Syntostigmin

SPC172540

sp.zn. sukls134448/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Syntostigmin 0,5 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje neostigmini i metilsulfas 0,5 mg.

Obsa h sodíku v přípravku: 3,542 mg/ml, to odpovídá 0,1 54 mmol/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce).

Popis přípravku: čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indik ace

Přípravek je určen pro léčbu dospělých, dospívajících a dětí v následujících indikacích:

myasthenia gravis, útlum střevní peristaltiky až paralytický ileus , a ntidotum myorelaxačního účinku tubokurarinu a jiných nedepolarizujících (kompetitivních) myo relaxancií .

Přípravek j e určen pro léčbu dospělých a dospívajících v indikaci:

p ooperační retence moči.

4.2 Dávkování a způsob podání

Myasthenia gravis

Dospělí a dospívající pacienti:

Doporučená dávka je 0,5 – 2,5 mg neostigminium- metilsulfátu intramu skulárně nebo subkutánně ve vhodných intervalech tak, že se celková denní dávka obvykle pohybuje v rozmezí 5– 20 mg . Účinek jednorázové dávky přetrvává obvykle 2– 4 hodiny.

Pediatrická populace

Novorozenci

Počáteční dávka je obvykle 0,1 mg neostigminium-met ilsulfátu intra muskulár n ě. Poté je dávka titrována individuálně. Obvyklá dávka je 0,05 – 0,25 mg neostigminium- metilsulfátu intramuskulárně nebo 0,03 mg/kg tělesné hmotnosti intramuskulárně, každé 2 -4 hodiny , půl hodiny před jídlem. Denní dávka se postupně snižuje až do úplného v ysazení přípravku.

Děti (<12 let):

Obvyklá dávka je 0,2 – 0,5 mg neostigminium- metilsulfátu intramuskulárně nebo subkutánně ve vhodných intervalech . Účinek jednorázové dávky přetrvává obvykle 2– 4 hodiny.

Dávka se upravuje individuálně podle odpovědi paci enta.

Útlum střevní peristaltiky až paralytický il eus

Dospělí a dospívající pacienti:

0,5 – 2,5 mg neostigminium- metilsulfátu intramuskulárně , s ubkutánně nebo pomalou intravenózní injekcí po dobu alespoň jedné minuty , po 4-6 hodinách.

Pediatrická populace

D ěti (<12 let):

0,02 mg/kg intramuskulárně nebo pomalou intravenózní injekcí, tj. do 1 roku 0,15 - 0,2 mg, od 1 roku do 6 let 0,25 - 0,3 mg, od 6 do 12 let 0,3 - 0,5 mg denně.

Pooperační retence moči

Dospělí a dospívající pacienti:

I niciální dávka 0,5 mg neostigminium- metilsulfátu intramuskulárně nebo subkutánně opakovaná po 3 hodinách, nejméně po dobu 15 hodin, dokud nedojde k uvolnění močového měchýře.

Pokud během hodiny nestane močení, má být zvážena katetrizace.

Antidotum myor elaxačního účinku tubok urarinu a jiných nedepolarizujících (kompetitivních ) myorelaxancií

Dospělí a dospívající pacienti:

Jednorázová dávka neostigmin ium- metilsulfátu 0,05 – 0,07 mg/kg tělesné hmotnosti, pomalou intravenózní injekcí po dobu alespoň jedné minuty. Maximální d oporu čená dávka neostigmin iummetilsulfátu je u dospělýc h 5 mg.

K potlačení nežádoucích muskarinových účinků neostigmin ium- sulfátu se doporučuje podat současně atropin- sulfát v dávce 0,02 – 0,03 mg/kg tělesné hmotnosti intravenózně.

Pedi atrická populace:

Děti (<12 let):

Jednorázová dávka neostigmin ium-metilsul fátu 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti, pomalou intravenózní injekcí po dobu alespoň jedné minuty. Maximální d o poručená dávka neostigmin ium- metilsulfátu u dětí je 2,5 mg.

K potlačení nežádoucích muskarinových účinků neostigmin ium- metilsulfátu se doporučuje poda t současně atropin - sulfát v dávce 0,02 mg/kg tělesné hmotnosti intravenózně.

Zvláštní populace

Starší pacienti: n ení třeba úprava dávkování.

U pacientů s poruchou funkce ledvin má být neostigmin ium-metils ulfát podáván s opatrností (viz bod

4.4 SmPC a bod 5.2).

U pacientů s poruchou funkce jater není třeba úprava dávkování.

Způsob podání

Intravenózní, intramuskulární a subkutánní podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita n a léčivou látku nebo na k teroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6. 1.

Obstr ukční ileus a mechanické obstrukce gastrointestinálního traktu.

M echanické obstrukce močového traktu a retence moči je doprovodným symptomem .

Peritonitida.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použi t í

Maximální opatrnosti je třeba u pacientů s bradykardi í, srdeční arytmií nebo ICHS v anamnéze .

Pacienti s hyperreaktivitou na neostigmin v anamnéze mohou vykazovat těžké cholinergní reakce na léčivou látku. V těchto případech má b ýt vždy dostupný atropi n- sulfát jako antagonista muskarinového účinku. Neostigmin má být používán s opatrností u pacientů s epilepsií, vagotonií, hyperth yreózou a peptickým vředem .

Podávání inhibitorů cholinesterázy pacientům se střevní anastomózou může přispívat k r uptuře anastomózy a úniku střevního obsahu.

Neostigmin má být podáván s opatrností u:

Pacientů s bronchiálním astmatem, jelikož parasympatomimetické účinky neostigminu mohou způsobit bronchokonstrikci.

Pa cientů s bradykardií s potenc iálem k progresi v asystolii, k terá může nastat po intravenózním podání neostigminu bez současného podání atropinu.

Pacientů s Parkinsonovou chorobou, u nichž v důsledku zvýšené parasympatomimetické aktivi ty může dojít k vyvolání p oop eračního bronchospazmu.

Pacient ů, kteří nedávno podstoupili operaci střev nebo močového měchýře.

Pacient ů s nedávno prodělaným infarktem myokardu.

Pacient ů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2 SmPC).

Přípravek může v určitých případech vyvolat paradox ní nežádoucí účinky - tachykardii a hypertenzi.

Inhibitory acet ylcholinesterázy, jako je neostigmin, mohou inhibov at metabolismus suxamethonia, depolarizujícího neuromuskulárního blokátoru, a tím zvyšovat a prodlužovat jeho úči nek. Proto se tato kombinace n edoporučuje (viz bod 4.5).

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce , to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy intera kce

Neostigmin může zvyšo vat účinky těchto látek:

Beta- blokátory a digoxin

U pacientů užívajících beta -blok átory nebo digoxin může při současném podání neostigminu dojít ke vzniku závažné bradykardie a hypotenze. Současně může také dojít ke zhoršení příznaků dg.

myasthenia gravis.

Suxamethonium

Neostigmin může prodloužit nervosvalovou blokádu vyvolanou suxamethoniem. Léková interakce je závažná především po injekční aplikaci neostigminu nebo u pacientů s deficitem pseudocholinesterázy. Mechanismus vzniku této lékové interakce spočívá ve zpomalení biotransformace suxamethonia inhibicí cholinesteráz navozenou neostigminem.

Látky zvyšující účinek neostigminu:

Účinek neostigminu mohou zvyšovat léčiva s cholinomimetickým účinkem (např. kognitiva ze skupiny in hibitorů acetylcholines ter á zy, např. donepezil, galantamin nebo rivastigmin).

Neostigmin může snižovat účinek těchto látek:

Myorelaxancia

Neo stigmin blokuje účinky nedepolarizujících myorelaxancií (např. tubokurarin). Tohoto účinku se využívá po operacích k ukončení svalové re laxace.

Látky snižující účinek neostigminu:

Kortikosteroidy

Účinek neostig minu snižují, až antagonizují kortikosteroidy (včetně mineralokortikoidu fludrokortisonu). Při vzájemné kombinaci byla pozorována protrahovaná svalová deprese, která se postupně rozví j í několik desítek hodin nebo dní souběžné terapie. Současné podávání kortikosteroidů nebo fludrokortisonu pacientům s dg. myasthenia gravis kompenzovaných neostigminem je potenciálně nebezpečná. Mechanismus vzniku této lékové interakce není znám.

Atropin

Úči nek neostigminu mohou snižovat až antagonizovat léčiva s anticholinergním účinkem, např.

atropin, který blokuje mu skarinové účinky neostigminu.

Halogenovaná inhalační anestetika

Pacienti s dg. myasthenia gravis jsou náchylnější ke komplikacím běhe m celkov é anestezie, a proto mají být inhalační anestetika (desfluran, sevofluran, isofluran, halothan) používána s opatrností. Je třeba titrace dávkování podle monitorované neuromuskulární aktivity. Inhalační anestetika snižují neuromuskulární přenos a zesilují účinek neuromuskulární blokády nedepolarizujících myorelaxancií.

Blokátory vápníkových kanálů

Současné podání blokátorů vápníkových kanálů, jako je např. verapamil, s neuromuskulárními blokátory může vést k zesílení neuromuskulární blokády.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

P reklinické studie jsou nedostatečné ve vztahu k reprodukční toxicitě (viz bod 5.3).

Neostigmin, stejně jako jiné inhibitory cholinesterázy, může po parenterálním podání stimulovat děložní kontraktilitu a vést u těhotných žen v pokročilém st adiu těhotenství k předčasnému porodu. S podáváním neostigminu v těhotenství jsou dosud jen omezené zkušenosti, je proto nutné vždy zvážit poměr rizika a přínosu pro matku a plod. Neostigmin prochází placentární bariérou.

Kojení

Údaje o přestupu neostigminu do mateřského mléka jsou velmi omez en é. Použití neostigminu v období kojení je možné pouze za zvýšené opatrnosti a pravidelného monitorování dítěte. Při jednorázovém použití není pravděpodobné významnější ovlivnění dítěte.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhova t stroje

Neostigmin ne má tlumivý vliv na centrální nervový systém, ale vyvolává miózu a rozmazané vidění do dálky a v konečném důsledku může ovlivnit pozornost při řízení motorového vozidla nebo obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

V následující tabulce jsou shrnuty nežád ouc í účinky rozdělené do skupin podle terminologie MedDRA s uvedením frekvence výskytu: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až

<1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů ne lze určit).

Nežádoucí účinky neostigminu jsou převážně ty , které se projevují zvýšenou parasympatomimetickou aktivitou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého příp ra vku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

P ředávkování či intoxikace neostigminem se projevuje intenzivními muskarinovými a nikotinovými účinky. V popředí klinických symptomů intoxikace stojí úzkost, slabost, únava, závratě, bolesti hlavy, mióza, nauzea, z vr acení, kolikovité bolesti břicha, průjem, hypersalivace, pocení a bradykardie. Může se rozvinout extrémní svalová slabost, která může progredovat do celkové paralýzy včetně okohybných a dýchacích svalů. U těžké intoxikace stav progreduje do epileptických p aroxysmů, kómatu, plicního edému s výraznou bronchiální sekrecí, hypoxie, objevují se arytmie. Extrémně vysoké dávky neostigminu vedou ke stimulaci CNS s následnou depresí CNS, k nervosvalové blokádě provázené respirační depresí až paralýzou a úmrtím.

L éč ba

U závažné intoxikace se doporučuje standardní postup: zajištění průchodnosti dýchacích cest, odsávání bronchiálního sekretu a dostatečná ventilace a oxygenace. Atropin zruší muskarinový efekt neostigminu. Atropin se aplikuje v dávce 1–2 (případně až 4 ) mg intramuskulárně nebo raději intravenózní injekcí, u těžké intoxikace každých 20–30 minut, dokud se neobjeví známky atropinizace

(zarudnutí a suchost kůže, mydriáza a tachykardie).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmako terapeutická skupi na: parasympatomimetika, inhibitory cholinesterázy, ATC kód: N07AA01

Mechanismus účinku

Neostigmin je nepřímé parasympatomimetikum, jehož mechanismus účinku spočívá v reverzibilní inhibici acetylcholinesterázy, což vede k přechodnému z výšení koncentrace acetylcholinu mimo jiné v okolí cholinergních receptorů. Zvýšená nabídka acetylcholinu vede následně ke zlepšení přenosu nervových vzruchů zprostředkovaných cholinergními receptory. Nejvýraznější farmakologické účinky se projevují na n eu romuskulární ploténce kosterních svalů (zvyšuje svalovou kontrakci a zlepšuje svalovou výkonnost), dále v oblasti oka (vyvolává miózu), urogenitálního systému (zvyšuje tonus detruzoru), gastrointestinálního traktu (stimuluje motilitu gastrointestinálního ústrojí a zvyšuje t onus žaludku), respiračního ústrojí (může vést k bronchokonstrikci, vede ke zvýšení salivace), potních žláz

(zvyšuje sekreci) a kardiovaskulárního ústrojí (může vést k bradykardii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Neostigminium- metilsulfát se rychle vstřebává z podkožních a muskulárních tkání.

Distribuce

Distribuční objem po intravenózní aplikaci neostigmin ium- metilsulfátu se pohybuje mezi 0,12-1,4 l/kg.

Neostigminium- metilsulfát se váže v 15-25 % na sérový albumin.

Biotransformace

Neostigminium-metillsulf át je metabolizován mikrozomálními enzymy v játrech a částečně se biotransformuje na neúčinné metabolity (3 -hydroxyphenyltrimethylamonium, 3hydroxyphenyldimethylamin a jejich glukuronidy).

Eliminace

Plazmatick á koncentrace neostigminu klesá v průběhu 5 minut na 8 % původní hodnoty, přičemž jeho distribuční poločas je kratší než 1 minuta. Eliminační poločas po intravenózním a intramuskulárním podání se pohybuje v r ozmezí 0,89-1,2 hod. Jednu hodinu po intravenó zn í aplikaci je možno v plazmě zjistit už jen stopová množství. Předpokládá se, že biotransformační pochody a biliární exkrece mohou sehrávat při eliminaci neostigminu významnou úlohu.

Při parenterálním podání se vylučuje neostigmin močí jak v nezměněné po do bě (60 -70 %), tak i jeho metabolity.

Při těžké poruše funkce ledvin dochází k mírnému (ale statisticky významnému) prodloužení biologického poločasu neostigminu, které však nevede k nutnosti úpravy dávek či změn dávkových intervalu u této skupiny pacie nt ů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií reprodukční a vývojové toxicity nejsou k dispozici.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Voda pro injekci

Rozt ok kyseliny chlorovodíkové (k úpravě pH )

6.2 Inkompatibility

Syntostigmin může být ředěn vodou pro injekci.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti přípravku před otevřením:

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Druh obalu: ampulky z bezbarvého skla (třídy I), vložka z PVC, krabička.

Velikost balení: 10 ampulek po 1 ml

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Likvidace

Žádné zvláštní požadavk y na likvidaci.

Za cházení s přípravkem

Přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky .

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BB Pharma a.s., Durychova 101/66, 142 00 Praha 4 – Lhotka, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSL A

67/771/92-S/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14.12.1992

Datum posledního prodlo u žení registrace: 10.4.2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 5. 2021