Symbicort

SPC171440

Sp. zn. sukls251914/2020

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Symbicort 160 mikrogramů/4,5 mikrogramu suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna podaná dávka (dávka, která je uvolněna přes náu stek) obsahuje: budesonidum

160 mikro gramů/stlačení a formoteroli fumaras dihydricus 4,5 mikrogramu/ stlačení .

To odpovídá odměřené dávce obsahuj ící budesonidum 200 mikrogramů/stlačení a formoteroli fumaras dihydricus 6 mikrogramů/ st lačení .

Úplný seznam pomocných lá tek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Suspenze k inhalaci v tlakovém obalu .

Bílá suspenze v hliníkové nádobce vložené do červeného dávkovače s náustkem a s šedým krytem proti prachu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické ind ikace

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN)

Symbicort j e indikován u dospělých pacientů ve věku od 18 let k symptomatické léčbě pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí s usilovn ou vitální kapacitou za jednu sekundu (FEV )  70 %

1 n ormální předpovědní hodnoty (po bronchodilataci) a s a namnézou opakovaných exacerbací i přes pravidelnou bron chodilatační léčbu (viz též bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Cesta podání: inhalační podání.

CHOPN

Doporučené dávkování:

Dospělí: 2 stlačení dvakrát denně.

Všeobecné informace

Zvláštní skupiny pacientů:

U starších pacientů není nutné upravovat doporučené dávkování. Nejsou dostupné údaje o použití přípravku Symbico rt u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin. Vzhledem k tomu, že jsou obě léčivé látk y eliminovány po metabolizaci v játrech, lze očekávat zvýšenou orgánovou expozici u pacien tů s těžkou cirhózou jater.

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Symbicort 160 mikrogramů/4,5 mikrogramu u dětí do

11 let nebo dospívajících od 12 do 17 let k symptomati cké léčbě CHOPN.

Pokyny p ro správné použití přípravku Symbicort

P o stlačení přípravku Symbicort se velkou rychlostí uvolní určitý objem suspenze z nádobky . Když pacient ve stejnou chvíli inhaluje přes náustek, látky se s polu s vdechovaným vzduchem dostanou do dýchacích cest.

S p řípravkem Symbicort (suspenz e k inhalaci v tlakovém obalu) se obvykle doporučuje použít nástavec (např. AeroCha mber Plus Flow Vu nebo AeroCham ber Plus) zvláště u pacientů, kteří mají nebo pravděpodobně budou mít potíže s koordinac í stlačení nádobky inhalá toru a inhalací (viz bod 5.2).

Poznámka: Pacienti mají být poučeni o správném používání a péči o inhalátor a nástavec . Z působ inhalace má být kontrolován, aby bylo zajištěno optimální podání inhalovaných léčiv do plic. Zvláště důležité je pouč it pacienta o:

• P ečlivě se seznámit s obsahem příbalové informace, která je přiložena ke každému inhalátoru.

• Pokud je používán nástavec, pečlivě si přečíst návod k použití, který je přibalen u každého nástavce.

• N epoužívat inhalátor v případě, že se vysušující látka, kt e rá je uvnitř laminovaného sáčku , z tohoto sáčku vysype.

• Dobře protřepat inhalátor po dobu nejméně 5 sekund před každým použitím, aby se obsah dobře promísil.

• Připravit inhalátor k použití tak, že se uvolní 2 dávky do vzduchu . Toto provést u nového inhalát oru, pokud nebyl používán po dobu delší než jeden týden nebo spadnul na zem.

• Sejmout kryt náustku.

• Držet inhalátor ve svislé poloze.

• Umístit náustek do úst. Pomalu a zhluboka se nad echovat a současně stlačit nádobku inhalátor u, aby došlo k uvolnění léčiv a. Pokračovat v nadechování a zadržet dech na přibližně 10 sekund nebo na tak dlouho, jak je příjemné. Inhalace a stlačení nádobky inhalátor u ve stejný okamžik , zaručí, že se léčivé látky dostanou do p lic.

• Znovu zatřepat inhalátore m a opakovat inhalaci.

• Nasad it zpět ochranný uzávěr inhalátoru.

• V ypláchn o ut si ústa vodou po inhalaci předepsané dávky, aby se minimalizovalo riziko vzn iku sooru v orofaryngu.

• Pravidelně čistit náustek inhalátoru, alespoň jednou týdně čistým suchým hadříkem.

• Nedávat inhalátor do vod y.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Doporučení pro dávkování

Pacienti mají být poučeni, aby měli úl evovou medikaci vždy k dispozici.

Pacientům se má připomenout , aby užívali svou udržovací dávku přípravku Symbicort tak, jak mají předepsáno, a to i v době, kdy budou bez příznaků.

K mini malizaci rizika kandidové infekce orofaryngu (viz bod 4.8) se doporučuje vypláchnout ústa vodou po k aždé inhalaci přípravku.

Léčba přípravkem Symbicort se nemá přerušit bez vědomí lékaře.

Zhoršení onemocnění

Pokud pa cient pokládá léčbu za neúčinnou, je nutné, aby vyhledal ošetřujícího lékaře. Náhlé nebo progredující zhoršování CHOPN potenciálně ohrožuje ž ivot pacienta a je nutný neodkladný lékařský zásah. V této situaci je nutné uvažovat o zintenzívnění léčby kortik osteroidy, např.

nasazením perorálních kortikosteroidů nebo antibiotické léčby, pokud je přítomna infekce.

Převod z perorální léčby

Pokud e xistuje podezření, že funkce nadledvin je po předchozí léčbě systémovými kortikosteroidy snížena, je třeba těmto pacientům věnovat zvýšenou pozornost při převodu na Symbicort.

P řínosem inhalačního budesonidu by měla být minimální potřeba perorálních korti kosteroidů. Ovšem pacienti převádění z perorálních kortikosteroidů mohou mít sníženou rezervu kůry nadledvin, někdy přetrvávající značně dlouho. Obnovení stavu může trvat značně dlouhou dobu po ukončení léčby perorálními kortikost eroidy, a tedy pacien ti zá v islí na perorálních steroidech mohou mít při přev odu na inhalační budeso nid riziko snížené rezervy kůry nadledvin po značně dlouhou dobu. V takovém případě je třeba pravidelně kontrolovat funkci osy hypotalamus- hypofýz a-nadledviny.

V průběhu převod u z pe rorální léčby na přípravek Symbicort je aktivita systémových steroidů nižší, což se může projevit alergickými či artritickými příznaky, např. rinitidou, ekzémem a bolestí svalů a kloubů. V těchto případech je třeba zahájit specifickou léčbu. Obecně l ze uva žovat o nedostatečném účinku glukokortikosteroidů v těch vzácných případech, kdy se objeví příznaky jako je únava, bolest hlavy, nevolnost a zvracení. V těchto případech je někdy nezbytné dočasně zvýšit dávku perorálních glukokort ikosteroidů.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Je nutné v yhnout se současné léčbě itrakonazolem, ritonavirem a jinými účinnými inhibitory CYP3A4

(viz bod 4.5). Pokud to není možné, je nutné maximálně prodloužit časový interval mezi podáním interagují c ích léčiv.

Opatrnost u zv láštních onemocnění

Symbicort je nutné podávat s opatrností u pacientů s thyreotoxikózou, feochromocytomem, onemocněním diabetes mellitus, neléčenou hypokalemií, hypertrofickou obstruktivní kardiomyopatií, idiopat ickou subvalvulární stenózou aorty, těžk ou hypertenzí, aneurysmatem a jinými závažnými kardiovaskulárními poruchami, např. ischemickou chorobou srdeční, tachyarytmií nebo těžkým srdečním selháním.

Opatrnosti je třeba u pacientů s prodlou ž e ný m intervalem QTc. Formoterol m ůže způsobit prodloužení intervalu QTc.

Při vysokém dávkování β -sym patomimetik se může vyvinout potenciálně závažná hypokalemi e.

Současná léčba β -sympatomimetiky s léky, které mohou vyvolat hypokale mii nebo potencovat

2 hyp okalemický efekt, např. s xantin ovými derivát y, steroidy a diuretiky, může zvýšit možný hypokalemick ý účinek β - sympatomimetik. Za těchto podmínek se doporučuje sledovat sérové

2 koncentrace draslíku.

Podobně jako u jiných β -sympatomimetik je u diabetik ů potřeba myslet na dodatečnou kontrolu

2 glykemie.

Potřebu podávat inhalační kortikosteroidy, resp. velikost podávané dávky, je nutné pečlivě uvážit u paci entů s aktivní či němou formou plicní tuberkulózy, plísňovými a virovými infe kcemi respiračního trakt u.

Systémové účinky

Inhalační kort ikosteroi dy mohou mít systémové účinky, zvláště pokud jsou podávány ve vysokých dávkách po dlouhou dobu. Tyto účinky jsou daleko méně pravděpodobné při inhalačním podávání ve srovnání s perorálním podáním kortikosteroidů. Systémové účinky se mohou projevit Cushingo vým syndromem, Cu shingoidními znaky, potlačením činnosti ků ry nadledvin, zpomalením růstu u dětí a dospívajících, snížením minerální kostní denzity, kataraktou a glaukomem. Méně často se může objevit celá řada úč i nků na psychiku nebo chování zahrnujících p sychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, depr esi nebo agresi (zvláště u dětí) (viz bod 4.8).

Potenciální vliv na kostní minerální denzitu se má vzít v úvahu zvláště u pacientů s rizikovými faktory pr o osteoporózu a současně léčených vysokými dávkami přípravku po delší období. Dlouhodobé studie s inha lačním budesonidem u dětí na průměrné denní dávce 400 mikrogramů (odměřená dávka) a u dospělých na průměrné denní dávce 8 00 mikrogramů (odměřená dávka) ne prokázaly významný vliv na kostní minerální denzitu. Nejsou dostupné informace pro Symbicort ve vyšších dávkách.

U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidě n í nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta, glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů .

Funkce nadledvin

Léčbu přídatnými systémovými steroidy je třeba ukončovat postupně a nikoliv náhle.

Dlouhodobá léčba vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů, zvláště dávkami vyššími než doporučenými, může vést ke k linicky významné supresi kůry nad ledvin. V období zvýšeného stresu, jako je např. těžká infekce nebo p lánovaný chirurgický zákrok, je třeba uvažovat o přídavné dávce systémových kortikosteroidů. Náhlé snížení dávky steroidů může vyvolat akutní nedostateč nost nadledvin. Příznaky a projevy, které lze pozorovat v průběhu akutní nedostatečno sti nadledvin, mohou být poněkud vágní , ale mohou zahrn ovat anorexii, bolest břicha, ztrátu tělesné hmotnosti, únavu, bolest hlavy, ne volnost, zvracení, sníženou úroveň vědomí, křeče, hypotenzi a hypoglykém ii.

Paradoxní bronchospas mus

Inhalační léčba obecně může vyvolat paradoxní bronchospasmus s okamžitým zvýšením sípotu a dušnost i těsně po inhalaci. Pokud u pacienta dojde k projevům paradoxního bronchospasmu, je třeba léčbu příp ravkem Symbicort ihned ukon čit, pacienta vyšetřit , a pokud je to nezbytné, zahájit alternativní léčbu. Paradoxní bronchospasmus odpovídá na léčbu inhalačním bronchodilatans s rychlým nástupem účinku a má být léčen okamžitě (viz bod 4.8).

Pacienti s CHOPN

Nejsou k dispozici údaje z klinick ých studií o použi t í příp ravku Symbicort u pacientů s CHOPN s FEV > 50 % n ormálních předpovědních hodnot před bronchodilatací , resp. s FEV < 70 %

1 1 n ormálních předpovědních hodnot po bronchodilataci (viz bod 5.1).

U pacientů s CHOPN, kterým byly podávány inhalační glukok ortikoidy, byl poz orován vyšší výskyt p neumonie, včetně pneumonie vyžadující hospitalizaci. Existují určité důkazy o tom, že zvýšené riziko pneumonie souvisí se zvyšováním dávky steroidu, avšak tuto závislost se nepodařilo definitivně prokázat ve všech stu di í ch.

Neexistuj í jednoznačné klinické důkazy o rozdílech mezi léčivými přípravky ze skupiny inhalačních glukokortikoidů ohledně výše rizika pneumonie .

Lékaři mají sledovat možný vývoj pneumonie u pacientů s CHOPN, neboť klinické známky těcht o infekcí se mo hou překrývat se symptomy, kter é doprovázejí exacerbaci CHOPN .

Rizikovými faktory pro pneumonii u pacientů s CHOPN jsou současné kouření, vyšší věk, nízký index tělesné hmotnosti (BMI) a těžká CHOPN .

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné form y interakce

Far makokinetické interakce

Účinné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, nefazodon a HIV proteázové inhibitory) pravděpodobně značně zvyšují plazmatické koncentrace budesonidu a souběžné po d ávání by mělo být vyloučeno. Pokud to není možné, měl by být časový interval mezi podáním inhibitoru a budesonidem co možná nejdelší (viz bod 4.4).

Účinný inhibitor CYP3A4 ketokonazol, 200 mg jednou denně, zvýšil plazmatické koncentrace sou běžně podaného budesonidu (jedn otlivá dávka 3 mg) v průměru 6násobně. Když byl ketokonazol podán 12 hodin po podání budesonidu, byla koncentrace zvýšena v průměru 3násobně, což ukazuje, že oddálení času podání může snížit zvýšené plazmatické koncentrace. Omezen é ú daje t ýkající se této interakce s vysokými dávkami inhalačního budesonidu ukazují, že může dojít ke značnému zvýšení plazmatických koncentrací (v průměru 4násobnému), pokud je itrakonazol, 200 mg jednou denně, podán souběžně s inhala čním budesonid em (jedno tlivá d ávka 1000 µg).

Farmakodynamické interakce

Betablokátory mohou částečně nebo úplně antagonizovat účinek formoterolu. Přípravek Symbicort se nemá podáv at souběžně s betablokátory (včetně očních kapek), pokud k tomu n ejsou vážné důvody.

Soub ěžná léčb a chinidinem, disopyramidem, prokainamidem, fenothiaziny a tricyklickými antidepresivy může prodlužovat interval QTc, a tak zvyšovat riziko komorových arytmií.

Levodopa, L- thyroxin, oxytocin a alkohol mohou mít negativní vliv na toleranci srdce k β sympatomimet ikům.

2-

Souběžná léčba inhibitory monoaminooxidázy včetně látek s podobnými vlastnostmi, jako je furazolidon a prokarbazin, může vyvolat hypertenzní reakce.

Existuje zvýšené riziko arytmií u pacientů, kterým je současně podává na anestezie halogenova nými uh lovodíky.

Souběžná léčba jinými beta -sympatomimetiky nebo anticholinergiky může mít potenciálně aditivní bronchodilatační účinek.

Hypokale mie může zvyšovat dispozici k arytmiím u pacientů, kteří jsou léčeni digitalisovými glykosidy.

4.6 Fertilita, t ěhoten st ví a kojení

Těhotenství

Klinické údaje o použití přípravku Symbicort nebo současném použití formoterolu a budesonidu v průběhu těhotenství nejsou k dispozici. Údaje získané ze studie zaměřené na embryofetální vývoj u potk anů ukazují, ž e u fixní ko mbinace není žádný nový dodatečný účinek.

Neexistují odpovídající údaje hodnotící podávání formoterolu v průběhu těhotenství. Ve studiích na zvířatech měl formoterol při velmi vysokých systémových koncentracích nežádoucí vliv na reprodukci

(viz bod 5.3).

Podávání inhalačního budesonidu u asi 2000 žen v průběhu těhotenství nevedlo ke zvýšení rizika teratogenity. Ve studiích na zvířatech vedlo podávání kortikosteroidů k vývoji malformací (viz bod 5.3). Při doporučeném dávkování je riziko u lidí n epravděp odo bné.

Studie na zvířatech též prokázaly zvýšené riziko zpomalení intrauterinního růstu, kardiovaskulárních onemocnění v dospělosti, trvalých změn hustoty receptorů pro kortikosteroidy, životního cyklu neurotransmiterů a chování, pokud došlo k na dměrné e xpo zici kortikosteroidům v průběhu prenatálního vývoje a to v dávkovém rozmezí nižším než dávky, které mají teratogenní účinky.

Přípravek Symbicort lze podat v průběhu těhotenství pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převáží potenc iální rizika.

Ko jení

Budeso nid je vylučován do mateřského mléka. V rozmezí terapeutických dávek se nepředpokládá, že by došlo k ovlivnění kojence. Není známo, zda formoterol přechází do mateřského mléka u lidí.

V mateřském mléce potkanů bylo zjištěno malé množství formot erolu. O pod ávání přípravku

Symbicort kojícím ženám lze uvažovat pouze tehdy, když očekávaný přínos pro matku převáží nad jakýmkoliv možným rizikem pro kojence.

Fertilita

Nejsou dostupné údaje o potenciálním vlivu budesonidu na fe rtilitu. Re produkční stud ie u zvíř at s formoterolem prokázaly při vysokých systémových expozicích poněkud sníženou fertilitu u samců potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Symbicort nemá vliv, nebo má zanedbatelný vliv, na schopnost ří dit motor ová vozidla a na schopnost obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Přípravek Symbicort obsahuje budesonid a formoterol. Lze tedy očekávat stejný typ a intenzitu n ežádoucích účinků jako u odpovídajících monokomponentníc h přípravků. Výskyt nežádou c ích účinků se n ezvyšuje při podávání obou účinných látek ve fixní kombinaci. Nejčastější nežádoucí účinky mající vztah k obsaženým účinným látkám jsou předvídatelné farmakologické účinky β -sympatomimetik, j ako je třes a palpitace. Tyto nežádoucí účinky j s ou mírné ve své intenzitě a

2 o bvykle odeznívají v průběhu několika dnů léčby.

Nežádoucí účinky, které se mohou objevit při podávání budesonidu nebo formoterolu jsou uvedeny dále, seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definován y následovně :

velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 10 000 až

< 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000).

Tabulka 1

Kandidové in fekce v orofaryngu jsou důsledkem depozice léčiva. Pokud si bude pacient vyplachovat ústa po každé udržovací dávce, dojde k minimalizaci rizika. Kandidové infekce v orofaryngu obvykle dobře reagují na lokální protiplísňovou léčbu bez nutnosti přerušit léč b u inhalačními kor tikosteroidy.

Podobně jako při jiné inhalační léčbě se může velmi vzácně objevit paradoxní bronchospasmus, který postihuje méně než 1 z 10 000 pacient ů . Projevuj e se okamžitým zesílením pískotů a dušností bezprostředně po inhalaci. Paradoxní bronchospasmus reaguje na podání rychle působících inhalačních bronchodilatancií a má se léčit okamžitě. Léčba přípravkem Symbicort se má okamžitě přerušit , pacient má být vy šetřen , a pokud je to nezbytné , m á se zaháj it alternativní léčba (viz bod 4.4).

Může se objevit systémový účinek kortikosteroidů, zvláště při podávání vysokých dávek po dlouhou dobu. Tyto nežádoucí účinky jsou daleko méně pravděpodobné než u pero rálních ko rtikosteroidů.

Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, Cushingoidní projevy, supresi kůry nadledvin, zpomalení růstu u dětí a dospívajících, snížení minerální kostní denzity, kataraktu a glaukom. Může se objevit zvýšená citlivost k inf ekcím a sn ížená schopnost adaptace na stres. Tyto účinky jsou pravděpodobně závislé na dávce, době expozice, souběžné a dřívější expozici steroidům a individuální vnímavosti.

Léčba β - sympatomimetiky může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací insulin u , volnýc h

2 mastných kyselin, glycerolu a ketonů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádám e zdravotni cké pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ú stav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předá v kování

Předávkování formoterolem vede pravděpodobně k projevům typickým pro β -sympatomimetik a: třes,

2 bolest hlavy a palpitace. Může se též objevit tachykardie, hypokalemie, hyperglyke mie, prodloužení intervalu QTc, arytmie, nauzea a zvracení. I ndikován a je podpůrná a symptomatická léčba. Dávka

90 mikrogramů formoterolu podaná v p růběhu 3 hodin pa cientům s akutní bronchokonstrikcí nevyvolala žádné nežádoucí účinky.

Akutní předávkování budesonidem, včetně vysokých dávek, nepředstavuje klinický p r oblém. Př i chronickém předávkování se mohou projevit systémové účinky kortikosteroidů, tj. hyperkorticismus a suprese kůry nadledvin.

Poku d je léčba přípravkem Symbicort vysazována kvůli předávkování formoterolem, je třeba učinit vhodná opatření k suplementaci kort ikosteroidní složky přípravku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodyn amické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest:

sympatomimetika , inhalační léčivé přípravky .

ATC kód: R03AK07

M echanismus účinku a Farmakodynamické účinky

Přípravek Symbicort obsahuje formoterol a budesoni d, které mají různý mechanismus účinku a vykazují aditivní účinky, pokud jde o snížení četnosti exacerbací CHOPN.

Budesonid

Budesonid je glukokortikosteroid a po kud je podáván inhalační cestou má na dávce závislý protizánětlivý účinek v d ýchacích cestách, který se projevuje snížením frekvence symptomů a exacerbací CHOPN . Inhalovaný budesonid má méně závažných nežádoucích účinků ve srovnání se sytémovým p odáním k or tikosteroidů. Přesný mechanismus protizánětlivého účinku glukokortikosteroidů není znám.

Formoterol

Formoterol je selektivní β - sympatomimetikum. Po inhalaci vyvolává rychlou a dlouhodobou relaxaci

2 hladkého svalstva bronchů u pacientů s obstrukc í dýchací c h cest. Bronchodilatační účinek je závislý na podané dávce a nastupuje za 1-3 minuty po inhala ci. Přetrvává alespoň 12 hodin po podání jednotlivé dávky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku Symbicort (suspenze k inhalaci v tlakov ém obalu)

160 mikrogramů /4,5 mikrogramu k symptomatické léčbě pacientů s chronicko u obstrukční plicní nemocí, byla hodnocena ve dvou 12měsíčních studií ch (Studie 001 a 003) a v jedné 6měsíční studii

(Studie 002). Symbicort 160 mikrogramů /4,5 mikrogramu, 2 inhalace dvakrát denně, byl srovnáván s odpovídající dávkou formoterol fumarátu dihydrátu (4,5 µg, 2 inhalace dvakrát denně) ve studiích

001, 002 a 003 a odpovídající dávk ou budesonidu (160 µg , 2 inhalace dvakrát denně) ve Studii 002.

Primárním i cílovým i parametry byly FEV před podáním dávky a FEV 1 hodinu po podání dávky

1 1

(studie 001 a 002) a exacerbace CHOPN (Studie 003). Celkem bylo randomizováno 4887 pacientů se střední až těžkou CHOPN do třech studií , z nichž 1178 paci entů užívalo Symbicor t

160 mikro gramů /4,5 mikrogramu. Ve všech třech studiích bylo zařazovací kritérium FEV < 50 %

1 normální předpovědní hodnoty před bronchodilatací. Střední hodnota FEV po bron chodilataci ve fázi

1 screeningu u všech studií byla 39 % normální předpovědní hodno ty.

Ve Stu diích 001 a 002 byl účinek přípravku Symbicort 160 mikrogramů /4,5 mikrogramu lepší než placebo podle FEV po podání dávky (průměrné zvýšení o 180 ml, resp. 170 ml) a FEV před podáním

1 1 dávky („trough“) (průměrné zvýšení o 90 ml, resp. 80 ml).

Ve studiích 0 01 a 002 byl účinek přípravku Symbicort 160 mikrogramů/4,5 mikrogramu lepší než účinek formoterolu podle FEV po podání dávky (průměrné zvýšení o 30 ml, resp. 40 ml) a FEV před

1 1 podáním dávky („trough“) (průměrné zvýšení o 40 ml, resp. 40 ml).

Ve 12měsíč n í studii (001) vedlo podávání přípravku Symbicort 160 mikrogramů /4,5 mikrogramu ke statisticky významnému a klinicky výraznému snížení těžkých exacerbací (definovaných jako zhoršení

CHOPN, které vyžaduje per orální podání steroidů a/nebo hospital izaci) s 37 % snížením četnosti exacerbací (p < 0,001) ve srovnání s placebem a k 25% snížení četnosti exacerbací (p = 0,004) ve srovnání s formoterolem. Přípravek Symbicort významně snížil riziko první těžké exacerbace o 34 % ve srovnání s placebem (p < 0,001) a o 23 % ve srovnání s formoterolem (p = 0,015).

Přípravek Symbicort 160 mikrogram ů /4,5 mikrogramu také významně snížil dušnost, denní po užívání úlevového léku, noční probouzení a zlepšil kvalitu života týkající se zdraví (dle dotazníku St. George´s

Respiratory Questionnaire total score) v obou studiích ve s rovnání s placebem.

Sériovým měřením hodnot F EV v průběhu 12 hodin se v obou S tudiích 001 a 002 získala podskupina

1 pacientů. Střední čas do nástupu bronchodilatace (> 15% zlepšení hodnoty FEV ) byl pozorov á n

1 u pacientů používajících Symbicort 160 mikrogramů/4,5 mikrogramu po pěti mi nut ách. Maximální

zlepšení FEV bylo přibližně dvě hodiny po podání dáv ky a bronchodilatační účinek trval déle než

12 hodin.

Ve druhé 12měsíční studii (003), vedlo pou žití příp ravku Symbicort 160 mikrogramů /4,5 mikrogramu ke statisticky významné mu snížení těžkých exacerbací ve srovnání s formoterolem, 35% snížení počtu exacerbací (p < 0,001) a 21% snížení rizika první exacerbace (p = 0,026).

Léčba byla dobře tolerována . Vyhodnoce ní bezpečnosti ve třech studiích potvrdilo bezpečný profil přípravku Symbicor t, který je konzi stentní se známým profilem příprav ku Symbicort Turbuhaler a inhalovaný m budesonidem, resp. formoterolem jako monoprodukty.

Pediatrická populace

Neexistuje relev antní po užití přípravku Symbicort 160 mikrogramů /4,5 mikrogramu u dětí a dosp ívajících k sympt omatické léčbě C HOPN.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po podání přípravku Symbicort (suspenze k inhalaci v tlakovém obalu)

160 mikrogramů /4,5 mikrogramu (dvě nebo čtyři inhalace dvakrát denně) po dobu pěti dnů zdravým dobrovolníkům , vzr ůstala plazm atická koncentrace budesonidu proporcionálně s podanou dávkou.

Index kumulace u skupiny, kter é byly podány dvě inhalace dvakrát denně byl 1,32 pro budesonid a

1,77 pro formoterol.

Pacientům s CHOPN bylo v jednodávkové studii podáno 12 inhalací přípravk u Symbicort

80 mikrogramů /4,5 mikrogramu (celková dávka 960/54 µg). Průměrná maxim ální koncentrace budesonidu v plazm ě byla 3,3 nmol/l a byla dosažena po 30 minut ách po podání, zatímco průměrná maximální plaz matická koncentrace formoterolu byla 167 pmol/l a byla dosažena po 15 minutách po podání .

V jednodávkové studii bylo zdravým dobrovolníkům podáno 8 inhalací přípravku Symbicort

(suspenze k inhalaci v tlakové m obalu) 160 mikrogramů/4,5 mikrogramu (celková dávka 1280/36 µg) , resp. přípra vek Symbicort Turbuhaler 160 mikrogramů/4,5 mikrogramu (celková dávka 1280/3 6 µg ).

Z přípravku Symbicort (suspenze k inhalaci v tlakovém obalu) se do systémové cirkulac e dostalo s rovnatelné množství léčivých látek jako z přípravku Symbicort Turbuhaler. Plocha pod křivkou p ro budesonid z přípravku Symbicort (suspenze k inhalaci v tlakovém obalu) byla 90 % srovnávacího inhalátoru Turbuhaler. Plocha pod křivkou pro formoter ol z příp ravku Symbicort (suspenze k inhalaci v tlakovém obalu) byla 116 % srovnávacího inhalátoru Turbuh aler.

Systémová expozice budesonidu a formoterolu z přípravku Symbicort 160 mikrogramů/4,5 mikrogramu (suspenze k inhalaci v tlakovém obalu) s nebo bez použití n ástavce

AeroChamber Plus Flow Vu byla hodnocena v klinické studii u zdravých dobrovolníků.

Ce lková systémová expozice přípravku Symbicort (suspenze k inhalaci v t lakovém obalu) při podání přes nástavec AeroChamber Plus Flow Vu byla vyšší ve srov nání se sa motným inhalátorem. Průměrná hodnota AUC byla vyšší o 68 % pro budesonid, a o 77 % pro formote rol. Největší vzestup expozice při použití nástavce byl pozorován u jedinců, kteří vykazovali nízkou expozici při inhalaci bez nástavce (nejpravděpodob n ěji díky špatné inhalační technice).

Není důkaz o tom, že by docházelo k farmakokineti cké interakci mez i budesonidem a formoterolem.

Distribuce a biotransformace

Vazba na plazmatické bílkoviny je asi 50 % pro formoterol a 90 % pro budesonid. Distribuční objem je asi 4 l/kg pro formoterol a 3 l/kg pro budesonid. Formoterol je inaktivován konjugací (aktivní

O- demetylovaný a deformylovaný metabolit vytvářejí farmakologicky neúčinné konjugáty).

Budesonid podléhá extenzivní biotransformaci (asi 90 %) prvním p r ůchodem j á try na metabolity

s nízkou kortikosteroidní aktivitou. Kortikosteroidní aktivita hlavních metabolitů,

6  -hydroxybudesonidu a 16  - hydroxyprednisolonu, je menší než 1 % aktivity budesonidu. Nic nenasvědčuje tomu, že by mezi budesonidem a formotero l em dochá zelo k metabolické nebo jiné kompetitivní interakci.

Eliminace

Převážná část podané dávky formoterolu je přeměňována v játrech a poté se eliminuje ledvinami. 8% až 13 % inhalované dávky formoterolu se vylučuje močí v nezměněné formě. Formoterol má vysokou h odnotu celkové clearance (asi 1,4 l/min) a terminální eliminační poločas průměrně 17 hodin.

B udesonid je vylučován ve formě metabolitů tvořených převážně enzymovým systémem CYP3A4.

Metabolity budesonidu jsou vylučovány močí jako takové nebo kon j ugované. V moči byla nalezena pouze nepatrná množství nezměněného budesonidu. Budesonid má vysokou hodnotu celkové clearance (asi 1,2 l/min) a biologický eliminační poločas po i.v. podání je v průměru 4 hodiny.

Není známa farmakokinetika budesonidu nebo formoterolu u pacientů s renálním selháním.

U pacientů s hepatální insuficiencí může být zvýšena expozice budesonidu i formoterolu.

Linearita/nelinearita

Systémová expozice budesonidu a formoterolu koreluje podle lineárního vztahu s podanou dávkou.

5.3 P ř edklinick é údaje vztahující se k bezpečnosti

Výsledky experimentálních toxikologických studií u zvířat ukazují, že toxicita budesonidu, formoterolu nebo obou látek v kombinaci je výsledkem jejich zesíleného farmakologického účinku.

V reprodukčních studií ch u zvíř at byly v experimentu po podání kortikosteroidů jako je budesonid zjištěny malformace (rozštěp patra a malformace skeletu). Tyto experimentální výsledky u zvířat se však nezdají být v doporučovaných dávkách relevantní pro člověka. Reprodukční stu die u zvíř at s formoterolem odhalily poněkud sníženou plodnost u samců potkanů při vysoké systémové expoz ici a zvýšenou ztrátu březosti, sníženou schopnost přežívání v časném postnatálním stádiu a nižší porodní hmotnost při značně vyšší systémové expozici v e srovná n í s klinickým použitím. Tyto experimentální výsledky u zvířat se však nezdají být relevantní pr o člověka.

Neklinické údaje získané u hnacího plynu HFA 227 bez obsahu CFC na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opa k ovaném p od ávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neod halily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Apafluran (HFA 227)

Povidon

Makrogol 1000

6.2 Inkompatibility

N euplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti přípravku Symbicor t v neporušeném o balu je 2 roky . Doba použitelnosti po prvním otevření je 3 měsíce.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Pro lepší výsledky je nejlépe uchovávat přípr avek před p oužitím při pokojové teplotě. Chraňte před chladem nebo mrazem . Chraňte před mrazem a přímým s lun ečním zářením .

Po použití nasaďte kryt náustku zpět a zaklapněte ve správné pozici.

Stejně jako u většiny léčivých přípravků v tlakovém obalu se léčivý úči ne k těchto léčivých přípravků snižuje, pokud je tlaková nádobka chladná. Před použitím má tento léčivý přípravek mít pokojovou teplotu. Nádobka obsahuje tekutinu pod tlakem . Nevystavujte ji teplotám vyšším než 50 °C. Nesnažte se nádobku prop ichovat . Nádobk a se nesmí deformovat, propichovat nebo vhazovat do ohně, i když se zdá být prázdná.

6.5 Druh obalu a obsah balení

T laková hliníková nádobka, která je zevnitř potažena ochrannou vrstvou , uzavřená odměrným ventilem a spojená s indikátorem počtu dá vek. Nád obka je zasazena do červeného plastového dávkovače, který je zakončen bílým plastovým náustkem a integrovaným šedým plastovým kry tem proti prachu. I nhalátor po počátečním nastavení dodá 120 dávek s obsahem budesonidu/formoterol fumarát dihydrátu 160/4,5 mikr ogramů . Každý inhalátor je jednotlivě zabalen v laminovaném sáčku, který obsahuje vysoušedlo.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB

151 85 Södertälje

Švédsk o

8. REGI STRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/207/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTR ACE

Datum první registrace: 4. května 2016

Datum posledního prodloužení: 20. ledna 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 2. 2021