Syltezib

SPC232496

sp.zn. sukls92782/2026

SOUHRN ÚDAJ Ů O P ŘÍ PRAVKU

1. NÁZEV P ŘÍ PRAVKU

Syltezib 4 mg tvrdé tobolky

Syltezib 10 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLO Ž ENÍ

Syltezib 4 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinib- besilát, což odpovídá 4 mg lenvatinibu.

Syltezib 10 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinib- besilát, což odpovídá 10 mg lenvatinibu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Syltezib 4 mg tvrdé tobolky

Tvrdá tobolka velikosti 4 (přibližně 14,3 mm) s karamelovým neprůhledn ým těl em a karamelovým neprůhledným víčkem, s potiskem „L7VB“ nad „4“.

Syltezib 10 mg tvrdé tobolky

Tvrdá tobolka velikosti 4 (přibližně 14,3 mm) se sytě žlut ým neprůhledn ým těl em a karamelovým neprůhledným víčkem, s potiskem „L7VB“ nad „10“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

P ří pravek Syltezib je indikován k l éč b ě dosp ě lých pacient ů s pokro č ilým karcinomem ledvin ( renal cell carcinoma, RCC):

• v kombinaci s pembrolizumabem v první linii l éč by (viz bod 5.1).

• v kombinaci s everolimem po jedné p ř edcházející l éč b ě cílené na vaskulární endoteliální r ů stový faktor ( vascular endothelial growth factor , VEGF) (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a zp ů sob podání

L éč bu má zahajovat a vést léka ř se zku š enostmi s onkologickou léčbou .

Dávkování

Syltezib v kombinaci s pembrolizumabem v první linii léčby

Doporu č ená dávka lenvatinibu je 20 mg (dv ě 10mg tobolky) peroráln ě jednou denn ě v kombinaci s pembrolizumabem bu ď 200 mg ka ž dé 3 týdny, nebo 400 mg ka ž dých 6 týdn ů podávaném ve form ě intravenózní infuze po dobu 30 minut. Denní dávka lenvatinibu má být upravena dle pot ř eby podle plánu ří zení dávky/toxicity. L éč ba lenvatinibem má pokra č ovat do progrese onemocn ě ní nebo nep ř ijatelné toxicity. L éč ba pembrolizumabem má pokra č ovat do progrese onemocn ě ní, nep ř ijatelné toxicity nebo po maximální délku l éč by, jak je uvedeno pro pembrolizumab.

Úplné informace týkající se dávkování pembrolizumabu jsou dostupné v souhrnu údaj ů o p ří pravku

(SmPC) pembrolizumabu.

Syltezib v kombinaci s everolimem jako druhá linie léčby

Doporu č ená denní dávka lenvatinibu je 18 mg (jedna 10mg tobolka a dv ě 4mg tobolky) peroráln ě jednou denn ě v kombinaci s 5 mg everolimu jednou denn ě . Denní dávky lenvatinibu a, pokud je to nezbytné, everolimu mají být upraveny dle pot ř eby podle plánu ří zení dávky/toxicity.

Úplné informace týkající se dávkování everolimu jsou dostupné v SmPC everolimu.

Vynechá-li pacient dávku lenvatinibu a nebude-li ji moci u ží t v pr ů b ě hu 12 hodin, musí tuto dávku vynechat a dal ší dávku u ží t v obvyklé dob ě podání.

L éč ba má pokra č ovat tak dlouho, dokud p ř etrvává klinický p ří nos nebo dokud se neobjeví neakceptovatelná toxicita.

Úprava dávkování a ukončení léčby lenvatinibem

Zvládnutí ne žá doucích úč ink ů m ůž e vy ž adovat p ř eru š ení l éč by, úpravu dávkování nebo ukon č ení l éč by lenvatinibem (viz bod 4.4). Lehké a ž st ř edn ě t ěž ké ne žá doucí úč inky (nap ř . 1. nebo 2. stupe ň ) zpravidla vy ž adují p ř eru š ení l éč by lenvatinibem pouze v p ří pad ě , ž e pacient l éč bu netoleruje ani po její optimalizaci. Záva ž né (nap ř . 3. stupe ň ) nebo netolerovatelné ne žá doucí úč inky vy ž adují p ř eru š ení l éč by lenvatinibem, dokud se stav nezlep ší na 0. a ž 1. stupe ň nebo výchozí stav.

P ř ed jakýmkoliv p ř eru š ením l éč by nebo sn íž ením dávky lenvatinibu má být zahájena optimální l éč ba nauzey, zvracení a pr ů jmu; gastrointestinální toxicitu je t ř eba aktivn ě l éč it, aby se sn íž ilo riziko rozvoje poruchy funkce ledvin nebo renálního selhání (viz bod 4.4).

P ř i toxicit ě související s u ží váním lenvatinibu (viz tabulka 2) se po odezn ě ní/zlep š ení ne žá doucích úč ink ů na 0. a ž 1. stupe ň nebo výchozí stav má v l éč b ě pokra č ovat sn íž enou dávkou lenvatinibu tak, jak je uvedeno v tabulce 1.

Pokud se pou ží vá v kombinaci s pembrolizumabem, má se l éč ba jedním nebo ob ě ma l éč ivými p ří pravky podle pot ř eby p ř eru š it. Podle pot ř eby se má podávání lenvatinibu p ř eru š it, ukon č it nebo sn íž it jeho dávku. L éč bu pembrolizumabem p ř eru š te nebo ukon č ete v souladu s pokyny v SmPC pembrolizumabu. Sn íž ení dávky pembrolizumabu se nedoporu č uje.

P ř i toxicit ě , u které se p ř edpokládá, ž e má spojitost s u ží váním everolimu, má být l éč ba p ř eru š ena, dávkování sn íž eno na u ží vání obden nebo má být l éč ba zcela ukon č ena (viz doporu č ení pro úpravu dávky týkající se specifických ne žá doucích úč ink ů v SmPC everolimu).

P ř i toxicit ě , u které se p ř edpokládá, ž e má spojitost s u ží váním lenvatinibu i everolimu, se má sni ž ovat nejprve dávka lenvatinibu (viz tabulka 1) a pak everolimu.

Ve š kerou l éč bu je nutné ukon č it v p ří pad ě ž ivot ohro ž ujících reakcí (nap ř . 4. stupe ň ) s výjimkou laboratorních abnormalit, které byly posouzeny jako ž ivot neohro ž ující, a v tom p ří pad ě je lze zvládnout stejn ě jako záva ž né reakce (nap ř . 3. stupe ň ).

Stupn ě se zakládají na obecných terminologických kritériích Národního institutu pro zhoubné nádory

( National Cancer Institute, NCI) definujících ne žá doucí úč inky ( Common Terminology Criteria for

Adverse Events, CTCAE).

Zvl áš tní populace

Informace týkající se klinické zku š enosti s kombinovanou l éč bou lenvatinibem a pembrolizumabem jsou uvedeny v bodu 4.8.

Zdá se, ž e pacienti ve v ě ku od 65 let s hypertenzí na po čá tku l éč by nebo s poruchou funkce ledvin mají sn íž enou toleranci lenvatinibu (viz bod 4.8).

Pro v ě t š inu ze zvl áš tních populací nejsou dostupné údaje týkající se kombinace lenvatinibu a everolimu. Následující informace jsou odvozeny z klinických zku š eností p ř i podávání lenvatinibu v monoterapii u pacient ů s diferencovaným karcinomem š títné ž lázy ( differentiated thyroid carcinoma –

DTC; viz SmPC lenvatinibu v indikaci difwrwncovaný karcinom štítné žlázy, hepatocelulární karcinom a karcinom endometria).

U v š ech ostatních pacient ů , kte ří nemají t ěž kou poruchu funkce jater nebo ledvin (viz n íž e), se má l éč ba zahájit doporu č enou dávkou 20 mg lenvatinibu denn ě s pembrolizumabem nebo 18 mg lenvatinibu s 5 mg everolimu jednou denn ě , jak je indikováno, a následn ě má být dávka upravena v závislosti na individuální sn áš enlivosti.

Pacienti s hypertenzí

P ř ed zahájením l éč by lenvatinibem je nutné zajistit adekvátní kontrolu krevního tlaku a v pr ů b ě hu l éč by jej pravideln ě kontrolovat (viz body 4.4 a 4.8).

Pacienti s poruchou funkce jater

O podávání kombinace lenvatinibu s pembrolizumabem pacient ů m s poruchou funkce jater jsou dostupné pouze omezené údaje. U pacient ů s lehkou ( třída A dle Childa a Pugha ) nebo st ř edn ě t ěž kou

( třída B dle Childa a Pugha ) poruchou funkce jater není nutná podle funkce jater žá dná úprava po čá te č ní dávky této kombinace. U pacient ů s t ěž kou ( třída C dle Childa a Pugha ) poruchou funkce

jater je doporu č ená po čá te č ní dávka lenvatinibu 10 mg u ží vaná jednou denn ě . Dávkování pro pacienty s poruchou funkce jater naleznete v SmPC pembrolizumabu. M ůž e být nezbytná dal ší úprava dávkování v závislosti na individuální sn áš enlivosti. Tato kombinace se má pou ží vat u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce jater pouze v p ří pad ě , ž e p ř edpokládaný p ří nos l éč by p ř ev áží nad riziky (viz bod 4.8).

Nejsou dostupné údaje týkající se podávání kombinace lenvatinibu s everolimem pacient ů m s poruchou funkce jater. U pacient ů s lehkou ( třída A dle Childa a Pugha ) nebo st ř edn ě t ěž kou ( třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater není nutná žá dná úprava po čá te č ní dávky této kombinace podle funkce jater. U pacient ů s t ěž kou ( třída C dle Childa a Pugha ) poruchou funkce jater je doporu č ená po čá te č ní dávka lenvatinibu 10 mg u ží vaná jednou denn ě v kombinaci s dávkou everolimu doporu č enou pro pacienty s t ěž kou poruchou funkce jater dle souhrnu údaj ů o p ří pravku pro everolimus. M ůž e být nezbytná dal ší úprava dávkování v závislosti na individuální sn áš enlivosti. Tato kombinace se má pou ží vat u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce jater pouze v p ří pad ě , ž e p ř edpokládaný p ří nos l éč by p ř ev áží nad riziky (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacient ů s lehkou nebo st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce ledvin není nutná žá dná úprava po čá te č ní dávky podle funkce ledvin. U pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin je doporu č ená po čá te č ní dávka 10 mg lenvatinibu u ží vaná jednou denn ě . Dávkování pro pacienty s poruchou funkce ledvin naleznete v SmPC pembrolizumabu nebo everolimu. M ůž e být nezbytná dal ší úprava dávkování v závislosti na individuální sn áš enlivosti. Nebyly provedeny studie u pacient ů v terminálním stadiu renálního onemocn ě ní, a proto se pou ží vání lenvatinibu u t ě chto pacient ů nedoporu č uje (viz bod 4.8).

Starší p opulace

Není nutná žá dná úprava po čá te č ní dávky podle v ě ku. O pou ží vání tohoto p ří pravku u pacient ů ve v ě ku ≥ 75 let jsou dostupné pouze omezené údaje (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Bezpe č nost a úč innost lenvatinibu u d ě tí ve v ě ku od 2 do < 18 let nebyly stanoveny. V sou č asnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základ ě nelze u č init žá dná doporu č ení ohledn ě dávkování.

Z d ů vodu bezpe č nostních rizik identifikovaných ve studiích na zv íř atech se lenvatinib nemá pou ží vat u d ě tí ve v ě ku do 2 let (viz bod 5.3).

Etnický původ

Není nutná žá dná úprava po čá te č ní dávky podle etnického p ů vodu (viz bod 5.2). V sou č asnosti dostupné údaje jsou popsány v bodu 4.8.

Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 60 kg

Není nutná žá dná úprava po čá te č ní dávky podle t ě lesné hmotnosti. O l éč b ě lenvatinibem v kombinaci s everolimem u pacient ů s RCC a s t ě lesnou hmotností ni žší ne ž 60 kg jsou dostupné pouze omezené údaje (viz bod 4.8).

Stav výkonnosti

Pacienti se skóre ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) o hodnot ě 2 nebo vy šší byli vylou č eni z RCC studie 205 (viz bod 5.1). Pacienti s KPS ( Karnofsky Performance Status ) < 70 byli ze studie 307 (CLEAR) vylou č eni. P ří nos a rizika l éč by nebyly u t ě chto pacient ů hodnoceny.

Zp ů sob podání

Lenvatinib je ur č en k perorálnímu podání. Tobolky se mají u ží vat s jídlem nebo bez jídla ka ž dý den p ř ibli ž n ě ve stejnou denní dobu (viz bod 5.2). Pe č ovatelé nesmí tobolky otevírat, aby se zabránilo jejich opakované expozici obsahu tobolky.

Tobolky lenvatinibu lze spolknout celé a zapít vodou. U pacientů s obtížemi při polykání mají být použity jiné léky obsahující lenvatinib.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na l éč ivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bod ě 6.1.

Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvl áš tní upozorn ě ní a opat ř ení pro pou ž ití

Hypertenze

U pacient ů l éč ených lenvatinibem byla hl áš ena hypertenze, která se obvykle objevovala v po čá te č ní fázi l éč by (viz bod 4.8). P ř ed zahájením l éč by lenvatinibem je nutné zajistit adekvátní kontrolu krevního tlaku, a pokud je známo, ž e pacient má hypertenzi, má být takový pacient l éč en stabilní dávkou antihypertenziv po dobu alespo ň 1 týdne p ř ed l éč bou lenvatinibem. Byly hl áš eny záva ž né komplikace nedostate č n ě kontrolované hypertenze, v č etn ě aortální disekce. Je d ů le ž ité v č asné zji š t ě ní a úč inná l éč ba hypertenze, aby byla minimalizována pot ř eba p ř eru š it l éč bu a sn íž it dávku lenvatinibu.

S podáváním antihypertenziv se má za čí t, jakmile je potvrzen zv ýš ený krevní tlak. Krevní tlak je t ř eba sledovat po 1 týdnu l éč by lenvatinibem, následn ě ka ž dé 2 týdny po dobu prvních 2 m ě síc ů a poté jednou za m ě síc. Výb ě r antihypertenzní l éč by má být p ř izp ů soben klinické situaci pacienta a má probíhat podle standardní léka ř ské praxe. U pacient ů , kte ří byli d ří ve normotenzní, se má p ř i zji š t ě ní zv ýš eného krevního tlaku za čí t s monoterapií jednou ze t ří d antihypertenziv. U pacient ů , kte ří ji ž u ží vají antihypertenzní l éč ivý p ří pravek, je mo ž né zv ýš it dávku u ží vaného přípravku nebo, pokud je to vhodné, lze p ř idat jeden nebo více přípravků z jiné t ří dy antihypertenziv. V p ří pad ě pot ř eby zahajte l éč bu hypertenze postupem doporu č eným v tabulce 3.

Aneurysmata a arteriální disekce

Pou ží vání inhibitor ů dráhy VEGF u pacient ů s hypertenzí nebo bez hypertenze m ůž e p ř isp ě t k tvorb ě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacient ů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má p ř ed zahájením u ží vání lenvatinibu toto riziko pe č liv ě zv áž it.

Ž eny ve fertilním v ě ku

Ž eny ve fertilním v ě ku musí b ě hem l éč by lenvatinibem a je š t ě jeden m ě síc po jejím ukon č ení pou ží vat vysoce úč innou antikoncepci (viz bod 4.6). V sou č asné dob ě není známo, zda lenvatinib v kombinaci s perorální antikoncepcí zvy š uje riziko tromboembolických p ří hod.

Proteinurie

U pacient ů l éč ených lenvatinibem byla hl áš ena proteinurie, která se obvykle objevovala v po čá te č ní fázi l éč by (viz bod 4.8). Je t ř eba pravideln ě sledovat mno ž ství bílkovin v mo č i. Bude-li testovací prou ž ek indikovat proteinurii ≥ 2+, m ůž e být nutné p ř eru š it l éč bu, upravit dávkování nebo l éč bu zcela ukon č it (viz bod 4.2). U pacient ů l éč ených lenvatinibem byly hl áš eny p ří pady nefrotického syndromu.

L éč ba lenvatinibem se má v p ří pad ě nefrotického syndromu ukon č it.

Porucha funkce ledvin a renální selhání

U pacient ů l éč ených lenvatinibem byla hl áš ena porucha funkce ledvin a renální selhání (viz bod 4.8).

Primárním identifikovaným rizikovým faktorem byla dehydratace a/nebo hypovolemie následkem gastrointestinální toxicity. Gastrointestinální toxicitu je t ř eba aktivn ě l éč it, aby se sn íž ilo riziko rozvoje poruchy funkce ledvin nebo renálního selhání. U pacient ů u ží vajících přípravky p ů sobící na renin-angiotenzin aldosteronový systém je zapot ř ebí dbát opatrnosti vzhledem k mo ž nému vy šší mu riziku akutního renálního selhání p ř i kombinované l éč b ě . M ůž e být nutné p ř eru š it l éč bu, upravit dávkování nebo l éč bu zcela ukon č it (viz bod 4.2).

U pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin je nutné po čá te č ní dávku lenvatinibu upravit (viz body

4.2 a 5.2).

Srde č ní dysfunkce

U pacient ů l éč ených lenvatinibem bylo hl áš eno srde č ní selhání (< 1 %) a sn íž ená ejek č ní frakce levé srde č ní komory (viz bod 4.8). U pacient ů je nutné sledovat klinické p ří znaky nebo známky srde č ní dekompenzace, nebo ť m ůž e být nutné p ř eru š it l éč bu, upravit dávkování nebo l éč bu zcela ukon č it (viz bod 4.2).

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie ( posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

/ syndrom reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie ( reversible posterior leucoencephalopathy syndrome, RPLS)

U pacient ů l éč ených lenvatinibem byl hl áš en PRES (rovn ěž známý jako RPLS) (< 1 %; viz bod 4.8).

PRES je neurologická porucha, která se m ůž e projevovat bolestmi hlavy, epileptickými záchvaty, letargií, zmateností, zm ě n ě nou mentální funkcí, slepotou a jinými poruchami vid ě ní nebo neurologickými poruchami. M ůž e být p ří tomna lehká a ž t ěž ká hypertenze. Pro potvrzení diagnózy

PRES je nutné vy š et ř ení pomocí magnetické rezonance. Je nutné zajistit adekvátní kontrolu krevního tlaku (viz bod 4.4, Hypertenze). U pacient ů se známkami nebo p ří znaky PRES m ůž e být nutné p ř eru š it l éč bu, upravit dávkování nebo l éč bu zcela ukon č it (viz bod 4.2).

Hepatotoxicita

Ne žá doucí úč inky související s játry, které byly nej č ast ě ji hl áš eny u pacient ů l éč ených lenvatinibem, zahrnovaly zv ýš ení alaninaminotransferázy, zv ýš ení aspartátaminotransferázy a zv ýš ení bilirubinu v krvi. U pacient ů l éč ených lenvatinibem bylo hl áš eno selhání jater a akutní hepatitida (< 1 %; viz bod

4.8). P ří pady selhání jater byly zpravidla hl áš eny u pacient ů s progresivními jaterními metastázami.

Funk č ní jaterní testy je nutné sledovat p ř ed zahájením l éč by, následn ě ka ž dé 2 týdny po dobu prvních

2 m ě síc ů a poté v pr ů b ě hu l éč by jednou za m ě síc. V p ří pad ě hepatotoxicity m ůž e být nutné p ř eru š it l éč bu, upravit dávkování nebo l éč bu zcela ukon č it (viz bod 4.2).

U pacient ů s t ěž kou poruchou funkce jater je nutné po čá te č ní dávku lenvatinibu upravit (viz body 4.2 a 5.2).

Arteriální tromboembolie

U pacient ů l éč ených lenvatinibem byla hl áš ena arteriální tromboembolie (cévní mozková p ří hoda, tranzitorní ischemická ataka a infarkt myokardu) (viz bod 4.8). Lenvatinib nebyl hodnocen u pacient ů , u kterých se vyskytla arteriální tromboembolie v p ř edcházejících 6 m ě sících, a proto je t ř eba jej u takových pacient ů pou ží vat s opatrností. Rozhodnutí o l éč b ě má vycházet z posouzení p ří nos ů a rizik u ka ž dého pacienta. L éč ba lenvatinibem se má ukon č it po arteriální trombotické p ří hod ě .

Krvácení

Záva ž né krvácení související s nádorem, v č etn ě fatálních hemoragických p ří hod, se objevilo v klinických studiích a bylo hl áš eno po uvedení p ří pravku na trh (viz bod 4.8). B ě hem sledování po uvedení p ří pravku na trh byly pozorovány p ří pady záva ž ného a fatálního krvácení z karotid u pacient ů s anaplastickým karcinomem š títné ž lázy ( anaplastic thyroid carcinoma, ATC) č ast ě ji ne ž u pacient ů s

DTC nebo jiným typem nádoru. Stupe ň invaze/infiltrace nádoru do velkých cév (nap ř . karotid) se má zv áž it kv ů li potenciálnímu riziku záva ž ného krvácení spojeného se zmen š ením/nekrózou nádoru po terapii lenvatinibem. N ě které p ří pady krvácení se objevily sekundárn ě po zmen š ení nádoru a vytvo ř ení p íš t ě le, nap ř . tracheoezofageální p íš t ě le. U n ě kterých pacient ů s mozkovými metastázami nebo bez mozkových metastáz byly hl áš eny p ří pady fatálního intrakraniálního krvácení. Také byly hl áš eny p ří pady krvácení v jiných čá stech t ě la ne ž mozku (nap ř . v trachee, v b ř i š ní dutin ě , v plicích).

V p ří pad ě krvácení m ůž e být nutné p ř eru š it l éč bu, upravit dávkování nebo l éč bu ukon č it (viz bod 4.2, tabulka 2).

Gastrointestinální perforace a tvorba p íš t ě lí

U pacient ů l éč ených lenvatinibem byla hl áš ena gastrointestinální perforace a p íš t ě le (viz bod 4.8). Ve v ě t š in ě p ří pad ů se gastrointestinální perforace a p íš t ě le objevily u pacient ů s rizikovými faktory, jako jsou p ř edchozí operace nebo radioterapie. V p ří pad ě gastrointestinální perforace nebo p íš t ě lí m ůž e být nutné p ř eru š it l éč bu, upravit dávkování nebo l éč bu zcela ukon č it (viz bod 4.2).

P íš t ě l mimo gastrointestinální trakt

U pacient ů l éč ených lenvatinibem m ůž e být zv ýš ené riziko vzniku p íš t ě lí. B ě hem klinických studií a po uvedení p ří pravku na trh byly pozorovány p ří pady tvorby p íš t ě lí nebo jejich roz šíř ení, které zahrnovaly jiné čá sti t ě la ne ž ž aludek nebo st ř eva (nap ř . p íš t ě lí tracheálních, tracheoezofageálních, ezofageálních, ko ž ních, postihujících ž enské pohlavní ústrojí). Krom ě toho byl hl áš en pneumotorax s jasným pr ů kazem bronchopleurální p íš t ě le nebo bez tohoto pr ů kazu. N ě která hl áš ení p íš t ě le a pneumotoraxu byla spojena s regresí nádoru nebo nekrózou. Dal ší p ř ispívající rizikové faktory mohou být p ř edchozí operace a radioterapie. Riziko pneumotoraxu mohou zvy š ovat také plicní metastázy. U pacient ů s p íš t ě lí se nemá zahájit podávání lenvatinibu, aby nedo š lo ke zhor š ení stavu, a podávání lenvatinibu se má trvale ukon č it u pacient ů s ezofageálním nebo tracheobronchiálním posti ž ením a jakoukoli p íš t ě lí 4. stupn ě (viz bod 4.2); ohledn ě p ř eru š ení a úpravy dávkování p ř i ř e š ení jiných p ří hod jsou dostupné omezené informace, ale bylo pozorováno zhor š ení n ě kterých p ří pad ů a je t ř eba dbát opatrnosti. Lenvatinib m ůž e jako dal ší látky ze stejné t ří dy nep ří zniv ě ovlivnit proces hojení ran.

Prodlou ž ení QT intervalu

Prodlou ž ení QT/QTc intervalu bylo u pacient ů l éč ených lenvatinibem hl áš eno s vy šší incidencí ne ž u pacient ů l éč ených placebem (viz bod 4.8). U v š ech pacient ů je t ř eba sledovat elektrokardiogramy, p ř i č em ž zvl áš tní pozornost se má v ě novat pacient ů m s vrozeným syndromem dlouhého QT, s m ě stnavým srde č ním selháním, bradyarytmiemi a u pacient ů u ží vajících l éč ivé p ří pravky, o nich ž je známo, ž e prodlu ž ují QT interval, v č etn ě antiarytmik t ří dy Ia a III. Podávání lenvatinibu se musí p ř eru š it v p ří pad ě rozvoje prodlou ž ení QT intervalu na více ne ž 500 ms. V l éč b ě lenvatinibem se má pokra č ovat se sn íž enou dávkou, kdy ž se upraví prodlou ž ení QTc na < 480 ms nebo výchozí hladinu.

Elektrolytové poruchy, jako nap ří klad hypokalemie, hypokalcemie nebo hypomagnesemie, zvy š ují riziko prodlou ž ení QT intervalu, a proto je u v š ech pacient ů p ř ed zahájením l éč by a poté pravideln ě v pr ů b ě hu l éč by nutné monitorovat a korigovat abnormální hladiny elektrolyt ů . V pr ů b ě hu l éč by se má se zv áž it pravidelné sledování EKG a elektrolyt ů (ho řčí ku, draslíku a vápníku). Hladina vápníku v krvi se musí sledovat nejmén ě jednou m ě s íč n ě a vápník se musí b ě hem l éč by lenvatinibem v p ří pad ě pot ř eby dopl ň ovat. Podávání lenvatinibu se musí p ř eru š it nebo se musí upravit dávkování v závislosti na záva ž nosti, p ří tomnosti zm ě n EKG a p ř etrvávající hypokalcemii.

Porucha suprese tyreostimula č ního hormonu / Porucha funkce š títné ž lázy

Hypotyreóza byla hl áš ena u pacient ů l éč ených lenvatinibem (viz bod 4.8). Funkce š títné ž lázy se má monitorovat p ř ed zahájením l éč by lenvatinibem a také pravideln ě b ě hem této l éč by. Hypotyreóza se l éčí podle standardní léka ř ské praxe, aby se zachoval eutyreoidní stav.

Lenvatinib naru š uje exogenní supresi š títné ž lázy (viz bod 4.8). Je t ř eba pravideln ě kontrolovat hladiny tyreostimula č ního hormonu ( thyroid stimulating hormone, TSH) a upravit podávání tyreoidálních hormon ů , aby se dosáhlo p ř im ěř ené hladiny TSH podle l éč ebného cíle pacienta.

Pr ů jem

U pacient ů l éč ených lenvatinibem byl č asto hl áš en pr ů jem, který se obvykle objevoval v po čá te č ní fázi l éč by (viz bod 4.8). Aby se p ř ede š lo dehydrataci, je t ř eba okam ž it ě zahájit odpovídající l éč bu pr ů jmu. Podávání lenvatinibu se musí p ř eru š it v p ří pad ě p ř etrvávání pr ů jmu 4. stupn ě navzdory poskytnutí odpovídající l éč by.

Komplikace hojení ran

Nebyly provedeny žá dné studie úč inku lenvatinibu na hojení ran. U pacient ů l éč ených lenvatinibem byla hl áš ena porucha hojení ran. U pacient ů podstupujících velký chirurgický zákrok je t ř eba zv áž it do č asné p ř eru š ení podávání lenvatinibu. Klinické zku š enosti týkající se na č asování op ě tovného zahájení podávání lenvatinibu po velkém chirurgickém zákroku jsou omezené. Proto má být rozhodnutí znovu zahájit podávání lenvatinibu po velkém chirurgickém zákroku zalo ž eno na klinickém posouzení dostate č ného zhojení rány.

Osteonekróza č elisti ( osteonecrosis of the jaw, ONJ)

U pacient ů l éč ených lenvatinibem byla pozorována ONJ. N ě které p ří pady byly hl áš eny u pacient ů , kte ří podstoupili v minulosti nebo u ží vali jako soub ěž nou l éč bu antiresorp č ní terapii kostí a/nebo jiné inhibitory angiogeneze, nap ř . bevacizumab, TKI, inhibitory mTOR. Je proto t ř eba postupovat opatrn ě , pokud je lenvatinib pou ží ván sou č asn ě nebo následn ě po antiresorp č ní terapii a/nebo jiných inhibitorech angiogeneze.

Invazivní zuba ř ské zákroky jsou identifikovány jako rizikový faktor. P ř ed l éč bou lenvatinibem je t ř eba zv áž it zubní vy š et ř ení a vhodné preventivní zuba ř ské o š et ř ení. U pacient ů , kte ří u ží vali nebo u ží vají intravenózní bisfosfonáty, je t ř eba se vyhýbat zuba ř ským zákrok ů m, pokud je to mo ž né (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS)

Lenvatinib m ůž e zp ů sobit TLS, co ž m ůž e mít fatální následky. Mezi rizikové faktory TLS pat ří mimo jiné vysoká nádorová zát ěž , preexistující porucha funkce ledvin a dehydratace. Tyto pacienty je t ř eba pe č liv ě sledovat, l éč it dle klinické indikace a je u nich t ř eba zv áž it profylaktickou hydrataci.

Zvl áš tní populace

U pacient ů jiného ne ž europoidního č i asijského etnického p ů vodu a u pacient ů ve v ě ku ≥ 75 let jsou dostupné omezené údaje. Vzhledem ke sn íž ené sn áš enlivosti lenvatinibu u pacient ů asijského etnika a u star ší ch pacient ů (viz bod 4.8) se má lenvatinib pou ží vat u t ě chto pacient ů s opatrností.

Neexistují žá dné údaje o pou ž ití lenvatinibu ihned po sorafenibu nebo jiné protinádorové l éč b ě a m ůž e existovat riziko aditivních toxicit, pokud mezi l éč bami není dodr ž eno p ř im ěř ené vymývací (wash out) období. Minimální vymývací období v klinických studiích bylo 4 týdny.

Sodík

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tobolce, což znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými l éč ivými p ří pravky a jiné formy interakce

Úč inky jiných l éč ivých p ří pravk ů na lenvatinib

Chemoterapeutika

Sou č asné podání lenvatinibu, karboplatiny a paklitaxelu nem ě lo žá dný významný vliv na farmakokinetiku jakékoli z t ě chto 3 látek. U pacient ů s RCC nebyla navíc farmakokinetika lenvatinibu významn ě ovlivn ě na sou č asným podáváním everolimu.

Vliv lenvatinibu na jiné l éč ivé p ří pravky

Substráty CYP3A4

Klinická studie lékových interakcí (drug-drug interaction, DDI) u pacient ů s rakovinou ukázala, ž e plazmatické koncentrace midazolamu (citlivý substrát CYP3A a Pgp) se v p ří tomnosti lenvatinibu nezm ě nily. U pacient ů s RCC nebyla navíc farmakokinetika everolimu významn ě ovlivn ě na sou č asným podáváním lenvatinibu. Proto se neo č ekává žá dná významná léková interakce mezi lenvatinibem a jinými substráty CYP3A4/Pgp.

Perorální antikoncepce

V sou č asné dob ě není známo, zda m ůž e lenvatinib sn íž it úč innost hormonální antikoncepce, a proto mají ž eny u ží vající perorální hormonální antikoncepci pou ží vat je š t ě bariérovou ochranu (viz bod 4.6).

4.6 Fertilita, t ě hotenství a kojení

Ž eny ve fertilním v ě ku/Antikoncepce u ž en

Ž eny ve fertilním v ě ku se musí b ě hem l éč by lenvatinibem a je š t ě minimáln ě jeden m ě síc po ukon č ení terapie vyvarovat ot ě hotn ě ní a musí pou ží vat vysoce úč innou antikoncepci. V sou č asné dob ě není známo, zda m ůž e lenvatinib sn íž it úč innost hormonální antikoncepce, a proto mají ž eny u ží vající perorální hormonální antikoncepci pou ží vat je š t ě bariérovou ochranu.

T ě hotenství

Údaje o podávání lenvatinibu t ě hotným ž enám nejsou k dispozici. Lenvatinib byl embryotoxický a teratogenní p ř i podávání potkan ů m a králík ů m (viz bod 5.3).

Lenvatinib lze v t ě hotenství pou ží t pouze tehdy, kdy ž je to naprosto nezbytné a a ž po pe č livém zv áž ení pot ř eb matky a rizika pro plod.

Kojení

Není známo, zda se lenvatinib vylu č uje do lidského mate ř ského mléka. Lenvatinib a jeho metabolity se vylu č ují do mate ř ského mléka potkan ů (viz bod 5.3).

Riziko pro novorozence nebo kojence nelze vylou č it, a proto je podávání lenvatinibu v období kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Úč inky u č lov ě ka nejsou známy. U potkan ů , ps ů a opic v š ak byla pozorována testikulární a ovariální toxicita (viz bod 5.3).

4.7 Úč inky na schopnost ří dit a obsluhovat stroje

Lenvatinib má kv ů li ne žá doucím úč ink ů m, jako jsou únava a závrat ě , malý vliv na schopnost ří dit a obsluhovat stroje. Pacienti, u kterých se vyskytnou tyto p ří znaky, mají p ř i ří zení nebo obsluze stroj ů dbát zv ýš ené opatrnosti.

4.8 Ne žá doucí úč inky

Souhrn bezpe č nostního profilu

Bezpe č nostní profil lenvatinibu vychází ze souhrnných údaj ů od 497 pacient ů s RCC l éč ených lenvatinibem v kombinaci s pembrolizumabem, v č etn ě studie 307 (CLEAR), souhrnných údaj ů od 623 pacient ů s RCC l éč ených lenvatinibem v kombinaci s everolimem: od 458 pacient ů s DTC a 496 pacient ů s HCC l éč ených lenvatinibem v monoterapii.

Lenvatinib v kombinaci s pembrolizumabem u RCC

Bezpe č nostní profil lenvatinibu v kombinaci s pembrolizumabem vychází z údaj ů získaných od 497 pacient ů s RCC. Nej č ast ě ji hl áš ené ne žá doucí úč inky (které se vyskytly u ≥ 30 % pacient ů ) byly pr ů jem (61,8 %), hypertenze (51,5 %), únava (47,1 %), hypotyreóza (45,1 %), sn íž ená chu ť k jídlu

(42,1 %), nauzea (39,6 %), stomatitida (36,6 %), proteinurie (33,0 %), dysfonie (32,8 %) a artralgie

(32,4 %).

Nej č ast ě j ší záva ž né (stupe ň ≥ 3) ne žá doucí úč inky ( ≥ 5 %) byly hypertenze (26,2 %), zv ýš ená hladina lipázy (12,9 %), pr ů jem (9,5 %), proteinurie (8,0 %), zv ýš ená hladina amylázy (7,6 %), sn íž ení t ě lesné hmotnosti (7,2 %) a únava (5,2 %).

K ukon č ení l éč by lenvatinibem, pembrolizumabem nebo ob ě ma p ří pravky z d ů vodu ne žá doucího úč inku do š lo u 33,4 % pacient ů , k ukon č ení l éč by lenvatinibem do š lo u 23,7 % pacient ů a k ukon č ení l éč by ob ě ma p ří pravky u 12,9 % pacient ů . Nej č ast ě j ší ne žá doucí úč inky ( ≥ 1 %), které m ě ly za následek ukon č ení l éč by lenvatinibem, pembrolizumabem nebo ob ě ma p ří pravky, byly infarkt myokardu (2,4 %), pr ů jem (2,0 %), proteinurie (1,8 %) a vyr áž ka (1,4 %). Ne žá doucí úč inky, které nej č ast ě ji vedly k ukon č ení l éč by lenvatinibem ( ≥ 1 %), byly infarkt myokardu (2,2 %), proteinurie

(1,8 %) a pr ů jem (1,0 %).

K p ř eru š ení l éč by lenvatinibem, pembrolizumabem nebo ob ě ma p ří pravky z d ů vodu ne žá doucího úč inku do š lo u 80,1 % pacient ů , l éč ba lenvatinibem byla p ř eru š ena u 75,3 % pacient ů a l éč ba ob ě ma p ří pravky u 38,6 % pacient ů . Dávka lenvatinibu byla sn íž ena u 68,4 % pacient ů . Nej č ast ě j ší mi ne žá doucími úč inky ( ≥ 5 %), které m ě ly za následek sn íž ení dávky nebo p ř eru š ení l éč by lenvatinibem,

byly pr ů jem (25,6 %), hypertenze (16,1 %), proteinurie (13,7 %), únava (13,1 %), sn íž ená chu ť k jídlu

(10,9 %), syndrom palmoplantární erytrodysestezie (PPE) (10,7 %), nauzea (9,7 %), astenie (6,6 %), stomatitida (6,2 %), zv ýš ená hladina lipázy (5,6 %) a zvracení (5,6 %).

Lenvatinib v kombinaci s everolimem u RCC

Bezpe č nostní profil lenvatinibu v kombinaci s everolimem vychází z údaj ů získaných od 623 pacient ů .

Nej č ast ě ji hl áš enými ne žá doucími úč inky (vyskytujícími se u ≥ 30 % pacient ů ) byly pr ů jem (69,0 %), únava (41,9 %), hypertenze (41,7 %), sn íž ená chu ť k jídlu (41,6 %), stomatitida (40,6 %), nauzea

(38,8 %), proteinurie (34,2 %), zvracení (32,7 %) a sn íž ení t ě lesné hmotnosti (31,3 %). Nej č ast ě j ší záva ž né (stupe ň ≥ 3) ne žá doucí úč inky ( ≥ 5 %) byly hypertenze (19,3 %), pr ů jem (13,8 %), proteinurie (8,8 %), únava (7,1 %), sn íž ená chu ť k jídlu (6,3 %) a sn íž ení t ě lesné hmotnosti (5,8 %).

K ukon č ení l éč by lenvatinibem, everolimem nebo ob ě ma p ří pravky z d ů vodu ne žá doucích úč ink ů do š lo u 27,0 % pacient ů ; 21,7 % u lenvatinibu a 18,7 % u obou přípravků . Nej č ast ě j ší ne žá doucí úč inky ( ≥ 1 %), které vedly k ukon č ení l éč by lenvatinibem, everolimem nebo ob ě ma p ří pravky, byly proteinurie (2,7 %), pr ů jem (1,0 %) a sn íž ená chu ť k jídlu (1,0 %). Ne žá doucí úč inek, který nej č ast ě ji vedl k ukon č ení l éč by lenvatinibem ( ≥ 1 %), byla proteinurie (2,1 %).

K p ř eru š ení l éč by lenvatinibem, everolimem nebo ob ě ma p ří pravky z d ů vodu ne žá doucího úč inku do š lo u 82,2 % pacient ů ; u pacient ů , u nich ž byly shroma žď ovány údaje o jednotlivých úpravách léku, byla l éč ba lenvatinibem p ř eru š ena u 74,3 % pacient ů a l éč ba ob ě ma p ří pravky u 71,9 % pacient ů .

Nej č ast ě j ší mi ne žá doucími úč inky ( ≥ 5 %), které m ě ly za následek sn íž ení dávky nebo p ř eru š ení l éč by lenvatinibem, byly pr ů jem (30,4 %), únava (15,3 %), proteinurie (14,7 %), sn íž ená chu ť k jídlu (13,4

%), stomatitida (13,2 %), nauzea (10,9 %), zvracení (10,2 %), hypertenze (9,2 %), astenie (7,9 %), sn íž ení po č tu trombocyt ů (5,7 %) a sn íž ení t ě lesné hmotnosti (5,1 %).

Tabulkový souhrn ne žá doucích úč ink ů

Ne žá doucí úč inky pozorované v klinických studiích a hl áš ené p ř i podávání lenvatinibu po uvedení p ří pravku na trh jsou uvedeny v tabulce 4. Ne žá doucí úč inky, o nich ž je známo, ž e se vyskytují u lenvatinibu nebo slo ž ek kombinované l éč by podávaných samostatn ě , se mohou vyskytnout b ě hem l éč by t ě mito p ří pravky v kombinaci, i kdy ž tyto úč inky nebyly hl áš eny v klinických studiích s kombinovanou l éč bou.

Dal ší informace týkající se bezpe č nosti p ř i podávání lenvatinibu v kombinaci viz SmPC pro p ří slu š nou slo ž ku kombinované l éč by.

Frekvence jsou definovány takto:

• Velmi č asté ( ≥ 1/10)

• Č asté ( ≥ 1/100 a ž < 1/10)

• Mén ě č asté ( ≥ 1/1 000 a ž < 1/100)

• Vzácné ( ≥ 1/10 000 a ž < 1/1 000)

• Velmi vzácné ( ˂ 1/10 000)

• Není známo (z dostupných údaj ů nelze ur č it)

V ka ž dé skupin ě frekvencí jsou ne žá doucí úč inky se ř azeny podle klesající záva ž nosti.

§: Frekvence ne žá doucích úč ink ů uvedených v tabulce 4 nemusí být zcela p ř isuzovány samotnému lenvatinibu, ale mohou obsahovat podíl ze základního onemocn ě ní nebo jiných l éč ivých p ří pravk ů pou ží vaných v kombinaci.

*: Viz bod 4.8 Popis vybraných ne žá doucích úč ink ů .

† : Zahrnuje p ří pady s fatálními následky.

‡ : Č etnost vychází z laboratorních údajů .

Následující pojmy byly zkombinovány:

a: Infarkt myokardu zahrnuje infarkt myokardu a akutní infarkt myokardu.

b: Zahrnuje v š echny krvácivé stavy: Krvácivé stavy, ke kterým do š lo u 5 nebo více pacient ů s RCC l éč ených lenvatinibem a pembrolizumabem byly: epistaxe, hematurie, kontuze, gingivální krvácení, rektální krvácení, hemoptýza, ekchymóza a hematochezie.

c: Hypertenze zahrnuje: hypertenzi, hypertenzní krizi, zv ýš ení diastolického krevního tlaku, ortostatickou hypertenzi a zv ýš ení krevního tlaku.

d: Gastrointestinální a b ř i š ní bolest zahrnuje: b ř i š ní diskomfort, bolest b ř icha, bolest dolní poloviny b ř icha, bolest horní poloviny b ř icha, b ř i š ní citlivost, epigastrický diskomfort a gastrointestinální bolest.

e: Zán ě t v dutin ě ústní zahrnuje: aftózní stomatitidu, aftózní v ř ed, gingivální erozi, gingivální ulceraci, puch ýř e na sliznici dutiny ústní, stomatitidu, glositidu, v ř ed úst a zán ě t sliznice.

f: Bolest v dutin ě ústní zahrnuje: bolest v dutin ě ústní, glosodynii, bolest dásní, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest a diskomfort v oblasti jazyka.

g: Pankreatitida zahrnuje: pankreatitidu a akutní pankreatitidu.

h: Jaterní selhání zahrnuje: jaterní selhání, akutní jaterní selhání a chronické jaterní selhání.

i: Jaterní encefalopatie zahrnuje: jaterní encefalopatii, jaterní kóma, metabolickou encefalopatii a encefalopatii.

j: Hepatocelulární po š kození a hepatitida zahrnuje: polékové po š kození jater, jaterní steatózu a cholestatické poran ě ní jater.

k: Renální selhání zahrnuje: akutní prerenální selhání, renální selhání, akutní renální selhání, akutní po š kození ledvin a renální tubulární nekrózu.

l: P íš t ě le mimo gastrointestinální trakt zahrnují p ří pady p íš t ě lí, které se vyskytly mimo ž aludek a st ř evo, jako p íš t ě le tracheální, tracheoezofageální, ezofageální, ko ž ní p íš t ě l a p íš t ě l postihující ž enské pohlavní ústrojí.

Popis vybraných ne žá doucích úč ink ů

Hypertenze (viz bod 4.4)

Ve studii CLEAR (viz bod 5.1) byla hypertenze hl áš ena ve skupin ě l éč ené lenvatinibem a pembrolizumabem u 56,3 % pacient ů a ve skupin ě l éč ené sunitinibem u 42,6 % pacient ů . Frekvence hypertenze upravená podle expozice byla ve skupin ě l éč ené lenvatinibem a pembrolizumabem 0,65 p ří hod na pacientorok a ve skupin ě l éč ené sunitinibem 0,73 p ří hod na pacientorok. Medián doby do nástupu u pacient ů l éč ených lenvatinibem a pembrolizumabem byl 0,7 m ě síce. Reakce 3. nebo vy šší ho stupn ě se ve skupin ě l éč ené lenvatinibem a pembrolizumabem vyskytly u 28,7 % pacient ů ve srovnání s 19,4 % ve skupin ě l éč ené sunitinibem. U 16,8 % pacient ů s hypertenzí do š lo k úprav ě dávky lenvatinibu (u 9,1 % k p ř eru š ení l éč by a u 11,9 % ke sn íž ení dávky). U 0,9 % pacient ů vedla hypertenze k trvalému ukon č ení l éč by lenvatinibem.

V souhrnné populaci RCC l éč ené lenvatinibem a everolimem byla hypertenze hl áš ena u 42,5 % pacient ů (incidence hypertenze 3. a 4. stupn ě byla 19,7 %). U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 9,8 % pacient ů s hypertenzí upravena dávka lenvatinibu

(5,3 % snížení dávky a 6,2 % p ř eru š ení l éč by) a u 0,9 % pacient ů do š lo k ukon č ení l éč by. Medián doby do nástupu p ří hod hypertenze u pacient ů l éč ených lenvatinibem s everolimem byl 0,5 m ě síce.

Proteinurie (viz bod 4.4)

V souhrnné populaci RCC l éč ené lenvatinibem a everolimem byla proteinurie hl áš ena u 34,8 % pacient ů (u 9,0 % byla ≥ 3. stupn ě ). U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 15,1 % pacient ů s proteinurií upravena dávka lenvatinibu (9,6 % sn íž ení a 9,8 % p ř eru š ení) a u 2,1 % pacient ů do š lo k trvalému ukon č ení l éč by. Medián doby do nástupu p ří hod proteinurie u pacient ů l éč ených lenvatinibem s everolimem byl 1,4 m ě síce.

Renální selhání a porucha funkce ledvin (viz bod 4.4)

V souhrnné populaci RCC l éč ené lenvatinibem a everolimem se u 1,3 % pacient ů rozvinulo renální selhání (u 0,6 % bylo ≥ 3. stupn ě ) a u 5,3 % pacient ů se rozvinulo akutní po š kození ledvin (u 2,7 % bylo ≥ 3. stupn ě ). Renální p ří hody byly hl áš eny u 17,2 % pacient ů (u 4,3 % byly ≥ 3. stupn ě ). U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 5,5 % pacient ů s

renálními p ří hodami upravena dávka lenvatinibu (2,3 % sn íž ení a 4,0 % p ř eru š ení) a u 1,9 % pacient ů do š lo k trvalému ukon č ení l éč by. Medián doby do nástupu renálních p ří hod u pacient ů l éč ených lenvatinibem s everolimem byl 3,5 m ě síce.

Srdeční dysfunkce (viz bod 4.4)

V souhrnné populaci RCC l éč ené lenvatinibem a everolimem byla u 3,5 % pacient ů hl áš ena srde č ní dysfunkce (u 1,8 % byla ≥ 3. stupn ě ). U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 0,9 % pacient ů se srde č ní dysfunkcí upravena dávka lenvatinibu (0,4 % sn íž ení a 0,8 % p ř eru š ení) a u 0,6 % pacient ů do š lo k trvalému ukon č ení l éč by. Medián doby do nástupu srde č ní dysfunkce u pacient ů l éč ených lenvatinibem s everolimem byl 3,6 m ě síce.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) / syndrom reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS)

V souhrnné populaci RCC l éč ené lenvatinibem a everolimem byl hl áš en 1 p ří pad PRES (stupe ň 2);

vyskytl se po 1,3 m ě síce l éč by a nebyla nutná žá dná úprava dávky ani p ř eru š ení l éč by.

Hepatotoxicita (viz bod 4.4)

Ve studii CLEAR (viz bod 5.1) byly nej č ast ě ji hl áš enými ne žá doucími úč inky souvisejícími s játry ve skupin ě l éč ené lenvatinibem a pembrolizumabem zv ýš ení jaterních enzym ů , v č etn ě zv ýš ení alaninaminotransferázy (11,9 %), zv ýš ení aspartátaminotransferázy (11,1 %) a zv ýš ení bilirubinu v krvi (4,0 %). Podobné p ří hody se vyskytly ve skupin ě l éč ené sunitinibem, a to v pom ě rech 10,3 %,

10,9 % a 4,4 %. Medián doby do nástupu jaterních p ří hod byl ve skupin ě l éč ené lenvatinibem a pembrolizumabem 3,0 m ě síce (jakýkoli stupe ň ) a ve skupin ě l éč ené sunitinibem 0,7 m ě síce.

Frekvence hepatoxických p ří hod upravená podle expozice byla ve skupin ě l éč ené lenvatinibem a pembrolizumabem 0,39 p ří hod na pacientorok a ve skupin ě l éč ené sunitinibem 0,46 p ří hod na pacientorok.

Reakce 3. stupn ě související s játry se vyskytly u 9,9 % pacient ů l éč ených lenvatinibem a pembrolizumabem a u 5,3 % pacient ů l éč ených sunitinibem. Reakce související s játry vedly k p ř eru š ení l éč by lenvatinibem u 8,5 % pacient ů , ke sn íž ení dávky lenvatinibu u 4,3 % pacient ů a k trvalému ukon č ení l éč by lenvatinibem u 1,1 % pacient ů .

V souhrnné populaci RCC l éč ené lenvatinibem a everolimem byly nej č ast ě ji hl áš enými ne žá doucími úč inky souvisejícími s játry zv ýš ení jaterních enzym ů , v č etn ě zv ýš ení alaninaminotransferázy (11,9

%), zv ýš ení aspartátaminotransferázy (11,4 %) a zv ýš ení gamaglutamyltransferázy (2,7 %). Ne žá doucí úč inky 3. stupn ě související s játry se vyskytly u 6,1 % pacient ů l éč ených lenvatinibem s everolimem.

U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 6,0 % pacient ů s p ří hodami hepatotoxicity upravena dávka lenvatinibu (2,8 % sn íž ení a 4,2 % p ř eru š ení) a u 0,9 % pacient ů do š lo k trvalému ukon č ení l éč by. Medián doby do nástupu ne žá doucích úč ink ů souvisejících s játry u pacient ů l éč ených lenvatinibem s everolimem byl 1,8 m ě síce.

Arteriální tromboembolie (viz bod 4.4)

Ve studii CLEAR (viz bod 5.1) nahlásilo ve skupin ě l éč ené lenvatinibem a pembrolizumabem p ří hody arteriální tromboembolie 5,4 % pacient ů (z toho 3,7 % bylo stupn ě ≥ 3) ve srovnání s 2,1 % pacient ů ve skupin ě l éč ené sunitinibem (z toho 0,6 % bylo stupn ě ≥ 3). Žá dná p ří hoda nebyla fatální. Frekvence p ří hod arteriální tromboembolie upravená podle expozice byla ve skupin ě l éč ené lenvatinibem a pembrolizumabem 0,04 p ří hody na pacientorok a ve skupin ě l éč ené sunitinibem 0,02 p ří hody na pacientorok. Nej č ast ě ji hl áš enou p ří hodou arteriální tromboembolie ve skupin ě l éč ené lenvatinibem a pembrolizumabem byl infarkt myokardu (3,4 %). Jedna p ří hoda infarktu myokardu (0,3 %) se vyskytla ve skupin ě l éč ené sunitinibem. Medián doby do nástupu p ří hod arteriální tromboembolie byl ve skupin ě l éč ené lenvatinibem a pembrolizumabem 10,4 m ě síc ů .

V souhrnné populaci RCC l éč ené lenvatinibem a everolimem byly u 2,7 % pacient ů hl áš eny p ří hody arteriální tromboembolie (u 2,2 % byly ≥ 3. stupn ě ). U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 0,6 % pacient ů s p ří hodami arteriální tromboembolie upravena dávka lenvatinibu (0,6 % p ř eru š ení) a u 1,5 % pacient ů do š lo k trvalému ukon č ení l éč by. Nej č ast ě ji hl áš enou p ří hodou arteriální tromboembolie ve skupin ě l éč ené lenvatinibem s everolimem byl infarkt myokardu (1,3 %). Medián doby do nástupu p ří hod arteriální tromboembolie u pacient ů l éč ených lenvatinibem s everolimem byl 6,8 m ě síce.

Krvácení (viz bod 4.4)

V souhrnné populaci RCC l éč ené lenvatinibem a everolimem byly u 28,6 % pacient ů hl áš eny p ří hody krvácení (u 3,2 % byly ≥ 3. stupn ě ). U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 4,9 % pacient ů s p ří hodami krvácení upravena dávka lenvatinibu (4,2 % p ř eru š ení a 0,8 % sn íž ení) a u 0,6 % pacient ů do š lo k trvalému ukon č ení l éč by. Nej č ast ě ji hl áš enou p ří hodou krvácení ve skupin ě l éč ené lenvatinibem s everolimem byly epistaxe (19,4 %) a hematurie

(4,2 %). Medián doby do nástupu p ří hod krvácení u pacient ů l éč ených lenvatinibem s everolimem byl

1,9 m ě síce.

Hypokalcemie (viz bod 4.4, Prodloužení QT intervalu)

V souhrnné populaci RCC l éč ené lenvatinibem a everolimem byla u 4,8 % pacient ů hl áš ena hypokalcemie (u 1,1 % byla ≥ 3. stupn ě ). U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 0,8 % pacient ů s hypokalcemií upravena dávka lenvatinibu (0,6

% p ř eru š ení l éč by a 0,4 % sn íž ení dávky) a u žá dných pacient ů nedo š lo k trvalému ukon č ení l éč by.

Medián doby do nástupu p ří hod hypokalcemie u pacient ů l éč ených lenvatinibem a everolimem byl 2,9 m ě síce.

Gastrointestinální perforace a tvorba píštělí (viz bod 4.4)

V souhrnné populaci RCC l éč ené lenvatinibem a everolimem byly u 3,7 % pacient ů hl áš eny p ří hody

GI perforace (u 2,9 % byly ≥ 3. stupn ě ). U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 2,1 % pacient ů s GI perforacemi upravena dávka lenvatinibu (1,5

% p ř eru š ení a 0,6 % sn íž ení) a u 1,1 % pacient ů do š lo k trvalému ukon č ení l éč by. Medián doby do nástupu p ří hod GI perforace u pacient ů l éč ených lenvatinibem a everolimem byl 3,6 m ě síce.

V souhrnné populaci RCC l éč ené lenvatinibem a everolimem byly u 1,0 % pacient ů hl áš eny p ří hody vzniku p íš t ě le (u 0,5 % byly ≥ 3. stupn ě ). U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 0,8 % pacient ů s GI perforacemi upravena dávka lenvatinibu (0,8

% p ř eru š ení) a u 0,4 % pacient ů do š lo k trvalému ukon č ení l éč by. Medián doby do nástupu p ří hod vzniku p íš t ě le u pacient ů l éč ených lenvatinibem a everolimem byl 3,7 m ě síce.

Píštěle mimo gastrointestinální trakt (viz bod 4.4)

Pou ží vání lenvatinibu bylo spojeno s p ří pady tvorby p íš t ě lí v č etn ě nežádoucích účinků kon čí cích úmrtím. P ří pady p íš t ě lí v jiných čá stech t ě la ne ž ž aludku a st ř ev ě byly pozorovány u r ů zných indikací.

Nežádoucí účinky byly hl áš eny v r ů zných fázích b ě hem l éč by v rozmezí od dvou týdn ů do více ne ž 1 roku od zahájení podávání lenvatinibu. Medián latence je p ř ibli ž n ě 3 m ě síce.

Prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4)

V souhrnné populaci RCC l éč ené lenvatinibem a everolimem byly ve skupin ě l éč ené lenvatinibem s everolimem u 9,8 % pacient ů hl áš eny nár ů sty QTcF intervalu o více ne ž 60 ms. Incidence QTc intervalu del ší ho ne ž 500 ms byla ve skupin ě l éč ené lenvatinibem s everolimem 3,3 %. Medián doby do nástupu p ří hod prodlou ž ení QT intervalu u pacient ů l éč ených lenvatinibem s everolimem byl 3,0 m ě síce.

Zvýšený tyreostimulační hormon v krvi / hypotyreóza (viz bod 4.4)

Ve studii CLEAR (viz bod 5.1) se hypotyreóza ve skupin ě l éč ené lenvatinibem a pembrolizumabem vyskytla u 47,2 % pacient ů a ve skupin ě l éč ené sunitinibem u 26,5 % pacient ů . Frekvence hypotyreózy upravená podle expozice byla ve skupin ě l éč ené lenvatinibem a pembrolizumabem 0,39 p ří hod na pacientorok a ve skupin ě l éč ené sunitinibem 0,33 p ří hod na pacientorok. Obecn ě byla v ě t š ina p ří pad ů hypotyreózy ve skupin ě l éč ené lenvatinibem a pembrolizumabem 1. nebo 2. stupn ě .

Hypotyreóza 3. stupn ě byla ve skupin ě l éč ené lenvatinibem a pembrolizumabem hl áš ena u 1,4 % pacient ů oproti žá dnému pacientovi ve skupin ě l éč ené sunitinibem. Na po čá tku m ě lo ve skupin ě l éč ené lenvatinibem a pembrolizumabem 90,0 % pacient ů a ve skupin ě l éč ené sunitinibem 93,1 % pacient ů výchozí hladiny TSH ≤ horní limit normální hodnoty. Zv ýš ení TSH > horní limit normální hodnoty bylo pozorováno po zahájení l éč by u 85,0 % pacient ů l éč ených lenvatinibem a pembrolizumabem vs. u 65,6 % pacient ů l éč ených sunitinibem. U pacient ů l éč ených lenvatinibem a pembrolizumabem vedly p ří pady hypotyreózy k úprav ě dávky lenvatinibu (ke sn íž ení dávky nebo k p ř eru š ení l éč by) u 2,6 % pacient ů a k ukon č ení l éč by lenvatinibem u 1 pacienta.

V souhrnné populaci RCC l éč ené lenvatinibem a everolimem se u 24,1 % pacient ů vyskytla hypotyreóza. V ě t š ina p ří hod hypotyreózy byla obecn ě 1. stupn ě nebo 2. stupn ě . Hypotyreóza 3. stupn ě byla hl áš ena u 0,3 pacient ů l éč ených lenvatinibem s everolimem. Medián doby do nástupu hypotyreózy u pacient ů l éč ených lenvatinibem s everolimem byl 2,7 m ě síce. P ř i zahájení l éč by m ě lo

83,0 % pacient ů ve skupin ě l éč ené lenvatinibem s everolimem hladiny TSH ≤ horní limit normálu.

Zv ýš ení TSH > horní limit normálu byla pozorována po zahájení l éč by u 71,3 % pacient ů l éč ených lenvatinibem s everolimem. U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ovány údaje o individuálních úpravách léku, vedly p ří hody hypotyreózy k úprav ě dávky lenvatinibu u 1,3 % pacient ů (0,4 % sn íž ení dávky a

0,9 % p ř eru š ení l éč by). Nebylo hl áš eno žá dné ukon č ení l éč by.

Průjem (viz bod 4.4)

V souhrnné populaci RCC l éč ené lenvatinibem a everolimem byl u 69,0 % pacient ů hl áš en pr ů jem (u

13,8 % byl ≥ 3. stupn ě ). U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 30,4 % pacient ů upravena dávka lenvatinibu (17,7 % p ř eru š ení a 19,6 % sn íž ení) a u 0,6

% pacient ů do š lo k trvalému ukon č ení l éč by.

Pediatrická populace

V pediatrických studiích 216 a 231 (viz bod 5.1) byl celkový bezpe č nostní profil lenvatinibu v monoterapii nebo v kombinaci s everolimem konzistentní s bezpe č nostním profilem pozorovaným u dosp ě lých l éč ených lenvatinibem.

Ve studii 216 byl hl áš en pneumotorax u 3 pacient ů (4,7 %) s Ewingovým sarkomem, rhabdomyosarkomem (RMS) a Wilmsovým tumorem; v š ichni 3 pacienti m ě li ve výchozím stavu plicní metastázy. Ve studii 231 byl pneumotorax hl áš en u 7 pacient ů (5,5 %) s v ř etenobun ěč ným sarkomem, nediferencovaným sarkomem, RMS, maligním tumorem z pochvy periferního nervu, synoviálním sarkomem, v ř etenobun ěč ným karcinomem a maligním osifikujícím fibromyxoidním tumorem; v š ech 7 pacient ů m ě lo ve výchozím stavu plicní metastázy nebo základní onemocn ě ní v hrudní st ě n ě nebo pleurální dutin ě . Ve studiích 216 a 231 kv ů li pneumotoraxu žá dný pacient ne ukončil hodnocenou l éč bu (dal ší informace o pediatrické populaci viz také bod 4.8 SmPC p ří pravku obsahující lenvatinib v indikaci diferencovaný karcinom štítné žlázy, hepatocelulární karcinom, karcinom endometria).

Ve fázi 1 (kohorta ke stanovení dávkování kombinací l éč iv) studie 216 byly nej č ast ě ji ( ≥ 40 %) hl áš enými ne žá doucími úč inky hypertenze, hypotyreóza, hypertriacylglycerolemie, bolest b ř icha a pr ů jem; ve fázi 2 (roz šíř ená kohorta pacient ů l éč ených kombinací přípravků ) byly nej č ast ě ji ( ≥ 35 %) hl áš enými ne žá doucími úč inky hypertriacylglycerolemie, proteinurie, pr ů jem, sn íž ený po č et lymfocyt ů , sn íž ený po č et leukocytů , zv ýš ený cholesterol v krvi, únava a sn íž ený po č et trombocytů .

Ve studii 231 byly nej č ast ě ji ( ≥ 15 %) hl áš enými ne žá doucími úč inky hypotyreóza, hypertenze, proteinurie, sn íž ení chuti k jídlu, pr ů jem a sn íž ený po č et trombocytů .

Dal ší zvl áš tní populace

Starší pacienti

Ve studii CLEAR m ě li star ší pacienti ( ≥ 75 let) vy šší ( ≥ 10% rozdíl) incidenci proteinurie ne ž mlad ší pacienti (< 65 let).

V souhrnné populaci RCC l éč ené lenvatinibem a everolimem m ě li star ší pacienti ( ≥ 75 let) vy šší ( ≥

10% rozdíl) incidenci sn íž ení po č tu trombocyt ů , sn íž ení t ě lesné hmotnosti, proteinurie a hypertenze ne ž mlad ší pacienti (< 65 let).

Pohlaví

Ve studii CLEAR m ě li mu ž i vy šší ( ≥ 10% rozdíl) incidenci pr ů jmu ne ž ž eny.

V souhrnné populaci RCC l éč ené lenvatinibem a everolimem m ě ly ž eny vy šší ( ≥ 10% rozdíl) incidenci nauzey, zvracení, astenie a hypertenze ne ž mu ž i.

Etnický původ

Ve studii CLEAR m ě li pacienti asijského etnického p ů vodu vy šší ( ≥ 10% rozdíl) incidenci syndromu palmoplantární erytrodysestezie, proteinurie a hypotyreózy (v č etn ě zv ýš ené hladiny tyreostimula č ního hormonu v krvi) ne ž pacienti europoidního etnika, zatímco u pacient ů europoidního etnika byla vy šší incidence únavy, nauzey, artralgie, zvracení a astenie.

V souhrnné populaci RCC l éč ené lenvatinibem a everolimem m ě li pacienti asijského etnického p ů vodu vy šší ( ≥ 10% rozdíl) incidenci hypotyreózy, stomatitidy, sn íž ení po č tu trombocyt ů , proteinurie, dysfonie, PPE a hypertenze ne ž pacienti europoidního etnika, zatímco u pacient ů europoidního etnika byla vy šší incidence nauzey, astenie, únavy a hypercholesterolemie.

Hypertenze ve výchozím stavu

Ve studii CLEAR m ě li pacienti s hypertenzí ve výchozím stavu vy šší incidenci proteinurie ne ž pacienti bez hypertenze ve výchozím stavu.

Diabetes mellitus ve výchozím stavu

V souhrnné populaci RCC l éč ené lenvatinibem a everolimem byla u pacient ů , kte ří m ě li diabetes mellitus ve výchozím stavu, vy šší incidence ( ≥ 10% rozdíl) proteinurie ne ž u t ě ch bez diabetu ve výchozím stavu.

Porucha funkce jater

U pacient ů s RCC, kte ří m ě li poruchu funkce jater, jsou dostupné omezené údaje.

Porucha funkce ledvin

U pacient ů s RCC l éč ených lenvatinibem a everolimem m ě li pacienti s poruchou funkce ledvin ve výchozím stavu vy šší incidenci trombocytopenie nebo sn íž ení po č tu trombocyt ů v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.

Pacienti s tělesnou hmotností < 60 kg

U pacient ů s RCC l éč ených lenvatinibem a everolimem m ě li pacienti s ni žší t ě lesnou hmotností (< 60 kg) vy šší incidenci ( ≥ 10% rozdíl) sn íž ení po č tu trombocyt ů a hypertenze.

Hl áš ení podez ř ení na ne žá doucí úč inky

Hl áš ení podez ř ení na ne žá doucí úč inky po registraci l éč ivého p ří pravku je d ů le ž ité. Umo žň uje to pokra č ovat ve sledování pom ě ru p ří nos ů a rizik l éč ivého p ří pravku. Žá dáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podez ř ení na ne žá doucí úč inky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky, případně na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv , Šrobárova 49/48 ,

100 00 Praha 10, e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz.

4.9 P ř edávkování

Nejvy šší dávky lenvatinibu podávaného v klinických studiích byly 32 mg a 40 mg denn ě . V klinických studiích se také objevily náhodné chyby v medikaci vedoucí k jednorázovým dávkám 40 a ž

48 mg. Nej č ast ě ji pozorovanými ne žá doucími úč inky p ř i t ě chto dávkách byly hypertenze, nauzea, pr ů jem, únava, stomatitida, proteinurie, bolest hlavy a zhor š ení PPE. Byly rovn ěž hl áš eny p ří pady p ř edávkování lenvatinibem zahrnující jednorázová podání 6 a ž 10násobku doporu č ené denní dávky.

Tyto p ří pady byly spojeny s výskytem ne žá doucích úč ink ů ve shod ě se známým bezpe č nostním profilem lenvatinibu (tj. renální a srde č ní selhání) nebo byly bez ne žá doucích úč ink ů .

Na p ř edávkování lenvatinibem neexistuje žá dné specifické antidotum. V p ří pad ě podez ř ení na p ř edávkování se má p ř eru š it podávání lenvatinibu a poskytnout vhodná podp ů rná l éč ba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX08

Mechanismus úč inku

Lenvatinib je inhibitor receptorové tyrosinkinázy (RTK), který selektivn ě inhibuje kinázovou aktivitu receptor ů pro vaskulární endoteliální r ů stový faktor VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) a VEGFR3

(FLT4), krom ě jiných RTK souvisejících s proangiogenní a onkogenní dráhou, v č etn ě receptor ů pro r ů stový faktor pro fibroblasty FGFR1, 2, 3 a 4, receptoru pro r ů stový faktor pro trombocyty PDGFR α ,

KIT a RET. V modelech syngenních my ší ch nádor ů sni ž oval lenvatinib po č et makrofág ů asociovaných s nádory, zvy š oval po č et aktivovaných cytotoxických T-bun ě k a ve srovnání se samotnou l éč bou prokazoval v kombinaci s monoklonální protilátkou proti PD-1 v ě t ší protinádorovou aktivitu.

Kombinace lenvatinibu a everolimu vykazovala zv ýš enou antiangiogenní a protinádorovou aktivitu, prokázanou sn íž enou proliferací lidských endoteliálních bun ě k, tvorbou tubul ů a signalizací VEGF in vitro a v ě t ší zmen š ení objemu nádoru u my ší ch xenograftových model ů lidského karcinomu ledvin, ne ž ka ž dá látka samostatn ě .

P ř esto ž e mechanismus úč inku pro hypertenzi nebyl studován p ří mo s lenvatinibem, p ř edpokládá se, ž e je zprost ř edkován inhibicí VEGFR2 v endoteliálních bu ň kách cév. Podobn ě p ř esto ž e nebyl p ří mo studován, se p ř edpokládá, ž e mechanismus úč inku pro proteinurii je zprost ř edkován down regulací

VEGFR1 a VEGFR2 v podocytech glomerulu.

Mechanismus úč inku pro hypotyreózu není zcela objasn ě n.

Mechanismus úč inku kombinace lenvatinibu a everolimu související se zhor š ováním hypercholesterolemie nebyl p ří mo studován a není pln ě objasn ě n.

A č koliv neprob ě hly konkrétní studie, p ř edpokládá se, ž e mechanismus úč inku kombinace lenvatinibu a everolimu související se zhor š ováním pr ů jmu je zprost ř edkován poruchou funkce st ř eva související s

mechanismy úč inku jednotlivých látek – inhibicí VEGF/VEGFR a c-KIT lenvatinibem a inhibicí mTOR/NHE3 everolimem.

Klinická úč innost a bezpe č nost

První linie léčby pacientů s RCC (v kombinaci s pembrolizumabem)

Úč innost lenvatinibu v kombinaci s pembrolizumabem byla hodnocena ve studii 307 (CLEAR), multicentrické, otev ř ené, randomizované studii, které se úč astnilo 1069 pacient ů v první linii l éč by s pokro č ilým RCC s komponentou ze sv ě tlých bun ě k zahrnující dal ší histologické znaky, jako sarkomatoidní a papilární varianty. Pacienti byli za ř azeni bez ohledu na stav nádorové exprese PD-L1.

Pacienti s aktivním autoimunitním onemocn ě ním nebo onemocn ě ním, které vy ž adovalo imunosupresi, byli ze studie vylou č eni. Randomizace byla stratifikována podle geografického regionu (Severní

Amerika a západní Evropa vs. „ zbytek sv ě ta “ ) a prognostických skupin podle MSKCC ( Memorial

Sloan Kettering Cancer Center ) (dobrá, st ř ední a š patná prognóza).

Pacienti byli randomizováni k u ží vání lenvatinibu v dávce 20 mg peroráln ě jednou denn ě v kombinaci s pembrolizumabem v dávce 200 mg intravenózn ě ka ž dé 3 týdny (n = 355), k u ží vání lenvatinibu v dávce 18 mg peroráln ě jednou denn ě v kombinaci s everolimem v dávce 5 mg peroráln ě jednou denn ě (n = 357) nebo k u ží vání sunitinibu v dávce 50 mg peroráln ě jednou denn ě po dobu 4 týdn ů , poté 2 týdny bez l éč by (n =357). V š ichni pacienti v rameni s lenvatinibem a pembrolizumabem obdr ž eli úvodní dávku 20 mg lenvatinibu peroráln ě jednou denn ě . Medián doby prvního sn íž ení dávky lenvatinibu byl 1,9 m ě síc ů . Medián pr ů m ě rné denní dávky lenvatinibu byl 14 mg. L éč ba pokra č ovala do nep ř ijatelné toxicity nebo progrese onemocn ě ní na základ ě hodnocení zkou š ejícím a potvrzení výborem IRC ( Independent radiologic review committee ) podle kritérií RECIST 1.1 ( Response

Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1).

Podávání lenvatinibu s pembrolizumabem bylo povoleno nad rámec progrese onemocn ě ní definované podle RECIST, pokud byl pacient klinicky stabilní a podle názoru zkou š ejícího m ě la l éč ba klinický p ří nos. L éč ba pembrolizumabem pokra č ovala maximáln ě 24 m ě síc ů , av š ak l éč ba lenvatinibem mohla pokra č ovat déle ne ž 24 m ě síc ů . Hodnocení stavu nádoru se provád ě lo na po čá tku a poté ka ž dých 8 týdn ů .

Charakteristika studijní populace (355 pacient ů v rameni s lenvatinibem a pembrolizumabem a 357 v rameni se sunitinibem) byla následující: medián v ě ku byl 62 let (rozmezí: 29 a ž 88 let); 41 % bylo ve v ě ku 65 let nebo star ší ch, 74 % byli mu ž i; 75 % b ě lo š i, 21 % Asijci, 1 % č erno š i a 2 % jiné rasy, 17 % a 83 % pacient ů m ě lo na po čá tku KPS 70 a ž 80 a 90 a ž 100, distribuce pacient ů na základ ě rizikových kategorií podle IMDC ( International Metastatic RCC Database Consortium ) byla 33 % pacient ů s dobrým rizikovým profilem, 56 % se st ř edním a 10 % se š patným rizikovým profilem a na základ ě prognostických skupin podle MSKCC m ě lo 27 % pacient ů dobrou prognózou, 64 % st ř ední a 9 % š patnou prognózu. Metastazující onemocn ě ní bylo p ří tomné u 99 % pacient ů a lokáln ě pokro č ilé onemocn ě ní u 1 % pacient ů . Č astými místy metastáz u pacient ů byly plíce (69 %), lymfatické uzliny

(46 %) a kosti (26 %).

Primárním ukazatelem úč innosti bylo p ř e ž ití bez progrese onemocn ě ní ( progression free survival ,

PFS) na základ ě kritérií RECIST 1.1 podle IRC. Kl íč ové sekundární ukazatele úč innosti zahrnovaly celkové p ř e ž ití (overall survival, OS) a míru objektivních odpov ě dí ( objective response rate , ORR).

Lenvatinib v kombinaci s pembrolizumabem prokázal ve srovnání se sunitinibem statisticky významné zlep š ení PFS, OS a ORR p ř i p ř edem specifikované pr ů b ěž né analýze (kone č ná analýza pro

PFS). Medián PFS pro lenvatinib v kombinaci s pembrolizumabem dosáhl 23,9 m ě síce (95% CI: 20,8;

27,7) v porovnání s 9,2 m ě síce (95% CI: 6,0; 11,0) pro sunitinib, p ř i č em ž HR bylo 0,39 (95% CI:

0,32; 0,49; hodnota p < 0,0001). Pro OS bylo HR 0,66 (95% CI: 0,49; 0,88; hodnota p 0,0049) s mediánem doby následného sledování OS 26,5 m ě síce a mediánem doby l éč by lenvatinibem v kombinaci s pembrolizumabem 17,0 m ě síce. ORR u lenvatinibu v kombinaci s pembrolizumabem bylo 71 % (95% CI: 66; 76) versus 36 % (95% CI: 31; 41; hodnota p < 0,0001) pro sunitinib.

Výsledky úč innosti pro PFS, OS a ORR v protokolem specifikované kone č né analýze (medián doby

následného sledování 49,4 m ě síce) jsou uvedeny v tabulce 5, na obrázku 1 a obrázku 2. Výsledky PFS byly konzistentní nap říč p ř edem specifikovanými podskupinami, prognostickými skupinami podle

MSKCC a stavu nádorové exprese PD-L1. Výsledky úč innosti na základ ě prognostických skupin podle MSKCC jsou uvedeny v tabulce 6.

Kone č ná analýza OS nebyla upravena tak, aby objas ň ovala následné terapie, p ř i č em ž následnou terapii anti-PD-1/PD-L1 dostávalo v rameni se sunitinibem 195/357 pacient ů (54,6 %) a v rameni s lenvatinibem v kombinaci s pembrolizumabem 56/355 pacient ů (15,8 %).

Hodnocení nádoru bylo zalo ž eno na kritériích RECIST 1.1; pouze potvrzené odpov ě di jsou pou ž ity pro hodnocení ORR.

Datum uzáv ě rky údaj ů (DCO) = 31. č ervence 2022

CI = interval spolehlivosti; NE= neodhadnutelné

• Primární analýza PFS zahrnovala cenzorování nové protinádorové l éč by. Výsledky PFS s a bez cenzorování nové protinádorové l éč by byly konzistentní.

a Kvartily jsou odhadovány Kaplanovou-Meierovou metodou.

b Pom ě r rizik je vypo č ten pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik zahrnující l éč ebnou skupinu jako faktor; Efronova metoda je pou ž ita pro vazby.

c Stratifikováno podle geografického regionu (Region 1: západní Evropa a Severní Amerika, Region 2: zbytek sv ě ta) a prognostických skupin podle MSKCC (dobrá, st ř ední a š patná) v IxRS. Nominální oboustranná hodnota p na základ ě stratifikovaného log-rank testu.

d Nominální oboustranná hodnota p na základ ě stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) testu. V d ří v ě j ší p ř edem specifikované finální analýze ORR (medián doby následného sledování 17,3 m ě síc ů ) byla statisticky významná superiorita dosa ž ena u ORR srovnávající lenvatinib a pembrolizumab se sunitinibem (odds ratio: 3,84 (95% CI: 2,81; 5,26), hodnota p < 0,0001).

Obrázek 1 Kaplanovy-Meierovy k ř ivky p ř e ž ití bez progrese onemocn ě ní ve studii CLEAR

DCO: 31. č ervence 2022

*Na základ ě aktualizované analýzy PFS provedené v dob ě protokolem specifikované kone č né analýzy

OS.

Obrázek 2 Kaplanovy-Meierovy k ř ivky celkového p ř e ž ití ve studii CLEAR*

NE = neodhadnutelné.

DOC: 31. č ervence 2022

*Na základ ě protokolem specifikované kone č né analýzy OS

Studie CLEAR nebyla provád ě na s cílem vyhodnotit úč innost v jednotlivých podskupinách. V tabulce

6 jsou shrnuta m ěří tka úč innosti na základ ě prognostických skupin podle MSKCC z kone č né analýzy

OS s mediánem doby následného sledování 49,4 m ě síce.

a Medián doby následného sledování 49,4 m ě síce (datum uzáv ě rky údaj ů – 31. č ervence 2022)

Otevřená jednoramenná studie fáze 2

Jsou k dispozici dodate č ná data z otev ř ené jednoramenné studie fáze 2 KEYNOTE-B61 lenvatinibu

(20 mg jednou denn ě ) v kombinaci s pembrolizumabem (400 mg ka ž dých 6 týdn ů ) pro pacienty s pokro č ilým nebo metastazujícím RCC v první linii l éč by s histologií jiných ne ž sv ě tlých bun ě k (n =

58), v č etn ě 59 % papilárních bun ě k, 18 % chromofobních bun ě k, 4 % bun ě k s chromozomální translokací, 1 % medulárních bun ě k, 13 % neklasifikovaných bun ě k a 6 % ostatních bun ě k. ORR byl

50,6 % (95% CI (42,6; 58,7)) a medián trvání odpov ě di byl 19,5 m ě síce (95% CI 15,3; NR).

Léčba pacientů s RCC v druhé linii (v kombinaci s everolimem)

Multicentrická, randomizovaná, otev ř ená klinická studie 205 byla provedena za úč elem stanovení bezpe č nosti a úč innosti lenvatinibu podávaného samostatn ě nebo v kombinaci s everolimem u pacient ů s neresekovatelným pokro č ilým nebo metastazujícím RCC. Studie se skládala z čá sti fáze 1b zji š t ě ní dávky a z čá sti fáze 2. Fáze 1b zahrnovala 11 pacient ů , kte ří u ží vali kombinaci 18 mg lenvatinibu a 5 mg everolimu. Do čá sti fáze 2 bylo zahrnuto celkem 153 pacient ů s neresekovatelným pokro č ilým nebo metastazujícím RCC po 1 p ř edcházející l éč b ě cílené na VEGF. Celkem 62 pacient ů u ží valo kombinaci lenvatinibu a everolimu v doporu č ené dávce. U pacient ů bylo mimo jiné vy ž adováno, aby m ě li histologicky potvrzený RCC p ř ev áž n ě ze sv ě tlých bun ě k, radiografický pr ů kaz progrese onemocn ě ní podle kritérií RECIST 1.1), jednu p ř edcházející l éč bu cílenou na VEGF a skóre

( Performance Status, PS) ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group ) hodnoty 0 nebo 1.

Pacienti byli v pom ě ru 1:1:1 náhodn ě roz ř azeni do jednoho ze t ří ramen: 18 mg lenvatinibu a 5 mg everolimu, 24 mg lenvatinibu nebo 10 mg everolimu. Pacienti byli stratifikování podle hladiny hemoglobinu ( ≤ 13 g/dl vs. > 13 g/dl pro mu ž e a ≤ 11,5 g/dl vs. > 11,5 g/dl pro ž eny) a korigované hladiny vápníku v séru ( ≥ 10 mg/dl vs. < 10 mg/dl). Medián pr ů m ě rné denní dávky v ramenu s kombinací byl 13,5 mg lenvatinibu (75,0 % zam ýš lené dávky 18 mg) a 4,7 mg everolimu (93,6 % zam ýš lené dávky 5 mg) na pacienta. Kone č ná úrove ň dávky pro pacienty v ramenu s kombinací byla

18 mg u 29 % pacient ů , 14 mg u 31 % pacient ů , 10 mg u 23 % pacient ů , 8 mg u 16 % pacient ů a 4 mg u 2 % pacient ů .

Ze 153 náhodn ě rozd ě lených pacient ů bylo 73 % mu žů , medián v ě ku byl 61 let, 37 % bylo ve v ě ku 65 let a star ší ch, 7 % bylo ve v ě ku 75 let a star ší ch a 97 % bylo europoidního etnického p ů vodu.

Metastázy byly p ří tomny u 95 % pacient ů a neresekovatelné pokro č ilé stadium onemocn ě ní bylo p ří tomno u 5 %. V š ichni pacienti m ě li výchozí skóre ECOG o hodnot ě 0 (55 %) nebo 1 (45 %) s podobným rozlo ž ením ve v š ech t ř ech ramenech.

Š patný rizikový profil podle MSKCC ( Memorial Sloan Kettering Cancer ) byl pozorován u 39 % pacient ů v ramenu u ží vajícím lenvatinib a everolimus, 44 % v ramenu u ží vajícím lenvatinib a 38 % ve skupin ě u ží vající everolimus.

Š patný rizikový profil podle IMDC ( International mRCC Database Consortium ) byl pozorován u 20

% pacient ů v ramenu u ží vajícím lenvatinib a everolimus, u 23 % pacient ů v ramenu u ží vajícím lenvatinib a u 24 % pacient ů v ramenu s everolimem. Medián doby od diagnózy do podání první dávky byl 32 m ě síc ů v ramenu l éč eném lenvatinibem a everolimem, 33 m ě síc ů v ramenu l éč eném lenvatinibem a 26 m ě síc ů v ramenu l éč eném everolimem. V š ichni pacienti byli p ř edtím l éč eni 1 inhibitorem VEGF; 65 % sunitinibem, 23 % pazopanibem, 4 % tivozanibem, 3 % bevacizumabem,

2 % sorafenibem a 2 % axitinibem.

Primárním ukazatelem úč innosti, zalo ž eným na hodnocení odpov ě di tumoru zkoušejícím , bylo p ř e ž ití bez progrese onemocn ě ní (PFS) v ramenu u ží vajícím lenvatinib a everolimus vs. ramenu u ží vajícím everolimus a u ramene u ží vající lenvatinib vs. ramene u ží vající everolimus. Dal ší mi ukazateli úč innosti byly celkové p ř e ž ití (OS) a zkoušejícím hodnocená míra objektivních odpov ě dí (ORR).

Hodnocení tumoru byla provedena podle kritérii RECIST 1.1.

Rameno u ží vající lenvatinib a everolimus vykazovalo statisticky signifikantní a klinicky významné zlep š ení PFS ve srovnání s ramenem u ží vajícím everolimus (viz tabulka 7 a obrázek 3). Na základ ě výsledk ů post-hoc explorativní analýzy u omezeného po č tu pacient ů v ka ž dé podskupin ě byl pozitivní úč inek na PFS pozorován nezávisle na tom, jaký inhibitor VEGF byl pou ž it v p ř edchozí terapii:

sunitinib (pom ě r rizik [HR] = 0,356 [95% CI: 0,188; 0,674] nebo jiné terapie (HR = 0,350 [95% CI:

0,148; 0,828]).

Rameno u ží vající lenvatinib také vykazovalo zlep š ení PFS ve srovnání s ramenem u ží vajícím everolimus. Celkové p ř e ž ití bylo del ší v ramenu u ží vajícím lenvatinib a everolimus (viz tabulka 7 a obrázek 4). Studie nem ě la za cíl analyzovat celkové p ř e ž ití.

Úč inek l éč by kombinací na PFS a ORR byl také potvrzen retrospektivním nezávislým post-hoc zaslepeným p ř ezkoumáním snímk ů . Rameno u ží vající lenvatinib a everolimus vykazovalo statisticky signifikantní a klinicky významné zlep š ení PFS ve srovnání s ramenem u ží vajícím everolimus.

Výsledky ORR se shodovaly s hodnocením zkoušejícího , 35,3 % v ramenu u ží vajícím lenvatinib a everolimus s jednou úplnou odpov ě dí a 17 čá ste č nými odpov ěď mi; žá dný pacient nem ě l objektivní odpov ěď v ramenu u ží vajícím everolimus (P < 0,0001) ve prosp ě ch ramene u ží vajícího lenvatinib a everolimus.

Obrázek 3 Kaplanova-Meierova k ř ivka p ř e ž ití bez progrese onemocn ě ní (hodnocení ř e š itele)

Obrázek 4 Kaplanova-Meierova k ř ivka celkového p ř e ž ití

Pediatrická populace

Evropská agentura pro l éč ivé p ří pravky ud ě lila odklad povinnosti p ř edlo ž it výsledky studií s lenvatinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace p ř i l éč b ě karcinomu ledvin (RCC)

(informace o pou ž ití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Pediatrické studie

Ve dvou otev ř ených studiích byla hodnocena, ale nikoliv stanovena úč innost lenvatinibu, dal ší informace o pediatrické populaci viz také SmPC bod 5.1 - lenvatinib je indikován k léčbě diferencovaného karcinomu štítné žlázy, hepatocelulárního karcinomu a karcinomu endometria .

Studie 216 byla multicentrická otev ř ená jednoramenná studie fáze 1/2 k ur č ení bezpe č nosti, sn áš enlivosti a protinádorové aktivity lenvatinibu podávaného v kombinaci s everolimem u pediatrických pacient ů (a mladých dosp ě lých ve v ě ku ≤ 21 let) s relabujícími nebo refrakterními solidními nádory, v č etn ě nádor ů CNS. Za ř azeno a l éč eno bylo celkem 64 pacient ů . Ve fázi 1

(stanovení dávkování kombinací l éč iv) bylo za ř azeno a l éč eno 23 pacient ů : 5 na úrovni dávky – 1

(lenvatinib 8 mg/m2 a everolimus 3 mg/m2) a 18 na úrovni dávky 1 (lenvatinib 11 mg/m2 a everolimus

3 mg/m2). Doporu č ená dávka kombinace byla lenvatinib 11 mg/m2 a everolimus 3 mg/m2 jednou denn ě . Ve fázi 2 (roz šíř ená kohorta pacient ů l éč ených kombinací přípravků ) bylo za ř azeno a doporu č enou dávkou l éč eno 41 pacient ů v následujících kohortách: Ewing ů v sarkom (EWS, n = 10), rhabdomyosarkom (RMS, n = 20) a gliom s vysokým stupn ě m malignity (HGG, n = 11). Primárním parametrem hodnocení úč innosti byl výskyt objektivní odpov ě di (ORR) v 16. týdnu u hodnotitelných pacient ů na základ ě hodnocení zkou š ejícího za pou ž ití RECIST v1.1 nebo RANO (pro pacienty s

HGG). V kohortách EWS a HGG nebyly pozorovány žá dné objektivní odpov ě di; 2 čá ste č né odpov ě di

(PR) byly pozorovány v kohort ě RMS pro ORR v 16. týdnu o hodnot ě 10 % (95% CI: 1,2; 31,7).

Studie 231 je multicentrická otev ř ená studie „ basket “ fáze 2 k hodnocení protinádorové aktivity a bezpe č nosti lenvatinibu u d ě tí, dospívajících a mladých dosp ě lých ve v ě ku od 2 do ≤ 21 let s relabujícími nebo refrakterními solidními nádory, v č etn ě EWS, RMS a HGG. Celkem 127 pacient ů bylo za ř azeno a l éč eno doporu č enou dávkou lenvatinibu (14 mg/m2) v následujících kohortách: EWS

(n = 9), RMS (n = 17), HGG (n = 8) a dal ší solidní nádory (n = 9 pro difúzní st ř edo č arový gliom, meduloblastom a ependymom; v š echny dal ší solidní nádory n = 66). Primárním parametrem hodnocení úč innosti byl ORR v 16. týdnu u hodnotitelných pacient ů na základ ě hodnocení

zkou š ejícího za pou ž ití RECIST v1.1 nebo RANO (pro pacienty s HGG). Žá dné objektivní odpov ě di nebyly pozorovány u pacient ů s HGG, difúzním st ř edo č arovým gliomem, meduloblastomem a ependymomem. Dv ě PR byly pozorovány v 16 týdnu v kohort ě EWS o hodnot ě 22,2 % (95% CI: 2,8;

60,0) a v kohort ě RMS o hodnot ě 11,8 % (95% CI: 1,5; 36,4). P ě t PR (u pacient ů se synoviálním sarkomem [n = 2], kaposiformním hemangioendoteliomem [n = 1], Wilmsovým tumorem / nefroblastomem [n = 1] a sv ě tlobun ěč ným karcinomem [n = 1]) bylo pozorováno mezi v š emi dal ší mi solidními nádory na ORR v 16. týdnu o hodnot ě 7,7 % (95% CI: 2,5; 17,0).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry lenvatinibu byly hodnoceny u zdravých dosp ě lých subjekt ů , dosp ě lých subjekt ů s poruchou funkce jater, poruchou funkce ledvin a solidními nádory.

Absorpce

Lenvatinib je rychle absorbován po perorálním podání s t zpravidla pozorovaným od 1 do 4 hodin max po podání dávky. Jídlo nemá vliv na rozsah absorpce, zpomaluje ale rychlost absorpce. Maximální plazmatická koncentrace p ř i podání zdravým subjekt ů m spolu s jídlem je opo ž d ě na o 2 hodiny.

Absolutní biologická dostupnost nebyla u č lov ě ka stanovena; údaje ze studie hmotnostní bilance v š ak nazna č ují, ž e je v řá du 85 %.

Distribuce

Vazba lenvatinibu in vitro na lidské plazmatické proteiny je vysoká a pohybuje se od 98 % do 99 %

(od 0,3 do 30 μ g/ml, lenvatinib-mesilát). Tato vazba byla hlavn ě na albumin s men ší vazbou na α 1kyselý glykoprotein a γ -globulin. Podobná vazba na plazmatické proteiny (97 % a ž 99 %) bez závislosti na koncentracích lenvatinibu (0,2 a ž 1,2 μ g/ml) byla pozorována v plazm ě subjekt ů s po š kozením jater, ledvin a u p ří slu š ných zdravých subjekt ů .

In vitro se pom ě r koncentrace lenvatinibu v krvi ke koncentraci v plazm ě pohyboval od 0,598 do

0,608 (od 0,1 do 10 μ g/ml, lenvatinib-mesilát).

In vitro studie nazna č ují, ž e lenvatinib je substrátem P-glykoproteinu a BCRP. Lenvatinib prokazuje minimální nebo neprokazuje žá dnou inhibi č ní aktivitu v ůč i transportní č innosti zprost ř edkované P-gp a BCRP. Podobn ě nebyla pozorována žá dná indukce exprese P-gp mRNA. Lenvatinib není substrátem

OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 nebo BSEP. V lidském jaterním cytosolu lenvatinib neinhiboval aktivitu aldehydoxidázy.

U pacient ů se medián hodnoty zdánlivého distribu č ního objemu (Vz/F) první dávky pohyboval v rozmezí 50,5 l a ž 92 l a byl obecn ě konzistentní ve v š ech skupinách s dávkami od 3,2 mg do 32 mg.

Analogický zdánlivý distribu č ní objem v ustáleném stavu (Vz/Fss) byl rovn ěž obecn ě konzistentní a pohyboval se od 43,2 l do 121 l.

Biotransformace

Bylo prokázáno, ž e cytochrom P450 3A4 je in vitro p ř evládající (> 80 %) izoformou podílející se na metabolismu lenvatinibu zprost ř edkovaném P450. Údaje in vivo v š ak nazna č ují, ž e významný podíl celkové metabolizace lenvatinibu je zprost ř edkován jinou cestou ne ž P-450. Z toho vyplývá, ž e induktory a inhibitory CYP3A4 in vivo m ě ly minimální vliv na expozici lenvatinibu (viz bod 4.5).

V lidských jaterních mikrosomech byla demethylovaná forma lenvatinibu (M2) identifikována jako hlavní metabolit. M2 ’ a M3 ’ , hlavní metabolity v lidské stolici, vznikly za p ř isp ě ní aldehyd-oxidázy z

M2, resp. z lenvatinibu.

Ve vzorcích plazmy odebraných do 24 hodin po podání tvo ř il lenvatinib 97 % radioaktivity v radiochromatogramech plazmy, zatímco metabolit M2 tvo ř il dal ší ch 2,5 %. Podle AUC tvo ř il

(0 – inf) lenvatinib 60 % celkové radioaktivity v plazm ě a 64 % v krvi.

Údaje ze studie hmotnostní bilance / studie vylu č ování nazna č ují, ž e se lenvatinib u č lov ě ka v rozsáhlé m íř e metabolizuje. Hlavní metabolické cesty u č lov ě ka byly identifikovány jako oxidace aldehydoxidázou, demethylace cestou CYP3A4, konjugace s glutathionem s eliminací O-arylové skupiny (chlorfenylová slo ž ka) a kombinace t ě chto cest následované dal ší mi biotransformacemi (nap ř .

glukuronidace, hydrolýza glutathionové slo ž ky, degradace cysteinové slo ž ky a intramolekulární p ř eskupení cysteinylglycinových a cysteinových konjugát ů s následnou dimerizací). Tyto in vivo metabolické cesty jsou v souladu s údaji získanými v in vitro studiích s vyu ž itím lidských biomateriál ů .

In vitro studie transportérů

Viz odstavec Distribuce.

Eliminace

Koncentrace v plazm ě klesají biexponenciáln ě po dosa ž ení C . Pr ů m ě rný terminální exponenciální max polo č as lenvatinibu č iní p ř ibli ž n ě 28 hodin.

Po podání radioaktivn ě zna č eného lenvatinibu 6 pacient ů m se solidními nádory byly p ř ibli ž n ě dv ě t ř etiny radioaktivn ě zna č eného lenvatinibu eliminovány ve stolici a jedna č tvrtina v mo č i.

P ř evládajícím analytem v exkrementech byl metabolit M3 (~ 17 % dávky), následovaný metabolitem

M2 ’ (~ 11 % dávky) a metabolitem M2 (~ 4,4 % dávky).

Linearita/nelinearita

Závislost na dávce a akumulace

U pacient ů se solidními nádory, kterým byla podána jednorázová dávka a opakované dávky lenvatinibu jednou denn ě , se expozice lenvatinibu (C a AUC) zv ýš ila p ří mo úm ě rn ě k podané dávce max v rozmezí 3,2 a ž 32 mg jednou denn ě .

Lenvatinib vykazuje minimální akumulaci v ustáleném stavu. V tomto rozmezí se medián indexu kumulace (Rac) pohyboval od 0,96 (20 mg) do 1,54 (6,4 mg).

Zvl áš tní populace

Porucha funkce jater

Farmakokinetika lenvatinibu po jednorázové 10mg dávce byla hodnocena u 6 subjekt ů s lehkou a ž st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce jater ( třída A dle Childa a Pugha , resp. třída B dle Childa a Pugha).

5mg dávka byla hodnocena u 6 subjekt ů s t ěž kou poruchou funkce jater ( třída C dle Childa a Pugha).

Osm zdravých subjekt ů se shodnými demografickými parametry slou ž ilo jako kontrolní skupina a u ží valo 10mg dávku. Medián polo č asu byl srovnatelný u subjekt ů s lehkou, st ř edn ě t ěž kou a t ěž kou poruchou funkce jater, jako ž i u pacient ů s normální funkcí jater a pohyboval se v rozmezí od 26 hodin do 31 hodin. Procento dávky lenvatinibu vylou č eného mo čí bylo nízké ve v š ech kohortách (< 2,16 % ve v š ech l éč ených kohortách).

Expozice lenvatinibu, podle hodnot AUC a AUC upravených dle dávky, byla 119 % normálu u

(0-t) (0-inf) pacient ů s lehkou poruchou funkce jater, 107 % normálu u pacient ů se st ř edn ě t ěž kou poruchou a 180

% normálu u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce jater. Bylo zji š t ě no, ž e vazba na plazmatické bílkoviny v plazm ě subjekt ů s poruchou funkce jater byla podobná, jako u p ří slu š ných zdravých subjekt ů . Nebyla pozorována závislost na koncentraci. Doporu č ené dávkování viz bod 4.2

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika lenvatinibu po jednorázové 24mg dávce byla hodnocena u 6 subjekt ů s lehkou, st ř edn ě t ěž kou a t ěž kou poruchou funkce ledvin v porovnání s 8 zdravými subjekty se shodnými demografickými parametry. Subjekty s terminálním stadiem renálního onemocn ě ní nebyly hodnoceny.

Expozice lenvatinibu podle hodnot AUC byla u subjekt ů s lehkou poruchou funkce ledvin 101 %,

(0-inf) u pacient ů se st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce ledvin 90 % a u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin 122 %. Bylo zji š t ě no, ž e vazba na plazmatické bílkoviny v plazm ě subjekt ů s poruchou funkce ledvin byla podobná, jako u p ří slu š ných zdravých subjekt ů . Nebyla pozorována závislost na koncentraci. Doporu č ené dávkování viz bod 4.2.

Věk, pohlaví, tělesná hmotnost, etnický původ

Podle farmakokinetické popula č ní analýzy dat pacient ů u ží vajících 24 mg lenvatinibu jednou denn ě nem ě l v ě k, pohlaví, t ě lesná hmotnost a etnický p ů vod (japonská vs. ostatní, europoidní vs. ostatní) žá dný klinicky relevantní vliv na clearance (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Na základ ě popula č ní farmakokinetické analýzy pediatrických pacient ů ve v ě ku od 2 do 12 let, která zahrnovala údaje od 3 pediatrických pacient ů ve v ě ku od 2 do < 3 let, 28 pediatrických pacient ů ve v ě ku od ≥ 3 do < 6 let a 89 pediatrických pacient ů ve v ě ku od 6 do ≤ 12 let v rámci pediatrického programu lenvatinibu byla perorální clearance lenvatinibu (Cl/F) ovlivn ě na t ě lesnou hmotností, nikoli v ě kem. P ř edpokládané úrovn ě expozice ve smyslu plochy pod k ř ivkou v ustáleném stavu (AUCss) u pediatrických pacient ů u ží vajících 14 mg/m2 byly srovnatelné s úrovn ě mi dosp ě lých pacient ů u ží vajících fixní dávku 24 mg. V t ě chto studiích nebyly žá dné patrné rozdíly ve farmakokinetice l éč ivé látky lenvatinibu u d ě tí (2 – 12 let), dospívajících a mladých dosp ě lých pacient ů se studovanými typy nádor ů ; údaje od d ě tí jsou v š ak relativn ě omezené na to, aby bylo mo ž né vyvozovat definitivní záv ě ry (viz bod 4.2).

5.3 P ř edklinické údaje vztahující se k bezpe č nosti

Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách (a ž do 39 týdn ů ) zp ů sobil lenvatinib toxikologické zm ě ny v r ů zných orgánech a tkáních ve vztahu k o č ekávanému farmakologickému úč inku lenvatinibu v č etn ě glomerulopatie, testikulární hypocelularity, atrezie ovariálních folikul ů , gastrointestinálních zm ě n, zm ě n kostí, zm ě n nadledvin (potkani a psi) a arteriálních (arteriální fibrinoidní nekróza, mediální degenerace nebo krvácení) lézí u potkan ů , ps ů a opic rodu cynomolgus (makak). U potkan ů , ps ů a opic byly rovn ěž pozorovány zv ýš ené hladiny aminotransferáz spojené se známkami hepatotoxicity. U v š ech druh ů zv íř at byla na konci 4týdenního období rekonvalescence pozorována reverzibilita toxikologických zm ě n.

Genotoxicita

Lenvatinib nebyl genotoxický.

U lenvatinibu nebyly provedeny studie kancerogenity.

Reproduk č ní a vývojová toxicita

Nebyly provedeny žá dné specifické studie na zv íř atech pro zji š t ě ní vlivu lenvatinibu na fertilitu. Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách u zv íř at byly ale pozorovány testikulární (hypocelularita semenotvorného epitelu) a ovariální zm ě ny (atrezie folikul ů ) p ř i expozicích 11- a ž 15násobku (potkan) nebo 0,6- a ž 7násobku (opice) o č ekávané klinické expozice (podle AUC) p ř i maximální tolerované dávce pro č lov ě ka. Tyto nálezy byly reverzibilní na konci 4týdenního období rekonvalescence.

Podání lenvatinibu v období organogeneze vedlo k embryoletalit ě a teratogenit ě u potkan ů (externí a skeletální anomálie plodu) p ř i expozicích pod klinickou expozicí (podle AUC) p ř i maximální tolerované dávce pro č lov ě ka a u králík ů (externí, viscerální nebo skeletální anomálie plodu) podle

plochy povrchu t ě la; mg/m2 p ř i maximální tolerované dávce pro č lov ě ka. Tyto nálezy nazna č ují, ž e lenvatinib má teratogenní potenciál, pravd ě podobn ě související s farmakologickou antiangiogenní aktivitou lenvatinibu.

Lenvatinib a jeho metabolity se vylu č ují do mate ř ského mléka potkan ů .

Studie toxicity na juvenilních zv íř atech

P říč inou mortality byla dávku limitující toxicita u juvenilních potkan ů , u nich ž bylo dávkování zahájeno postnatálním dnem (PND) 7 nebo PND 21. Byla pozorována p ř i expozicích, které byly 125-, resp. 12krát ni žší v porovnání s expozicí, p ř i n íž byla pozorována mortalita u dosp ě lých potkan ů , co ž nazna č uje zv ýš enou citlivost k toxicit ě s klesajícím v ě kem. Proto lze mortalitu p ř isoudit komplikacím spojeným s primárními duodenálními lézemi s mo ž ným p ř isp ě ním aditivních toxicit u nezralých cílových orgán ů .

Toxicita lenvatinibu byla výrazn ě j ší u mlad ší ch potkan ů (dávkování zahájeno v PND 7) v porovnání s potkany, u nich ž bylo dávkování zahájeno v PND 21 a mortalita a n ě které toxicity byly pozorovány d ří ve u juvenilních potkan ů p ř i dávce 10 mg/kg v porovnání s dosp ě lými potkany, kterým byla podávána stejná úrove ň dávky. U juvenilních potkan ů byly rovn ěž pozorovány retardace r ů stu, sekundární opo ž d ě ní fyzického vývoje a léze, které lze p ř isoudit farmakologickým úč ink ů m ( ř ezáky, femur [epifyzární r ů stová ploténka], ledviny, nadledviny a duodenum).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Hydrogenuhličitan sodný

Mannitol

Mikrokrystalická celulóza

Hyprolóza

Čá ste č n ě substituovaná hyprolóza

Mastek

T ělo t obolky 4 mg

Hypromelóza

Černý oxid železitý (E 172)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Červený oxid železitý (E 172)

Oxid titaničitý (E 171)

T ělo to bolky 10 mg

Hypromelóza

Žlutý oxid železitý (E 172)

Oxid titaničitý (E 171)

Víčko tobolky

Hypromelóza

Černý oxid železitý (E 172)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Červený oxid železitý (E 172)

Oxid titaničitý

Potiskový inkoust

Šelak

Hydroxid draselný

Černý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplat ň uje se.

6.3 Doba pou ž itelnosti

2 roky.

6.4 Zvl áš tní opat ř ení pro uchovávání

Uchovávejte v p ů vodním obalu, aby byl p ří pravek chrán ě n p ř ed vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabička obsahuje 30, 60 nebo 90 tvrdých tobolek v oPA/Al/PVC/Al blistrech nebo 30x1, 60x1 nebo

90x1 tvrdou tobolku v jednodávkových oPA/Al/PVC/Al blistrech.

Krabička obsahuje 30, 60 nebo 90 tvrdých tobolek v oPA/Al/PVC/PE/Al blistrech s vysoušedlem nebo

30x1, 60x1 nebo 90x1 tvrdou tobolku v jednodávkových oPA/Al/PVC/PE/Al blistrech s vysoušedlem.

Na trhu nemusí být v š echny velikosti balení.

6.6 Zvl áš tní opat ř ení pro likvidaci p ří pravku a pro zacházení s ním

Pe č ovatelé nesmí tobolky otevírat, aby se zabránilo jejich opakované expozici obsahu tobolky.

Ve š kerý nepou ž itý l éč ivý p ří pravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními po ž adavky.

7. DR Ž ITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7

02-677, Varšava

Polsko

8. REGISTRA Č NÍ ČÍ SLO/REGISTRA Č NÍ ČÍ SLA

Syltezib 4 mg tvrdé tobolky: 44/172/24-C

Syltezib 10 mg tvrdé tobolky: 44/173/24-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOU Ž ENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 11. 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 4. 2026