Symbicort

SPC171393

Sp. zn. sukls251914/2020

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Symbicort 80 mikrogramů/ 2,25 mikrogramu suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna podaná dávka (dávka, která je uvolněna přes náu stek) obsahuje: budesonidum 80 mikrog ramů a formoteroli fumaras dihydricus 2,25 mikrogramu. To odpovídá odměřené dávce obsahuj ící budesonidum 100 mikrogramů a formoteroli fumaras dihydricus 3 mikrogramy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKO V Á FORMA

Suspenze k inhalaci v tlako vém obalu .

Bílá suspenze v hliníkové nádobce vložené do červeného dávkovače s náustkem a s šedým krytem proti prachu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické ind ikace

Bronchiální astma

Symbicort je indikován k pravidelné léčbě dospělých pacientů a dospívajících (ve věku od 12 let) s astmatem, u kterých je vhodné použití kombinované léčby (inhalační kortikostero id a dlouhodobě působící β -sympatomimetikum), tj.:

• pacienti, kteří nejsou adekvátně kontrolováni inhalačními kortikostero idy a „podle potřeby“ podávanými krátkodobě působícími β -sympatomimetiky.

2 nebo

• pacienti již dobře kontrolovaní kombinací inhalačního kortikostero idu a dlouhodobě působícího β -sympatomimetika.

4.2 Dávkování a způsob podání

Cesta podání: inhalační podání

Dávkování

Bronchiální ast ma

Symbicort není určen k iniciální léčbě astmatu. Dávkování složek přípravku Symbicort je nutné individualizovat s ohledem na závažnost onemocnění. Toto je nutné mít na paměti v době, kdy se léčba kombinovaným i přípravk y zahajuje, ale i v době, kdy dochází k nastavení udržovací dávky.

Pokud léčba pacienta vyžad uje kombinaci dávek jinou než ty, které jsou dostupné v inhalátoru s fixní kom binací, je třeba předepsat vhodné dávky β -sympatomimetik a/nebo kortikosteroid ů v j ednotlivých

2 inhalátorech.

Dávka příp ravku má být titrována na nejnižší možnou dávku, při které j e zach ována účinná kontrola symptomů onemocnění. Lékař má pacienta pravidelně sledovat tak, aby dávkování přípravku

Symbicort bylo s tále optimální. Pokud je as tma dlouhodobě kontrolováno i nejnižší doporučenou dávkou přípravku, lze v dalším kroku uvažovat o podávání samotného inhalačního kortikosteroidu.

Symbicort lze podávat podle dvou léčebných přístupů:

A. Udržovací léčba přípravkem Symbicort: Symbicort je pod áván pravidelně jako udržovací léčba se zvl áštním bronchodilatans s rychlým nástupem účinku jako úlevová léčba.

B. Udržovací a úlevová léčba přípravkem Symbicort: Symbicort je podáván pravidelně a dle potřeby podle vývoje symptomů.

A. Udržovací léčba přípravke m Symbicort

Pacienti mají být poučeni , aby měli úlevovou medikaci, tj. bronchodilatans s rychlým nástup em účinku , vždy k dispozici.

Dop oručené dávkování:

Dospělí (od 18 let): 2-4 inhalace dvakrát denně. U některých pacientů může být vhodnější dávkování až maximálně 8 inhalac í dvakrát denně.

Dospívající (12 až 17 let): 2-4 inhalace dvakrát denně.

V klinick é praxi, pokud je dosaženo kontroly symptomů astmatu při dávkování dvakrát denně, je při titraci dávky na nejnižší účinnou dávku možno uvažovat i o podávání přípravku Symbicort jednou denně, pokud je předepisující lékař přesvědčen, že dlouhodobě působící b ronchodilatans v kombinaci s inhalačním kortikosteroidem je žádoucí k udržení kontroly astmatu.

Zvýšená spotřeba krátkodobě působícího bronchodilatans ukazuje na zhoršení kontroly astmatu a má být doprovázena přehodnocením léčby.

Dět i do 12 let: Vzhledem k omezenému množství údajů se nedoporučuje podávat Symbicort

80 mikrogramů/2,25 mikrogramu suspenze k inhalaci v tlakovém obalu dětem .

B. Udržovací a úlevová léčba přípra vkem Symbicort

Pacienti pou žívají denně udržovací dávku přípravku Symbicort a dále Symbicort dle potřeby podle vývoje symptomů. Pacienti mají být poučeni, aby měli pro úlevové po užití Symbicort vždy k dispozici.

U pacientů, kteří používají Symbicort jako úlevovou léčbu, má bý t lékařem a pacientem diskutováno použití přípravku Symbicort jako profylaxe alergeny nebo tělesnou aktivitou indukované bronchokonstrikc e; doporučené použití má vzít v úvahu frekvenci po třeby . V případě ča st é po třeby bronchodilatace bez odpovídající potře by na výšení dávky inhalační ch kortikosteroid ů, má být použita al ternativní úlevová léčb a.

Udržovací a úlevová léčba přípravkem Symbicort má být zvažována především u pacientů:

• s neadekvátní kontrolou astmatu, kteří často potřebují úlevovou léčbu

• u kterých vyžadovala exacerbace astm atu v min ulosti lékařský zásah

Pacienti, kteří často po užívají vyšší počet dávek přípravk u Symbicort dle potřeby, mají být pečlivě sledováni pro možnost rozvoje nežádoucích účinků závislých na dávce.

Dop oručené dávkování:

Dospělí a dospívající (od 12 let): Doporu čená udržovací dávka je 4 inhalace denně, tj. buď 2 inhalace rá no a 2 inhalace večer, nebo 4 inhalace ráno či večer. Pro některé pacienty může být vhodná udr žovací dávka 4 inhalace dvakrát denně. Při zhoršení m á pacient inhalovat další 2 dávk y dle potřeby. Pok ud symptomy přetrvávají i po několika minutách po podání, je třeba inhalovat další

2 dávk y . Nedoporučuje se inhalovat najednou více než 12 krát .

Obvykle není potřeba inhalovat více než 16 dávek za den, ale po omezeno u dobu lze připustit i

24 inhalací za den. Pacienti, kteří po užívají více než 16 inhalací za den, m ají být poučeni, že v tomto

případě je nutné, aby vyhledali ošetřujícího lékaře. Lékař má zhod notit stávající léčbu astmatu a znovu nastavi t udržovací léčbu.

Děti do 1 2 let: Udržovací a úlevová léčba přípravkem Symbicort není doporučena pro děti.

Všeobecné informace

Zvláštní skupiny pacientů:

U starších pacientů není nutné upravovat doporučené dávkování. Nejsou dostupné klinické údaje o pou žití přípravk u Symbicort u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin. Vzhledem k tomu, že j sou obě léčivé látky pr imárně metabolizovány v játrech, lze očekávat zvýšenou expozici u pacientů s těžkou cirhózou jater.

Pokyny pro správné použití přípravku Symbicort

P o stlačení přípr avku Symbicort se velkou rychlostí uvolní určitý objem suspenze z nádobky . Když pacient ve stejnou chvíli inhaluje přes náustek, látky se s polu s vdechovaným vzduchem dostanou do dýchacích cest.

S přípravkem Symbicort ( suspenze k inhalaci v tlakov ém obalu) se obvykle doporučuje použít nástavec (např. AeroChamber Plus Flow Vu nebo AeroChamber Plus ) zvláště u pacientů, kteří mají nebo pravděpodobně budou mít potíže s koordinací stlačení nádobky inhalátoru a inhalací (viz bod 5.2).

Poznámka: Pacienti mají být poučeni o správné m pou žívání a péči o inhalátor a nástavec . Z působ inhalace má být kontrolován, aby bylo zajištěno optimální podání inhalovaných léčiv do plic. Zvláště důležité je poučit p acienta o:

• P ečlivě se seznámit s obsahem příbalové informace, která je přiložena ke každém u inhalátoru.

• Pokud je používán nástavec, pečlivě si přečíst návod k použití, který je přibalen u každého nástavce.

• N epoužívat inhalátor v případě, že se vysušující látka, která je uvnitř lamin ova ného sáčku , z tohoto sáčku vysype.

• Dobře protřepat inhalátor po dobu nejméně 5 sekund před každým použitím , aby se o bsah dobře promísil.

• Připravit inhalátor k použití tak, že se uvolní 2 dávky do vzduchu . Toto provést u nového inhalátor u, pokud nebyl inhal átor používán po dobu delší než jeden týden nebo spadnul na zem.

• Sejmout kryt náustku.

• Držet inhalátor ve svislé poloze.

• Umístit náustek do úst. Pomalu a zhluboka se nad echovat a současně stlačit nádobku inhalá toru, aby došlo k uvolnění léčiv a . Pokračovat v nadechování a zadržet dech na přibližně 10 sekund nebo na tak dlouho, jak je příjemné. Inhalace a stlačení nádobky inhalátor u ve stejný okamžik zaručí, že se léčivé látky dostanou do p lic.

• Znovu zatřepat inhalátore m a opakovat inhalaci.

• Nasadit zpět ochranný kryt náustku .

• V ypláchn o ut si ústa vodou po inhalaci udržovací dávky, aby se minimalizovalo riziko vzniku orofaryngeálního sooru. Pokud se objeví orofaryngeální soor, pacienti si mají též vypláchnout ústa vodou po každé inhalaci dle potřeby.

• Pravideln ě čistit náustek inhalátoru, alespoň jednou týdně čistým suchým hadřík em.

• Nedávat inhalátor do vody.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Doporučení pro dávkování

Jakmile je dosaženo kontroly symptomů astmatu, je na místě uvažovat o postup ném snižování dávky přípravku Symbicort. Přitom je důležité pra v idelně sledovat pacienta. Cílem je podávat nejmenší účinnou dávku přípravku S ymbicort (viz bod 4.2).

Pacienti mají mít úlevovou medikaci vždy k dispozici, a to buď Symbicort (pokud je používán k udržovací i úlevové léčbě) nebo samostat né bronchodilatans s rychlým nástupem účinku (u všech pacientů, kteří používají S ymbicort pouze k udržovací léčbě).

Pacienti m ají bý t p oučen i, aby po užív ali p ředepsanou udržovací dávku přípravku Symbicort i v období, kdy j sou bez příznaků základního onemocnění.

K minimalizaci rizika kandidové infe kce orofaryngu (viz bod 4.8) se dop oručuje vypláchnout ústa vodou po každé inhalaci udržovací dávky přípravku. Pokud se již orofaryngeální soor objeví, je žádoucí provádět výplach vodou i po každé inhal aci dle potřeby.

Při přerušování léčby se doporučuje vysazovat příp ravek p ostupně a nikoliv náhle . Úplné vysazení i nhalačních kortikoster oidů se nemá uvažovat, kromě případů dočasného vysazení k potvrzení diagnózy bronchiální ho astmatu.

Zhoršení onemocnění

Závažné s léčbo u astmatu souvi sející nežádoucí účinky a exacerbac e se mohou objevit v průběhu léčby přípravkem Sy mbicort. Pacienti mají být poučeni, že je nutné pokračovat v léčbě a současně vyhl edat lékařskou pomoc v případě, že se příznaky astmatu nedaří kontrolovat či se dokonce zhoršují po zahájení léčby přípravkem Symbicort.

Pokud pacient pokládá léčbu za neúči nnou, nebo je nutné podá vat vy šší než nejvyšší doporučené dávky přípravk u Symbi cort, je nutné, aby vyhledal ošetřujícího lékaře (viz bod 4.2). Zvýšená potřeba úlevových bronchodilatans svědčí pro zhoršování klinického stavu a má být důvod em k pře hod nocení léčby astmatu. Náhlé a progred ující zhoršování astmatu potenciálně ohrožuje život pacienta a je nutný neodkladný lékařský zásah. V této situaci je nutné uvažovat o z intenzívnění léčby kortikosteroidy, n apř. nasazením perorálních kortikosteroid ů , neb o antibiotické léčby, pokud je přítom na infekce.

Léčba přípravkem Symbicort nem á být zahajována v průběhu exacerbace a při výrazném či akutním zhoršení astmatu.

Převod z perorální léčby

Pokud existuje podezření, že funkce nadledvin je po předchozí léčbě systémovými ster oidy snížena, je třeba těmto pacientům věnovat zvýšenou pozornost při př evodu na Symbicort.

Přínosem inhalačního budesonidu má být minimální potřeba perorálních kortikostero idů. Ovšem pa cienti převádění z p erorálních kortikostero idů mohou mít sníženou rezervu kůry nadledvin, někdy přetrvávající značně dlouho. Obnovení stavu může trvat značně dlouho u dobu po u končení léčby perorálními kortikostero idy, a tedy pacienti závislí na perorálních stero idech moho u mít při převodu na inhal ační budeso nid riziko snížené rezervy kůry nadledvin po značně dlouhou dobu. V tak ovém případě je třeba pravidelně kontrolovat funkci osy hypotalamus -h ypofýza -nadledviny.

V průběhu převodu z perorální léčby na přípravek Sym bicort je akti vita systémových s te roidů nižší, což se může projevit alergickými či artritickými příznaky, např. rinitidou, ekzémem a bolestí svalů a kloubů. V těchto případech je třeba zahájit specifickou léčbu. Obecně lze uvažova t o nedostatečném účinku glukokortikostero idů v těch vzácných případe ch, kdy s e objeví příznaky jako je ún ava, bolest hlavy, nevolnost a zvracení. V těchto případech je někdy nezbytné dočasně zvýšit dávku perorálních glukokortikostero idů.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Je nutné vy hnout se so učasné léčbě itrakonazolem, ritonavirem a jinými účinnými i nhibitory CYP3A4

(viz bod 4.5). Pokud to není možné, je nutné maximálně prodloužit časový interval mezi podáním

interagujících léčiv. Udržovací a úlevová léčba přípra vek Symbicort se nedopor učuje u pacien tů, jímž jsou podávány účinné in hibitory CYP3A4.

Opatrnost u zvláštních onemocnění

Symbicort je nutné podávat s opatrn ostí u pacientů s thyreotoxikózou, feochromocytomem, s onemocněním diabetes mellitus, neléčenou hypokal e mií, hypertr ofickou obstruktivní kardiomyopatií, idiopatickou subvalvulární stenózo u aor ty, těžk o u hypertenzí, aneurysmatem a jinými závažnými kar diovaskulárními poruchami, např. ischemickou chorobou srdeční, tachyarytmií nebo těžkým srdečním selháním.

Opatr ně je třeba přistupovat k léčbě pacientů s p rodlouženým intervalem QTc. Podávání formoterolu může vyvolat prodloužení intervalu QTc.

Při vysokém dávkování β - sympatomimetik se může vyvinout potenciálně závažná hypokal emie.

Současná léčba β -sympatomimetiky s léčivými přípravky, které mohou vyvolat hypokal emii nebo

2 potenco vat hypokalemický efekt, např. s xant inovými deriváty, st eroidy a diuretiky, m ůže zvýšit možný hypokalemický účinek β - sympatomimetik. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům

2 s nestabilním astmatem s variabilní spotřebou úlevové medikace, pacientům s akutním těžkým a stmatickým záchvat e m, neboť současná h ypoxie m ůže riziko hypokale mie zvýšit , a i pacientům s jinými stavy, kde je pravděpodobnost hypokalemie zvýšena . Do poručuje se monitorovat kalé mii v průběhu léčby těchto stavů .

Podobně jako u jiných β -sympatomimetik je u diabetiků potřeba myslet na dodatečnou kontrolu

2 glykemie.

Potřebu podávat inhalační kortikosteroidy, resp. velikost podávané dávky, je nutné pečlivě uvážit u pacientů s aktivní či němou formou plicní tuberkulózy, plísňovými a virovým i infekcemi respir ačního tra ktu.

Systémové účinky

Inhalační kortikostero idy mohou mít systémové účinky, zvláště pokud jsou pod ávány ve vysokých dávkách po dlouhou dobu. Tyto účinky jsou daleko méně pravděpodobné při inhalačním podávání ve srovnání s peror álním podáním kortikostero idů. Systémové účinky se mohou projevit Cushingovým syndromem, Cushingoid ními znaky, potlačením či nno sti kůry nadledvin, zpomalením růstu u dětí a dospívajících, snížením kostní denzity, kataraktou a glaukomem. Méně často se může objevit cel á řada úč ink ů na psychiku nebo chování zahrnujících psy chomotorickou hyperaktivitu, poru chy spánku, úzkost, depre si nebo agresi (zvláště u dětí) (viz bod 4.8).

Potenciální vliv y na kostní denzitu je třeba vzít v úvahu zvláště u pacientů na dlou hodobě vysok ých d ávkách a v přítomnosti rizikových faktorů pro rozvoj osteoporózy. Dlouhodobé studi e s inhalačním budesonidem u dětí na průměrné denní dávce 400 mikrogramů (odměřená dávka) a u dospělých na průměrné denní dávce 800 mikrogramů (odměřená dávka) neprokázaly vý zna mný vliv na kostní denzitu. Nejsou dostupné informace pro Symbicort ve vyšších dávkách.

U s ystémového i lokálního použití kortikost e roidů může být hláš ena porucha zraku. Pokud se u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poru chy zr aku, má být zváženo odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta, glaukom nebo v zác n á onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla hlášena po systémovém i lokálním použití kort ikost eroidů.

Funkce nadledvin

Léčbu přídatnými systémovými steroidy nebo inhalovaným budesonidem je třeba ukončovat postupně a nikoliv náhle.

Dlouhodobá léčba vysokými dávkami inhalačních kortikostero idů, zvláště dávkami vyššími než dopo ručenými , m ůže vé st ke klinicky významné supresi kůry nadledvin. V období zvýšeného stresu, jako je např. těžká infekce nebo elektivní chirurgický zákrok, je třeba uvažovat o přídavné dávce

systémových kortikostero idů. Náhlé snížení dá vky stero idů může v yvolat aku tní nedos tatečnost nadledvin. Příznaky a projevy, které lze pozorovat v průběhu akutní nedostatečnos ti nadledvin, mohou být poněkud vágní , ale mohou zahrnovat anorexi i, bolest břicha, ztrátu tělesné hmotnosti, únavu, bolest hlavy, nevolnost, zv racení, sníženou úr ov eň vědomí, křeče, hypotenzi a hypoglyk emii.

Paradoxní bronchospasmus

Inhalační léčba obecně může vyvolat para doxní bronchospasmus s okamžitým zvýšením sípotu a dušnost i těsně po inhalaci. Pokud u pacienta dojde k projevům paradoxního bronchospasmu, je tře ba léčbu přípravkem Symbicort ihned ukončit, pacienta vyšetřit a pokud je to nezbytné, zahájit alternativní léčbu. Paradoxní bronchospasmus odpovídá na podání inhala čního bronchodilatans s rychlým nástupem účinku a má být léčen okamžitě (viz bod 4.8).

Ped iatrická populace

Doporučuje se, a by l ékař pravi de lně sledoval růst u dětí a d ospívajících, kteří dlouhod obě používají inhalační kortikostero idy. Pokud dojde ke zpomalení růstu, léčba má být pře hodnocena s cílem možného snížení dávky inhalačního kortikoste roidu na nejnižší dávku, na které je d osaženo ef e ktivní kontroly astmatu, poku d je to možné. Vždy je nutn é vážit mezi přínosem kortikostero idní léčby ke kontrole astmatu a možným zpomalením růstu. Kromě toho je třeba zvážit odeslání pacienta ke specialistovi na pediatric ká respirační onemocnění.

Omezen é údaje z dl ouhodobých studi í ukazují, že děti a dospívající léčení inhalačním b udesonidem dorůstají v dospělosti do své normální výšky. Na počátku léčby (obvykle v průběhu prvního roku léčby) je však patrné přechodné zpomalení růstu (přibližně o 1 cm).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy int erakce

Farma kokinetické interakc e

Účinné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, n efazodon a HIV proteázové inhibi to ry) pravděpodo b ně značně zvyšují plazmatické koncentrace budesonidu a s ouběžné podávání má být vyloučeno . Pokud to nen í možné, měl by být časový interval mezi podáním inhibitoru a budesonidem co možná nejdelší (viz bod 4.4).

Nedoporučuje se podávat Symbico rt v režimu udr žovací a úlevové léčby, pokud pacient užívá účinné inhibitory CYP3A4.

Účinný inhibitor C YP3A4 ketokonazol, 200 mg je dnou denně, zvýšil plazmatické koncentrace souběžně podaného budesonidu (jednotlivá dávka 3 mg) v průměru 6násobně. Když byl ketokonazol po dán 12 hodin po podání budesonidu, byla koncentrace zvýš ena v průměru 3násobně, což ukazuje, ž e oddálení času podání může snížit zvýšené plazmatické koncentrace. Omezen é údaje týkající se této interakce s vy sokými dávkami inhalačního budesonidu ukazují, ž e může dojít ke značnému zvýšení plazmatických konce ntrac í (v průměru 4násobnému), pokud je itrakonazol, 200 mg jednou denně, podán souběžně s inhala čním budesonidem (jednotlivá dávka 1000 µg).

Farmakodynami cké interakce

Betablokátory mohou částečně nebo úplně antagonizovat účinek formoterolu. Přípravek Symbico rt se nemá po dáv at souběžně s betablok átory (včetně očních kapek), pokud k tomu nejsou vážné důvody.

Souběžná léčba chinidinem, disopyramide m, prokainamidem, fenothiaziny, antihistaminiky

(terfenadin) a tricyklickými antidepresivy může prodlužovat inte rva l QTc, a tak zvyšovat riziko komo rových arytmií.

Levodopa, L-thyrox in, oxytocin a alkohol mohou mít negativní vliv na tol eranci srdce k β -sympatomime tikům.

Souběžná léčba inhibitory monoaminooxidá z y včetně látek s podobnými vlastnostmi, jako je furazoli don a prokarbazin, může vyvolat hypertenzní reakce.

Existuje zvýšené riziko arytmií u pacientů, kterým je současně podávána anestezie halogenovanými u hlovodíky.

Souběžná léčba jinými beta-sympatomimetiky nebo anticholinergiky může mít potenciálně adit ivn í bronchodilatační účinek.

Hypokale mie může zvyšovat dispozici k ar ytmiím u pacientů, kteří jsou léčeni digitalisovými glykosidy.

Hypokalemie může být výsledkem podávání β -sympatomim etik a může bý t potencována souběžným

2 podáváním xantinových derivátů , k ortikosteroidů a diuretik (viz bod 4.4).

U budesonidu a formoterolu nebyly pozorovány interakce s jinými léčivy používanými k léčbě astmatu.

Pediatri cká populace

Interakční studie byl y provedeny pouze u d ospělých.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Tě ho tenství

Klinické údaje o použití přípravku Symbicort nebo současném použití formoterolu a budesonidu v průběhu těhotenství nejsou k dispozici. Údaje získané ze studie zaměřené na embryofetální vývo j u potk anů ukazují, že u fixní kombinace není žádný nový dodatečný účinek.

Neexistují odpovídající údaje hodnotící podávání formoterolu v průběhu těhotenství. Ve studiích na zvířatech měl formoterol při vel mi vysokých systémových koncentracích nežádoucí vliv na reprodukci

(viz bod 5.3).

Podávání inhalačníh o budesonidu u asi 2000 žen v průběhu těhotenství nevedlo ke zvýšení rizika teratogenity. Ve studiích na zvířatech vedlo podávání kortikosteroidů k vývoji m alformací (viz bod 5.3). Při doporučeném dávk ov ání je riziko u lidí nepravděpodobné.

Studie na zvíř ate ch též prokázaly zvýšené riziko zpomalení intrauterinního růstu, kardiovaskulárních onemocnění v dospělosti, trvalých změn hustoty receptorů pro kortikosteroidy, životního cyklu neurotr ansmiterů a ch o vání, pokud došlo k nadměrné expozici kortikosteroidům v průběhu pr enatálního vývoje a to v dávkovém rozmezí nižším než dávky, které mají teratogenní účinky.

Přípravek Symbicort lze podat v průběhu těhotenství pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převáží p otenciální rizika. Má být použita nejnižší účinná dávka budesonidu k udržení efektivní ko ntroly astmatu.

Kojení

Budesonid je vylučován do mateřského mléka. V rozmezí terapeutických dávek se nepředpokládá, že by došlo k ovlivnění kojence. Není známo, zda f ormoterol přechází do mateřského mléka u lidí.

V mateřském mléce potkanů bylo zjištěno malé množství formoterolu. O podávání přípravku

Symbicort kojícím ženám lze uvažovat pouze tehdy, když očekávaný přínos pro matku převáží nad jakýmkoliv možným rizikem pro kojence.

Fertilita

Nejsou dostupné údaje o potenciálním vlivu budesonidu na fertilitu . Re produkční studie u zvířat s formoterolem prokázaly při vysokých systémových expozicích poněkud sníženou fertilitu u samců potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na sc h opnost řídit a obsluhovat stroje

Přípr avek Symbicort nemá vliv, nebo má zanedbatelný vli v, n a schopnost řídit motorová vozidla a na schopnost obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Přípravek Symbicort obsahuje budesonid a formoterol. Lze tedy očekávat stejný typ a intenzitu n ežádoucích účinků jako u odpovídajících monokomponentních přípravků. Výskyt nežádoucích účinků se n ezvyšuje při podávání obou účinných látek ve fixní kombinaci. Nejčastější nežádoucí účinky mající vztah k obsaženým účinným látkám j s ou předvídatelné farmakologické účinky β -sympatomimetik, j ako je třes a palpitace. Tyto nežádoucí účinky jsou mírné ve své intenzitě a

2 o bvykle odeznívají v průběhu několika dnů léčby.

Nežádoucí účinky, které se mohou objevit při podávání b udesonidu nebo formoterolu, jsou uvedeny dále, seřazen y podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány následovně:

velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 10 000 až

< 1/1000) a velm i vzácné (< 1/10 000).

Tabulka 1

Kandidové infekce v orofaryngu jsou důsledkem depozice léčiva. Pokud si bu de pacient vyplachovat ústa po každé udržovací dávce, d ojde k minimalizaci rizika. Kan didové infekce v orofaryngu obvykle dobře reagují na lokální protiplísňovou léčbu bez nutnosti přerušit léčbu inhalačními kor tikosteroidy.

Pokud se objeví kandidová infek ce orofaryngu, pacienti by si měl i vyp láchnout ústa vodou i po každé úlevové inhalaci.

Podobně jako při jiné inhalační léčbě se může velmi vzácně objevit paradoxní bronchospasmus, který postihuje méně než 1 z 10 000 pacientů. Projevuje se okamžitým zesílením pískotů a dušností bezpros tředně po inhalaci. Paradoxní bronchospasmu s reaguje na podání rychle působící ho inhalační ho bronchodilatancia a má se léčit okamžitě. Léčba přípravkem Symbicort se má okamžitě přerušit , pacient má být vyšetřen , a pokud je to nezbytné , m á se zaháj it altern ativní léčba (viz bod 4.4).

Může se objevit systémový účinek kortikosteroidů, zvláště při podávání vysokých dáve k po dlouhou dobu. Tyto nežádoucí účinky jsou daleko méně pravděpodobné než u perorálních kortikosteroidů.

Možné systémové úči nk y zahrnují C ush ingův syndrom, Cushingoidní projevy, supresi kůry nadled vin, zpomalení růstu u dětí a dospívajících, snížení minerální kostní denzity, kataraktu a glaukom. Může se objevit zvýšená citlivost k infekcím a snížená schopnost adapt ace na stres. T yto účinky j sou pravděpodobně závislé na dávce, době expozice, souběžné a dřívější expozici steroidům a individuální vním avosti.

Léčba β - sympatomimetiky může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací in z ulinu, volných

2 mastných kyselin, gly cerolu a keto nů .

Pediatric ká populace

Doporučuje se sledovat pravidelně výšku dětí, které jsou dlouhodobě léčeny inhalačními kortikosteroidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je d ůležité. Umožňu je to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, a by hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování formoterolem vede pravděpodobně k projevům typickým pro β -sympatomimetik a: třes,

2 bolest hlavy a palpitace. Může se též objevit t achykardie, hypokalemie, hyperglykemie, prod loužení intervalu QTc, arytmi e, nauzea a zvracení. Indikována je podpůrná a sym ptomati cká léčba. Dávka

90 mikrogramů formoterolu podaná v průběhu 3 hodin pa cientům s akutní bronchokonstrikcí nevyvola la žádné nežá do ucí účinky.

Ak utní předávkování budesonidem, včetně vysokých dávek, nepředstavuje klinický problém. Při chronickém předávkování se mohou projevit systémové účinky kortikosteroidů, tj. hyperkorticis mus a suprese kůry nadledvin.

Poku d je léčba přípravkem Symbicort vysazo vána kvůli předávkování formoterolem, je třeba učinit vh odná opatření k suplementaci kortikosteroidní složky příp ravku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k ter apii onemocnění spojených s ob strukcí dýchacích cest:

sympatomimetika , inhalační léčivé přípravky .

ATC kód: R03AK07

Mechanismus účinku a Farm akodynamické účinky

Symbicort obsahuje formoterol a budesonid, které mají různý mechanismus účinku a vykazují aditivní účinky, pokud jde o s nížení četnosti exacerbací astmatu. Specifické vlastnosti b udesonidu a formoterolu umožňují buďto použití k u držovací a úlevové léčbě, n ebo k samotné udržovací léčbě astmatu.

Budesonid

Budesonid je glukokortikosteroid a pokud je podáván inha la ční cestou má na dávce závislý protizánětlivý účinek v dýchacích cestách, který se projevuje snížením frekvence symptomů a exace rbací astmatu. Inhalovaný budesonid má méně závažných nežádoucích účinků ve srovnání se sytémovým podáním glukokortikostero idů . Přesný mecha nismus protiz ánětlivého účinku kortikostero idů není znám.

Formoterol

Formoterol je selektivní β -sympatomimetikum. Po inhalaci vyvolává rychlou a dlouhodobou relaxaci

2 hladkého svalstva bronchů u pacientů s reverzibilní obstrukcí dýchacích ce st. Bronchodilata ční účinek je závislý na podané dávce, nastupuje 1 -3 min uty po inhalaci. Přetrvává alespoň 12 h odin po podání jed notlivé dávky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická účinnost přípravku Symbicort 80 µ g/2,25 µ g je dokumentována na podklad ě tzv. „ bridging “ strategie, tj. jsou použity in vitro údaje k průkazu podobnosti s vyšší sílou léčivého přípravku v tlakovém bale ní (pMDI)(160 µ g/4,5 µ g ) a farmakokinetické údaje jsou použity ke srovnání přípravku v tlakovém balení a přípravku Sym bicort Turbuhaler, kte ré prokazují podání srovnatelného množství léčivých látek d o systémového oběhu (viz bod 5.2).

Jedna randomizovaná d vojitě zaslepená multicentrická klinická studie fáze 3 v paralelních skupinách srovnávala účinnost a bezpečnost přípr avku Symbicort pMDI (160 µ g/4,5 µ g 2 inhalace dvakrát denně, podaná dávka ) , přípra vku Pulmicort pMDI (budesonid 200 µ g 2 inhalace dvakrá t d enně , odměřená dávka) , resp. přípravku Symbicort Turbuhaler (budesonid/formoterol 160 µ g/4,5 µ g

2 inhalace dvakrát de n ně, podaná dávka) u do spívajících a dospělých pacientů s astmatem. Symbicort pMDI prokázal superioritu ve srovnání s budesonidem pMDI pro ranní PEF (průměrný rozdíl

28,6 l/mi n; 95% CI: 20,9 až 36,4 l/min; p<0,001). Výsledky jsou srovnatelné mezi lékovými formami p ří pravku Symbicort (pMDI a Turbuhaler) s odhadovaným rozdílem -2,8 l/min; 95% CI: - 10,4 až

4,9 l/min.

Klinická účinnost budesonidu/formoterolu v udržovací léčbě

Klinické studie u dospělých pacientů prokázaly, že přidání formoterolu k budesonidu zl epšilo symptomy astmatu a plicní funkce a snížilo počet exacerbací. Ve dvou 12týdenních klinických studiích byl vliv kombinace budes onid/f ormoterol (Turbuhaler) na plicní funkce stejný jako vliv volné kombinac e budesonid a farmoterol a převýšil vliv sa motn ého bude so nidu. Všechn a l éčebná ramena používala krátkodobě účinné β -sympatomimetikum dle potřeby. Nebylo zjištěno zeslabování

2 antiastmat ického účinku v čase.

Dvě klinické studie u 1107 dospělých a dospívajících astmatiků prokázaly superioritu úč innosti přípravk u Symbicort (80 µ g/4,5 µ g, resp. 160 µ g/4,5 µ g/inhalace, suspenze v tlako vé m obalu) ve srovnání s jednotlivými monokompone ntními přípravky na zlepšení plicních funkcí (FEV před

1 podáním dávky a 12hodinové FEV ). Bezpříznakové dny, kvalita živ ota a předdefi no vané astmati cké

1 příhody byly významně lepší pro přípravek Symbicort ve srovnání s budesonidem, resp.

formoterolem.

Dlou hodobá bezpečnost a účinnost přípravku Symbicort ( 80 µ g/4,5 µ g, resp. 160 µ g/4,5 µ g/inhalace, suspenze k inhalaci v tlakové m obalu) ve s rovnání s budesonidem (80 µ g a 160 µ g/inhalace) byla hodnocena ve 26týdenní studii bezpečnosti a účinnosti u 11 963 dospělých a dosp ívajících pacientů s astmatem. Poměr rizik srovnávající riziko závažných astmatick ých příhod, tj. složený cílový parametr úm r tí v důsled ku astmatu, intubace a hospitalizace, byl u přípravku Symbi cort a budesonid

1 ,07 (95% CI: 0,70 až 1,70 ). Statistická non-inferiorita byla dokumentována pro horní limit 95% CI a

poměr rizik < 2. Přípravek Symbicort byl stat isticky superio rní ve s rovnání s budesonidem pro dobu do první těžké exacerbace astmatu a pro kontrolu symptomů.

Klinická účinnost budesonid u/formoterolu v udržovací a úlevové léčbě

V pěti dvojitě zaslepen ých klinických studiích účinnosti a bezpečnosti v trvání 6 nebo 1 2 měsíců bylo za řaz eno celkem 12 076 pacientů , z toho bylo 4447 pacientů randomizováno k léčbě budesonid/formoterol (Turbuhaler) v udržovací a úlevové léčbě. Zařazeni byli symptomatičtí pacienti bez ohledu na prováděnou léčbu inhalačními glukokortikosteroidy.

Pod ávání bud esonidu/formoterolu (Turbuhaler) v udržovací a úlevové léčbě vedlo ve všech pěti studiích ke statisticky i klinicky významnému poklesu počtu těžkých exacerbací. Toto srovnání zahrnovalo budesonid/formoterol (Turbuhaler) ve v yšší udržovací dávce s terbutalinem jako ú levovou medikací (studie 735) a budesonid/formotero l (Turbuhaler) ve stejné udržovací dávce buď s formoterolem nebo terbutalin em jako úlevovou medikací (studie 734) ( tabulka 2). Ve studii 735 byly plicní funkce, kontrola symptomů a použ i tí úlevové med ikace podobné ve všech sledovaných skupinách. Ve studii 734 byly symptomy a použití úlevové medikace méně časté a plicní funkce zle pšené ve srovnání s oběma komparátory. Hodnocení všech pěti studií prokázalo, že pacienti léčení kombin ací bud esonid/formoterol (Turbuhaler) v udržovací a úlevové léčbě nepotřebovali žádnou úlevovou medikaci v průměru 57 % léčebných dnů . V průběhu sledování se neprokázal vývoj tolerance k prováděné léčbě.

Tabulka 2 Přehled těžkých exacerbací v klinických studiích a Def inováno jako hospitalizace/léčba na jednotce intenzivní péče či léčba perorálními steroidy b Snížení frekvence exacerbací je statistick y výz nam né ( hodnota p  0,01) pro obě srovnání

Srovnatelná účinnost a bezpečnost u dospívajících a dospělých byla prokázána v 6 dvojitě zaslepených studiích, včetně 5 studií zmíněných výše a v další studii s vyšší udržovací dá vkou

160/4,5 mikrogramu , dvě inhalace dvakrát denně. Tato hodnocení byla provedena na celkem

14 385 pacientech s astmatem, z toho bylo 1847 dospívajících. Počet dosp ívajících, kteří používali více než 8 inhalací alespoň jeden den v průběhu udržovací a úlevové léčby budesonidem/formoterolem, b yl omezený. Takové použití bylo málo časté.

V dalších 2 klinických studiích s pacienty, kteří vyhledali lékař sko u péči v důsledku akutní exacerbace astmatu, mělo podání budesonid u/formoterolu (Turbuhaler) za následek rychlou a účinno u bronchodilataci podo bně jako po podání salbutamolu či fo rmoterolu.

Viz bod 4.2 ohledně použití přípravku u pediatrické populace.

5.2 Farmakokinetické vlastn osti

Absorpce

V jednodávkové studii byl podán Symbicort 160 mikrogramů /4,5 mikrogramu (suspenze k inhalaci v tlako vém obalu) 8 inhalací (celková dávka 1280/36 mikrogramů) zd ravým dobrovolníkům.

Budesonid a formoterol byly rychle a bsorbovány a maximální plazmatické koncentrace byly dosaženy za 15, resp. 6 minut po inhalaci. Množství léčivých lát ek v systémo v ém oběhu by lo sr ovnatelné pro

Symbicort (suspenze k inhalaci v tlakové m obalu) a Symbicort Turbuhaler (celková dávka

1280/36 mi krogramů) . Hodnota AUC pro budesonid z přípravku Symbicort (suspenze k inhalaci v tlakovém obalu) byla 90 % hodnoty ze sr ovnávacího přípravk u Turbuhaler. Hodnota AUC pro formoterol z přípravku Symbicort (suspenze k inhalaci v tlakovém obalu) byla 116 % hodnoty ze srovnávacího příp ravku Turbuhaler.

Systémová expozice budesonidu a formoterolu z přípravku Symbicort 160 mikrogramů /4,5 mikrogramu (suspenze k inhalaci v tlakové m obalu) s pou žitím a bez po užití nástavce AeroChamber

Plus Flow Vu byla hodnocena ve studii u zdravých dobrovolníků.

Systémová expozice z přípravku Symbicort 160 mikrogramů /4,5 mikrogramu (suspenze k inhalaci v tlakové m obalu) s pou žitím nástavce AeroChamber Plus Flow Vu byla vyšší ve srovnání s použitím bez nástavce, střední hodnota AUC byla pro budesonid, resp. pro formoterol vyšší o 68 %, resp. 77 %.

Nejvyšší vzestup expozic e s p oužitím nástavce byla po zo rován a u jedinců, kt eří vykazovali nižší expozici bez použití nástavce (pravděpodobně v důsledku chybné inhalační techniky).

Ne ní dů kaz o farmakokinetické interakci mezi budesonidem a formoterolem.

Distribuce a biotransformace

Vazba na plazmatické bílk oviny je přibližně 50 % pro formoterol a 90 % pro budesonid. Distribuční objem je asi 4 l/kg pro formoterol a 3 l/kg pro budesonid. Formoterol je inaktivován konjugací (aktivní

O- demetylovaný a deformylovaný metabolit vytvářejí farmakologic ky neúčinné konjugáty).

Budesonid podl éhá extenzivní biotransformaci (přibližně z 90 %) prvním průchodem játry na metabolity s nízkou kortikosteroidní aktivitou. Kort ikosteroidní aktivita hlavních metabolitů,

6  -hydroxybudesonid a 16  -hydroxyprednisolon, j e menší než 1 % aktivity budesonidu. Nic ne nasvědčuje tomu, že by mezi budesonidem a formoterolem docházelo k metabolické nebo jiné kompetitivní interakci.

Eliminace

Převážná část podané dávky formoterolu je přeměňována v játrech a poté se el iminuje ledvinami. 8 % až 1 3 % inhal ované dávky formotero lu se vylučuje močí v nezměněné formě. Formoterol má vysokou hodnotu celkové cl earance (asi 1,4 l/min) a te rminální eliminační poločas průměrně 17 hodin.

B udesonid je vylučován ve formě metabolitů tvořených převážně enzymovým systémem CYP3A4.

Metabolity b udesonidu jsou vylučovány močí jako takové nebo konjugované. V moči byla naleze na pouze nepatrná množství n ezměněného budesonidu. Budesonid má vysokou hodnotu celkové clearance (asi 1,2 l/min) a biologick ý elimin ační poločas p o i.v. po dání je v pr ůmě ru 4 hodiny.

Není známa farmakokinetika budesonidu nebo formoterolu u pacientů s ren álním selháním.

U pacientů s hepatální insuficiencí může být zvýšena expozice budesonidu i formoterolu.

Linearita/nelinearita

Systémová e xpozice budesonidu a formoterolu korelu je podle lineárního vztahu s podanou dávkou.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Výsledky experimentálních toxikologických studií u zvířat ukazují, že toxicita budesonidu, formoterolu nebo obou l átek v kombinaci je výs ledkem jejich z esíleného farmakologického účinku.

V reprodukčních studiích u zvířat byly v experime ntu po podání kort ikosteroid ů jako je bude sonid zjištěny malformace (rozštěp patra a malformace skeletu). Tyto experimen tální v ýsledk y u z vířat se však nezdají být v dopor učovaných dávkách relevantní pro člověka. Reprodukční st udie u zvířat s formoterolem odhalily poněkud sníženou pl odnost u samců potkanů při vysoké systémové expoz ici a zvýšenou ztrátu březosti, sníženou sc hopnost přežívání v časném postnatálním stádiu a ni žší porodní hmotnost při značně vyšší systémové expozici ve srovnání s klinickým použitím. Tyto experimentální vý sledky u zvířat se však nezdají být relevantní pr o člověka.

6. FAR MACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných lát ek

Apafluran (HFA 227)

Povidon

Makrogol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti příprav ku Symbicort v n eporušeném o balu je 2 roky . Doba použitelnosti po prvním otevření je 3 měsíce.

6.4 Zvláštní opat ření pr o uchovávání

Pro lepší výsledky je nej lépe uchovávat přípravek před použitím při pokojové teplotě. Chraňte před chladem nebo mrazem. Ch raňte před mrazem a přímým s lun ečním zářením .

Po použití nasaďte kryt náustku zpět a zaklapněte ve správné pozici.

Stej ně jako u většiny léčivých přípravků v tlakovém obalu se léčivý účinek těchto léčivých přípravků snižuje, pokud je tlaková nádob ka chla dná. Před použitím má tento léčivý přípravek mít pokojovou teplotu. Nádobka ob sahuje tekutinu pod tlakem. Nevystavujte ji teplot ám vyšším než 50 °C. Nesnažt e s e nádobku prop ichovat . Nádobka se nesmí deformovat, prop ichovat nebo vhazovat do ohně, i když se zdá být prázdná.

6.5 Druh obalu a obsah balení

T laková hliníková nádobka, která je zevnitř potažena ochrannou vrstvou, uzavřená odměrným ventilem a spojen á s indikátorem počtu dávek . Nádobka je zasazena do červeného plastového dávkovače, který je zakončen bílým plastovým náustkem a integrovaným šedým plastovým kry tem proti prachu. I nhalátor po počátečním nastavení dodá 60 nebo 120 dávek s obsahem budesonidu/formoterol fumarát dihydrátu 80 mikrogramů /2,25 mikrogramu. Každý i nh alátor je jednotlivě zabalen v laminovan ém sáčku, který obsahuje vysoušedlo.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro l ikvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB

151 85 Södertälje

Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Reg. č.: 14/167/19 -C

9. DATUM PRVNÍ R EGISTRACE/PRO DLOUŽENÍ REGIS TRACE

Da tum první registrace: 6. října 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 2. 2021

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku js ou k dispozici na webových stránkách Státní ústav pro kontrolu léčiv , www.sukl.cz .