Stránka

SPC235537

Stránka 1 z 20

| Sp. zn. sukls132614/2026 | | --- | | SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU | | 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU | | Bozilos 14 mg potahované tablety | | 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ | | Jedna potahovaná tableta obsahuje 14 mg teriflunomidu. | | Pomocná látka se známým účinkem | | Jedna tableta obsahuje 48 mg monohydrátu laktosy (odpovídá 45 mg laktosy). | | Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. | | 3. LÉKOVÁ FORMA | | Potahovaná tableta (tableta) | | Kulatá, světle modrá, potahovaná tableta o průměru přibližně 7 mm s půlicí rýhou. | | Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. | | 4. KLINICKÉ ÚDAJE | | 4.1 Terapeutické indikace | | Bozilos je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku 10 let a starších | | s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RS), (důležité informace týkající se skupin pacientů, pro | | které byla stanovena účinnost, jsou uvedeny v bodě 5.1). | | 4.2 Dávkování a způsob podání | | Léčba má být zahájena a prováděna pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou roztroušené | | sklerózy. | | Dávkování | | Dospělí | | U dospělých je doporučená dávka 14 mg teriflunomidu jednou denně. | | Pediatrická populace (10 let a starší) | | U pediatrických pacientů (ve věku 10 let a výše) závisí doporučená dávka na tělesné hmotnosti: | | - Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností >40 kg: 14 mg jednou denně. | | - Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností ≤40 kg: 7 mg jednou denně. | | U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg lze potahovanou tabletu přípravku Bozilos | | rozdělit na dvě stejné dávky, aby byla dosažena přesná dávka 7 mg nebo aby se usnadnilo podání. | | Pediatričtí pacienti, kteří dosáhnou stabilní tělesné hmotnosti vyšší než 40 kg, mají být převedeni na | | 14 mg jednou denně. | | Potahované tablety lze užívat s jídlem nebo samostatně. |

Stránka 2 z 20

| Zvláštní skupiny pacientů | | --- | | Starší pacienti | | Vzhledem k nedostatečným údajům o účinnosti a bezpečnosti má být Bozilos používán s opatrností u | | pacientů ve věku 65 a více let. | | Porucha funkce ledvin | | U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin, kteří nejsou léčeni dialýzou, | | není nutné provádět žádné úpravy dávkování. | | Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin léčení dialýzou nebyli hodnoceni. Teriflunomid je v této | | skupině pacientů kontraindikován (viz bod 4.3). | | Porucha funkce jater | | U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutné provádět žádnou úpravu | | dávkování. Teriflunomid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). | | Pediatrická populace (mladší než 10 let) | | Bezpečnost a účinnost teriflunomidu u dětí ve věku do 10 let nebyla stanovena. | | Nejsou dostupné žádné údaje. | | Způsob podání | | Potahované tablety jsou určeny k perorálnímu podání. Tablety je třeba polknout vcelku a zapít vodou. | | Potahovanou tabletu s půlicí rýhou lze v případě potřeby rozdělit na dvě stejné dávky, aby se zajistila | | přesná dávka nebo se usnadnilo podání. | | 4.3 Kontraindikace | | Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. | | Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy C). | | Těhotné ženy a ženy ve fertilním věku, které během léčby teriflunomidem nepoužívají spolehlivou | | antikoncepci. Po ukončení léčby je nutné používat antikoncepci, dokud plazmatické hladiny neklesnou | | pod 0,02 mg/l (viz bod 4.6). Před začátkem léčby je nutné vyloučit těhotenství (viz bod 4.6). | | Kojící ženy (viz bod 4.6). | | Pacienti se závažnými imunodeficitními stavy, např. syndromem získané imunodeficience (AIDS). | | Pacienti s významně narušenou funkcí kostní dřeně nebo významnou anemií, leukopenií, neutropenií | | nebo trombocytopenií. | | Pacienti se závažnou aktivní infekcí, a to až do vyléčení tohoto stavu (viz bod 4.4). | | Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin podstupující dialýzu, protože u této skupiny pacientů nejsou | | k dispozici dostatečné klinické údaje. | | Pacienti se závažnou hypoproteinemií, např. u nefrotického syndromu. | | 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití | | Monitorování | | Před léčbou | | Před zahájením léčby teriflunomidem je zapotřebí vyšetřit: | | • krevní tlak | | • alaninaminotransferázu/sérovou glutamátpyruviktransaminázu (ALT/SGPT) |

Stránka 3 z 20

Stránka 4 z 20

| tlak je třeba řešit příslušným způsobem před zahájením i v průběhu léčby teriflunomidem. | | --- | | Infekce | | U pacientů se závažnou aktivní infekcí je nutné zahájení léčby teriflunomidem odložit až do vyléčení. | | V placebem kontrolovaných studiích nebyl pozorován žádný nárůst výskytu závažných infekcí ve | | skupině užívající teriflunomid (viz bod 4.8). | | U teriflunomidu byly hlášeny případy infekcí způsobených herpetickými viry, včetně herpes úst a | | herpes zoster (viz bod 4.8), přičemž některé z nich byly závažné, včetně herpetické | | meningoencefalitidy a herpetické diseminace. Mohou se objevit kdykoliv během léčby. Pokud se u | | pacienta rozvine jakákoli závažná infekce, je vzhledem k imunomodulačnímu účinku teriflunomidu | | nutné zvážit pozastavení léčby a před obnovením léčby opět posoudit poměr přínosů a rizik pro daného | | pacienta. Vzhledem k prodlouženému poločasu vylučování může být vhodné zvážit zrychlení | | eliminace pomocí kolestyraminu nebo aktivního uhlí. | | Pacienty užívající teriflunomid je nutné poučit, aby všechny příznaky infekcí hlásili lékaři. Pacienti | | s aktivními akutními nebo chronickými infekcemi nemají zahajovat léčbu teriflunomidem, dokud není | | infekce vyléčena. | | Bezpečnost teriflunomidu u jedinců s latentní tuberkulózní infekcí není známa, jelikož se screeningová | | vyšetření na tuberkulózu v klinických studiích systematicky neprováděla. Pacienty pozitivně testované | | na tuberkulózu při screeningovém vyšetření je nutné léčit standardními postupy před zahájením léčby. | | Respirační reakce | | Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (ILD - | | interstitial lung disease) a plicní hypertenze související s teriflunomidem. | | Riziko ILD může být zvýšené u pacientů s ILD v anamnéze. | | ILD se může s variabilním klinickým projevem akutně vyskytnout kdykoliv během léčby. | | ILD může být fatální. Nový vznik nebo zhoršení plicních příznaků, jako perzistující kašel nebo | | dyspnoe, mohou být v závislosti na konkrétní situaci důvodem k přerušení léčby a dalšímu vyšetření. | | Je-li nutné léčivý přípravek vysadit, je třeba zvážit zahájení zrychlené eliminace. | | Hematologické účinky | | Byl zjištěn mírný pokles počtu leukocytů o méně než 15 % od výchozích hodnot (viz bod 4.8). | | V rámci preventivních opatření je nutné mít při zahájení léčby k dispozici aktuální kompletní krevní | | obraz, včetně diferenciálního počtu bílých krevních buněk a trombocytů. Kompletní krevní obraz je | | nutné dle případných klinických známek a příznaků (např. infekce) kontrolovat také v průběhu léčby. | | U pacientů s již existující anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s narušenou funkcí | | kostní dřeně nebo pacientů s rizikem útlumu funkce kostní dřeně existuje zvýšené riziko rozvoje | | hematologických poruch. Pokud dojde k těmto komplikacím, je nutné zvážit použití zrychlené | | eliminace (viz výše) pro snížení plazmatické hladiny teriflunomidu. | | U závažných hematologických reakcí včetně pancytopenie je nutné léčbu teriflunomidem a veškerou | | přídatnou myelosupresivní léčbu ukončit a zvážit zrychlenou eliminaci teriflunomidu. | | Kožní reakce | | U teriflunomidu byly hlášeny případy závažných kožních reakcí, někdy fatálních, včetně Stevensova- | | Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a lékové reakce s eozinofilií a | | systémovými příznaky (DRESS). | | Objeví-li se kožní a/nebo slizniční reakce (ulcerózní stomatitida), které vyvolají podezření na závažné | | generalizované kožní reakce (Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza – Lyellův | | syndrom nebo léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky), podávání teriflunomidu a další | | eventuální související léčbu je nutné ukončit a ihned zahájit zrychlenou eliminaci. V takových | | případech pacienti nesmí být opět vystaveni účinkům teriflunomidu (viz bod 4.3). | | Během užívání teriflunomidu byl hlášen nový výskyt psoriázy (včetně pustulózní psoriázy) a zhoršení | | preexistující psoriázy. S ohledem na onemocnění pacienta a jeho anamnézu lze zvážit ukončení léčby a | | zahájit postup zrychlené eliminace. |

Stránka 5 z 20

| Během léčby přípravkem Bozilos se u pacientů mohou potenciálně vyskytnout kožní vředy a zhoršené | | --- | | hojení ran. Při podezření na kožní vřed související s teriflunomidem, pokud kožní vředy přetrvávají i | | přes vhodnou terapii nebo pokud existuje vysoké riziko zhoršeného hojení ran po operaci, zvažte | | ukončení léčby přípravkem Bozilos a zrychlení eliminace léku. Rozhodnutí o obnovení léčby | | teriflunomidem má být založeno na klinickém posouzení dostatečného hojení rány. | | Periferní neuropatie | | Ve skupině pacientů léčených teriflunomidem byly hlášeny případy periferní neuropatie (viz bod 4.8). | | Stav většiny pacientů se po přerušení léčby teriflunomidem zlepšil. Celkový výsledek však byl značně | | variabilní, tj. u některých pacientů neuropatie vymizela a u některých příznaky přetrvávaly. Pokud se u | | pacienta užívajícího teriflunomid rozvine potvrzená periferní neuropatie, je třeba zvážit ukončení léčby | | teriflunomidem a provedení zrychlené eliminace. | | Vakcinace | | Dvě klinické studie ukázaly, že vakcinace inaktivovaným neoantigenem (první vakcinace), nebo recall | | antigenem (opětovná expozice) byly bezpečné a účinné v průběhu léčby teriflunomidem. Používání | | živých oslabených vakcín je spojené s rizikem infekcí, a proto je vhodné se mu vyhnout. | | Imunosupresivní nebo imunomodulační léčba | | Jelikož je leflunomid výchozí sloučeninou teriflunomidu, současné podávání teriflunomidu | | s leflunomidem není doporučováno. | | Kombinované použití s antineoplastickou nebo imunosupresivní léčbou sloužící k léčbě RS nebylo | | hodnoceno. Studie bezpečnosti, ve kterých byl teriflunomid podáván současně s interferonem beta | | nebo glatiramer-acetátem po dobu až jednoho roku, neodhalily žádné specifické bezpečnostní | | problémy, ale frekvence nežádoucích účinků byla ve srovnání s monoterapií teriflunomidem vyšší. | | Dlouhodobá bezpečnost těchto kombinací při léčbě roztroušené sklerózy nebyla stanovena. | | Převedení na léčbu teriflunomidem nebo převedení na jiný přípravek | | Na základě klinických údajů spojených se současným podáváním teriflunomidu s interferonem beta | | nebo s glatiramer-acetátem není vyžadováno žádné čekací období při zahájení léčby teriflunomidem | | po přechodu z interferonu beta nebo glatiramer-acetátu, ani při zahájení léčby interferonem beta či | | glatiramer-acetátem po přechodu z teriflunomidu. | | Vzhledem k dlouhému poločasu natalizumabu může v případě okamžitého zahájení léčby | | teriflunomidem v období 2–3 měsíců od ukončení léčby natalizumabem docházet k souběžné expozici, | | a tudíž k souběžným imunitním účinkům. Z toho důvodu je při přechodu pacientů z natalizumabu na | | teriflunomid nutné postupovat opatrně. | | Na základě poločasu fingolimodu je třeba pacienta ponechat 6 týdnů bez léčby. Za tuto dobu se | | přípravek eliminuje z oběhu. Lymfocyty se vrací do normálního rozpětí 1 až 2 měsíce po ukončení | | léčby fingolimodem. Při zahájení léčby teriflunomidem v tomto období dojde k souběžné expozici | | s fingolimodem. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a proto je třeba postupovat opatrně. | | U pacientů s RS byl medián poločasu t z přibližně 19 dnů po ukončení opakovaného podávání dávky 1/2z | | 14 mg. Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu teriflunomidem, dojde při zahájení jiné léčby v intervalu | | 5 poločasů (přibližně 3,5 měsíce, u některých pacientů eventuálně i déle) k souběžné expozici | | teriflunomidem. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a proto je třeba postupovat opatrně. | | Interference při stanovování hladin ionizovaného vápníku | | Měření hladin ionizovaného vápníku při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním | | metabolitem leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného vápníku | | (např. analyzátoru krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované | | snížení hladin ionizovaného vápníku u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo | | teriflunomidem interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se | | doporučuje stanovit celkovou koncentraci vápníku v séru po korekci na sérový albumin. |

Stránka 6 z 20

| Pediatrická populace | | --- | | Pankreatitida | | V pediatrické klinické studii byly u pacientů užívajících teriflunomid pozorovány případy | | pankreatitidy, některé akutní (viz bod 4.8). Klinické příznaky zahrnovaly bolest břicha, nauzeu a/nebo | | zvracení. U těchto pacientů byla zvýšená sérová hladina amylázy a lipázy. Doba nástupu se pohybovala | | od několika měsíců do tří let. Pacienty je nutné informovat o charakteristických příznacích | | pankreatitidy. Při podezření na pankreatitidu, je nutné stanovit hladiny pankreatických enzymů a | | související laboratorní parametry. Pokud je pankreatitida potvrzena, je nutné léčbu teriflunomidem | | ukončit a zahájit zrychlenou eliminaci (viz bod 5.2). | | Pomocné látky | | Tablety Bozilos obsahují laktosu a sodík. | | Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo | | malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat. | | Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je | | v podstatě „bez sodíku“. | | 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce | | Farmakokinetické interakce jiných látek s teriflunomidem | | Primární cesta biotransformace teriflunomidu je hydrolýza; oxidace představuje pouze minoritní | | způsob. | | Silné induktory cytochromu P450 (CYP) a transportérů | | Současné podávání opakovaných dávek (600 mg jednou denně po dobu 22 dnů) rifampicinu (induktor | | cytochromů CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), induktoru efluxních transportérů P-glykoproteinu [P-gp] | | a proteinu rezistentního proti rakovině prsu [BCRP] s teriflunomidem (70 mg v jedné dávce) vedlo | | k přibližně 40% snížení expozice teriflunomidem. Rifampicin a jiné známé silné induktory | | cytochromu CYP a transportérů, jako je např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin a třezalka | | tečkovaná (Hypericum perforatum), je nutné během léčby teriflunomidem používat opatrně. | | Kolestyramin nebo aktivní uhlí | | Doporučuje se, aby pacienti léčení teriflunomidem neužívali kolestyramin ani aktivní uhlí, pokud není | | přímo vyžadována urychlená eliminace. Tyto látky totiž způsobují rychlé a významné snížení | | plazmatické koncentrace. Za základ tohoto mechanismu je považováno přerušení enterohepatální | | recyklace a/nebo gastrointestinální dialýza teriflunomidu. | | Farmakokinetické interakce teriflunomidu s jinými látkami | | Účinek teriflunomidu na substrát cytochromu CYP2C8: repaglinid | | Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty C repaglinidu max | | (1,7násobně) a AUC (2,4násobně), což naznačuje, že teriflunomid je in vivo inhibitorem cytochromu | | CYP2C8. Z tohoto důvodu je během léčby teriflunomidem nutné používat opatrně léčivé přípravky | | metabolizované cytochromem CYP2C8, jako je např. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon nebo | | rosiglitazon. | | Účinek teriflunomidu na perorální antikoncepci: 0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu | | Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty C ethinylestradiolu max | | (1,58násobně) a AUC (1,54násobně) a hodnot C levonorgestrelu (1,33násobně) a AUC 0–24 max 0–24 | | (1,41násobně). I když se neočekává, že interakce s teriflunomidem nepříznivým způsobem ovlivní | | účinnost perorální antikoncepce, je nutné zvážit výběr nebo upravení léčby perorální antikoncepcí, jež | | se bude v kombinaci s teriflunomidem užívat. | | Účinek teriflunomidu na substrát cytochromu CYP1A2: kofein | | Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke snížení průměrné hodnoty C kofeinu (substrát max | | cytochromu CYP1A2) o 18 % a AUC o 55 %. Z výše uvedeného vyplývá, že teriflunomid může být |

Stránka 7 z 20

| in vivo slabým induktorem cytochromu CYP1A2. Z toho důvodu je během léčby teriflunomidem | | --- | | nutné používat opatrně léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP1A2 (např. duloxetin, | | alosetron, theofylin a tizanidin), neboť teriflunomid může snižovat jejich účinnost. | | Účinek teriflunomidu na warfarin | | Opakované dávky teriflunomidu neměly žádný účinek na farmakokinetiku S-warfarinu. Z výše | | uvedeného vyplývá, že teriflunomid není inhibitorem ani induktorem cytochromu CYP2C9. Při | | podávání teriflunomidu v kombinaci s warfarinem však došlo ve srovnání se samostatným podáváním | | warfarinu k 25% snížení maximálního mezinárodně normalizovaného poměru (international | | normalised ratio - INR). Z tohoto důvodu se doporučuje pečlivě monitorovat INR při kombinované | | léčbě warfarinem a teriflunomidem. | | Účinek teriflunomidu na substráty organického aniontového transportéru 3 (OAT3) | | Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty C cefakloru max | | (1,43násobně) a AUC (1,54násobně). Z výše uvedeného vyplývá, že teriflunomid je in vivo | | inhibitorem OAT3. Z tohoto důvodu se doporučuje postupovat opatrně při podávání teriflunomidu | | v kombinaci se substráty OAT3, jako je např. cefaklor, benzylpenicilin, ciprofloxacin, indometacin, | | ketoprofen, furosemid, cimetidin, methotrexát nebo zidovudin. | | Účinek teriflunomidu na BCRP a/nebo substráty organického aniontového transportního polypeptidu | | B1 a B3 (OATP1B1/B3) | | Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty C rosuvastatinu max | | (2,65násobně) a AUC (2,51násobně). Toto zvýšení expozice plazmatickému rosuvastatinu však | | nemělo žádný zjevný vliv na aktivitu HMG-CoA reduktázy. Při podávání rosuvastatinu v kombinaci | | s teriflunomidem se doporučuje snížit dávku rosuvastatinu na 50 %. Při podávání jiných substrátů | | BCRP (např. methotrexátu, topotekanu, sulfasalazinu, daunorubicinu nebo doxorubicinu) a inhibitorů | | HMG-CoA reduktázy, zejména ze skupiny OATP (např. simvastatinu, atorvastatinu, pravastatinu, | | methotrexátu, nateglinidu, repaglinidu či rifampicinu) v kombinaci s teriflunomidem je také nutné | | postupovat opatrně. Je zapotřebí u pacientů pečlivě monitorovat známky a příznaky nadměrné | | expozice léčivými přípravky, a v případě potřeby zvážit snížení dávek těchto léčivých přípravků. | | 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení | | Použití u mužů | | Je-li muž léčen teriflunomidem, riziko embryofetální toxicity je považováno za nízké (viz bod 5.3). | | Těhotenství | | Údaje o podávání teriflunomidu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly | | reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). | | Teriflunomid může při podávání během těhotenství způsobit u dítěte závažné vrozené vady. | | Teriflunomid je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). | | Ženy ve fertilním věku musí během léčby teriflunomidem a po ní (dokud plazmatické hladiny | | neklesnou pod úroveň 0,02 mg/l) používat účinnou antikoncepci. Během tohoto období mají ženy | | jakékoli plány spojené se zastavením užívání nebo změnou antikoncepce prodiskutovat s ošetřujícím | | lékařem. Mladé dívky a/nebo rodiče/opatrovníci mladých dívek musí být informováni o nutnosti | | kontaktovat ošetřujícího lékaře, jakmile se u mladé dívky podstupující léčbu teriflunomidem poprvé | | objeví menstruace. Novým pacientkám ve fertilním věku má být poskytnuto poradenství ohledně | | antikoncepce a potenciálního rizika pro plod. Je třeba zvážit doporučení k návštěvě gynekologa. | | Pacientky je nutné upozornit, že pokud dojde k opožděnému nástupu menstruace, nebo budou-li mít | | jakýkoli jiný důvod domnívat se, že jsou těhotné, musí ihned přestat užívat teriflunomid a uvědomit | | lékaře, který provede těhotenský test. V případě pozitivního výsledku musí lékař s pacientkou probrat | | rizika spojená s těhotenstvím. Je možné, že rychlé snížení hladiny teriflunomidu v krvi zrychlenou | | eliminací (viz níže) při první opožděné menstruaci sníží riziko pro plod. | | Ženy, které užívají teriflunomid a chtějí otěhotnět, mají léčbu ukončit a doporučuje se provést | | zrychlenou eliminaci, aby se rychleji dosáhlo koncentrace nižší než 0,02 mg/l (viz níže). |

Stránka 8 z 20

| Pokud pacientky nepodstoupí zrychlenou eliminaci, plazmatické hladiny teriflunomidu mohou být | | --- | | vyšší než 0,02 mg/l v průměru dalších 8 měsíců, u některých pacientů však může klesání plazmatické | | koncentrace pod úroveň 0,02 mg/l trvat až 2 roky. Z tohoto důvodu je vhodné změřit plazmatickou | | koncentraci teriflunomidu dříve, než se žena pokusí otěhotnět. Jakmile je jisté, že je plazmatická | | koncentrace teriflunomidu nižší než 0,02 mg/l, je nutné ji opět zkontrolovat po uplynutí alespoň | | 14 dnů. Pokud jsou výsledky obou měření plazmatické koncentrace nižší než 0,02 mg/l, neočekává se | | žádné riziko pro plod. | | Zrychlená eliminace | | Po ukončení léčby teriflunomidem: | | • po dobu 11 dnů se podává kolestyramin v dávce 8 g třikrát denně; pokud pacientka dávku 8 g | | třikrát denně špatně toleruje, lze použít dávkování 4 g třikrát denně; | | • také lze podávat každých 12 hodin 50 g aktivního uhlí ve formě prášku po dobu 11 dnů. | | Po dokončení jednoho z postupů zrychlené eliminace je třeba provést kontrolu 2 samostatnými testy | | v intervalu alespoň 14 dnů a po prvním dosažení plazmatické koncentrace nižší než 0,02 mg/l je nutné | | počkat jeden a půl měsíce. Až poté se lze pokoušet o otěhotnění. | | Kolestyramin i aktivní uhlí ve formě prášku mohou ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů, a | | tudíž nelze při používání perorální antikoncepce zaručit spolehlivou antikoncepci během zrychlené | | eliminace pomocí kolestyraminu nebo aktivní uhlí ve formě prášku. Doporučuje se používat | | alternativní metody antikoncepce. | | Kojení | | Studie na zvířatech prokázaly vylučování teriflunomidu do mléka. Teriflunomid je kontraindikován | | v období kojení (viz bod 4.3). | | Fertilita | | Výsledky studií na zvířatech neprokázaly účinek na fertilitu (viz bod 5.3). I když nejsou k dispozici | | údaje specifické pro člověka, neočekává se u mužů ani u žen žádný účinek na fertilitu. | | 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje | | Teriflunomid nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. | | V případě výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě, které byly hlášeny u leflunomidu, výchozí | | sloučeniny, může být narušena pacientova schopnost koncentrovat se a správně reagovat. V takových | | případech pacienti nemají řídit a obsluhovat stroje. | | 4.8 Nežádoucí účinky | | Souhrn bezpečnostního profilu | | U pacientů léčených teriflunomidem (7 mg a 14 mg) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky: | | bolest hlavy (17,8 %, 15,7 %), průjem (13,1 %, 13,6 %), zvýšená hladina ALT (13 %, 15 %), nauzea | | (8 %, 10,7 %) a alopecie (9,8 %, 13,5 %). Bolest hlavy, průjem, nauzea a alopecie měly obecně | | mírnou až střední závažnost, přechodný charakter a pouze zřídka vedly k přerušení léčby. | | Teriflunomid je hlavním metabolitem leflunomidu. Bezpečnostní profil leflunomidu u pacientů | | s revmatoidní artritidou nebo psoriatickou artritidou může být relevantní při předepisování | | teriflunomidu pacientům s RS. | | Tabulkový přehled nežádoucích účinků | | Teriflunomid byl hodnocen u celkem 2267 pacientů vystavených účinkům teriflunomidu | | (1155 užívalo teriflunomid v dávce 7 mg a 1112 v dávce 14 mg) jednou denně s mediánem trvání | | léčby přibližně 672 dnů ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích (1045 pacientů léčených | | teriflunomidem v dávce 7 mg a 1002 pacienti dávkou 14 mg) a v jedné srovnávací studii s aktivní | | léčbou (110 pacientů v každé ze skupin léčených teriflunomidem) u dospělých pacientů s relabujícími | | formami RS (relabující roztroušená skleróza, RRS). |

Stránka 9 z 20

| Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u teriflunomidu v placebem kontrolovaných studiích u | | --- | | dospělých pacientů, které byly hlášeny v klinických studiích u dospělých pacientů pro 7 mg nebo | | 14 mg teriflunomidu. Frekvence jsou definovány dle následujících konvencí: velmi časté (≥1/10), časté | | (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné | | (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé této skupině jsou nežádoucí účinky | | seřazeny dle klesající závažnosti. |

Stránka 10 z 20

| a: naleznete v podrobném popisu | | --- | | b: viz bod 4.4 | | c: s frekvencí „časté” u dětí na základě kontrolovaných klinických studií u pediatrických pacientů; | | s frekvencí „méně časté” u dospělých | | Popis vybraných nežádoucích účinků | | Alopecie | | Alopecie byla hlášena ve formě řídnutí vlasů, snížení hustoty vlasů a vypadávání vlasů (spojeného i |

Stránka 11 z 20

| nespojeného se změnou textury vlasů) u 13,9 % pacientů léčených teriflunomidem v dávce 14 mg ve | | --- | | srovnání s 5,1 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla popisována jako difuzní nebo | | generalizovaná po celém skalpu (nebyla hlášená žádná kompletní ztráta vlasů); případy se nejčastěji | | objevovaly během prvních 6 měsíců a u 121 ze 139 (87,1 %) pacientů léčených teriflunomidem | | v dávce 14 mg došlo k ústupu problému. K přerušení léčby v důsledku alopecie došlo u 1,3 % pacientů | | ve skupině léčené teriflunomidem v dávce 14 mg, ve srovnání s 0,1 % ve skupině užívající placebo. | | Účinky na játra | | V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti: |

Stránka 12 z 20

| placebem. Léčba byla přerušena u 5 pacientů s periferní neuropatií léčených teriflunomidem v dávce | | --- | | 14 mg. Ústup potíží po ukončení léčby byl nahlášen u 4 pacientů z této skupiny. | | Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | | Dle zkušeností v klinických studiích zřejmě teriflunomid není spojen se zvýšeným rizikem malignity. | | Riziko malignity, zejména riziko lymfoproliferativních poruch, se zvyšuje při použití některých jiných | | látek ovlivňujících imunitní systém (efekt třídy). | | Závažné kožní reakce | | V průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s teriflunomidem hlášeny případy | | závažných kožních reakcí (viz bod 4.4). | | Astenie | | V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů se astenie vyskytovala s frekvencí 2,0 % ve | | skupině s placebem, 1,6 % ve skupině se 7 mg teriflunomidu a 2,2 % ve skupině se 14 mg | | teriflunomidu. | | Psoriáza | | Frekvence psoriázy v placebem kontrolovaných studiích byla 0,3 %, 0,3 % a 0,4 % ve skupině | | s placebem, 7 mg teriflunomidu, resp. 14 mg teriflunomidu. | | Gastrointestinální poruchy | | Pankreatitida byla v postmarketingových hlášeních u teriflunomidu u dospělých hlášena vzácně, a to | | včetně případů nekrotizující pankreatitidy a pseudocysty pankreatu. Případy pankreatitidy se mohou | | vyskytnout kdykoliv během léčby teriflunomidem, což může vést k hospitalizaci a/nebo potřebě | | korigující léčby. | | Pediatrická populace | | U pediatrických pacientů (od 10 do 17 let) užívajících teriflunomid denně, byl pozorován celkově | | podobný bezpečnostní profil jako u dospělých pacientů. Nicméně v pediatrické studii (166 pacientů: | | 109 ve skupině s teriflunomidem a 57 ve skupině s placebem) byly ve dvojitě zaslepené fázi hlášeny | | případy pankreatitidy u 1,8 % (2/109) pacientů léčených teriflunomidem ve srovnání s 0 případy ve | | skupině s placebem. Jeden z těchto případů vedl k hospitalizaci a vyžadoval korigující léčbu. U | | pediatrických pacientů léčených teriflunomidem byly v otevřené fázi studie hlášeny 2 další případy | | pankreatitidy (jeden byl hlášen jako závažný, druhý byl mírné intenzity a nebyl závažný) a jeden | | případ závažné akutní pankreatitidy (s pseudopapilomem). U dvou z těchto tří pacientů vedla | | pankreatitida k hospitalizaci. Klinické příznaky zahrnovaly bolest břicha, nauzeu a/nebo zvracení a | | dále byly u těchto pacientů zvýšené sérové hladiny amylázy a lipázy. Všichni pacienti se po ukončení | | léčby a zrychlené eliminaci (viz bod 4.4) a korigující léčbě uzdravili. | | Následující nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u pediatrické populace než u dospělých: | | • Alopecie byla hlášena u 22,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 12,3 % pacientů | | léčených placebem. | | • Infekce byly hlášeny u 66,1 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 45,6 % pacientů | | léčených placebem. Mezi nimi byly u teriflunomidu častěji hlášeny nazofaryngitida a infekce | | horních cest dýchacích. | | • Zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) bylo hlášeno u 5,5 % pacientů léčených teriflunomidem oproti | | 0 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla spojena se zdokumentovaným tělesným | | cvičením. | | • Parestezie byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů | | léčených placebem. | | • Bolest břicha byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů | | léčených placebem. | | Hlášení podezření na nežádoucí účinky | | Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to | | pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, |

Stránka 13 z 20

| aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře | | --- | | sukl.gov.cz/nezadouciucinky | | případně na adresu: | | Státní ústav pro kontrolu léčiv | | Šrobárova 49/48 | | 100 00 Praha 10 | | e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz | | 4.9 Předávkování | | Příznaky | | Nejsou k dispozici žádné údaje o předávkování či intoxikaci teriflunomidem u lidí. Teriflunomid byl | | v denní dávce 70 mg podáván zdravým subjektům po dobu 14 dnů. Nežádoucí účinky odpovídaly | | bezpečnostnímu profilu teriflunomidu u pacientů s RS. | | Léčba | | Pokud dojde k relevantnímu předávkování nebo toxické reakci, doporučuje se podání kolestyraminu | | nebo aktivního uhlí, které urychlí eliminaci. Doporučovaný postup eliminace spočívá v podávání | | kolestyraminu v dávce 8 g třikrát denně po dobu 11 dnů. Pokud pacient toto dávkování netoleruje, lze | | použít 4 g kolestyraminu třikrát denně po dobu 11 dnů. Pokud není k dispozici kolestyramin, lze | | podávat aktivní uhlí v dávce 50 g dvakrát denně po dobu 11 dnů. Kolestyramin ani aktivní uhlí není | | navíc nutné podávat v po sobě následujících dnech, pokud pacient tyto látky špatně toleruje (viz bod | | 5.2). | | 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI | | 5.1 Farmakodynamické vlastnosti | | Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory dihydroorotát dehydrogenázy (DHODH) | | ATC kód: L04AK02 | | Mechanismus účinku | | Teriflunomid je imunomodulační látka s protizánětlivými účinky, která selektivně a reverzibilně | | inhibuje mitochondriální enzym dihydroorotátdehydrogenázu (DHO-DH), který funkčně souvisí | | s dýchacím řetězcem. Teriflunomid následkem inhibice obecně redukuje proliferaci rychle se dělících | | buněk, které jsou závislé na syntéze pyrimidinu de novo potřebné k růstu. Přesný mechanismus, na | | kterém je založen terapeutický účinek teriflunomidu u RS, není zcela znám, je však založen na snížení | | počtu lymfocytů. | | Farmakodynamické účinky | | Imunitní systém | | Účinky na počet imunitních buněk v krvi: V placebem kontrolovaných studiích vedlo podávání | | teriflunomidu v dávce 14 mg jednou denně k mírnému průměrnému snížení počtu lymfocytů o méně | | než 0,3×109/l, které se vyskytlo v průběhu prvních 3 měsíců léčby a hladiny byly udržovány až do | | konce léčby. | | Potenciál způsobit prodloužení QT intervalu | | V placebem kontrolované komplexní studii QT intervalu na zdravých subjektech nevykazoval | | teriflunomid při průměrných koncentracích v ustáleném stavu ve srovnání s placebem žádný potenciál | | k prodloužení QTcF intervalu: nejvýraznější průměrný časový rozdíl mezi teriflunomidem a placebem | | byl 3,45 ms, horní hranice 90% CI byla 6,45 ms. | | Účinek na renální tubulární funkce |

Stránka 14 z 20

| V placebem kontrolovaných studiích byla u pacientů léčených teriflunomidem pozorována ve srovnání | | --- | | s placebem průměrná snížení hladiny kyseliny močové v séru v rozmezí 20 až 30 %. Průměrné snížení | | hladiny fosforu v séru bylo ve skupině léčené teriflunomidem ve srovnání s placebem kolem 10 %. | | Tyto účinky jsou považovány za důsledek zvýšení renální tubulární exkrece; nemají být spojeny se | | změnami v glomerulární filtraci. | | Klinická účinnost a bezpečnost | | Účinnost teriflunomidu byla prokázána ve dvou placebem kontrolovaných studiích, TEMSO a | | TOWER, které u dospělých pacientů s RRS hodnotily účinek teriflunomidu v dávkách 7 mg a 14 mg | | podávaných jednou denně. | | Ve studii TEMSO bylo randomizováno celkem 1088 pacientů s RRS do následujících skupin: 7 mg | | (n=366) nebo 14 mg (n=359) teriflunomidu nebo placebo (n=363) po dobu 108 týdnů. Všichni | | pacienti měli definitivně stanovenou diagnózu RS (kritérium dle McDonalda (2001)), vykazovali | | relabující klinický průběh s progresí nebo bez ní a došlo u nich alespoň k 1 relapsu za rok předcházející | | studii nebo alespoň ke 2 relapsům za 2 roky předcházející studii. Při vstupu do studie měli pacienti | | skóre v EDSS škále (Expanded Disability Status Scale) ≤5,5. Průměrný věk studované populace byl | | 37,9 roku. Většina pacientů měla relabující-remitující roztroušenou sklerózu (91,5 %), ale podskupina | | pacientů měla sekundárně progredující (4,7 %) nebo progresivně relabující (3,9 %) roztroušenou | | sklerózu. Průměrný počet relapsů během roku před zařazením do studie byl 1,4, přičemž 36,2 % | | pacientů měly na snímcích sytících se gadoliniem léze ve výchozím bodě studie. Medián EDSS skóre | | byl 2,50 ve výchozím bodě studie; 249 pacientů (22,9 %) mělo na počátku studie EDSS skóre › 3,5. | | Průměrná doba trvání onemocnění od prvních příznaků byla 8,7 roku. Většina pacientů (73 %) | | nepodstoupila během 2 let před vstupem do studie žádnou léčbu modifikující onemocnění. Výsledky | | studie jsou uvedeny v tabulce 1. | | Následné dlouhodobé výsledky z prodloužené dlouhodobé studie bezpečnosti TEMSO (celkový medián | | délky léčby přibližně 5 let, maximální doba léčby přibližně 8,5 roku) neprokázaly žádná nová nebo | | neočekávaná zjištění. | | Ve studii TOWER bylo randomizováno celkem 1169 pacientů s RRS do následujících skupin: 7 mg | | (n=408) nebo 14 mg (n=372) teriflunomidu nebo placebo (n=389) po variabilní dobu léčby končící | | 48 týdnů po randomizaci posledního pacienta. Všichni pacienti měli definitivně stanovenou diagnózu | | RS (kritérium dle McDonalda (2005)), vykazovali relabující klinický průběh, s progresí nebo bez ní a | | došlo u nich alespoň k 1 relapsu za rok předcházející studii nebo alespoň ke 2 relapsům za 2 roky | | předcházející studii. Při vstupu do studie měli pacienti skóre v EDSS škále (Expanded Disability Status | | Scale) ≤5,5. | | Průměrný věk studované populace byl 37,9 let. Většina pacientů měla relabující-remitující | | roztroušenou sklerózu (97,5 %), ale podskupina pacientů měla sekundárně progredující (0,8 %) nebo | | progresivně relabující (1,7 %) roztroušenou sklerózu. Průměrný počet relapsů během roku před | | zařazením do studie byl 1,4. Údaje o lézích ze snímků sytících se gadoliniem nejsou k dispozici. Na | | začátku studie byl medián skóre EDSS 2,50; 298 pacientů (25,5 %) mělo na počátku studie EDSS | | skóre >3,5. Průměrná doba trvání onemocnění od prvních příznaků byla 8,0 roku. Většina pacientů | | (67,2 %) nepodstoupila během 2 let před vstupem do studie žádnou léčbu modifikující onemocnění. | | Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 1. | | Tabulka 1 – hlavní výsledky (pro schválenou dávku, ITT populace) |

∗∗∗∗ p<0,0001 ∗∗∗ p<0,001 ∗∗ p<0,01 ∗ p<0,05 ve srovnání s placebem (1) BOD: zátěž onemocnění (burden of disease): celkový objem lézí (T2 a T1 hypointenzní) v ml Stránka 15 z 20

| Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění: | | --- | | Ve studii TEMSO byl v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění (n=127) pozorován | | konzistentní léčebný efekt na relapsy a dobu do 3měsíční progrese trvalé invalidity. Vzhledem | | k designu studie byla vysoká aktivita onemocnění definována jako 2 nebo více relapsů během jednoho | | roku a jedna nebo více Gd-zvýrazněných lézí na MR mozku. Ve studii TOWER nebyla podobná | | analýza podskupin provedena, proto nejsou MR data dostupná. Nejsou k dispozici data od pacientů, | | kteří nedokončili úplný a adekvátní cyklus léčby interferonem beta (obvykle alespoň jeden rok léčby), | | měli alespoň jeden relaps během předchozího roku a během léčby a alespoň 9 T2 hyperintenzních lézí | | na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-zvýrazněnou lézi, nebo měli nezměněný či zvýšený počet relapsů | | v předchozím roce při srovnání předchozími 2 roky. | | Studie TOPIC je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící dávky teriflunomidu 7 mg | | a 14 mg jednou denně až po 108 týdnů u pacientů s první příhodou demyelinizace (průměrný věk | | 32,1 roku). Primární cílový parametr byl čas k dosažení druhé klinické epizody (do relapsu). Celkem | | 618 pacientů bylo randomizováno do následujících skupin: 7 mg (n=205) nebo 14 mg (n=216) | | teriflunomidu nebo placebo (n=197). Riziko druhé klinické epizody po více než 2 letech bylo 35,9 % | | ve skupině placeba a 24,0 % ve skupině 14 mg teriflunomidu (poměr rizika: 0,57; 95% interval | | spolehlivosti: 0,38 až 0,87; p=0,0087). Výsledky ze studie TOPIC potvrzují účinnost teriflunomidu u | | RRMS (zahrnující časnou RRMS s první klinickou příhodou demyelinizace a MRI lézí rozšířených | | v čase a prostoru). | | Účinnost teriflunomidu oproti interferonu beta-1a podávanému subkutánně (v doporučované dávce | | 44 µg třikrát týdně) byla srovnávána ve studii (TENERE) zahrnující 324 randomizovaných pacientů, | | přičemž léčba trvala minimálně 48 týdnů (maximálně 114 týdnů). Primárním cílovým parametrem | | bylo riziko selhání (potvrzený relaps nebo trvalé ukončení léčby, dle toho, k čemu došlo dříve). Ve | | skupině léčené teriflunomidem v dávce 14 mg byla léčba trvale ukončena u 22 pacientů ze 111 | | (19,8 %), a to z důvodu nežádoucích účinků (10,8 %), ztráty účinnosti (3,6 %), z jiných důvodů | | (4,5 %) nebo kvůli nedokončenému sledování po léčbě (0,9 %). Ve skupině léčené subkutánním | | interferonem beta-1a byla léčba trvale ukončena u 30 ze 104 pacientů (28,8 %) a to z důvodu | | nežádoucích účinků (21,2 %), ztráty účinnosti (1,9 %), z jiných důvodů (4,8 %) nebo kvůli |

Stránka 16 z 20

| nedostatečné spolupráci v rámci protokolu studie (1 %). Teriflunomid v dávce 14 mg denně | | --- | | nedosahoval v primárním cílovém parametru statisticky významně vyšší hodnoty než interferon | | beta-1a: odhadovaný procentuální podíl pacientů se selháním léčby v 96. týdnu pomocí Kaplanovy- | | Meierovy metody byl 41,1 % ve srovnání se 44,4 % (skupina teriflunomidu v dávce 14 mg ve srovnání | | se skupinou s interferonem beta-1a, p=0,595). | | Pediatrická populace | | Děti a dospívající (ve věku 10 až 17 let) | | Studie EFC11759/TERIKIDS byla mezinárodní dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u | | pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let s RS, která hodnotila dávky teriflunomidu podávané | | jednou denně (upravené tak, aby dosáhly expozice ekvivalentní dávce 14 mg u dospělých) po dobu až | | 96 týdnů s následným otevřeným prodloužením. Všichni pacienti zaznamenali před zařazením do | | studie alespoň 1 relaps v průběhu 1 roku nebo alespoň 2 relapsy v průběhu 2 let. Neurologická | | vyhodnocení byla prováděna při screeningu a každých 24 týdnů až do ukončení a při neplánovaných | | návštěvách pro podezření na relaps. Pacienti s klinickým relapsem nebo vysokou MR aktivitou | | s minimálně 5 novými nebo zvětšujícími se T2 lézemi na 2 následných snímcích byli před 96. týdnem | | převedeni do následného otevřeného prodloužení, aby byla zajištěna aktivní léčba. Primárním cílovým | | parametrem byl čas do prvního klinického relapsu po randomizaci. Doba do prvního potvrzeného | | klinického relapsu nebo vysoké aktivity MR, podle toho, co nastalo dříve, byla předem definována | | jako analýza citlivosti, protože zahrnuje klinické i MR podmínky, umožňující přechod do otevřené | | části studie. | | Celkem 166 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k podávání teriflunomidu (n=109) nebo | | placeba (n=57). Při vstupu do studie měli pacienti EDSS skóre ≤5,5; průměrný věk činil 14,6 roku; | | průměrná tělesná hmotnost činila 58,1 kg; průměrná doba trvání onemocnění od stanovení diagnózy | | byla 1,4 roku; a průměr T1 u Gd-zvýrazněných lézí na snímku MR byl 3,9 lézí na počátku léčby. | | Všichni pacienti měli relabující-remitující RS s mediánem skóre EDSS 1,5 při zahájení léčby. | | Průměrná doba léčby s placebem byla 362 dnů a u léčby teriflunomidem 488 dnů. Přechod z dvojitě | | zaslepené fáze do otevřené fáze léčby z důvodu vysoké aktivity při MR byl častější, než se očekávalo a | | ještě častější a dřívější ve skupině s placebem než ve skupině s teriflunomidem (26 % u placeba, 13 % | | u teriflunomidu). | | Teriflunomid snižoval riziko klinického relapsu o 34 % oproti placebu, bez dosažení statistické | | významnosti (p=0,29), (tabulka 2). V předem definované analýze citlivosti teriflunomid dosáhl | | statisticky významného snížení kombinovaného rizika klinického relapsu nebo vysoké aktivity při MR | | o 43 % oproti placebu (p=0,04), (tabulka 2). | | Teriflunomid významně snižoval počet nových a zvětšujících se T2 lézí na 1 snímek o 55 % (p=0,0006) | | (post-hoc analýza také upravená pro výchozí hodnoty počtu T2: 34 %, p=0,0446) a počet T1 lézí se | | zvýšením kontrastu pomocí gadolinia na 1 snímek o 75 % (p <0,0001), (tabulka 2). | | Tabulka 2 – Klinické výsledky a výsledky MR u EFC11759/TERIKIDS |

Stránka 17 z 20

Stránka 18 z 20

| pravděpodobně přerušením reabsorpčních procesů na úrovni střeva. Měření koncentrací teriflunomidu | | --- | | v průběhu 11denního postupu s cílem zrychlit eliminaci teriflunomidu, kdy se po ukončení léčby | | teriflunomidem podával kolestyramin v dávce 8 g nebo 4 g třikrát denně nebo aktivní uhlí v dávce | | 50 g dvakrát denně, prokázalo, že tyto režimy jsou schopny zrychlit eliminaci teriflunomidu a vedou | | k více než 98% snížení plazmatických koncentrací teriflunomidu. Při použití kolestyraminu se | | výsledek dostavil rychleji než při použití aktivního uhlí. Po ukončení léčby teriflunomidem a podání | | kolestyraminu v dávce 8 g třikrát denně se plazmatická koncentrace teriflunomidu snížila o 52 % na | | konci dne 1, o 91 % na konci dne 3, o 99,2 % na konci dne 7 a o 99,9 % po dokončení zrychlené | | eliminace v den 11. Volba jednoho ze tří postupů eliminace by měla záležet na toleranci pacienta. | | Pokud pacient toleruje kolestyramin v dávce 8 g třikrát denně špatně, lze použít kolestyramin v dávce | | 4 g třikrát denně. Také lze použít aktivní uhlí (zmiňovaných 11 dnů nemusí následovat přímo po sobě, | | pokud není vyžadováno rychlé snížení plazmatické koncentrace teriflunomidu). | | Linearita/nelinearita | | Systémová expozice se po perorálním podání teriflunomidu v rozmezí 7 až 14 mg zvyšuje úměrně | | dávce. | | Charakteristika specifických skupin pacientů | | Pohlaví a starší pacienti | | U zdravých subjektů a u pacientů s RS bylo na základě analýzy PopPK identifikováno několik zdrojů | | specifické variability: věk, tělesná hmotnost, pohlaví, rasa a hladiny albuminu a bilirubinu. Vliv těchto | | parametrů je však pouze omezený (≤31 %). | | Porucha funkce jater | | Lehká a středně těžká porucha funkce jater neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U | | pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutné upravovat dávku. Teriflunomid je | | však kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.3). | | Porucha funkce ledvin | | Těžká porucha funkce ledvin neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U pacientů se | | středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku. | | Pediatrická populace | | U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností >40 kg léčených dávkou 14 mg jednou denně, byly | | expozice v ustáleném stavu ve stejném rozmezí, jako bylo pozorováno u dospělých pacientů léčených | | stejným dávkovacím režimem. | | U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg, léčených dávkou 7 mg jednou denně (na | | základě omezených klinických dat a simulací) bylo docíleno expozice v ustáleném stavu ve stejném | | rozsahu, jako bylo pozorováno u dospělých pacientů léčených dávkou 14 mg jednou denně. | | Jak bylo pozorováno u dospělých pacientů s RS, sledované koncentrace v ustáleném stavu byly mezi | | jednotlivci vysoce variabilní. | | 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti | | Toxicita po opakované dávce | | Opakované perorální podávání teriflunomidu myším, potkanům a psům po dobu až 3, 6 a 12 měsíců | | vedlo k odhalení hlavních míst toxické reakce; těmito jsou kostní dřeň, lymfatické orgány, ústní | | dutina/gastrointestinální trakt, reprodukční orgány a pankreas. Byly pozorovány také známky | | oxidačního účinku na erytrocyty. Anemie, snížený počet trombocytů a účinky na imunitní systém, | | včetně leukopenie, lymfopenie a sekundárních infekcí, souvisely s účinkem na kostní dřeň a/nebo | | lymfatické orgány. Většina těchto vlivů odráží základní mechanismus účinku sloučeniny (inhibice | | dělení buněk). Zvířata jsou citlivější na farmakologické účinky teriflunomidu, a tudíž i na toxicitu, než | | lidé. V důsledku toho byla zjištěna toxicita u zvířat při expozicích odpovídajících terapeutickým nebo i | | nižším dávkám u člověka. | | Genotoxický a karcinogenní potenciál | | Teriflunomid nebyl mutagenní in vitro ani klastogenní in vivo. Klastogenita pozorovaná in vitro byla |

Stránka 19 z 20

| považována za nepřímý účinek spojený s nerovnováhou zásoby nukleotidů vznikající v důsledku | | --- | | farmakologie inhibice DHO-DH. Minoritní metabolit TFMA (4-trifluoromethylanilin) měl mutagenní a | | klastogenní účinky in vitro, in vivo však nikoli. | | U potkanů a myší nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity. | | Reprodukční toxicita | | U potkanů nedošlo k ovlivnění fertility, přestože byly sledovány nežádoucí účinky teriflunomidu na | | samčí reprodukční orgány, včetně sníženého počtu spermií. V potomstvu samců potkana, kteří před | | pářením s neléčenými samicemi dostali teriflunomid, se neobjevily žádné vnější malformace. | | Teriflunomid v dávkách odpovídajících terapeutickému rozpětí u člověka měl u potkanů a králíků | | embryotoxické a teratogenní účinky. Nežádoucí účinky na mláďata se objevily také při podání | | teriflunomidu březím potkanům během gestace a laktace. Riziko embryofetální toxicity přenášené | | mužem léčeným teriflunomidem je považováno za nízké. Odhadovaná plazmatická expozice ženy při | | přenosu látky semenem léčeného pacienta je 100krát nižší než plazmatická koncentrace při podání | | 14 mg teriflunomidu perorálně. | | Juvenilní toxicita | | U mladých potkanů, kteří dostávali perorálně teriflunomid po dobu 7 týdnů od narození po dosažení | | sexuální dospělosti se neprojevily žádné nežádoucí účinky mající vliv na růst, tělesný a duševní vývoj, | | učení se a paměť, pohybovou aktivitu, sexuální vývoj nebo fertilitu. Nežádoucí účinky zahrnovaly | | anémii, sníženou citlivost lymfoidních buněk, v závislosti na dávce sníženou protilátkovou odpověď | | závislou na T buňkách a významně snížené koncentrace IgM a IgG, které se obecně shodovaly | | s pozorováním ve studiích toxicity po opakovaném podávání u dospělých potkanů. Zvýšení počtu | | B-buněk, pozorované u mladých potkanů, však nebylo pozorováno u dospělých potkanů. Význam | | tohoto rozdílu není znám, ale byla prokázána úplná reverzibilita jako u většiny ostatních nálezů. | | Mladí potkani byli z důvodu vysoké citlivosti zvířat na teriflunomid vystaveni nižším dávkám než | | činily dávky u dětí a dospívajících podle maximální doporučené humánní dávky (MRHD - maximum | | recommended human dose). | | 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE | | 6.1 Seznam pomocných látek | | Jádro tablety | | monohydrát laktosy | | kukuřičný škrob | | mikrokrystalická celulosa | | hyprolosa | | sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) | | mastek | | kalcium-stearát | | Potahová vrstva tablety | | hypromelosa | | oxid titaničitý (E171) | | makrogol 8000 | | indigokarmín (E132) | | 6.2 Inkompatibility | | Neuplatňuje se. | | 6.3 Doba použitelnosti | | 3 roky. |

Datum první registrace: 22.12.2022

1. 7. 2026

Stránka 20 z 20

| 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání | | --- | | Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. | | 6.5 Druh obalu a obsah balení | | Papírová krabička obsahující Al/PVC/Al/OPA blistry obsahující 14 tablet. | | Velikost balení: 28 nebo 84 potahovaných tablet. | | Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. | | 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku | | Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. | | 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI | | Egis Pharmaceuticals PLC | | Keresztúri út 30-38. | | 1106 Budapešť | | Maďarsko | | 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA | | 59/394/21-C | | 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE |

| Datum posledního prodloužení registrace: | | --- | | 10. DATUM REVIZE TEXTU |