acetylcholinu, který se uvolňuje z nervových zakončení parasympatiku. Má podobnou afinitu k jednotlivým subtypům muskarinových receptorů M až M . V dýchacích cestách tiotropium - bromid kompetitivně a

1 5 reverzibilně antagonizuje M receptory, což vede k jejich uvolnění. Účinek byl závislý na dávce a trval

3 déle než 24 hodin. Dlouhodobé trvání účinku je pravděpodobně dáno velmi pomalou disociací z receptoru M s významně delším poločasem disociace než u ipratropia. Tiotropium -bromid je jako

3 dusíkaté kvartérní anticholinergikum při inhalačním podání topicky (broncho - ) selektivní a vykazuje široké terapeutické rozmezí předtím, než dojde k výskytu systémových anticholinergních účinků.

Farmakodynamické účinky

Bronchodilatace je účinkem primárně lokálním (na dýchací cesty), nikoliv systémovým. Disociace z receptorů M je rychlejší než z receptorů M , z čehož byla ve funkčních in vitro studiích vyvozena (za

2 3 kinetické kontroly) receptorová selektivita k subtypu M oproti subtypu M . Klinickým korelátem

3 2 vysoké účinnosti a pomalé receptorové disociace je významná a dlouhodobá bronchodilatace pacientů s CHOPN.

Srdeční e lektrofyziologie

Elektrofyziologie: ve studii zaměřené na QT interval, která zahrnovala 53 zdravých dobrovolníků, nevedlo podávání přípravku Spiriva v dávce 18 μg a 54 μg (tj. trojnásobek terapeutické dávky) po dobu

12 dní k významnému prodloužení intervalu QT na EKG.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinický vývojový program zahrnoval čtyři jednoleté a dvě šestiměsíční randomizované dvojitě slepé studie prováděné u 2 663 pacientů (1 308 užívalo tiotropium - bromid). Jednoroční program se skládal ze dvou studií kontrolovaných placebem a dvou studií s aktivní kontrolou (ipratropium). Obě šestiměsíční studie byly kontrolovány salmeterolem a placebem. V těchto studiích byly hodnoceny plicní funkce a ukazatele zdravotního stavu jako d yspnoe , exacerbace a kvalita života v souvislosti se zdravotním stavem.

Plicní funkce

P odávání tiotropium -bromidu v jedné denní dávce během 30 minut po aplikaci první dávky zajistilo významné zlepšení plicních funkcí (usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu - FEV a usilovná vitální

1 kapacita – FVC) trvající 24 hodin. Farmakodynamického rovnovážného stavu bylo dosaženo během jednoho týdne s převažující bronchodilatací pozorovanou třetí den. Tiotropium - bromid významně zlepšil ranní a večerní hodnoty PEFR (vrcholová výdechová rychlost) hodnocené v denních záznamech pacientů. Bronchodilatační účinek tiotropium - bromidu přetrval po dobu jednoho roku podávání bez známek vzniku toleranc e.

Randomizovaná klinická studie kontrolovaná placebem, provedená u 105 pacientů s CHOPN, prokázala, že bronchodilatace přetrvává v průběhu 24hodinového dávkovacího intervalu v porovnání s placebem bez ohledu na to, zda byl lék podáván ráno nebo večer.

K linické studie ( trvající až 12 měsíců )

Dyspnoe, tolerance zátěže

Tiotropium- bromid vedl k významnému zlepšení dušnosti pacientů (hodnoceno indexem

TDI - Transition Dyspnoea Index). Toto zlepšení přetrvávalo po celou dobu léčby.

Vliv zlepšení dušnosti na toleranci zátěže byl zkoumán ve dvou randomizovaných, dvojitě slepých studiích, kontrolovaných placebem, u 433 pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN. V těchto studiích 6týdenní léčba přípravkem Spiriva významně prodloužila ve srovnání s placebem dobu výdrže

zátěže při bicyklové ergometrii se 75% maximálním funkčním zatížením až do jeho ukončení z důvodu objevení příznaků o 19,7% (Studie A) a o 28,3 % (Studie B).

Kvalita života ve vztahu ke zdraví

V 9 měsíců trvající randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 492 pacientů zlepšil přípravek Spiriva kvalitu života ve vztahu ke zdraví, což bylo hodnoceno celkovým skóre SGRQ

(= St. George’s Respiratory Questionnaire). Podíl pacientů léčených přípravkem Spiriva , který dosáhl významného zlepšení v celkovém skóre SGRQ (t.j. > 4 jednotky), byl o 10,9 % vyšší v porovnání s placebem (59,1% ve skupině léčené přípravkem S piriva oproti 48,2 % ve skupině léčené placebem, p = 0,029). Průměrný rozdíl mezi skupinami činil 4,19 jednotky (p = 0,001; interval spolehlivosti:

1,69 - 6,68). Zlepšení v oddílech dotazníku SGRQ bylo 8,19 jednotky pro „příznaky“, 3,91 jednotky pro

“aktivitu” a 3,61 jednotky pro “dopad na denní život”. Zlepšení ve všech těchto oddílech bylo statisticky významné.

Exacerbace CHOPN

V randomizované, dvojitě zaslepené studii, kontrolované placebem, u 1 829 pacientů se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN, tiotropium - bromid statisticky významně snížil podíl pacientů s exacerbacemi

CHOPN (z 32,2 % na 27,8 %) a statisticky významně snížil počet exacerbací o 19 % (z 1,05 na

0,85 příhod na paciento-rok ). Navíc ve skupině s tiotropium- bromidem bylo hospitalizováno pro exacerbaci CHOPN 7,0 % pacient ů a ve skupině s placebem 9,5 % pacientů (p=0,056). Počet hospitalizací pro CHOPN byl snížen o 30 % (z 0,25 na 0,18 příhod na paciento-rok).

Randomi zovaná dvojitě zaslepená double - dummy studie trvající jeden rok s paralelním uspořádáním skupin srovnávala účinek léčby přípravkem S piriva v dávce 18 mikrogramů jednou denně s léčbou salmeterolem HFA pMDI v dávce 50 mikrogramů dvakrát denně pokud jde o výskyt středně závažných a závažných exacerbací, a to u 7 376 pacientů s CHOPN a anamnézou exacerbací v předchozím roce.

Tabulka 1: Souhrn konečných ukazatelů exacerbace

† Čas (ve dnech) se vztahuje na 1. kvartil pa cientů. Analýza času do nežádoucí příhody byla provedena za použití Coxova regresního modelu proporčních rizik (proportional hazards) s centrem a léčbou jako nezávislou proměnnou (složeně); poměr se vztahuje na poměr rizika (ha zard ratio).

§ Analýza času do nežádoucí příhody byla provedena za použití Coxova regresního modelu proporčních rizik

(proportional hazards) s centrem a léčbou jako nezávislou proměnnou (složeně); poměr se vztahuje na poměr rizika (hazard ratio). Čas (ve d nech) pro 1. kvartil pacientů není možné vypočítat, protože podíl pacientů se závažnou exacerbací je příliš nízký.

• Počet pacientů s nežádoucí příhodou by l analyzován za použití Cochran -Mantel-Haenszelova testu se stratifikací podle skladebného centra; poměr se vztahuje na relativní riziko (risk ratio).

Ve srovnání se salmeterolem přípravek Spiriva prodloužil čas do první exacerbace (187 dní oproti

145 dnům) se snížením rizika o 17 % (poměr rizik 0, 83; 95% interval spolehlivosti (CI) , 0,77 až 0,90;

p<0,001). Přípravek Spiriva také prodloužil čas do první závažné exacerbace (s hospitalizací) (poměr rizik 0,72; 95% CI, 0,61 až 0,85; p<0, 001).

Dlouhotrvající klinické studie (delší než 1roční, až 4roční)

Ve čtyři roky trvající randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii provedené u 5993 pacientů (3006 pacientů užívalo placebo a 2987 pacientů užívalo přípravek S piriva) udržel přípravek S piriva , ve srovnání s placebem, zlepšené FEV po celou dobu 4 let. Větší podíl

1 pacientů dokončil  45 měsíců léčby ve skupině s přípravkem S piriva ve srovnání se skupinou s placebem (63,8 % vs. 55,4 %, p  0,001). Roční míra poklesu FEV ve srovnání s placebem byla u

1 přípravku S piriva a placeba podobná. Během léčby kleslo riziko úmrtí o 16 %. Incidence úmrtí byla

4,79 na 100 paciento- roků ve skupině placeba oproti 4,10 na 100 paciento- roků ve skupině tiotropia

(poměr rizika (tiotropium /placebo) = 0,84, 95% CI = 0,73; 0,97). Léčba tiotropiem vedla ke snížení rizika respiračního selhání (jak bylo zjištěno při hlášení nežádoucích příhod) o 19 % (2,09 oproti

1,68 případů na 100 paciento- roků, relativní riziko (tiotropium/placebo) = 0,81, 95% CI = 0,65; 0,999).

Aktivní látkou kontrolovaná studie s tiotropiem

Za účelem srovnání účinnosti a bezpečnosti přípravku Spiriva HandiHaler a Spiriva Respimat (5694 pacientů užívalo přípravek Spiriva HandiHaler; 5711 pacientů užívalo přípravek Spiriva R espimat) byla provedena dlouhodobá rozsáhlá randomizovaná dvojitě zaslepená aktivní látkou kontrolovaná studie s délkou trvání až 3 roky. Primárními cí li byly čas do první exacerbace CHOPN, čas do úmrtí ze všech příčin, a v podstudii ( u 906 pacientů) byl hodnocen parametr through FEV (hodnota před podáním

1 dávky).

Čas do první exacerbace CH OPN byl v průběhu studie u přípravku Spiriva HandiHaler a Spiriva

Re spimat numericky srovnatelný (poměr rizik (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,02 s 95% intervalem spolehlivosti 0,97 až 1,08). Medián počtu dní do první exacerbace CHOPN byl 719 dní pro

Spiriva HandiHaler a 756 dn í u přípravku Spiriva Respimat .

Bronchodilatační účinek přípravku Spiriva HandiHaler se udržel po dobu 120 týdnů a byl srovnatelný s úči nkem pozorovaným u přípravku Spiriva Respimat. Průměrný rozdíl v parametru through FEV

1 mezi přípravkem Spiriva HandiHaler a přípravkem Spiriva Respimat byl 0, 010 litru (95% interval spolehlivosti - 0,018 až 0,038 litru).

V postmarketingové studii TioSpir srovnávající přípravky Spiriva Respimat a Spiriva HandiHaler byla mortalita ze všech příčin včetně následného sledování vitálního stavu u přípravku Spiriva HandiHaler a

Spiriva Respimat srovnatelná (poměr rizik (Spiriva Hand iHaler/Spiriva Respimat) 1,04, 95% interval spolehlivosti 0,91 – 1,19).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Spiriva u všech podskupin pediatrické populace v indikaci CHOPN a cystická fibróza

(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetick é vlastnosti a) Všeobecný úvod

Tiotropium- bromid je achirální kvartérní amoniová sloučenina špatně rozpustná ve vodě. Podává se ve formě prášku k inhalaci. Při inhalačním podání se obecně většina podané dávky ukládá v gastrointestinálním traktu a v menší míře v cílovém orgánu - plicích. Četné níže uvedené farmakokinetické údaje byly zjištěny při podávání dávek vyšších, než jsou doporučené léčebné dávky.

b) Všeobecné vlastnosti léčivé látky po podání léčivého přípravku

Absorpce: Absolutní biologická dostupnost 19,5 % po inhalaci prášku u mladých zdravých dobrovolníků ukazuje, že podíl, který se dostává do plic, má vysokou biologickou dostupnost. Perorální roztoky tiotropia mají absolutní biologickou dostupnost 2– 3 %.

Maximální plazmatické koncentrace tiotropia byly zaznamenány 5-7 minut po inhalaci.

Za rovnovážného stavu byly vrcholové plazmatické hladiny tiotropi a u pacientů s CHOPN 12,9 pg/ml a rychle klesaly multikompartmentovým způsobem. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu čini ly

1,71 pg/ml.

Systémová expozice tiotropia po inhalaci inhalátorem HandiHaler byla podobná expozici tiotropia inhalováného pomocí inhalátoru Respimat.

Distribuce: Tiotropium je ze 72 % vázáno na plazmatické proteiny a jeho distribuční objem je

32 l/kg. Lokální koncentrace v plicích nejsou známy, ale způsob podávání vede k podstatně vyšším koncentracím v plicích. Studie u potkanů ukázaly, že tiotropium - bromid neproniká ve významném množství přes hematoencefalickou bariéru.

Biotransformace: Rozsah biotransformace je nízký. To je zřejmé z vylučování močí ze 74 % nezměněné sloučeniny po intravenózním podání mladým zdravým dobrovolníkům. Ester tiotropium -bromidu je neenzymaticky štěpen na alkohol (N -methylskopin) a na kyselinu ( dithienylglykolová kyselina), které na muskarinové receptory nepůsobí.

Studie in vitro s jaterními mikrozomy a lidskými hepatocyty ukazují, že jistá část léku (  20 % dávky po intravenózním podání) je metabolizována oxidací závislou na cytochromu P 450 (CYP) a následnou konjugací s glutathionem na řadu metabolitů II. řádu.

In vitro studie s jaterními mikrozomy ukazují, že tuto enzymatickou cestu lze inhibovat inhibitory CYP

2D6 (a 3A4), chinidinem, ketokonazolem a gestodenem. CYP 2D6 a 3A4 jsou tedy zapojeny do metabolické cesty, která odpovídá za vylučování menšího podílu dávky . Tiotropium-bromid dokonce i v koncentracích překračujících terapeutické koncentrace neinhibuje CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19,

2D6, 2E1 a 3A jaterních mikrozomů lidí.

Eliminace: Efektivní poločas tiotropi a nastává u pacientů s CHOPN mezi 27-45 hodinami . Celková clearance po intravenózním podání u mladých zdravých dobrovolníků byla 880 ml/min. Intravenózně podan é tiotropium je vylučován o hlavně močí v nezměněné formě (74 %). Po inhalačním podání prášku pacienty s CHOPN v rovnovážném stavu činí vylučování močí 7 % (1,3 µg) nezměněné účinné látky po

24 hodinách, zbytek představuje zejména nevstřebaný lék ze střeva, vylučovaný stolicí. Renální clearance tiotropia překračuje clearanc e kreatininu, což svědčí o jeho sekreci do moči. Při dlouhodobém inhalačním podávání jednou denně u pacientů s CHOPN bylo dosaženo farmakokinetického rovnovážného stavu do 7. dne bez jeho další kumulace.

Linearita/nelinearita: Tiotropium vykazuje v terapeutickém rozmezí lineární farmakokinetiku nezávislou na lékové formě .

c) Vlastnosti léku při podávání zvláštním skupinám pacientů

Starší pacienti: Jak lze očekávat u všech přednostně renálně vylučovaných léků, je pokročilý věk spojený s pokl esem renální clearance tiotropi a (z 365 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku  65 let, na

271 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku  65 let). Pokročilý věk nevedl k odpovídajícímu zvýšení

AUC nebo hodnot C max,ss.

0-6,ss

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Při inhalačním podávání tiotropia jednou denně u pacientů s CHOPN v rovnovážném stavu měl a lehká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu CL 50-80 ml/min) za

CR následek lehké zvýšení hodnoty AUC (o 1,8 – 30 % vyšší) a podobně byla ovlivněna i hodnota

0-6,ss

C ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (CL > 80 ml/min).

max,ss CR

U pacientů s CHOPN se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu

 50 ml/min) vedlo intravenózní podání tiotropi a ke zdvojnásobení jeho celkové expozice (82% nárůst

AUC a 52 % nárů st C ) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, což bylo potvrzeno

0-4h max plazmatickými koncentracemi po inhalaci prášku.

Pacienti s poruchou funkce jater: Nepředpokládá se, že by porucha funkce jater měla nějaký významný vliv na farmakokinetiku tiotropia . Tiotropium je přednostně eliminován o renálním vylučováním (74 % u mladých zdravých dobrovolníků) a prostým neenzymatickým esterickým štěpením na farmakologicky neaktivní metabolity.

Japonští pacienti s CHOPN: Ve zkřížené srovnávací studii byla průměrná vrcholová plazmatická koncentrace tiotropia v rovnovážném stavu 10 minut po podání dávky inhalačně o 20 % až 70 % vyšší u japonských pacientů s CHOPN, v porovnání s bělošskou populací . Nebyl však zaznamenán žádný signál vyšší mortality nebo kardiálního rizika u japonských pacientů ve srovnání s bělošskou populací .

Pro další etnika nebo rasy jsou k dispozici jen nedostačující farmakokinetické údaje.

Pediatrická populace : Viz bod 4.2.

d) Farmakokinetick ý(é) / Farmakodynamick ý(é) vztah(y)

Neexistuje žádná přímá souvislost mezi farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mnoho účinků pozorovaných v průběhu konvenčních studií zabývajících se farmakologickou bezpečností, toxicitou při opakovaném podávání a reprodukční toxicitou může být vysvětleno anticholinergními vlastnostmi tiotropium - bromidu. Typickými účinky pozorovanými u zvířat byla snížená konzumace potravy, snížení přírůstku tělesné hmotnosti, sucho v ústech a nosu, snížená tvorba slz a slin, mydriáza a zrychlení srdeční frekvence. Dalšími významnými změnami zaznamenanými v průběhu studií toxicity při opakovaném podávání bylo mírné podráždění dýchacích cest u potkanů a myší projevující se rinitidou a změnami epitelu nosní dutiny a hrtanu, prostatitida spolu s proteinovými depozity a litiáza močového měchýře potkanů.

Škodlivé účinky ve vztahu k březosti, vývoji embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji bylo možno zaznamenat pouze při dávkách toxických pro matky. Tiotropium - bromid nebyl teratogenní pro potkany ani pro králíky. Obecně studie reprodukce a fertility u potkanů nenaznačily žádný nežádoucí účinek na plodnost nebo páření léčených rodičů či jejich potomků při jakékoliv dávce.

Respirační (podráždění) a urogenitální (prostatitida) změny a reprodukční toxicita byly při lokální i systémové expozici více než pětkrát vyšší než při expozici terapeutické. Studie zabývající se genotoxicitou a kancerogenním potenciálem neodhalily pro člověka žádné zvláštní riziko.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy ( který může obsahovat malé množství mléčných protein ů )

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Po prvním otevření blistru spotřebujte jeho obsah do 9 dnů.

Inhalátor HandiHaler zlikvidujte po 12 měsících od prvního použití.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/PVC/Al sl oupávací blistr obsahující 10 tobolek.

Inhalátor HandiHaler je inhalační zdravotnický prostředek k aplikaci jednotlivých dávek vyrobený z plastu akrylonitril-butadien-styren ( ABS) a nerezové oceli. Komůrka pro tobolku je vyroben á z plastu methyl- methakrylát -akrylonitril-butadien-styren (MABS) nebo polykarbonát (PC).

Velikosti balení:

• Balení obsahující 30 tobolek (3 blistry)

• Balení obsahující 60 tobolek (6 blistrů)

• Balení obsahující 90 tobolek (9 blistrů)

• Balení obsahující inhalátor HandiHaler a 10 tobolek (1 blistr)

• Balení obsahující inhalátor HandiHaler a 30 tobolek (3 blistry)

• Nemocniční balení: Vícečetné balení obsahující 5 balení po 30 tobolkách (3 blistry) a inhalátor

HandiHaler

• Nemocniční balení: Vícečetné balení obsahující 5 balení po 60 tobolkách (6 blistrů)

Zdravotnický prostředek HandiHaler je balený v papírové krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/174/02-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 7. 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 9. 12. 2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 3. 2023