Sumetrolim

SPC226560

sp.zn. sukls310381/2025

S OUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. N ÁZEV PŘÍPRAVKU

Sumetrolim 40 mg/ml + 8 mg/ml sirup

2. KVALITATIV NÍ A KV ANTITATIV NÍ SLOŽENÍ

Jeden ml sirupu obsahuje 40 mg sulfamethoxazolu a 8 mg trimethoprimu .

100 ml sirupu obsahuje 4000 mg sulfamethoxazolu a 800 mg trimethoprimu.

Pomocné látky se známým účinkem:

100 ml sirupu obsahuje:

61 g sacharosy

0,001 g Ponceau 4R

0,250 g anýzového lihu (obsahuje 0,1175 g ethanolu)

0,100 g methylparabenu

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 .

3. LÉKOVÁ FORMA

Sirup.

Po pis přípravku : fialov ě růžová suspenze sladké chuti a vůně po anýzu .

4. KLINIC KÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutic ké indikace

P říprav ek Sumetrolim je indikován u dětí a dospívajících ve věku 6 týdnů až 18 let a dospělých k léčbě následujících infekcí vyvola ných patogeny, které jsou na tuto kombinaci citlivé (viz bod 5.1).

• Infe kce horních a dolních dýchacích cest : akutní exacerbace chronick é bronchitidy, sinusitida, otitis media. Přípravek lze použít u cystic ké fibr óz y, k léčbě a prevenci infekcí dolních cest dýchacích způsobených bakterií Burkholderia cepacia (dříve Pseudomonas cepacia ), u AIDS, k prevenci a léčbě pneumoni e způsobené patogenem Pneumocystis jiroveci (carinii) u imunokompromitovaných pacientů .

Při tonzilofaryngiti dě způsobené beta-hemolytic kým i streptokoky A mají být zvoleny přípravky obsahující penicilin , protože kombinace sulfamethoxazol/trimethoprim bakterie neeradikuje, a proto nemůže zabránit k ompli kací m, např . revmatic ké horeč ce (viz bod 4.4).

• Gastrointestin á l ní infekce: abdominální tyfus , enteritida, průjem cestovatelů , izosporóza provázející AIDS.

• Infekce ledvin a močových cest : bakteri á l ní , nekompli kované infekce močových cest, jako jsou akut ní cystitida, preven ce recidivující cystitidy při prokázané citlivosti .

• Infe kce pohlavních orgánů : prostatitida, granuloma inguinale.

• Infekce kůže a podkoží : pyodermie, furunkl, absces a infekce ran.

• O statní bakteriální infekce : akut ní brucelóza (v kombinaci), nokardi óza , melioidóza , toxopla zmóza . Přípravek lze použít k antimikrobi á l ní profylaxi u neutropen ický ch pacient ů .

Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se správného používání antibakteriálních látek.

Strana 1 (celkem 16)

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Standard ní dávkování při akutní infekci

Dospělí a dospívající ve věku nad 12 let: obvyklá zahajovací dávka je 320 mg trimethoprimu a

1600 mg sulfamethoxazolu za den ( polovina denní dávky se podává ráno a druhá polovina večer, tj.

2x20 ml). Pacient i trpící závažnými infekcemi mohou být léčeni větší dávkou , maximálně však lze podat

480 mg trimethoprimu a 2400 mg sulfamethoxazolu za den (2x30 ml). Pokud je nutná udržovací léčba na dobu 14 nebo více dnů, doporučuje se denní dávka 160 mg trimethoprimu a 800 mg sulfamethoxazolu ( podaná jako dávka 2x10 ml).

Alternativ ně lze dospělé a dospívající ve věku nad 12 let léčit přípravkem Sumetrolim, tablety.

Pediatrická populace (6 týdnů až 12 let)

Dávky na kg tělesné hmotnosti : doporučená denní dávka pro děti je ekvivalentní přibližně 6 mg trimethoprimu a 30 mg sulfamethoxazolu/kg tělesné hmotnosti /den, pod ávaná rozděleně ve dvou d ílčích dávkách .

Denní dávkování v závislosti na věku: dávky pro děti jsou stanoveny podle věku dítěte a uvedeny v následující tabulce :

Délka léčby

U akutních infekcí (kromě kapavky ) se doporučuje minimálně pětidenní léčba . Další alternativou může být pokračování v l éčbě po dobu alespoň 2 dn ů po vymizení symptomů . Pokud se klinické zlepšení neprojeví po 7 dnech léčby, je třeba stav pacienta znovu posoudit .

Léčba po dobu 3 dn ů může být dostačující u žen trpících nekomplikovanou akutní cystitidou , zatímco děti se stejným onemocněním je lépe léčit 5 − 7 dn ů .

Případy , jako je prostatitida a akut ní brucelóza , vyžadují nejméně 4 týdny léčby , zatímco u nokardi óz y je nutná léčb a delší .

Dávkování přípravku Sumetrolim ve zvláštních případech

Nokardióza: ohledně nejvhodnějšího dávkování neexistuje konsenzus. Dávkování závisí na lékařových zkušenostech a klinickém stavu pacienta. V ideálním případě je léčba založena na výsledcích testování citlivosti v laboratoři, která má s testováním citlivosti nokardií zkušenosti. U dospělých byly použity dávky 6 -8 tablet denně po dobu až 3 měsíců (1 tableta obsahuje 400 mg sulfamethoxazolu a 80 mg trimethoprimu).

Toxoplazmóza: Nejvhodnější dávka pro léčbu a prevenci tohoto onemocnění nebyla stanovena.

Rozhodnutí má být založeno na klinické zkušenosti. Pro prevenci však mohou být vhodné dávky navrhované pro prevenci pneumonie vyvolané patogenem Pneumocystis jirovecii (carinii) .

Případy pneumonie způsobené patogenem Pneumocystis jirovecii (carinii) vyžadují 20 mg trimethoprimu a 100 mg sulfamethoxazolu na kg tělesné hmotnosti za den . T uto dávku je nutno rozdělit do 2 nebo více dílčích dávek a léčbu provádět po dobu 14-21 dn ů . Cílem je dosáhnout maximální plazmatické nebo sérové hladiny trimethoprimu vyšší než nebo rovné 5 mikrogramům/ml.

Léčba některých speciálních případů ( jako je pneumonie vyvolan á patogenem Pneumocystis jirovecii

(carinii)) vyžaduje vyšší dávky , než je nejvyšší denní dávk a.

K prevenci infekce patogenem Pneumocystis jirovecii (carinii)

Strana 2 (celkem 16)

Dospělí: je nutno ohroženým dospělým podávat denní dávku 160 mg trimethoprimu a 800 mg sulfamethoxazolu (20 ml) 7 dnů v týdnu nebo 160 mg trimethoprimu a 800 mg sulfamethoxazolu

(20 ml) třikrát týdně ob den. Jiným schématem by bylo podávání 320 mg trimethoprimu a 1600 mg sulfamethoxazolu za den ve dvou dílčích dávkách ( tj. 2x denně 20 ml ) třikrát týdně obden .

Při preventivní léčbě u dětí : mohou být použity následující dávky po dobu trvání ohrožení + (viz

Standardní doporučené dávkování při akutní infekci výše):

• Standardní dávka užívaná v jedné dáv ce sedm dnů v týdnu

• Standardní dávka užívaná ve dvou dílčích dávkách třikrát týdně obden

• Standardní dávka užívaná ve dvou dílčích dávkách třikrát týdně tři za sebou následující dn y

• Standardní dávka užívaná v jedné dávce, třikrát týdně, tři za sebou následující dn y

Denní dávka uvedená na jeden den léčby je přibližně 150 mg trimethoprimu/m2 a 750 mg sulfamethoxazolu/m2 za den. Maximální denní dávky v této indikaci jsou 320 mg trimethoprimu a

1600 mg sulfamethoxazolu.

Zvláštní skupiny pacientů

Při poru še funkce ledvin je nutno dávkování upravit, jak je uveden o níže (dospělí a dospívající od

12 let) (pro děti do 12 let nejsou informace k dispozici)):

Pacienti podstupující pravidelně hemodial ýzu musí dostávat 50 % obvyklé dávky před dialýzou a polovinu pod ávané dávky po dialýze, protože čtyřhodinovou dialýzou se odstraní asi 44 % trimethoprimu a asi 57 % sulfamethoxazolu. Přípravek se nesmí podávat ve dnech, kdy dialýza není prováděna .

U starších pacientů v yžaduje používání přípravku Sumetrolim zvláštní opatrnost, protože nežádoucí účinky jsou u starších pacientů častější , zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebo se současnou další medikací (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater:

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se dávkování u pacientů s poruchou funkce jater.

Způsob podání

Sirup je nutno užívat spolu s dostatečným množstvím tekutiny, dvakrát denně (ráno a večer), nejlépe po jídle (minimalizování gastrointestinálních obtíží). K dávkování sirupu je na uzávěr lahvičky nasazena dávkovací odměrka s ryskami po 1 ml. Jeden mililitr sirupu obsahuje 8 mg trimethoprimu a 40 mg sulfamethoxazolu.

4.3 Kontraindikace

Používání přípravku je k ontraindi kováno v následujících případech :

• Hypersenzitivita na trimethoprim a sulfonamidy ( včetně derivátů sulfonamidů , antidiabetik ze skupiny derivátů sulfonylmočoviny a diuretik thiazid ové skupiny ) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• Akut ní hepatitida, těžké postižení jater, akut ní jaterní porfyrie .

• Hematologic ké choroby , hemopoetické poruchy, an é mi e související s nedostatkem kyseliny listové , nedostatek glukosa-6- fosfát dehydrogen ázy .

• Předchozí poléková imunitní trombocytopenie při užívání sulfonamidů a/nebo trimethoprimu.

Strana 3 (celkem 16)

• Porucha funkce ledvin s clearance kreatininu <15 ml/min ( pokud není k dispozici hemodial ýza ).

• Kotrimoxazol nesmí být podáván novorozencům a kojencům během prvních 6 týdnů . Ve věku

6 týdnů až 3 měsíce se nesmí podávat, pokud přínos léčby nepřeváží nad možnými riziky. U předčasně narozených dětí nesmí být podáván do věku 1 roku,

• Pacienti podstupující chemoterapii.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Život ohrožující nežádoucí reakce

Závažné kožní reakce

Při užívání sulfamethoxazolu /trimethoprimu byly hlášeny život ohrožující nebo fatální kožní reakce, jako jsou Stevens ův - Johnsonův syndrom (SJS) , toxická epidermální nekrolýza (TEN) a léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza

(AGEP).

Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být pečlivě sledován i pro možný výskyt kožních reakcí .

Nejvyšší riziko výskytu SJS nebo TEN je v prvních týdnech léčby , pro DRESS je riziko výskytu v prvních dvou až osmi týdnech po podání léku a AGEP se obvykle objeví během několika dnů po zahájení léčby .

Pokud se objeví známky nebo příznaky SJS , TEN (např. progresivní kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi) , DRESS (např. horečka, eozinofilie, vyrážka, lymfadenopatie, abnormální krevní/jaterní testy a/nebo postižení viscerálních orgánů) nebo AGEP (např. výskyt generalizovaného febrilního erytému s pustulami) , je třeba Sumetrolim vysadit a zvážit alternativní léčbu .

Nejlepších výsledků při zvládání SJS , TEN, DRESS a AGEP lze dosáhnout při včasné diagnóze a okamžitém vysazení jakéhokoliv podezřelého léku. Včasné vysazení je spojeno s lepší prognózou.

Pokud se u pacienta při užívání přípravku Sumetrolim vyvine SJS, TEN, DRESS nebo AGEP , nesmí pacient už nikdy přípravek Sumetrolim začít znovu užívat.

I když jsou velmi vzácné, mohou se během léčby vyskytnout těžké, potenciálně fatální nežádoucí účinky, jako fulminant ní nekróza jater , agranulocyt óza , aplastic ká an é mie, krevní dyskrazie a těžké hypersenzitiv ní reakce .

Podávání přípravku Sumetrolim je nutno ihned ukončit, pokud se vyskytne kožní vyrážka nebo časné symptomy výše uvedených těžkých reakcí (bolest v krku, horečka, bolest kloubů , bledost, purpura nebo ikterus , které nelze vysvětlit jinými příčinami ).

Pacienti s těžkou alergií nebo bronchiálním astmatem

Podávání přípravku vyžaduje zvláštní opatrnost rovněž při těžké alergii nebo bronchiálním astmatu v anamnéze pacienta.

Respirační toxicita

Během léčby kotrimoxazolem byly hlášeny velmi vzácně závažné případy respirační toxicity, které se někdy rozvinuly do syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Známkou předcházející syndromu akutní respirační tísně může být nástup plicních příznaků, jako jsou kašel, horečka a dyspnoe, ve spojení s radiologickými známkami plicních infiltrátů a zhoršením funkce plic.

V takovém případě je třeba léčbu kotrimoxazolem přerušit a podat odpovídající léčbu.

Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH)

U pacientů léčených kotrimoxazolem byly velmi vzácně hlášeny případy hemofagocytární lymfohistiocytózy. Hemofagocytární lymfohistiocytóza je život ohrožující syndrom patologické imunitní aktivace, který je charakterizován klinickými známkami a příznaky rozsáhlého systémového zánětu (jako jsou horečka, hepatosplenomegalie, hypertriacylglycerolemie, hypofibrinogenemie, vysoká hladina feritinu v séru, cytopenie a hemofagocytóza). Pacienty, u nichž se objeví časné projevy

Strana 4 (celkem 16)

patologické imunitní aktivace, je třeba okamžitě vyšetřit. Je - li diagnostikována hemofagocytární lymfohistiocytóza, je třeba léčbu kotrimoxazolem ukončit.

Starší pacienti

Zvláštní opatrnosti je třeba , pokud se Sumetrolim používá u pacientů v pokročilém věku , protože u starších pacientů jsou nežádoucí účinky častější , zejména u pacientů s po stižením ledvin nebo jater nebo se současnou další medikací . Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou těžké kožní reakce , útlum kostní dřeně a trombocytopenie. Starší pacienti léčení diuretiky, zvláště thiazidy, jsou ke vzniku trombocytopenické purpury náchylnější (viz bod 4.5).

Dávkování je potřeba upravit při poruše funkce ledvin (viz bod 4.2).

U starších pacientů a u pacientů se stávajícím nedostatkem kyseliny listové se mohou vyskytnout hemopoetické nežádoucí účinky , které jsou charakteristic ké pro nedostatek kyseliny listové . U starších pacientů a také u jiných pacientů, u kterých je pravděpodobnost nedostatku kyseliny listové (chronický alkoholismus, pacienti léčení antikonvulzivy, stavy podvýživy a/nebo malabsorpce, renální insuficience), je proto během léčby potřeba zvážit suplementaci kyseliny listov é .

Při dlouhodobém podávání je nutno pravidelně kontrolovat krevní obraz, počet trombocytů, renální a jaterní funkce a močový sediment. Ke zmírnění hematologických účinků lze během léčby podávat kyselinu listovou (v dávkách dostatečných pro daný věk), ale podávání má být zahájeno s opatrností kvůli možnému ovlivnění antimikrobiální účinnosti .

Tyto ne žádoucí účinky mají vyšší incidenc i rovněž u pacientů s AIDS , stejně jako při jiných chronic kých chorobách, jako je porucha funkce jater .

Pacienti s infekcí HIV a Pneumocystis jirovecii :

Kyselina folinová se u těchto pacientů nedoporučuje k prevenci hematologické toxicity sulfamethoxazolu/trimethoprimu z důvodu možného snížení účinnosti léčby (viz bod 4.5). Výjimkou jsou těhotné ženy s touto infekcí, u kterých je potřeba snížit riziko vrozených vad.

Porucha funkce ledvin

P ři poruše funkce ledvin je nutno snížit dávku a doporučuje se v těchto případech monitorovat plazmatick é hladiny (viz bod 4.2).

Hyperkalemie a hyponatremie

Trimethoprim ová složka přípravku Sumetrolim m ůž e způsobit hyperkalemii nebo hyponatremii u pacientů užívajících vysoké dávky. Hyperkalemie se může také objevit u pacientů s poruchou metabolismu draslíku ( např . chronic ká renální insuficience ) nebo u pacientů, kteří současně užívají léky zvyšující hladinu draslíku (viz bod 4.5) .

V takových případech může být nezbytné kontrolovat pravidelně elektrolyt y nebo léčbu ukončit, pokud dojde k hyperkalemii nebo hyponatremii.

Metabolická acidóza

Sulfamethoxazol/trimethoprim byl spojován s výskytem metabolick é acidóz y, v případech, kdy byly vyloučeny jiné možné základní příčiny. Při zvýšeném riziku metabolick é acidózy, zejména při vysokých dávkách nebo při dlouhodobé léčbě, se vždy doporučuje pečlivé sledování příslušných hladin v séru .

Hypoglykemie

Zejména během prvních několika dnů léčby může přípravek vyvolat hypoglykemii , dokonce u pacientů bez dg. diabetes mellitus. Ke vzniku hypoglyke mie jsou zvláště náchylní p acienti s poruchou funkce jater nebo ledvin nebo podvyživení pacienti a rovněž pacienti užívající vysoké dávky .

Krystalurie

Během léčby musí být zajištěn odpovídající příjem alespoň 1,5 litru tekutin z důvodu vyvarování se krystalurii. Riziko krystaluri e se zvyšuje s malnutricí .

Strana 5 (celkem 16)

Další upozorněníPři nedostatku glukoso-6- fosfátdehydrogenázy může přípravek Sumetrolim vyvolat hemol ýzu (viz bod 4.3).

Při tonzilo faryngitidě způsobené beta-hemolytic kým i streptokoky musí být zvoleny přípravky obsahující penicilin, protože tato kombinace bakterie neeradikuje , a proto nemůže zabránit vzniku komplikací, např. revmatické horečky (viz bod 4.2).

Bylo zjištěno, že trimethoprim může zhoršit metabolismus fenylalaninu, ale při vhodném dietním omezení nemá žádný vliv u pacientů s fenylketonurií .

Pokud se objeví silný, dlouhotrvající průjem , je nutno vzít v úvahu možnost pseudomembran ózní kolitidy. Je- li tato diagnóza prokázána, je nutno podávání přípravku Sumetrolim ukončit . V těchto případ ech se podává perorálně metronidazol nebo, pokud není účinný, vankomycin, je- li třeba .

Léčba přípravkem Sumetrolim u pacientů s porfyrií nebo chorobami štítné žlázy vyžaduje zvláštní opatrnost, protože jak trimethoprim, tak sulfamethoxazol mohou navodit relaps nebo exacerbaci těchto chorob.

Vzhledem k tomu, že Sumetrolim m ůže způsobit fotosenzitivitu , je nutno pacienty poučit, aby se během léčby vyvarovali přímému slunci nebo aby používali ochranné oděvy a/nebo fotop r otektivní přípravky .

Opatrnosti je třeba při podávání přípravk u Sumetrolim pacientům trpícím mentální retardací související s chromozomem X , protože nedostate k kyseliny listové může psychomotorickou vývojovou poruchu související s touto chorobou zhoršit .

Pomocné látky

Sumetrolim obsahuje 7,32 g sacharosy ve 12 ml sirupu. Toto je nutno vzít v úvahu u pacientů s cukrovkou. Pacienti s e vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy, malabsorpc í glukosy a galaktosy nebo sacharázo - isomaltázov ou deficienc í nemají tento přípravek užívat . V případě léčby delší než dva týdny může být sirup škodlivý pro zuby.

Tento léčivý přípravek obsahuje Ponceau 4R (E 124) jako azobarvivo, které může způsobit alergické reakce.

Tento léčivý přípravek obsahuje methylparaben (E 218), který může způsobit alergické reakce

( pravděpodobně zpožděné ).

Tento léčivý přípravek obsahuje 1,175 mg alkoholu (ethanolu) v jednom ml. Množství alkoholu ve

12 ml tohoto léčivého přípravku odpovídá méně než 1 ml piva nebo 1 ml vína. Takto m alé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pokud jde o chemickou strukturu, jsou sulfonamid ové deriv á t y blízce příbuzné strumigenním látkám , diuretik ů m ( např . acetazolamidu, thiazid ům ) a peror á l ním antidiabetik ů m. Mezi těmito sloučeninami existuje možnost zkřížených hypersenzitirv ních reakcí . Vzácně se u pacientů léčených sulfonamidy může vyskytnout zvýšená diuréza a/nebo hypoglykemie (viz bod 4.4).

Diuretika (thiazidy)

Starší pacienti léčení diureti ky, zejména pacienti užívající thiazid y, jsou více predispo nováni k trombocytopenic ké purpu ře (viz bod 4.4).

Antikoagulancia

Sumetrolim zesiluje účinky perorálních antikoagulan cií (kumarin ů ). Proto je nutné při podávání přípravku Sumetrolim pacientům léčeným perorálními antikoagulancii pečlivěji sledovat protrombin ový čas a , je- li třeba, dávku antikoagulancia upravit.

Strana 6 (celkem 16)

Fenytoin

Pokud se podává spolu s fenytoinem, prodlužuje Sumetrolim elimina ční poločas fenytoinu o 39 % a snižuje jeho metabolickou clearance o 27 %, což by mohlo vést k toxicit ě fenytoinu . Jsou-li tyto dva přípravky podávány současně, doporučuje se pečlivé monitor ování k linic kých symptom ů a hladin fenytoinu v krvi.

Methotrexát

Prostřednictvím snížení vazby na proteiny a ovlivněním ren á l ního transportu mohou sulfonamidy zvýšit plaz matickou koncentraci volného met h otrexátu a závažně zvýšit riziko toxicity. Ke snížení rizika hemopoetických nežádoucích účinků lze zvážit suplementaci kyseliny listov é .

Cyklosporin

Pacienti s transplantovanou ledvinou léčení cyklosporinem mohou mít během léčby přípravkem

Sumetrolim přechodně zhoršené rená l ní funkce.

Digoxin

Zejména u starších pacientů může současné podávání přípravku Sumetrolim a digoxin u zvyšovat sérové koncentrace dioxinu, a proto může být nutné monitorovat sérové hladiny digoxinu .

Nesteroidní antirevmatika

Indometacin a další nesteroidní antirevmatika mohou zvyšovat koncentrace sulfonamid ové složky .

Pyrimethamin

Sporadicky lze u pacientů léčených přípravkem Sumetrolim , kteří rovněž užívají více než 25 mg pyrimethaminu týdně k profylaxi malárie, pozorovat megaloblastickou ané mii.

Tricyklická antidepresiva

Sumetrolim m ůže snižovat účinnost tricyklic kých antidepresiv.

Perorální antidiabetika

Stejně jako v případě jiných sulfonamid ů Sumetrolim rovněž zvyšuje účinnost perorálních antidiabetik , a proto je nutno během podávání přípravku Sumetrolim pečlivěji sledovat metabolismus sacharidů .

Repaglinid

Trimethoprim v dávce 160 mg dvakrát denně způsobuje 61% zvýšení expozice repaglinidu u zdravých dobrovolníků inhibicí jeho metabolismu, což může vést k hypoglykemii. Pacienti s touto kombinací mají být pečlivě sledováni.

Zidovudin

V některých případech může současná léčba zidovudinem zvýšit riziko nepříznivých hematologických účinků přípravku Sumetrolim. Je - li současná léčba nezbytná, je třeba zvážit sledování hematologických parametrů.

Lamivudin

Podávání 160 mg trimethoprimu a 800 mg sulfamethoxazolu způsobuje trimethoprimová složka 40% zvýšení expozice lamivudinu. Lamivudin nemá žádný účinek na farmakokinetiku trimethoprimu nebo sulfamethoxazolu.

Rifampicin

P odání 600 mg rifampicinu za den vedlo po 12 dnech ke snížení AUC pro trimethoprim a

0-24 sulfamethoxazol o 47 %, resp. 23 %. Důvodem je zkrácení plazmatického poločasu obou látek . Toto zkrácení plazmatického poločasu nemusí mít vždy klinický význam, záleží na potřebných hladinách sulfamethoxazolu/trimethoprimu.

Současné podávání trimethoprimu a různých látek ( např . amantadinu a prokainamidu ), které jsou při fyziologické m pH kationaktivní a jsou částečně elimin ovány tubul á r ní se krecí , může zvyšovat koncentraci každé ze společně podávaných sloučenin , z důvodu kompetitivní inhibice tubulární sekrece.

Strana 7 (celkem 16)

Hyperkalemie

Současné podávání trimethoprimu se spironolaktonem (kalium šetřící diuretikum), ACE inhibitory, blokátory receptorů pro angiotensin může vést k významné hyperkal emii.

Kyselina folinová

Ukázalo se, že suplementace kyselinou folino vou ovlivňuje antimikrobiální účinnost sulfa methoxazolu/trimethoprimu. To bylo pozorováno při profylaxi a léčbě pneumonie způsobené patogenem Pneumocystis jirovecii (viz bod 4.4).

Azathioprin

Existují protichůdné klinické údaje o interakcích mezi azathioprinem a sulfamethoxazolem/trimethoprimem, které vedly k závažným hematologickým abnormalitám.

Laborator ní testy

Trimethoprim ová složka kombinace může interfer ovat se stanovením methotrex á t u, pokud se při stanovení kompetitivní vazby na proteiny používá dihydrofol átreduktáza .

Sumetrolim m ůže interfer ovat se stanovením k reatinin u prováděným Jaffeho alkalickou pikr á tovou reakcí . Tato interference zvyšuje hodnoty testu o asi 10 %.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Sulfa methoxazol a trimethoprim procházejí placentou a nebyla stanovena jejich bezpečnost u těhotných žen. Případové studie prokázaly, že může existovat spojitost mezi expozicí antagonistům folátů a vrozenými vadami u člověka. Trimethoprim je antagonista folátů a při studiích na zvířatech obě sloučeniny prokazatelně vyvolávaly abnormality plodu (viz bod 5.3). Vzhledem k tomu, že obě složky přípravku působí na metabolismus kyseliny listové, je třeba se podávání přípravk u Sumetrolim vyvarovat během celého těhotenství, ledaže by se mělo za to, že očekávané přínosy léčby převáží riziko poškození plodu . Je- li podávání přípravku Sumetrolim nezbytné, je třeba zvážit doplnění folátů .

Sulfamethoxazol soupeří s bilirubinem o vazebná místa na albuminech plazmy. Pokud je Sumetrolim podáván matce před porodem, významná koncentrace léku z matčina organizmu se udržuje po několik dnů u novorozence a existuje riziko vyvolání nebo zhoršení hyperbilirubin emie, teoreticky s možností vzniku jádrového ikteru. Teoretické riziko vzniku jádrového ikteru je obzvláště závažné u dětí se zvýšeným rizikem výskytu hyperbilirubin emie, zvláště u předčasně narozených a u narozených s deficitem glukoso-6- fosfát d ehydrogenázy .

Kojení

Obě složky přípravku Sumetrolim se vylučují do mateřského mléka .

Matkám v pozdní fázi těhotenství a při kojení nemá být Sumetrolim podáván, zvláště pokud je u matky nebo novorozence vyšší riziko vzniku hyperbilirubin e mie. Podávání přípravku Sumetrolim je dále třeba se vyhnout u novorozenců a kojenců mladších osmi týdnů kvůli predispozici malých dětí k hyperbilirubinemii.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje naznačující, že by tato kombinace mohla ovlivnit schopnost pacienta řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje.

Navíc z farmakologie léku nelze předvídat škodlivý účinek na tyto činnosti. Nicméně při zvažování schopnosti pacienta obsluhovat stroje je třeba mít na paměti klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků přípravku Sumetrolim.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Strana 8 (celkem 16)

Tato kombina ce je obvykle dobře snášena , pokud se používá v doporučených dávkách . Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou gastrointestinální problémy , alergické kožní reakce , bolest hlavy, kandidov é infekce a hyperkalemie . Velmi vzácně se mohou objevit závažné, potenciálně život ohrožující nežádoucí účinky, jako je Stevensův - Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom (toxická epidermální nekrolýza), fulminantní nekróza jater, selhání ledvin, agranulocytóza, aplastická anémie, závažné hypersenzitivní reakce a léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), s neznámou frekvencí výskytu během léčby (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Strana 9 (celkem 16)

Strana 10 (celkem 16)

1 V případě deficitu glukoso-6- fosfát dehydrogenázy může léčba vyvolat hemolytickou anémii.

2 Většina hematologických změn má obvykle mírný průběh a pomíjí po ukončení léčby. Většina změn probíhá bez klinických projevů, ačkoli v ojedinělých případech se může změnit v těžký stav, zvláště u pacientů vyššího věku s poruchami funkcí jater nebo ledvin a nedostatkem kyseliny listové. Vyskytla se úmrtí u rizikových pacientů, a proto je nutné jejich důkladné monitorování. Stávající nedostatek kyseliny listové a vitaminu B jsou predisponujícími faktory anémie, megaloblastické hemopoé zy a

12 neutropenie.

Trombocytopenie se může vyvinout prostřednictvím několika mechanismů, včetně reakce zprostředkované imunitními buňkami proti trombocytům (léky indukovaná imunitní trombocytopenie -

DITP ) nebo prostřednictvím nedostatku folátu způsobeného inhibicí enzymu dihydrofolátreduktázy.

3 Může se vyskytnout hyperkal emie a hyponatre mie, převážně u pacientů léčených vysokými dávkami přípravku Sumetrolim a u pacientů s AIDS.

4 V souvislosti se sulfamethoxazolem a trimethoprimem byly hlášeny případy oběhového šoku, často doprovázeného horečkou a nereagujícího na standardní léčbu hypersenzitivity, a to zejména u imunokompromitovaných pacientů.

5 Kašel, dušnost a plicní infiltrace mohou být časnými indikátory respirační hypersenzitivity , která, i když velmi vzácně , byla fatální .

Strana 11 (celkem 16)

6. Cholestatická žloutenka a nekróza jater mohou být fatální.

7. Mírnou nefrotoxicitu této kombinace lze přisoudit sulfamethoxazolové složce. Toxicita se může objevit na základě stávající poruchy funkce ledvin a projevuje se jako zvýšení močoviny a kreatininu a jako intersticiální nefritida. Aby se zabránilo krystalurii, doporučuje se hojný příjem tekutin.

U HIV pozitivních pacientů, kteří dostávali sulfamethoxazol/trimethoprim k profylaxi nebo léčbě PJP se nežádoucí účinky vyskytují častěji. Nejčastěji byly zaznamenány kožní vyrážky, horečka, nauzea, zvracení, t rombocytopenie, neutropenie, anémie, zvýšení hladin aminotransferáz, a častěji než v běžné populaci se vyskytovala také rhabdomyolýza.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Příznaky

Možné symptom y předávkování : bolest hlavy, nauzea, vomitus, anorexie, kolika, poruchy vidění , mentální poruchy, konfuze, horečka , petechie, purpura, ikterus, útlum kostní dřeně . Hemopoetické p oruchy se obvykle objeví později . Může se rovněž vyskytnout h ematurie, krystalurie a anurie.

Léčba

Kromě symptomatic ké léčby se doporučuje indukované zvracení, výplach žaludku a forsírovaná diuréza . Alkalizace moči může usnadnit eliminaci sulfamethoxazolu, ale může snížit eliminaci trimethoprimu. Tuto kombinaci nelze odstranit peritone á l ní dial ýzou , lze ji však částečně odstranit hemodial ýzou . Hypersenzitiv ní rea kce je nutno léčit steroidy.

V případě útlumu kostní dřeně způsobeného dlouhodobým podáváním vysokých dávek přípravku

Sumetrolim lze podávat 5-15 mg leukovorinu denně, dokud nedojde k normalizaci hemopo é zy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamic ké vlastnosti

Farmakoterapeutic ká skupina : kombinace sulfonamid ů a trimethoprimu včetně deriv á t ů .

ATC kód : J01EE01

Mechanism us účinku

Sumetrolim je kombina cí antibakteri á l ního přípravku s bakteriostatic kými nebo, v závislosti na okolnostech, baktericid ními účinky v důsledku synergie obou jeho složek , sulfamethoxazolu a trimethoprimu. Obě tyto účinné složky blokují dva po sobě jdoucí kroky biosyntézy kyseliny listové v bakteriích a inhib ují biosynt ézu nukleových kyselin a proteinů . Prostřednictvím k ompetitiv ní inhibice sulfamethoxazol inhibuje inkorporaci kyseliny paraaminobenzo ové, životně důležité sloučenin y pro mikroorganismy, a inhibuje dihydrofol átsyn te tázu . Trimethoprim selektiv ně inhibuje dihydrofol átreduktázu , což je enzym k onvert ující kyselinu dihydrofolovou na kyselinu tetrahydrofolovou. Jde o selektivní účinek, protože afinita trimethoprimu k bakteri á l ní dihydrofol átreduktáze je několikanásobně (105) vyšší než k lidskému enzymu, a protože lidský

Strana 12 (celkem 16)

organism us je schopen přijímat kyselinu listovou a kyselinu folinovou z prostředí, kdežto mikroorganismy si tyto sloučeniny musí syntetizovat samy . In vitro se tudíž bakteriostatic ké koncentrace samostatně aplikovaných složek stávají při použití v kombinaci baktericid ní mi. Tato kombina ce snižuje riziko rozvoje rezistence, i když vznik pla z midové rezistence je možný .

Antibakteri á l ní účinky se projevují u širokého spektra g rampozitiv ních a gramnegativ ních bakteri í a také u protozoí .

Mechanismus resistence

Rezistence k trimethoprimu/sulfamethoxazolu může být založena na jednom z následující ch mechanismů:

• Hlavním mechanismem re z istence je vytvoření změněných cílových enzymů (dihydropteroát syntetázy a dihydrofolátreduktázy), se sníženou afinitou k léčivým látkám (sulfamethoxazolu a trimethoprimu). Změna cílových enzymů vzniká jako výsledek různých mutací nebo může být zprostředkována plasmidy .

• Nadprodukce nemodifikovaných cílových enzymů může taktéž vést k rezistenci.

• Může docházet ke snížení schopnosti penetrace do bakteriální buňky (snížení permeability cílových bakteriálních buněk).

Hrani ční hodnoty podle EUCAST

Enterobacteriaceae : S≤ 2 R>4

S. maltophilia : S≤ 4 R>4

Acinetobacte r: S≤ 2 R> 4

Staphylococcus: S≤ 2 R>4

Enterococcus: S≤ 0,03 2 R>1

Streptococcus A, B, C a G: S≤ 1 R>2

Streptococcus pneumoniae : S≤ 1 R>2

Hemophilus influenzae : S≤ 0,5 R>1

Moraxella catarrhalis : S≤0,5 R >1

Listeria monocytogenes: S≤0,06 R >0,06

Pasteurella multocida: S≤0,25 R >0,25

S = citlivý, R = rezistentní.

Trimethoprim : sulfamethoxazol v poměru 1:19. Hraniční hodnoty jsou vyjádřeny jako koncentrace trimethoprimu.

Antibakteriální spektrum:

Běžně citlivé druhy:

Grampozitiv ní mikroorganismy:

Listeria monocytogenes,

Nocardia asteroides,

Staphylococcus aureus (v 90 %), koagul áza negativ ní stafylokoky.

Gramnegativ ní mikroorganismy:

Aeromonas spp.,

Bordetella pertussis,

Escherichia coli (v 70 %) ,

Klebsiella spp.,

Morganella morganii,

Proteus spp.,

Burkholderia ( dříve Pseudomonas) cepacia, Burkholderia ( dříve Pseudomonas) pseudomallei,

Vibrio cholerae,

Yersinia enterocolitica (v 90 %) ,

Stenotrophomonas ( dříve Xanthomonas) maltophilia.

Jiné mikroorganismy :

Strana 13 (celkem 16)

Isospora belli,

Plasmodium spp.,

Pneumocystis jirovecii (carinii),

Toxoplasma gondii.

Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence :

Grampozitivní mikroorganismy:

Streptokoky v četně Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Gramnegativní mikroorganismy:

Brucella spp.,

Enterobacter spp.,

Haemophilus ducrey

Haemophilus influeanzae

Moraxella catarrhalis,

Serratia marcescens,

Shigella spp.

Rezistent ní mikroorganismy:

Grampozitivní mikroorganismy:

Mycobacterium tuberculosis

Enterococcus faecalis

Gramnegativní mikroorganismy:

Bartonella henselae

Chlamydia trachomatis

Mycoplasma spp.,

Pseudomonas aeruginosa,

Treponema pallidum.

Tato kombinace je jen málo účinná proti anaerob ním bakteri ím a není účinná proti anaerob ním druhům norm á l ní střevní flóry .

5.2 Farmakokinetic ké vlastnosti

Absorpce

Obě složky přípravku Sumetrolim mají podobnou f armakokinetiku. T ato podobnost umožňuje kombinovanou aplikaci těchto dvou léčivých látek . Obě léčivé látky mají dobrou perorální absorpci , z gastrointestinálního traktu se absorbuje asi 90 % trimethoprimu a asi 80 % sulfamethoxazolu.

Distribuce

Maxim ální plazmatick é koncentrace každé složky se dosáhne za 1 − 4 ho diny po perorálním podání .

Vazba na plazma tické proteiny je 42 − 46 % u trimethoprimu a 66 % v případě sulfamethoxazolu.

Terapeutic ký účinek lze při pisovat volné frakci . Současné požití jídla snižuje AUC trimethoprimu o asi

20 %. Kombina ce vykazuje dobrou distribuci do tkání , z dánlivý distribuční objem dosahuje 69 až

133 litr ů u trimethoprimu a 10 až 16 litr ů u sulfamethoxazolu. T káňové hladiny a k oncentrace v různých tělesných tekutinách jsou pod o bné koncentracím v séru . Obě složky prostupují hematoencefalickou bariérou , placent ou a obě lze detekovat v mozkomíšní m moku , středním uchu, vaginální tekutině, sputu, žluči a trimethoprim rovněž v bronchi á l ním sekretu . Obě složky přípravku Sumetrolim se vylučují do mateřského mléka .

Biotransformace

Obě složky kombinace jsou primárně metaboliz ovány v játrech .

Eliminace

Léčivé látky a jejich metabolity se vylučují ledvinami (glomerul á r ní filtra cí a tubul á r ní se krecí );

koncentrace v moči jak trimethoprimu, tak sulfamethoxazo lu jsou vyšší než koncentrace v krvi.

Elimina ční poločas trimethoprimu je 10 − 12 hodin, zatímco eliminační poločas sulfamethoxazolu je

Strana 14 (celkem 16)

9 − 12 hodin. Asi 80 % podané dávky trimethoprimu a asi 30 % podané dávky sulfamethoxazolu se vyloučí nezměněno močí . Měřitelné hladiny v krvi lze pro obě sloučeniny nalézt 24 ho din po dávce .

Malá frakce molekul se vylučuje žlučí . Ani jednu ze složek nelze odstranit peritone á l ní dial ýzou , obě však lze částečně odstranit hemodial ýzou .

Pediatrická populace

Farmakokinetika obou léčivých látek přípravku Sumetrolim, trimethoprimu a sulfamethoxazolu, je u pediatrické populace s normální funkcí ledvin závislá na věku. Eliminace trimethoprimu a sulfamethoxazolu je snížena u novorozenců a během prvních dvou měsíců života, poté obě látky, trimethoprim a sulfamethoxazol, vykazují vyšší eliminaci s vyšší tělesnou clearance a kratším eliminačním poločasem. Rozdíly jsou nejvýraznější u malých dětí (>1,7 měsíce až 24 měsíců) a klesají s přibývajícím věkem v porovnání s ma lými dětmi (1 rok až 3,6 roku), většími dětmi (7,5 roku až

<10 let) a dospělými (viz bod 4.2)

Starší pacienti

Sulfamethoxazol má nižší ren á l ní clearance.

Chronické porucha funkce ledvin

Při chronické poruše funkce ledvin (clearance kreatininu pod 25 ml/min) se elimina ční poločas obou sloučenin prodlužuje (20 − 30 hodin).

5.3 P ředklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Trimethoprim a sulfamethoxazol podávané ve vyšších než terapeutických dávkách potkanům způsobily rozštěp patra a jiné malformace plodu charakteristické pro antagonisty kyseliny listové. Těmto účinkům trimethoprimu lze zabránit suplementací kyseliny listové potravou. U králíků způsobily vysoké dávky trimet hoprimu zvýšené ztráty plodu.

Dlouhodobé testy k ancerogenity nebyly s kombinací trimethoprimu a sulfamethoxazolu prov ádě ny.

V Amesově testu b ylo prok ázáno, že t rimethoprim nemá mutagen ní účink y. V periferních leukocytech pacientů užívajících 320 mg trimethoprimu a 1600 mg sulfamethoxazol u denně po dobu 112 d ní nebyly detekovány žádné chromo z omální aberace .

6. FARMACEUTIC KÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ponceau 4R (E124), methylparaben (E218), an ýzový líh , xanthan ová klovatina, sacharosa, čištěná voda .

6.2 Inkompatibility

N euplatňuje se .

6.3 Doba použ itelnosti

3 roky.

Po prvním otevření: 3 měsíce.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chr áněn před světlem .

Strana 15 (celkem 16)

Po prvním otevření může být sirup používán až 3 měsíce.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Lahvička z hnědého skla třídy III s bílým hliníkovým šroubovacím uzávěrem s těsnící vložkou, polypropyle nová kalibrovaná 5ml odměrka, krabička.

Velikost balení: 100 ml.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

V ýdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis .

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC

1106 Budape šť, Keresztúri út 30 -38.

M aďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

42/756/92-S/C

9. DAT UM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18.12.1992

Datum posledního prodloužení registrace: 6.9.2017

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 7. 2025

Strana 16 (celkem 16)