Sumetrolim

SPC226558

sp.zn. sukls310381/2025

S OUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. N ÁZEV PŘÍPRAVKU

Sumetrolim 400 mg/80 mg tablety

2. KVALITATIV NÍ A KV ANTITATIV NÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 400 mg sulfamethoxazolu a 80 mg trimethoprimu

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 .

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety.

Po pis přípravku : bílé až našedlé, kulaté, ploché tablety, s děl i cím křížem na jedné straně a s vyraženým

„SUMETROLIM“ na straně druhé. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINIC KÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutic ké indikace

Podávání přípravku Sumetrolim 400 mg/80 mg tablety je vzhledem k lékové formě indikováno u dětí a dospívajících ve věku 6 až 18 let a dospělých. Pro děti mladší 6 let je určen Sumetrolim ve formě sirupu.

Podávání přípravku Sumetrolim je indikováno k léčbě následujících infekcí vyvola ných patogeny, které jsou na tuto kombinaci citlivé (viz bod 5.1):

• Infe kce horních a dolních dýchacích cest : akutní exacerbace chronick é bronchitidy, sinusitida, otitis media. Přípravek lze použít u cystic ké fibr óz y, k léčbě a prevenci infekcí dolních cest dýchacích způsobených bakterií Burkholderia cepacia (dříve Pseudomonas cepacia ), u AIDS, k prevenci a léčbě pneumoni e způsobené patogenem Pneumocystis jirovecii (carinii) u imunokompromitovaných pacientů . Při tonz ilofaryngitidě způsobené beta-hemolytic kým streptokokem A mají být zvoleny léčivé přípravky obsahující penicilin , protože tato kombinace sulfamethoxazolu a trimethoprimu bakterie neeliminuje, a proto nemůže zabránit výskytu kompli kací, např . revmatic ké horeč ce (viz bod 4.4).

• Gastrointestin á l ní infekce: abdominální tyfus , enteritida, cestovatelský průjem , izosporóza provázející AIDS.

• Infekce ledvin a močových cest : bakteri á l ní , nekompli kované infekce močových cest, jako je akut ní cystitida, preven ce recidivující cystitidy při prokázané citlivosti .

• Infe kce pohlavních orgánů : prostatitida, granuloma inguinale.

• Infekce kůže a podkoží : pyodermie, furunkl, absces a infekce ran.

• O statní bakteriální infekce : akut ní brucel óza (v kombinaci), nokardi óza , melioid óza , toxopla zmóza . Přípravek lze použít k antimikrobi á l ní profylaxi u pacient ů s neutropenií .

Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení k vhodnému používání antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Strana 1 (celkem 16)

Standard ní dávkování při akutní infekci

Dospělí a dospívající starší 12 let: doporučená zahajovací dávka je 320 mg trimethoprimu a 1600 mg sulfamethoxazolu za den (polovina denní dávky se podává ráno a druhá polovina večer, tj. 2x2 tablety).

Pacienti trpící závažnými infekcemi mohou být léčeni větší dávkou, maximálně však lze podat 480 mg trimethoprimu a 2400 mg sulfamethoxazolu za den (2x3 tablety). Pokud je nutná udržovací léčba na dobu 14 nebo více dnů, doporučuje se denní dávka 160 mg trimethoprimu a 800 mg sulfamethoxazolu

(podaná jako dávka 2x1 tableta).

Pediatrická populace

Dávkování u pediatrické populac e:

‒ Dávky na kg tělesné hmotnosti: dávka pro děti je ekvivalentní přibližně 6 mg trimethoprimu a

30 mg sulfamethoxazolu/kg tělesné hmotnosti/den. podávaná rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

‒ Denní dávkování v závislosti na věku: dávky pro děti jsou stanoveny podle věku dítěte a u dětí ve věku do 6 let se doporučuje Sumetrolim ve formě sirupu. Doporučená denní dávka u dětí ve věku 6 -12 let je dvakrát denně tři čtvrtiny tablety až 1,5 tablety.

Léčba sulfamethoxazolem a trimethoprimem u dětí mladších než 6 týdnů je kontraindikována.

Délka léčby

U akutních infekcí má léčba trvat obecně minimálně 5 dn ů nebo ještě 2 dny po odeznění symptomů .

Pokud se klinické zlepšení neprojeví po 7 dnech léčby, je třeba stav pacienta znovu posoudit. U nekomplikované akutní cystitidy u žen může být dostačující léčba po dobu 3 dn ů , avšak u nekomplikované akutní infekce močového traktu u dětí se doporučuje podávání po dobu minimálně

5-7 dn ů . U prostatitidy a akutní brucelózy má léčba trvat minimálně 4 týdny, zatímco nokardióza vyžaduje léčbu delší .

Dávkování přípravku Sumetrolim ve zvláštních případech

Nokardióza: ohledně nejvhodnější dávky neexistuje konsenzus. Dávkování závisí na zkušenostech lékaře a klinickém stavu pacienta. V ideálním případě je léčba založena na výsledcích testování citlivosti provedeném v laboratoři, která má s testováním citlivosti nokardií zkušenosti. U dospělých se používají dávky 6 až 8 tablet denně po dobu až 3 měsíců.

Toxoplazmóza: n ejvhodnější dávka pro léčbu a prevenci tohoto onemocnění nebyla stanovena.

Rozhodnutí má být založeno na k linic ké zkušenosti . Pro pr evenci však mohou být vhodné dávky navrhované pro prevenci pneumoni e vyvolané patogenem Pneumocystis jirovecii .

U pneumonie vyvolané patogenem Pneumocystis jirovecii jsou doporučené denní dávky trimethoprimu

20 mg/kg t ělesné hmotnosti a sulfamethoxazolu 100 mg/kg t ělesné hmotnosti (15-16 tablet), podávané rozděleně ve dvou nebo více dílčích dávkách a po dobu 14-21 dn ů . Cílem je dosáhnout maximální plazmatické nebo sérové hladiny trimethoprimu vyšší než nebo rovné 5 mikrogram ům /ml.

Léčba některých zvláštních případů (jako je pneumonie vyvolaná patogenem Pneumocystis jirovecii) vyžaduje vyšší dávky, než je maximální denní dávka.

K prevenci pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii

D ospělí :

• 2 tablety denně 7 dn ů v týdnu,

• nebo 2 tablety třikrát za týden podávané obden,

• nebo 2 tablety dvakrát denně třikrát za týden podávané obden .

Děti : k profylaxi u dětí mohou v období trvání rizika být použ ita následující schémata (v iz doporučené standardní dávkování pro akutní infekce v bodu 4.2):

• standardní dávka užívaná v jedné dávce sedm dnů v týdnu

• standardní dávka užívaná v e dvou dílčích dávkách, třikrát týdně, ob den

Strana 2 (celkem 16)

• standardní dávka užívaná v e dvou dílčích dávkách, třikrát týdně tři za sebou následující dn y

• standardní dávka užívaná v jedné dávce, třikrát týdně, tři za sebou následující dn y

Denní dávka uvedená na jeden den léčby je přibližně 150 mg trimethoprimu/m2 a 750 mg sulfamethoxazolu/m2 za den. Maximální denní dávk y v této indikaci nesmějí přesáhnout 320 mg trimethoprimu a 1600 mg sulfamethoxazolu (2x2 tablety nebo 1x4 tablety).

Zvláštní populace

Při poru še funkce ledvin je nutno dávkování upravit, jak je uveden o níže : (dospělí a dospívající od 12 let:

K podání u dětí s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezená data (viz bod 5.2.)

Pacienti podstupující pravidelně hemodial ýzu musí dostávat 50 % doporučené dávky před dialýzou a polovinu pod ávané dávky po dialýze, protože čtyřhodinovou dialýzou se odstraní asi 44 % trimethoprimu a asi 57 % sulfamethoxazolu. Tento léčivý přípravek se nesmí podávat ve dnech, kdy dialýza není prováděna .

S tarší pacient i

P oužívání přípravku Sumetrolim vyžaduje zvláštní opatrnost, protože nežádoucí účinky jsou u starších pacientů častější , zejména u pacientů s postižením ledvin nebo jater nebo se současnou další medikací

(viz bod 4.4).

Porucha funkce jater:

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se dávkování u pacientů s poruchou funkce jater.

Způsob podání

P erorální podání.

Tablety je nutno užívat s velkým množstvím tekutin, nejlépe po jídle (k minimalizaci gastrointestinálních poruch).

4.3 Kontraindikace

Používání tohoto léčivého přípravku je k ontraindi kováno v následujících případech :

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látk u uvedenou v bodě 6.1 .

• Hypersenzitivita na deriváty sulfonamidů, antidiabetika ze skupiny derivátů sulfonylmočoviny a diuretika thiazidové skupiny

• Akut ní hepatitida, těžká porucha funkce jater, akut ní jaterní porfyrie .

• Hematologic ké choroby , hemopoetické poruchy, anemi e související s nedostatkem kyseliny listové , nedostatek glukoso-6- fosfát dehydrogen ázy .

• Poléková imunitní trombocytopenie po užití sulfonamidů a/nebo trimethoprimu v anamnéze .

• Porucha funkce ledvin s clearance kreatininu <15 ml/min ( pokud není k dispozici hemodial ýza ).

• Trimethoprimem a sulfamethoxazolem n esmějí být léčeny předčasně narozené děti ve věku do

1 roku a v termínu narozené děti do 6 týdnů věku ;

• Pacienti podstupující chemoterapii.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Strana 3 (celkem 16)

Život ohrožující nežádoucí reakce

Závažné kožní reakce

Při užívání sulfamethoxazolu /trimethoprimu byly hlášeny případy závažných, život ohrožující ch nebo fatálních kožní ch reakc í , jako je Stevens ův -Johnson ův syndrom (SJS), toxic ká epiderm ální nek rol ýza

(TEN), léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP).

Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí . Nejv yšší riziko výskytu SJS nebo TEN existuje v prvních týdnech léčby , pro DRESS je riziko výskytu v prvních dvou až osmi týdnech po podání léku a AGEP se obvykle vyskytuje během několika málo dní po zahájení léčby .

Pokud se objeví známky nebo příznaky SJS/TEN ( např . progresiv ní kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi ), DRESS (např. horečka, eozinofilie, vyrážka, lymfadenopatie, abnormální krevní/jaterní testy a/nebo postižení viscerálních orgánů) nebo AGEP (např. výskyt generalizovaného febrilního erytému s pustulami) je třeba Sumetrolim vysadit a zvážit alternativní terapii .

Nejlepších výsledků při zvládání SJS, TEN, DRESS a AGEP lze dosáhnout při včasné diagn óze a okamžitém vysazení jakéhokoliv podezřelého léku . Včasné vysazení je spojeno s lepší progn ózou .

Pokud se u pacienta při užívání vyvine SJS, TEN, DRESS nebo AGEP nesmí pacient už nikdy přípravek

Sumetrolim začít znovu užívat .

I když jsou velmi vzácné, mohou se během léčby vyskytnout závažné, potenciálně fatální nežádoucí účinky, jako je fulminant ní nekróza jater , agranulocyt óza , aplastic ká an é mie, krevní dyskrazie a závažné hypersenzitiv ní reakce .

Podávání přípravku Sumetrolim je nutno ihned ukončit, pokud se vyskytne kožní vyrážka nebo časné symptomy výše uvedených závažných reakcí (bolest v krku, horečka, bolest kloubů , bledost, purpura nebo žloutenka, které nelze vysvětlit jinými příčinami ).

Pacienti s těžkou alergií nebo bronchiálním astmatem

Podávání přípravku vyžaduje zvláštní opatrnost rovněž při těžké alergii nebo bronchiálním astmatu v anamnéze pacienta.

Respirační toxicita

Během léčby kotrimoxazolem byly hlášeny velmi vzácně závažné případy respirační toxicity, které se někdy rozvinuly do syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Známkou předcházející syndromu akutní respirační tísně může být nástup plicních příznaků, jako jsou kašel, horečka a dyspnoe, ve spojení s radiologickými známkami plicních infiltrátů a zhoršením funkce plic.

V takovém případě je třeba léčbu kotrimoxazolem přerušit a podat odpovídající léčbu.

Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH)

U pacientů léčených kotrimoxazolem byly velmi vzácně hlášeny případy hemofagocytární lymfohistiocytózy. Hemofagocytární lymfohistiocytóza je život ohrožující syndrom patologické imunitní aktivace, který je charakterizován klinickými známkami a příznaky rozsáhlého systémového zánětu (jako jsou horečka, hepatosplenomegalie, hypertriacylglycerolemie, hypofibrinogenemie, vysoká hladina feritinu v séru, cytopenie a hemofagocytóza). Pacienty, u nichž se objeví časné projevy patologické imunitní aktivace, je třeba okamžitě vyšetřit. Je - li diagnostikována hemofagocytární lymfohistiocytóza, je třeba léčbu kotrimoxazolem ukončit.

Starší pacienti

P oužití přípravku Sumetrolim vyžaduje zvláštní opatrnost u starších pacientů, protože u nich jsou nežádoucí účinky častější , zejména u pacientů s po stižením ledvin nebo jater nebo se současnou další medikací . Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou těžké kožní reakce , útlum kostní dřeně a

Strana 4 (celkem 16)

trombocytopenie. Starší pacienti léčení diuretiky, zvláště thiazidy, jsou ke vzniku trombocytopenické purpury náchylnější (viz bod 4.5).

U starších pacientů a u pacientů se stávajícím nedostatkem kyseliny listové se mohou vyskytnout hemopoetické nežádoucí účinky, které jsou charakteristic ké pro nedostatek kyseliny listové . U starších pacientů a také u jiných pacientů, u kterých je pravděpodobnost nedostatku kyseliny listové

(chronický alkoholismus, pacienti léčení antikonvulzivy, stavy podvýživy a/nebo malabsorpce, renální insuficience), je proto během léčby potřeba zvážit suplementaci kyseliny listov é .

Při dlouhodobém podávání je nutno pravidelně kontrolovat krevní obraz, počet trombocytů, renální a jaterní funkce a močový sediment. Ke zmírnění hematologických účinků lze během léčby podávat kyselinu listovou (v dávkách dostatečných pro daný věk) , ale podávání má být zahájeno s opatrností kvůli možnému ovlivnění antimikrobiální účinnosti .

Tyto ne žádoucí účinky mají vyšší incidenc i rovněž u pacientů s AIDS , stejně jako při jiných chronic kých chorobách, jako je porucha funkce jater .

Pacienti s infekcí HIV a Pneumocystis jirovecii :

Těmto pacientům se nedoporučuje podávat kyselinu folinovou jako prevenci hematologické toxicity sulfamethoxazolu/trimethoprimu, z důvodu možného snížení účinnosti léčby (viz bod 4.5.). Výjimku tvoří těhotné ženy s touto infekcí, u kterých je třeba snížit riziko vrozených vad.

Porucha funkce ledvin

P ři poruše funkce ledvin je nutno snížit dávku a doporučuje se v těchto případech monitorovat plazmatick é hladiny (viz bod 4.2).

Hyperkalemie a hyponatremie

Trimethoprim ová složka přípravku Sumetrolim m ůž e způsobit hyperkalemii nebo hyponatremii u pacientů užívajících vysoké dávky. Hyperkalemie se může také objevit u pacientů s poruchou metabolismu draslíku ( např . chronic ká renální insuficience ), nebo u pacientů , kteří současně užívají léky zvyšující hladinu draslíku (viz bod 4.5.) .

V takových případech může být nezbytné kontrolovat pravidelně elektrolyt y nebo léčbu ukončit, pokud dojde k hyperkalemii nebo hyponatremii.

Metabolická acidóza

Sulfamethoxazol/trimethoprim byl spojován výskytem metabolick é acidóz y v případech , ve kterých byly vyloučeny jiné možné základní příčiny. Při zvýšeném riziku vzniku metabolick é acidóz y , zejména při léčbě vysokými dávkami nebo dlouhodobém podávání, se doporučuje pečlivé sledování odpovídající c h sérových hodnot .

Hypoglykemie

Zejména během prvních několika dnů léčby může tento léčivý přípravek vyvolat hypoglykemii, dokonce u nediabetických pacientů . Ke vzniku hypoglykemie jsou zvláště náchylní p acienti s poruchou funkce jater nebo ledvin nebo podvyživení pacienti a rovněž pacienti užívající vysoké dávky .

Krystalurie

Během léčby musí být zajištěn odpovídající příjem alespoň 1,5 litru tekutin z důvodu vyvarování se krystalurii. Riziko krystaluri e se zvyšuje s malnutricí .

Další upozorněníPři nedostatku glukoso-6- fosfátdehydrogenázy může Sumetrolim vyvolat hemol ýzu (viz bod 4.3).

Při tonzilo faryngitidě způsobené beta-hemolytic kým i streptokoky musí být zvoleny léčivé přípravky obsahující penicilin, protože tato kombinace bakterie neeradiku je, a proto nemůže zabránit vzniku komplikací, např. revmatické horečky (viz bod 4.2).

Bylo zjištěno, že trimethoprim může zhoršit metabolismus fenylalaninu, ale při vhodném dietním

Strana 5 (celkem 16)

omezení nemá žádný vliv u pacientů s fenylketonurií .

Pokud se objeví těžký, dlouhotrvající průjem , je nutno vzít v úvahu možnost pseudomembran ózní kolitidy. Je- li tato diagnóza prokázána, je nutno podávání přípravku Sumetrolim ukončit . V těchto případ ech se podává perorálně metronidazol nebo, pokud není účinný, vankomycin, je- li třeba .

Léčba pacientů s porfyrií nebo chorobami štítné žlázy přípravkem Sumetrolim vyžaduje zvláštní opatrnost, protože jak trimethoprim, tak sulfamethoxazol mohou navodit relaps nebo exacerbaci těchto chorob.

Vzhledem k tomu, že Sumetrolim m ůže způsobit fotosenzitivitu , je nutno pacienty poučit, aby se během léčby vyvarovali přímému slunci nebo aby používali ochranné oděvy a/nebo fotop r otektivní přípravky .

Opatrnosti je třeba při podávání přípravk u Sumetrolim pacientům trpícím mentální retardací související s chromozomem X , protože nedostate k kyseliny listové může psychomotorickou vývojovou poruchu související s touto chorobou zhoršit .

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pokud jde o chemickou strukturu, jsou sulfonamid ové deriv á t y blízce příbuzné strumigenním látkám , diuretik ů m ( např . acetazolamidu, thiazid ům ) a peror á l ním antidiabetik ů m. Mezi těmito sloučeninami existuje možnost zkřížených hypersenzitiv ních reakcí . Vzácně se u pacientů léčených sulfonamidy může vyskytnout zvýšená diuréza a/nebo hypoglykemie (viz bod 4.4).

Diuretika (thiazidy)

Starší osoby léčené diureti ky, zejména užívající thiazid y, jsou více predispo nován y k trombocytopenic ké purpu ře (viz bod 4.4).

Antikoagulancia

Sumetrolim zesiluje účinky perorálních antikoagulan cií (kumarin ů ). Proto je nutné při podávání přípravku Sumetrolim pacientům léčeným perorálními antikoagulancii pečlivěji sledovat protrombin ový čas a , je- li třeba, dávku antikoagulancia upravit.

Fenytoin

Pokud se podává spolu s fenytoinem, prodlužuje Sumetrolim elimina ční poločas fenytoinu o 39 % a snižuje jeho metabolickou clearance o 27 %, což by mohlo vést k toxicit ě fenytoinu . Jsou-li tato dvě léčiv a podáván a současně, doporučuje se pečlivé monitor ování k linic kých symptom ů a hladin fenytoinu v krvi.

Methotrexát

Prostřednictvím snížení vazby na proteiny a ovlivněním ren á l ního transportu mohou sulfonamidy zvýšit plaz matickou koncentraci volného met hotrex á tu a závažně zvýšit riziko toxicity. Ke snížení rizika hemopoetických nežádoucích účinků lze zvážit suplementaci kyseliny listov é .

Cyklosporin

Pacienti s transplantovanou ledvinou léčení cyklosporinem mohou mít během léčby přípravkem

Sumetrolim přechodně zhoršené rená l ní funkce.

Digoxin

Zejména u starších osob může současné podávání přípravku Sumetrolim a digoxin u zvyšovat sérové koncentrace dioxinu, a proto může být nutné monitorovat sérové hladiny digoxinu .

Nesteroidní antirevmatika

Strana 6 (celkem 16)

Indometacin a další nesteroidní antirevmatika mohou zvyšovat koncentrace sulfonamid ové složky .

Pyrimethamin

Sporadicky lze u pacientů léčených přípravkem Sumetrolim , kteří rovněž užívají více než 25 mg pyrimethaminu týdně k profylaxi malárie, pozorovat megaloblastickou ané mii.

Tricyklická antidepresiva

Sumetrolim m ůže snižovat účinnost tricyklic kých antidepresiv.

Perorální antidiabetika

Stejně jako v případě jiných sulfonamid ů Sumetrolim rovněž zvyšuje účinnost perorálních antidiabetik , a proto je nutno během podávání přípravku Sumetrolim pečlivěji sledovat metabolismus sacharidů .

Repaglinid

Při podání trimethoprimu 160 mg 2x denně způsobuje trimethoprim 61% zvýšení expozice repaglinidu u zdravých dobrovolníků inhibicí jeho metabolismu , což může vést k hypoglykemii. Pacienty s touto kombinací je potřeba pečlivě sledovat.

Zidovudin

V některých případech může současná léčba zidovudine m zvýšit riziko ne žádoucích hematologic kých účinků přípravku Sumetrolim. Je- li současná léčba nezbytná , je třeba zvážit sledování hematologic kých parametr ů .

Lamivudin

Při podávání 160 mg trimethoprimu a 800 mg sulfamethoxazolu způsobuje trimethoprimová složka

40% zvýšení expozice lamivudinu. Lamivudin nemá žádný účinek na farmakokinetiku trimethoprimu nebo sulfamethoxazolu.

Rifampicin

Současné podávání 600 mg rifampicinu za den vedlo po 12 dnech ke snížení AUC pro trimethoprim

0-24 o 47 % a sulfamethoxazol o 23 %. Důvodem je zkrácení plasmatick ého poločas u obou látek. Toto zkrácení plasmatického poločasu nemusí mít vždy klinick ý význam , záleží na potřebných hladinách sulfamethoxazolu/trimethoprimu.

Současné podávání trimethoprimu a různých látek (např. amantadinu a prokainamidu ), které jsou při fyziologické m pH kationaktivní a jsou částečně elimin ovány tubul á r ní se krecí , se může zvyšovat koncentrac e každé ze společně podávaných látek , z důvodu kompetitivní inhibice tubulární sekrece.

Hyperkalemie

Současné podávání trimethoprimu a spironolaktonu (kalium šetřícího diuretika), inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin může vést ke klinicky významné hyperkalemii (viz bod 4.4).

Kyselina folinová

Bylo prokázáno, že suplementace kyselinou folinovou interferuje s antimikrobiální účinností sulfamethoxazolu/trimethoprimu . To bylo pozorováno při profylaxi a léčbě pneumonie způsobené

Pneumocystis jirovecii (viz bod 4.4).

Azathioprin

Existují klinické zprávy o interakcích mezi azathioprinem a sulfamethoxazolem/trimethoprimem, které vedly k závažným hematologickým abnormalitám.

Laborator ní testy

Trimethoprim ová složka kombinace může interfer ovat se stanovením methotrex á t u, pokud se při stanovení kompetitivní vazby na proteiny používá dihydrofol átreduktáza .

Sumetrolim m ůže interfer ovat se stanovením k reatinin u prováděným Jaffeho alkalickou pikr á tovou reakcí . Tato interference zvyšuje hodnoty testu o asi 10 %.

Strana 7 (celkem 16)

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Sulfamethoxazol a trimethoprim procházejí placentou a nebyla stanovena jejich bezpečnost u těhotných žen. Případové studie prokázaly, že může existovat souvislost mezi expozicí antagonistům folátů a vrozenými vadami u člověka . Trimethoprim je antagonista folátů a ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že obě látky způsobují abnormality plodu (viz bod 5.3).

Vzhledem k tomu, že obě složky léčivého přípravku působí na metabolismus kyseliny listové, je třeba se podávání přípravk u Sumetrolim vyvarovat během celého těhotenství, ledaže by se mělo za to, že očekávané přínosy léčby převáží riziko poškození plodu . Je- li podávání přípravku Sumetrolim nezbytné, je třeba zvážit doplnění folátů.

Sulfamethoxazol soupeří s bilirubinem o vazebná místa na plazmatickém albuminu . Pokud je

Sumetrolim podáván matce před porodem, vý znamn á koncentrace l é ku z mat č ina organizmu se udr ž uje po n ě kolik dn ů u novorozence a existuje riziko vyvolání nebo zhoršení hyperbilirubinemie, teoreticky s mo ž nost í vzniku j á drov é ho ikteru. Teoretické riziko vzniku jádrového ikteru je obzvláště závažné u kojenců se zvýšeným rizikem výskytu hyperbilirubin emie, zvláště u kojenců předčasně narozených a u kojenců narozených s deficitem glukoso-6- fosfát d ehydrogenázy (viz bod 4.3).

Kojení

Obě složky přípravku Sumetrolim se vylučují do mateřského mléka . Matkám při kojení nemá být

Sumetrolim podáván, zvláště pokud je u novorozence vyšší riziko vzniku hyperbilirubin emie. Podávání přípravku Sumetrolim matce je dále třeba se vyhnout u kojenců mladších šesti týdnů kvůli predispozici malých kojenců k hyperbilirubinemii (viz bod 4.3.) . Pokud musí být matka léčena, je vhodné v takových případech kojení přerušit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje naznačující, že by tato kombinace mohla ovlivnit schopnost pacienta řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. Navíc z farmakologie tohoto léčivého přípravku nelze předvídat škodlivý účinek na tyto činnosti . N icméně při zvažování schopnosti pacienta obsluhovat stroje je třeba mít na paměti k linic ký stav pacienta a profil nežádoucích účinků přípravku

Sumetrolim.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Tato kombina ce je obvykle dobře snášena , pokud se používá v doporučených dávkách . Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou gastrointestinální obtíže , alergické kožní reakce, bolest hlavy, kandidové infekce a hyperkalemie . Velmi vzácně se mohou objevit závažné, potenciálně fatální nežádoucí účinky, jako je Stevens- Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom (toxická epidermální nekrolýza), fulminantní nekróza jater, selhání ledvin, agranulocytóza, aplastická anémie, závažné reakce z přecitlivělosti, a léková reakce s eozinofi lií a systémovými příznaky (DRESS) s neznámou frekvencí výskytu během léčby (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Strana 8 (celkem 16)

Strana 9 (celkem 16)

Strana 10 (celkem 16)

1 Při nedostatku glukoso-6- fosfát dehydrogen ázy může léčba vyvolávat hemolytickou anemii

2 Většina hematologických změn má obvykle mírný průběh a odezní spontánně po ukončení léčby.

Většina změn probíhá bez klinických projevů, ačkoli v ojedinělých případech mohou být závažné , zvláště u pacientů vyššího věku s poruchami funkce jater nebo ledvin a nedostatkem kyseliny listové. U rizikových pacientů se vyskytla úmrtí, a proto je nutné jejich důkladné sledování. Stávající nedostatek kyseliny listové a vitaminu B jsou predisponujícími faktory anémie, megaloblastické hemopoezy a

12 neutropenie.

Trombocytopenie se může vyvinout prostřednictvím několika mechanismů, včetně imunitními buňkami zprostředkované reakce proti krevním destičkám (poléková imunitní trombocytopenie) nebo prostřednictvím deficitu folátu způsobeného inhibicí enzymu dihydrofolátreduktázy.

3 Může se vyskytnout hyperkalemie a hyponatremie, převážně u pacientů léčených vysokými dávkami přípravku Sumetrolim a u pacientů s AIDS.

4 V souvislosti se sulfamethoxazolem a trimethoprimem byly hlášeny případy oběhového šoku, často doprovázeného horečkou a nereagujícího na standardní léčbu hypersenzitivity, a to zejména u imunokompromitovaných pacientů.

5 Kašel, dušnost a plicní infiltrace mohou být časnými indikátory respirační přecitlivělosti, která, i když velmi vzácně, byla fatální.

6 Cholestatická žloutenka a nekróza jater mohou být fatální.

7 Mírnou nefrotoxicitu kombinace lze přiřadit k sulfamethoxazolové složce. Toxicita se může vyskytnout na základě stávající poruchy funkce ledvin a projeví se jako zvýšení hladiny močoviny a kreatininu a jako intersticiální nefritida. K vyvarování se krystalurii se doporučuje hojný příjem tekutin .

U HIV pozitivních pacientů, kteří dostávali sulfamethoxazol/trimethoprim k profylaxi nebo léčbě PJP se ne žádoucí účinky vyskytují častěji. Nejčastěji byly zaznamenány kožní vyrážky, horečka, nauzea, zvracení, trombocytopenie, neutropenie, anémie, zvýšení hladiny aminotransferáz a častěji než v běžné populaci se vykytovala také rhabdomyolýza.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

Strana 11 (celkem 16)

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře :

sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Symptomy

Možné symptom y předávkování : bolest hlavy, nauzea, vomitus, anorexie, kolika, poruchy vidění , mentální poruchy, konfuze, horečka , petechie, purpura, žloutenka, útlum kostní dřeně . Může se rovněž vyskytnout hematurie, krystalurie a anurie.

Léčba

Kromě symptomatic ké léčby se doporučuje indukované zvracení, výplach žaludku a forsírovaná diuréza . Alkalizace moči může usnadnit eliminaci sulfamethoxazolu, ale může snížit eliminaci trimethoprimu.

Tuto kombinaci nelze odstranit peritone á l ní dial ýzou , lze ji však částečně odstranit hemodial ýzou .

Hypersenzitiv ní rea kce je nutno léčit steroidy.

V případě útlumu kostní dřeně způsobeného dlouhodobým podáváním vysokých dávek přípravku

Sumetrolim lze podávat 5-15 mg leukovorinu denně, dokud nedojde k normalizaci hemopoezy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamic ké vlastnosti

Farmakoterapeutic ká skupina : antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci , kombinace sulfonamid ů a trimethoprimu, včetně deriv á t ů .

ATC kód : J01EE01

Mechanism us účinku

Sumetrolim je kombin ovaný antibakteri á l ní léčivý příprav ek s bakteriostatickými nebo, v závislosti na okolnostech, baktericid ními účinky v důsledku synergie obou jeho složek , sulfamethoxazolu a trimethoprimu. Obě tyto účinné složky blokují dva po sobě jdoucí kroky biosyntézy kyseliny listové v bakteriích a inhib ují biosynt ézu nukleových kyselin a proteinů . Prostřednictvím k ompetitiv ní inhibice sulfamethoxazol inhibuje inkorporaci kyseliny paraaminobenzo ové, životně důležité sloučenin y pro mikroorganismy, a inhibuje dihydrofol átsyn te tázu . Trimethoprim selektiv ně inhibuje dihydrofol átreduktázu , což je enzym k onvert ující kyselinu dihydrofolovou na kyselinu tetrahydrofolovou. Jde o selektivní účinek, protože afinita trimethoprimu k bakteri á l ní dihydrofol átreduktáze je několikanásobně (105) vyšší než k lidskému enzymu , a protože lidský organism us je schopen přijímat kyselinu listovou a kyselinu folinovou z prostředí, kdežto mikroorganismy si tyto sloučeniny musí syntetizovat samy . In vitro se tudíž bakteriostatic ké koncentrace samostatně aplikovaných složek stávají při použití v kombinaci baktericid ní mi. Tato kombina ce snižuje riziko rozvoje rezistence, i když vznik pla z midové rezistence je možný .

Antibakteri á l ní účinky se projevují u širokého spektra g rampozitiv ních a gramnegativ ních bakteri í a také u protozoí .

Mechanismus rezistence

Rezistence k trimethoprimu/sulfamethoxazolu může být založena na jednom z následujících mechanismů:

• Hlavním mechanismem rezisten ce je vytvoření změněných cílových enzymů (dihydropteroát

Strana 12 (celkem 16)

syntetázy a dihydrofolát reduktázy), se sníženou afinitou k účinným látkám (sulfamethoxazolu a trimethoprimu). Změna cílových enzymů vzniká jako výsledek různých mutací nebo může být zprostředkována plasmidy.

• Nadprodukce nemodifikovaných cílových enzymů může taktéž vést k rezistenci.

• Může docházet ke snížení schopnosti penetrace do bakteriální buňky (snížení permeability cílových bakteriálních buněk).

Hraniční hodnoty (dle EUCAST)

Enterobacteriaceae : S≤2 R>4

S. maltophilia : S≤4 R>4

Acinetobacter : S≤2 R>4

Staphylococcus : S≤2 R>4

Enterococcus : S≤0 ,032 R>1

Streptococcus ABC a G : S≤1 R>2

Streptococcus pneumoniae : S≤1 R>2

Hemophilus influenza : S≤0 ,5 R>1

Moraxella catarrhalis : S≤0 ,5 R>1

Lysteria monocytogenes S≤0,06 R>0,06

Pasteurella multocida S≤0,25 R>0,25

S = citlivý, R = rezistentní.

Trimethoprim: sulfamethoxazol v poměru 1:19. Hraniční hodnoty jsou vyjádřeny jako koncentrace trimethoprimu.

Antibakteriální spektrum

Běžně citlivé druhy

Grampozitiv ní mikroorganismy:

Listeria monocytogenes,

Nocardia asteroides,

Staphylococcus aureus (v 90 %), koagul áza negativ ní stafylokoky.

Gramnegativ ní mikroorganismy:

Aeromonas spp. ,

Bordetella pertussis,

Escherichia coli (v 70 %) ,

Klebsiella spp. ,

Morganella morganii,

Proteus spp. ,

Burkholderia ( dříve Pseudomonas) cepacia, Burkholderia ( dříve Pseudomonas) pseudomallei,

Vibrio cholerae,

Yersinia enterocolitica (v 90 %) ,

Stenotrophomonas ( dříve Xanthomonas) maltophilia.

Ostatní mikroorganismy :

Isospora belli,

Plasmodium spp. ,

Pneumocystis jirovecii,

Toxoplasma gondii.

Druhy, u kterých může být problémem získaná rezistence:

Grampozitivní mikroorganismy:

Streptokoky včetně Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Strana 13 (celkem 16)

Gramnegativní mikroorganismy:

Brucella spp. ,

Enterobacter spp. ,

Haemophilus ducrey

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis,

Serratia marcescens,

Shigella spp. ,

Rezistent ní mikroorganismy:

Grampozitivní mikroorganismy:

Mycobacterium tuberculosis,

Enterococcus faecalis,

Gramnegativní mikroorganismy:

Bartonella henselae

Chlamydia trachomatis

Mycoplasma spp.

Pseudomonas aeruginosa,

Treponema pallidum.

Tato kombinace je jen málo účinná proti anaerob ním bakteri ím a není účinná proti anaerob ním druhům norm á l ní střevní flóry .

5.2 Farmakokinetic ké vlastnosti

Absorpce

Obě složky přípravku Sumetrolim mají podobnou f armakokinetiku. T ato podobnost umožňuje kombinovanou aplikaci těchto dvou léčivých látek . Obě léčivé látky mají dobrou perorální absorpci , z gastrointestinálního traktu se absorbuje asi 90 % trimethoprimu a asi 80 % sulfamethoxazolu.

Distribuce

Maxim ální plazmatick é koncentrace každé složky se dosáhne za 1-4 ho diny po perorálním podání .

Vazba na plazma tické proteiny je 42-46 % u trimethoprimu a 66 % v případě sulfamethoxazolu.

Terapeutic ký účinek lze při pisovat volné frakci . Současné požití jídla snižuje AUC trimethoprimu asi o

20 %. Kombina ce vykazuje dobrou distribuci do tkání , z dánlivý distribuční objem dosahuje 69 až

133 litr ů u trimethoprimu a 10 až 16 litr ů u sulfamethoxazolu. T káňové hladiny a k oncentrace v různých tělesných tekutinách jsou pod o bné koncentracím v séru . Obě složky prostupují hematoencefalickou bariérou , placent ou a obě lze detekovat v mozkomíšní m moku , středním uchu, vaginální tekutině, sputu, žluči a trimethoprim rovněž v bronchi á l ním sekretu . Obě složky přípravku Sumetrolim se vylučují do mateřského mléka .

Biotransformace

Obě složky kombinace jsou primárně metaboliz ovány v játrech .

Eliminace

Léčivé látky a jejich metabolity se vylučují ledvinami (glomerul á r ní filtra cí a tubul á r ní se krecí );

koncentrace v moči jak trimethoprimu, tak sulfamethoxazo lu jsou vyšší než koncentrace v krvi.

Elimina ční poločas trimethoprimu je 10-12 hodin, zatímco eliminační poločas sulfamethoxazolu je 9-12 hodin. Asi 80 % podané dávky trimethoprimu a asi 30 % podané dávky sulfamethoxazol u se vyloučí nezměněno močí . Měřitelné hladiny v krvi lze pro obě sloučeniny nalézt 24 ho din po dávce . Malá frakce molekul se vylučuje žlučí . Ani jednu ze složek nelze odstranit peritone á l ní dial ýzou , obě však lze částečně odstranit hemodial ýzou .

Strana 14 (celkem 16)

Pediatrická populace

Farmakokinetika obou léčivých látek přípravku Sumetrolim, trimethoprimu a sulfamethoxazolu, je u pediatrické populace s normální funkcí ledvin závislá na věku. Eliminace trimethoprimu a sulfamethoxazolu je snížena u novorozenců a během prvních dvou měsíců života, poté obě látky, trimethoprim a sulfamethoxazol, vykazují vyšší eliminaci s vyšší tělesnou clearance a kratším eliminačním poločasem. Rozdíly jsou nejvýraznější u malých dětí (>1,7 měsíce až 24 měsíců) a klesají s přibývajícím věkem v porovnání s ma lými dětmi (1 rok až 3,6 roku), většími dětmi (7,5 roku až

<10 let) a dospělými (viz bod 4.2)

Starší pacienti

U starších pacientů má sulfamethoxazol nižší ren á l ní clearance.

Porucha funkce ledvin

Při chronické poruše funkce ledvin (clearance kreatininu pod 15 -30 ml/min) se elimina ční poločas obou sloučenin prodlužuje (20 − 30 hodin ), což vyžaduje úpravu dávky (viz bod 4.2).

Podle farmakokinetické studie u dětí s renální insuficiencí je snížen a clearance a prodloužen eliminační poločas trimethoprimu. Dávkování trimethoprimu a sulfamethoxazolu má být založeno na stavu renálních funkcí.

5.3 P ředklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Trimethoprim a sulfamethoxazol podávané ve vyšších, než terapeutických dávkách potkanům způsobily rozštěp patra a jiné malformace plodu charakteristické pro antagonisty kyseliny listové. Těmto účinkům trimethoprimu lze zabránit suplementací kyseliny listové potravou. U králíků způsobily vysoké dávky trimethoprimu zvýšené ztráty plodu.

Dlouhodobé testy k ancerogenity nebyly s kombinací trimethoprimu a sulfamethoxazolu prov ádě ny.

V Amesově testu b ylo prok ázáno, že t rimethoprim nemá mutagen ní účink y. V periferních leukocytech pacientů užívajících 320 mg trimethoprimu a 1600 mg sulfamethoxazol u denně po dobu 112 dn ů nebyly detekovány žádné chromo z omální aberace .

6. FARMACEUTIC KÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek kyselina stearová 50% glycerol 85%, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) , magnesium- stearát , želatina, mastek, bramborový škrob .

6.2 Inkompatibility

N euplatňuje se .

6.3 Doba použ itelnosti

5 let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem .

Strana 15 (celkem 16)

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC//Al blistr, krabička.

Velikost balení: 20 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky .

V ýdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis .

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC

1106 Budape šť, Keresztúri út 30 -38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

42/006/74-S/C

9. DAT UM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4.3.1974

Datum posledního prodloužení registrace: 2.2.2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 7. 2025

Strana 16 (celkem 16)