Telmisartan/Amlodipin

sp. zn. sukls27343/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Telmisartan/Amlodipin Teva 40 mg/5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Telmisartan/Amlodipin Teva 40 mg/5 mg

Jed na potahovaná tableta obsahuje 40 mg telmisartanu a 5 mg amlodipinu (ve formě amlodipin - besilátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva 40 mg/5 mg

Dvojvrstvé tablety bílé nebo téměř bílé z jedné strany a růžové z druhé strany, na růžové straně s možnými skvrnkami, podlouhlé, bikonvexní, o velikosti přibližně 12 x 6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze u dospělých:

Přídavná léčba

Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva 40 mg/5 mg tablety je indikován u dospělých, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován samotným amlodipinem 5 mg.

Substituční léčba

Dospělí pacienti, kteří užívají telmisartan a amlodipin ve formě jednosložkových přípravků, mohou užívat tablety přípravku Telmisartan/Amlodipin Teva , který obsahuje stejnou dávku jednotlivých složek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka tohoto léčivého přípravku je jedna tableta denně.

Maximální doporučená dávka je jedna tableta 80 mg telmisartanu/10 mg amlodipinu denně. Tento přípravek je určen k dlouhodobé léčbě.

Současné podávání amlodipinu a grapefruitu nebo grapefruitové šťávy se nedoporučuje, protože biologická dostupnost amlodipinu může být u některých pacientů zvýšena, což může vé st ke zvýšenému účinku při snižování krevního tlaku (viz bod 4.5).

Přídavná terapie

Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva 40 mg/5 mg lze podávat pacientům, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován samotným amlodipinem 5 mg.

Před změnou na fixní kombinaci se doporučuje individuální titrace dávky jednotlivých slož ek (t.j. amlodipinu a telmisartanu). Pokud je to klinicky vhodné, je možné zvážit přímou změ nu z monoterapie na fixní kombinaci.

Pacienti léčení dávkou 10 mg amlodipinu, u nichž se objevují některé nežádoucí účinky limitující podávání této dávky, jako je například edém, mohou být převedeni na léčbu tabletami pří pravku Telmisartan/Amlodipin Teva

40 mg/5 mg jednou denně, což sníží dávku amlodipinu bez poklesu celkové očekávané antihypertenzní odpovědi.

Substituční léčba

Pacienti léčení telmisartanem a amlodipinem v samostatných tabletách mohou místo tě chto tablet užívat jednou denně tablety přípravku Telmisartan/Amlodipin Teva , které obsahují stejné dávky jednotlivých slož ek v jedné tabletě.

Starší pacienti (> 65 let)

U starších pacientů není nutná úprava dávky. U velmi starých pacientů je k dispozici jen málo údajů.

U starších pacientů se doporučuje běžný dávkovací režim amlodipinu, při zvyšování dávky je však potřeba postupovat opatrně (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo podstupujících hemodialýzu jsou omezené zkušenosti. U pacientů užívajících telmisartan/amlodipin je třeba opatrnosti, protože amlodipin není dialyzovatelný a telmisartan není odstraňován z krve hemofiltrací a není dialyzovatelný (viz také bod 4.4).

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávky upravovat.

Porucha funkce jater

Podávání přípravku Telmisartan/Amlodipin Teva je kontraindikováno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

U pacientů s lehk ou až středně těžkou poruchou funkce jater je nutno telmisartan/amlodipin podávat se zvýšenou opatrností. U telmisartanu nemá dávka překročit 40 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost telmisartanu/amlodipinu u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Doporučuje se užívat přípravek

Telmisartan/Amlodipin Teva spolu s dostatečným množstvím tekutiny .

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky, na deriváty dihydropyridinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

• Obstrukce žlučovodů a závažná porucha funkce jater

• Šok (včetně kardiogenního šoku)

• Obstrukce výtokové části levé komory (např. vysoký stupeň aortální stenózy)

• Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu

Současné užívání telmisartanu/amlodipinu s léčivými přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabete m mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství

Léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II nesmí být zahájena během těhotenství. Pokud není pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil při podávání v těhotenství. Jestliže je těhotenství diagnostikováno, léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Porucha funkce jater

Telmisartan je vylučován převážně žlučí. U pacientů s obstrukcí žlučovodů nebo s jaterní insuficiencí lze očekávat jeho sníženou clearance.

U pacientů s poruchou funkce jater se poločas amlodipinu prodlužuje a hodnoty AUC jsou vyšší; nebylo stanoveno žádné doporučení, pokud jde o dávkování. Podávání amlodipinu se proto má zahájit v dávce na dolní hranici rozsahu dávkování, a jak při zahájení léčby, tak při zvyšování dávky je třeba postupovat opatrně.

Telmisartan/amlodipin je proto u těchto pacientů nutno podávat se zvýšenou opatrností.

Renovaskulární hypertenze

Pacientům s oboustrannou stenózou renální arterie nebo se stenózou arterie zásobující jedinou funkční ledvinu, kteří jsou léčeni přípravky ovlivňujícími renin -angiotenzin- aldosteronový systém (RAAS), hrozí zvýšené riziko závažné hypotenze a renální nedostatečnosti.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří užívají telmisartan/amlodipin, se doporučuje pravidelné sledování sérových hladin draslíku a kreatininu. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním telmisartanu/amlodipinu pacientům po nedávné transplantaci ledvin. Telmisartan není odstraňován z krve hemofiltrací a není dialyzovatelný a amlodipin ne ní dialyzovateln ý .

Pacienti s deplecí objemu a/nebo sodíkuU pacientů s poklesem objemu intravaskulárních tekutin a/nebo koncentrace sodíku v důsledku např. intenzivní diuretické terapie, omezování soli v dietě, průjmů nebo zvracení, se zejména po první dávce může objevit symptomatická hypotenze. Takové stavy se mají ještě před podáním telmisartanu korigovat. Pokud se po podání telmisartanu/amlodipinu vyskytne hypotenze, je třeba pacienta umístit do polohy vleže naznak, a pokud je to nezbytné, podat intravenózní infúzi fyziologického roztoku. V léčbě lze pokračovat po stabilizaci krevního tlaku.

Duální blokáda systému renin -angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory

ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Ostatní stavy provázené stimulací systému renin -angiotenzin-aldosteron

U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí převážně na aktivitě systému renin-angiotenzinaldosteron (t.j. například u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo u pacientů s průvodním renálním onemocněním včetně stenózy renální arterie), byla léčba přípravky ovlivňujícími tento systém spojena s akutní hypotenzí, hyperazotémií, oligurií, nebo vzácně s akutním selháním ledvin (viz bod 4.8).

Primární hyperaldosteronismus

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva působící mechanismem inhibice renin- angiotenzinového systému. Proto se u nich léčba telmisartanem nedoporučuje.

Intestinální angioedém

U pacientů léčených antagonisty receptoru pro angiotenzin II byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8).

U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha, nauzea, zvracení a průjem. Po vysazení antagonistů receptoru pro angiotenzin II příznaky odezněly. Je - li diagnostikován intestinální angioedém, léčba telmisartanem/amlodipinem má být pozastavena a má být zahájeno odpovídající monitorování, dokud nedojde k úplnému odeznění příznaků.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie

Stejně jako při podávání jiných vazodilatancií je nutná zvýšená opatrnost u pacientů se stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo u pacientů s hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií.

Nestabilní angina pectoris, akutní infarkt myokardu

Neexistují žádné údaje podporující užívání telmisartanu/amlodipinu u nestabilní anginy pectoris a v průběhu infarktu myokardu nebo v průběhu jednoho měsíce po něm.

Pacienti se srdečním selháním

V dlouhodobé, placebem kontrolované studii s amlodipinem byla u pacientů se závažným srdečním selháním

(třída NYHA III a IV) hlášená incidence plicního edému vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině s placebem (viz bod 5.1). Pacienty se srdečním selháním je tedy nutno léčit opatrně.

Blokátory kalciových kanálů včetně amlodipinu je třeba u pacientů s městnavým srdečním selháním používat opatrně, protože mohou zvyšovat riziko kardiovaskulárních příhod v budoucnu a mortalitu.

Diabetičtí pacienti léčení inzulinem nebo antidiabetiky

U těchto pacientů se může při léčbě telmisartanem objevit hypoglykemie. Proto je u nich vhodné zvážit sledování hladiny glukózy v krvi; a pokud je indikováno, může být potřeba úprava dávky inzulinu nebo antidiabetik.

Hyperkalemie

Podávání léčivých přípravků, které ovlivňují systém renin -angiotenzin- aldosteron, může vést k hyperkalemii.

Hyperkalemie může být fatální u starších pacientů, u pacientů s poruchou funkce ledvin, u diabetiků, u pacientů současně léčených jinými přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku, a/nebo u pacientů s určitými interkurentními příhodami.

Při zvažování zahájení současného podávání léčivých přípravků, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-4 aldosteron, je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.

Hlavní rizikové faktory hyperkalemie, které je třeba zvažovat, jsou:

• Diabetes mellitus, porucha funkce ledvin, věk (>70 let)

• Kombinace s jedním nebo více léčivými přípravky, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, a/nebo s přípravky pro suplementaci draslíku. Mezi léčivé přípravky nebo terapeutické třídy léčivých přípravků, které mohou vé st k hyperkalemii, patří náhražky soli obsahující draslík, kalium šetřící diuretika, ACE inhibitory, blokátory receptoru angiotenzinu II, nesteroidní protizánětlivé léčivé pří pravky

(NSAID, včetně selektivních inhibitorů COX -2), heparin, imunosupresiva (cyklosporin nebo takrolimus) a trimethoprim.

• Interkurentní příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická acidóza, zhoršení renálních funkcí, náhlé zhoršení stavu ledvin (například infekční onemocnění), rozpad buněk

(například při akutní ischémii končetiny, rhabdomyolý ze, rozsáhlém traumatu).

U těchto rizikových pacientů musí být hladina draslíku v séru pečlivě monitorována (viz bod 4.5).

Starší pacienti

Zvyšování dávky amlodipinu se má u starších pacientů provádět opatrně (viz body 4.2 a 5.2).

Ischemická choroba srdečníStejně jako u kteréhokoli jiného antihypertenzivního léčivého přípravku může nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiomyopatií nebo s ischemickým kardiovaskulární m onemocněním vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě

„bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné vzájemné interakce mezi oběma složkami této fixní kombinace nebyly v klinických studiích pozorovány.

Interakce související s kombinací

Žádné studie lékových interakcí nebyly provedeny.

Současné podávání, které je nutno zvažovat

Jiné antihypertenzivní léčivé přípravky

Účinek telmisartanu/amlodipinu na snížení krevního tlaku může být zesílen současným podáváním jiných antihypertenziv.

Léčivé přípravky s potenciálem ke snížení krevního tlaku

Na základě farmakologických vlastností následně uvedených léčivých přípravků lze očekávat, že tyto přípravky mohou zesílit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně tohoto přípravku: např. baklofen, amifostin, neuroleptika nebo antidepresiva. Dále může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem.

Kortikosteroidy (systémové podávání)

Snížení antihypertenzivního účinku.

Interakce související s telmisartanem

Současné podávání se nedoporučuje

Kalium šetřící diuretika nebo přípravky obsahující draslík

Blokátory receptoru angiotenzinu II, jako je telmisartan, zmenšují ztrátu draslíku navozenou diuretiky. Kalium šetřící diuretika, například spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid, přípravky obsahující draslík

5 nebo náhražky soli obsahující draslík mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Pokud je indikováno jejich současné podávání z důvodu prokázané hypokalemie, je nutno je podávat se zvýšenou opatrností a za častých kontrol hladin draslíku v séru.

Lithium

Reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru a jeho toxicita byly hlášeny při současném podávání lithia spolu s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a s blokátory receptoru angiotenzinu II včetně telmisartanu.

Pokud je podávání takové kombinace nutné, doporučuje se pečlivě monitorovat hladinu lithia v séru.

Jiná antihypertenziva působící na renin -angiotenzin- aldosteronový systém (RAAS)

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin -angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Současné podávání vyžadující opatrnost

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSA ID)

NSAID (např. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, COX - 2 inhibitory a neselektivní přípravky skupiny NSAID) mohou snižovat antihypertenzní účinek blokátorů receptoru angiotenzinu II. U některých pacientů s oslabenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo starších pacientů s poruchou funkce ledvin) může mít současné podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II a léčivých přípravků, které inhibují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin, včetně možného vzniku akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je nutno podávat takovou kombinaci velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být patřičně hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení a také v pravidelných intervalech během této kombinované terapie.

Ramipril

V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5 násobnému zvýšení AUC a C

0-24 max ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

Současné podávání, které je nutno zvažovat

Digoxin

Při současném podávání telmisartanu s digoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu vrcholové plazmatické koncentrace digoxinu (49 %) i minimální plazmatické koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu

(20 %). Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení léčby telmisartanem je nutno monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela v terapeutickém rozmezí .

Interakce související s amlodipinem

Současné podávání vyžadující opatrnost

Inhibitory CYP3A4

Současné podávání amlodipinu a silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 (inhibitorů proteáz, azolových antimykotik, makrolidů, jako je erythromycin nebo klarithromycin, verapamilu nebo diltiazemu) může způsobit významné zvýšení expozice amlodipinu a následné zvýšení rizika hypotenze. Klinické projevy těchto FK variací mohou být výraznější u starších pacientů. Může tedy být žádoucí klinické monitorování a úprava dávky.

Induktory CYP3A4

Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace amlodipinu.

Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Dantrolen (infuze)

U zvířat byla v souvislosti s hyperkalemií po podání verapamilu a intravenózním podání dantrolenu pozorována letální fibrilace síní a kardiovaskulární kolaps. Vzhledem k riziku hyperkalemie se doporučuje, aby se u pacientů náchylných k maligní hypertermii a při léčbě maligní hypertermie nepodávaly současně blokátory kalciových kanálů, jako je amlodipin.

Grapefruit a grapefruitová šťáva

Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protož e biologická dostupnost může být u některých pacientů zvýšena a může vést ke zvýšení účinků způsobujících pokles krevního tlaku.

Současné podávání, které je nutno zvažovat

Takrolimus

Při současném užívání takrolimu s amlodipinem, může dojít ke zvýšení hladiny takrolimu v krvi, ale farmakokinetický mechanismus této interakce není zcela objasněn. Aby se zabránilo toxicitě takrolimu, podávání amlodipinu u pacienta léčeného takrolimem vyžaduje sledování hladiny takrolimu v krvi a popřípadě úpravu dávky takrolimu.

Cyklosporin

Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků nebo u jiných populací s výjimkou pacientů po transplantaci ledviny, u kterých bylo pozorováno zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (průměrně o 0 % - 40 %). U pacientů po transplantaci ledviny léčených amlodipinem je třeba zvážit monitorování hladiny cyklosporinu a pokud je to nutné, má se snížit dávka cyklosporinu.

Inhibitory mechanistického cíle rapamycinu (mTOR)

Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabý inhibitor CYP3A. Při současném použití inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici inhibitorům mTOR.

Simvastatin

Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu spol u s 80 mg simvastatinu vedlo ke zvýšení expozice simvastatinu až o 77 % ve srovnání se samotným simvastatinem. Proto by dá vka simvastatinu u pacientů, kteří užívají amlodipin, měla být limitována na 20 mg denně.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání telmisartanu/amlodipinu těhotným ženám jsou omezené. S telmisartanem/amlodipinem nebyly provedeny žádné studie reprodukční toxicity na zvířatech.

Telmisartan

Podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4).

Podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Studie s telmisartanem na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly přesvědčivé; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčivých přípravků může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převede ny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil při podávání v těhotenství.

Jestliže je těhotenství diagnostikováno léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice blokátorům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě

(selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici blokátorům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Kojenci, jejichž matky užívaly blokátory receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledován i, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Amlodipin

Bezpečnost amlodipinu při podávání během těhotenství nebyla stanovena.

Ve studiích na zvířatech byla při vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).

Kojení

Amlodipin je vylučován do lidského mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad interkvartilního rozpětí 3 - 7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý.

Protože nejsou k dispozici žádné údaje týkající se užívání telmisartanu během kojení, podávání telmisartanu/amlodipinu se nedoporučuje a během kojení je vhodnější zvolit alternativní léčbu s lepším bezpečnostním profilem, zvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje z kontrolovaných klinických studií s fixní kombinací dávek či s jednotlivými léčivými látkami.

Samostatné studie reprodukční toxicity s kombinací telmisartanu a amlodipinu nebyly provedeny.

V předklinických studiích nebyly pozorovány žádné účinky telmisartanu na mužskou a ženskou plodnost.

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly hlášeny reverzibilní biochemické změny v hlavičkách spermií. Co se týče potenciálních účinků amlodipinu na plodnost, nejsou klinické údaje dostatečné.

V jedné studii s potkany byly zjištěny nežádoucí účinky na samčí plodnost (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tento léčivý přípravek má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení dopravních prostředků či obsluze strojů je nutno mít na paměti, že při antihypertenzní léčbě se může někdy vyskytnout synkopa, somnolence, závrať nebo vertigo (viz bod 4.8). . Pokud pacienti pociťují tyto nežádoucí účinky, měli by se vyhnout potenciálně nebezpečným činnostem, jako je řízení nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky zahrnují závratě a periferní edém. Vzácně se může objevit závažná synkopa

(méně než 1 případ z 1000 pacientů).

Nežádoucí účinky, které byly dříve hlášeny u jedné ze složek (telmisartan nebo amlodipin) mohou mít potenciálně nežádoucí účinek i u kombinace telmisartan/amlodipin, přestože nebyly pozorovány v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh.

Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce

Bezpečnost a snášenlivost telmisartanu/amlodipinu byla hodnocena v pěti kontrolovaných klinických studiích s více než 3500 pacienty, z nichž více než 2500 dostávalo telmisartan v kombinaci s amlodipinem.

Nežádoucí účinky jsou rozděleny podle frekvence výskytu za použití následujícího pravidla:

velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000);

velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

: tento ne žá douc í úč inek m ůž e b ý t n á hodn ý n á lez nebo spojen ý s dosud nezn á m ý m mechanismem

: v ě t š ina p ří pad ů abnorm á ln í jatern í funkce/poruchy jater z post-marketingov ý ch zku š enost í s telmisartanem se vyskytla u japonsk ý ch pacient ů . U japonsk ý ch pacient ů se tyto ne žá douc í úč inky vyskytuj í s v ě t ší pravd ě podobnost í .

3:

p ří pady interstici á ln í ho plicn í ho onemoc nění (p ř ev áž n ě interstici á ln í pneumonie a eozinofiln í pneumonie), byly hl áš eny u telmisartanu po uveden í na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků:

Po užití antagonistů receptoru pro angiotenzin II byly hlášeny případy intestinálního angioedému (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10 webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit -nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

P ří znaky

O č ek á v á se, ž e projevy a p ří znaky p ř ed á vkov á n í budou shodn é s vystup ň ovan ý mi farmakologick ý mi úč inky.

O č ek á v á se, ž e nejn á padn ě j ší m projevem p ř ed á vkov á n í telmisartanem bude hypotenze a tachykardie; byla hl áš ena t éž bradykardie, z á vrat ě , zv ýš en í s é rov é ho kreatininu a akutn í selh á n í ledvin.

P ř ed á vkov á n í amlodipinem m ůž e m í t za n á sledek nadm ě rnou perifern í vazodilataci a p ří padnou reflexn í tachykardii. Byla hl áš ena v ý razn á a pravd ě podobn ě protrahovan á syst é mov á hypotenze a ž s obrazem š oku s fat á ln í m koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační opatření

(včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

L éč ba

Pacient mus í b ý t pe č liv ě monitorov á n a je nutn á symptomatick á a podp ů rn á l éč ba. Postup z á vis í na dob ě od po ž it í a na z á va ž nosti p ří znak ů . Navrhovan á opat ř en í zahrnuj í vyvol á n í zvracen í a/nebo v ý plach ž aludku.

Aktivn í uhl í m ůž e b ý t u ž ite č n é p ř i l éč b ě p ř ed á vkovan í jak telmisartanem, tak amlodipinem.

Je t ř eba č asto sledovat s é rov é elektrolyty a kreatinin. Pokud se objev í hypotenze, pacient mus í b ý t um í st ě n do polohy vle ž e naznak s elevac í kon č etin a rychle je t ř eba podat n á hradu sol í a objemu. Je nutno zav é st podp ů rnou l éč bu.

Intravenózní pod á n í kalcium-glukon á tu m ůž e b ý t p ří nosem p ř i snaze zvr á tit úč inek blok á dy kalciov é ho kan á lu.

V n ě kter ý ch p ří padech m ůž e b ý t u ž ite č n ý v ý plach ž aludku. U zdrav ý ch dobrovoln í k ů se uk á zalo, ž e pod á n í ž ivo č i š n é ho uhl í a ž 2 hodiny po pod á n í 10 mg amlodipinu sn íž ilo m í ru absorpce amlodipinu.

Amlodipin není dialyzovatelný a telmisartan není odstraňován z krve hemofiltrací a není dialyzovatelný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutick á skupina: l á tky ovliv ň uj í c í syst é m renin-angiotenzin, blokátory receptoru pro angiotenzin II a blok á tory kalciov ý ch kan á l ů : ATC k ó d: C09DB04.

P ří pravek Telmisartan/Amlodipin Teva kombinuje dv ě antihypertenzn í l á tky, u nich ž se mechanismus kontroly krevn í ho tlaku u pacient ů s esenci á ln í hypertenz í vz á jemn ě dopl ň uje: jde o blokátor receptoru angiotenzinu II - telmisartan a dihydropyridinov ý blok á tor kalciov é ho kan á lu - amlodipin.

Kombinace t ě chto l á tek m á aditivn í antihypertenzivn í úč inek, kter ý vede ke sn íž en í krevn í ho tlaku ve v ě t ší m íř e, ne ž je tomu u jednotliv ý ch samostatn ý ch komponent.

P ří pravek Telmisartan/Amlodipin Teva a u ží van ý jednou denn ě sn íží efektivn ě a d ů sledn ě krevn í tlak po dobu

24 hodin p ř i pod á n í d á vky v terapeutick é m rozmez í .

Telmisartan

Telmisartan je specifick ý blokátor receptoru angiotenzinu II (typ AT ) úč inn ý po peror á ln í m pod á n í . S velmi

1 vysokou afinitou vyt ě s ň uje angiotenzin II z jeho vazebn é ho m í sta na subtypu receptoru AT , kter ý odpov í d á za

1 zn á m é p ů soben í angiotenzinu II. Telmisartan nem á na receptoru AT žá dnou parci á ln í agonistickou aktivitu a

1 v áž e se selektivn ě na tento receptor. Vazba m á dlouhodob ý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k

13 ostatn í m receptor ů m, v č etn ě AT a ostatn í ch m é n ě charakterizovan ý ch receptor ů AT. Funk č n í v ý znam t ě chto

2 receptor ů nen í zn á m, stejn ě jako efekt jejich mo ž n é zv ýš en é stimulace angiotenzinem II, jeho ž hladiny se pod á v á n í m telmisartanu zvy š uj í . Plazmatick é hladiny aldosteronu se pod á v á n í m telmisartanu sni ž uj í .

Telmisartan neinhibuje u lid í plazmatick ý renin ani neblokuje iontov é kan á ly. Telmisartan neinhibuje angiotenzin konvertuj í c í enzym (kinin á zu II), co ž je enzym, kter ý rovn ěž rozkl á d á bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

D á vka telmisartanu 80 mg u lid í t é m ěř zcela inhibuje zv ýš en í krevn í ho tlaku vyvolan é angiotenzinem II.

Inhibi č n í úč inek p ř etrv á v á d é le ne ž 24 hodin a je m ěř iteln ý po dobu a ž 48 hodin.

Po prvn í d á vce telmisartanu dojde v pr ů b ě hu t ří hodin postupn ě k poklesu krevn í ho tlaku. Maxim á ln í redukce krevn í ho tlaku se dos á hne obvykle v pr ů b ě hu 4 a ž 8 t ý dn ů od zah á jen í l éč by a p ř etrv á v á b ě hem dlouhodob é terapie.

Antihypertenzn í úč inek trv á konstantn ě 24 hodin po pod á n í p ří pravku v č etn ě posledn í ch 4 hodin p ř ed pod á n í m n á sleduj í c í d á vky, jak bylo prok á z á no ambulantn í m monitorov á n í m krevn í ho tlaku. Ve studi í ch kontrolovan ý ch placebem po d á vce 40 a 80 mg telmisartanu je toto potvrzeno pom ě rem minim á ln í ch a maxim á ln í ch hodnot tlaku krve, kter ý byl konzistentn ě nad 80 %. Existuje zjevn á z á vislost mezi podanou d á vkou p ří pravku a č asem pot ř ebn ý m k n á vratu systolick é ho krevn í ho tlaku na p ů vodn í hodnoty. Ú daje t ý kaj í c í se diastolick é ho krevn í ho tlaku nejsou jednotn é .

U pacient ů s hypertenz í sni ž uje telmisartan jak systolick ý , tak i diastolick ý krevn í tlak bez ovlivn ě n í tepov é frekvence. P ří sp ě vek diuretick é ho a natriuretick é ho efektu l éč iv é ho p ří pravku k jeho hypotenzn í mu p ů soben í mus í b ý t je š t ě ur č en. Antihypertenzn í úč innost telmisartanu je srovnateln á se z á stupci jin ý ch t ří d antihypertenziv (co ž bylo prok á z á no v klinick ý ch studi í ch porovn á vaj í c í ch telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

Po n á hl é m p ř eru š en í l éč by telmisartanem se b ě hem n ě kolika dn ů krevn í tlak postupn ě vrac í k hodnot á m p ř ed l éč bou bez vzniku „ rebound “ fenom é nu.

V ý skyt such é ho ka š le byl v ý znamn ě ni žší u pacient ů l éč en ý ch telmisartanem ne ž u pacient ů l éč en ý ch inhibitory angiotenzin konvertuj í c í ho enzymu v klinick ý ch studi í ch p ří mo srovn á vaj í c í ch tato dv ě antihypertenziva.

Ve dvou velk ý ch randomizovan ý ch, kontrolovan ý ch studi í ch (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno pod á v á n í kombinace inhibitoru ACE s blok á torem receptor ů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacient ů s anamn é zou kardiovaskul á rn í ho nebo cerebrovaskul á rn í ho onemocn ě n í nebo u pacient ů s diabetes mellitus 2. typu se zn á mkami po š kozen í c í lov ý ch org á n ů . Studie VA

NEPHRON-D byla vedena u pacient ů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropati í .

V t ě chto studi í ch nebyl prok á z á n žá dn ý v ý znamn ě p ří zniv ý úč inek na ren á ln í a/nebo kardiovaskul á rn í ukazatele a mortalitu, ale v porovn á n í s monoterapi í bylo pozorov á no zv ýš en é riziko hyperkalemie, akutn í ho po š kozen í ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamick ý ch vlastnost í jsou tyto v ý sledky relevantn í rovn ěž pro dal ší inhibitory ACE a blok á tory receptor ů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blok á tory receptor ů pro angiotensin II proto nesm í pacienti s diabetickou nefropati í u ží vat sou č asn ě .

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navr ž ena tak, aby zhodnotila p ří nos p ř id á n í aliskirenu k standardn í terapii inhibitorem ACE nebo blok á torem receptor ů pro angiotenzin II u pacient ů s diabetem mellitem 2. typu a chronick ý m onemocn ě n í m ledvin, kardiovaskul á rn í m onemocn ě n í m, nebo oboj í m. Studie byla p ř ed č asn ě ukon č ena z d ů vodu zv ýš en í rizika ne žá douc í ch komplikac í . Kardiovaskul á rn í ú mrt í a c é vn í mozkov á p ří hoda byly numericky č ast ě j ší ve skupin ě s aliskirenem ne ž ve skupin ě s placebem a z á rove ň ne žá douc í úč inky a sledovan é z á va ž n é ne žá douc í úč inky (hyperkalemie, hypotenze a ren á ln í dysfunkce) byly č ast ě ji hl áš eny ve skupin ě s aliskirenem oproti placebov é skupin ě .

Amlodipin

Amlodipin je inhibitor p ř enosu kalciov ý ch iont ů pat ří c í do dihydropyridinov é skupiny (blok á tor pomal ý ch kan á l ů nebo antagonista kalciov ý ch iont ů ), kter ý inhibuje p ř estup iont ů v á pn í ku p ř es membr á ny bun ě k srde č n í ho svalu a hladk é ho svalstva c é v. Mechanismus antihypertenzivn í ho p ů soben í amlodipinu je d á n p ří m ý m relaxa č n í m úč inkem na hladkou svalovinu c é v, co ž vede ke sn íž en í perifern í c é vn í rezistence a sn íž en í krevn í ho tlaku. Experiment á ln í ú daje ukazuj í , ž e se amlodipin v áž e na dihydropyridinov á nondihydropyridinov á vazebn á m í sta. Amlodipin p ů sob í relativn ě selektivn ě na c é vy, jeho úč inek na bu ň ky hladk é svaloviny c é v je v ě t ší ne ž úč inek na svalov é bu ň ky srdce.

U pacient ů s hypertenz í amlodipin p ř i d á vkov á n í jednou denn ě klinicky v ý znamn ě sn íží krevn í tlak v poloze vle ž e naznak i v poloze vestoje po celou dobu 24hodinov é ho intervalu. Díky pomalému nástupu účinku se po podávání amlodipinu nevyskytuje akutní hypotenze.

U pacient ů s hypertenz í a norm á ln í funkc í ledvin m ě ly terapeutick é d á vky amlodipinu za n á sledek sn íž en í ren á ln í vaskul á rn í rezistence a vzestup glomerul á rn í filtrace a efektivn í ho ren á ln í ho plazmatick é ho pr ů toku beze zm ě ny filtra č n í frakce č i proteinurie.

Amlodipin nen í spojov á n s žá dn ý mi ne žá douc í mi metabolick ý mi úč inky nebo se zm ě nami plazmatick ý ch hladin lipid ů a jeho pod á v á n í je vhodn é u pacient ů s astmatem, diabetem a dnou.

Pod á v á n í u pacient ů se srde č n í m selh á n í m

Hemodynamick é studie a kontrolovan é klinick é studie zalo ž en é na cvi č en í u pacient ů se srde č n í m selh á n í m t ří dy NYHA II-IV uk á zaly, ž e amlodipin nevedl ke klinick é mu zhor š en í podle m ěř en í tolerance cvi č en í , ejek č n í frakce lev é komory a klinick é symptomatologie.

Placebem kontrolovan á studie (PRAISE) navr ž en á k hodnocen í pacient ů se srde č n í m selh á n í m t ří dy NYHA

III-IV u ží vaj í c í ch digoxin, diuretika a ACE inhibitory uk á zala, ž e amlodipin nevedl ke zv ýš en í rizika mortality nebo kombinovan é mortality a morbidity p ř i srde č n í m selh á n í .

V pokra č ovac í dlouhodob é placebem kontrolovan é studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacient ů se srde č n í m selh á n í m t ří dy NYHA III a IV bez klinick ý ch symptom ů č i objektivn í ch n á lez ů nazna č uj í c í ch z á kladn í ischemick é onemocn ě n í , p ř i stabiln í ch d á vk á ch ACE inhibitor ů , digitalisu a diuretik, nem ě l amlodipin žá dn ý vliv na celkovou kardiovaskul á rn í mortalitu. V t é sam é populaci byl amlodipin spojen se zv ýš en ý m hl áš en í m plicn í ho ed é mu.

Telmisartan/Amlodipin

V 8t ý denn í multicentrick é , randomizovan é , dvojit ě slep é a placebem kontrolovan é faktori á ln í studii s paraleln í m uspo řá d á n í m skupin u 1461 pacient ů s lehkou a ž z á va ž nou hypertenz í (st ř edn í diastolick ý krevn í tlak vsed ě ≥ 95 a ≤ 119 mmHg), vedla l éč ba ka ž dou kombinovanou d ávkou referenčního p ří pravku obsahující telmisartan/amlodipin k v ý znamn ě vy šší mu sn íž en í diastolick é ho i systolick é ho krevn í ho tlaku a k vy šší m íř e dosa ž en í kontroly tlaku v porovn á n í s monoterapi í jednotliv ý mi komponentami p ří pravku.

Referenční pří pravek obsahující telmisartan/amlodipin vyk á zal s d á vkou souvisej í c í pokles systolick é ho/diastolick é ho krevn í ho tlaku nap říč rozsahem terapeutick ý ch d á vek ve v ýš i -21,8/-16,5 mmHg

(40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) a -26,4/-20,1 mmHg

(80 mg/10 mg). Sn íž en í diastolick é ho krevn í ho tlaku <90 mmHg bylo dosa ž eno u 71,6 %, respektive 74,8 %,

82,1 % a 85,3 % pacient ů . Hodnoty jsou p ř izp ů sobeny na v ý choz í stav a zemi.

V ě t š ina antihypertenzivn í ho úč inku byla dosa ž ena b ě hem 2 t ý dn ů od zah á jen í terapie.

V podskupin ě 1050 pacient ů se st ř edn ě z á va ž nou a ž z á va ž nou hypertenz í (s DTK ≥ 100 mmHg) 32,7 - 51,8 % dostate č n ě reagovalo na monoterapii bu ď telmisartanem nebo amlodipinem. Pozorovan é pr ů m ě rn é zm ě ny systolick é ho/diastolick é ho krevn í ho tlaku p ř i kombinovan é l éč b ě obsahuj í c í amlodipin 5 mg (-22,2/-17,2 mmHg p ř i d á vce 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg p ř i d á vce 80 mg/5 mg) byly srovnateln é nebo vy šší ne ž zm ě ny pozorovan é s amlodipinem 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) a byly spojeny s v ý znamn ě ni žší m v ý skytem ed é mu (1,4 % p ř i d á vce 40 mg/5 mg; 0,5 % p ř i d á vce 80 mg/5 mg; 17,6 % s amlodipinem 10 mg).

Automatick á ambulantn í monitorace krevn í ho tlaku (ABPM) proveden á u podskupiny 562 pacient ů potvrdila v ý sledky, pokud jde o sn íž en í systolick é ho a diastolick é ho krevn í ho tlaku pozorovan é v klinick ý ch podm í nk á ch, a to konzistentn ě po dobu cel é ho 24hodinov é ho d á vkovac í ho intervalu.

V dal ší multicentrick é , randomizovan é , dvojit ě zaslep ené , aktivn ě kontrolovan é studii s paraleln í mi skupinami dost á valo celkem 1097 pacient ů s m í rnou a ž z á va ž nou hypertenz í , u kter ý ch nebylo dosa ž eno adekv á tn í kontroly krevn í ho tlaku amlodipinem v d á vce 5 mg, referenční p ří pravek obsahující telmisartan/amlodipin

(40 mg/5 mg nebo 80 mg/5 mg) nebo amlodipin samotn ý (5 mg nebo 10 mg). Po 8 t ý dnech l éč by byla ka ž d á kombinace statisticky v ý znamn ě lep ší ne ž ob ě d á vky monoterapie amlodipinem, pokud jde o sn íž en í systolick é ho a diastolick é ho krevn í ho tlaku (-13,6/-9,4 mmHg a -15,0/-10,6 mmHg pro kombinaci 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg versus -6,2/-5,7 mmHg a -11,1/-8,0 mmHg pro amlodipin 5 mg a 10 mg), a p ř i kombinaci bylo dosa ž eno vy šší m í ry kontroly diastolick é ho krevn í ho tlaku ve srovn á n í s odpov í daj í c í monoterapi í (56,7 % a

63,8 % p ř i kombinaci 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg versus 42 % a 56,7 % p ř i amlodipinu 5 mg a 10 mg). V ý skyt ed é mu byl v ý razn ě ni žší p ř i kombinaci 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg ve srovn á n í s amlodipinem 10 mg (4,4 % versus 24,9 %).

V jin é multicentrick é , randomizovan é , dvojit ě zaslepen é , aktivn ě kontrolovan é studii s paraleln í mi skupinami dost á valo celkem 947 pacient ů s m í rnou a ž z á va ž nou hypertenz í , u kter ý ch nebylo dosa ž eno adekv á tn í kontroly krevn í ho tlaku amlodipinem v d á vce 10 mg, referenční p ří pravek obsahující telmisartan/amlodipin

(40 mg/10 mg nebo 80 mg/10 mg) nebo amlodipin samotn ý (10 mg). Po 8 t ý dnech l éč by byla ka ž d á kombinace statisticky v ý znamn ě lep ší ne ž monoterapie amlodipinem, pokud jde o sn íž en í systolick é ho a diastolick é ho krevn í ho tlaku (-11,1/-9,2 mmHg a -11,3/-9,3 mmHg p ř i kombinaci 40 mg/10 mg a 80 mg/10 mg versus -7,4/-

6,5 mmHg p ř i amlodipinu 10 mg), a p ř i kombinaci bylo dosa ž eno vy šší m í ry kontroly diastolick é ho krevn í ho tlaku ve srovn á n í s monoterapi í (63,7 % a 66,5 % p ř i kombinaci 40 mg/10 mg a 80 mg/10 mg versus 51,1 % p ř i amlodipinu 10 mg).

Ve dvou koresponduj í c í ch otev ř en ý ch studi í ch s dlouhodob ý m sledov á n í m, kter é trvaly po dobu dal ší ch 6 m ě s í c ů , se úč inek referenční p ří pravku obsahující telmisartan/amlodipin udr ž el po cel é hodnocen é obdob í .

Vedle toho bylo prok á z á no, ž e se u n ě kter ý ch pacient ů s krevn í m tlakem nedostate č n ě kontrolovan ý m referenčním p ří pravkem obsahující telmisartan/amlodipin 40 mg/10 mg projevil dodate č n ý pokles krevn í ho tlaku po zv ýš en í d á vky referenčního p ří pravku obsahující telmisartan/amlodipin na 80 mg/10 mg.

Celkov ý v ý skyt ne žá douc í ch úč ink ů referenčního p ří pravku obsahující telmisartan/amlodipin v programu klinick ý ch studi í byl n í zk ý , ne žá douc í úč inky zaznamenalo pouze 12,7 % l éč en ý ch pacient ů . Nej č ast ě ji se vyskytuj í c í mi ne žá douc í mi úč inky byly perifern í ed é m a z á vra ť (viz tak é bod 4.8). Hl áš en é ne žá douc í úč inky byly ve shod ě s ne žá douc í mi úč inky o č ek á van ý mi z bezpe č nostn í ch profil ů jednotliv ý ch komponent telmisartanu a amlodipinu. Žá dn é nov é nebo z á va ž n ě j ší ne žá douc í úč inky nebyly pozorov á ny. P ří hody se vztahem k ed é mu (perifern í ed é m, generalizovan ý ed é m a ed é m) byly konzistentn ě ni žší u pacient ů , kte ří dost á vali referenční p ří pravek obsahující telmisartan/amlodipin , oproti pacient ů m, kte ří u ží vali amlodipin

10 mg. Ve studii s faktori á ln í m uspo řá d á n í m byl v ý skyt ed é mu 1,3 % u p ří pravku obsahující telmisartan/amlodipin 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg, 8,8 % u referenčního p ří pravku obsahující telmisartan/amlodipin 40 mg/10 mg a 80 mg/10 mg a 18,4 % u amlodipinu 10 mg. U pacient ů s krevn í m tlakem nekontrolovan ý m amlodipinem 5 mg byl v ý skyt ed é mu 4,4 % pro 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg a 24,9 % pro amlodipin 10 mg.

Antihypertenzivn í úč inek referenčního p ří pravku obsahující telmisartan/amlodipin byl podobn ý bez ohledu na v ě k a pohlav í a byl podobn ý u pacient ů s diabetem i bez diabetu.

Referenční léčivý p ří pravek obsahující telmisartan/amlodipin nebyl studov á n v žá dn é jin é populaci pacient ů , ne ž v populaci pacient ů s hypertenz í . Telmisartan byl studov á n v rozs á hl é studii zam ěř en é na kardiovaskul á rn í v ý sledky u 25 620 pacient ů s vysok ý m kardiovaskul á rn í m rizikem (ONTARGET).

Amlodipin byl studov á n u pacient ů s chronickou stabiln í anginou pectoris, vazospastickou anginou pectoris a angiograficky dokumentovan ý m onemocn ě n í m koron á rn í ch tepen.

Pediatrick á populace

Evropsk á agentura pro l éč iv é p ří pravky rozhodla o zpro š t ě n í povinnosti p ř edlo ž it v ý sledky studi í s referenčním p ří pravkem obsahujícím telmisartan/amlodipin u v š ech podskupin pediatrick é populace s hypertenz í

(informace o pou ž it í u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika fixn í kombinace

Rychlost a m í ra absorpce p ří pravku obsahujícího kombinaci telmisartan/amlodipin v tabletě jsou shodn é s biologickou dostupnost í telmisartanu a amlodipinu p ř i jejich pod á n í ve form ě individu á ln í ch tablet.

Absorpce

Absorpce telmisartanu je rychl á , i kdy ž rozsah jeho vst ř eb á v á n í kol í s á . Pr ů m ě rn á hodnota absolutn í biologick é dostupnosti telmisartanu p ř edstavuje asi 50 %. Pokud se telmisartan pod á v á spolu s j í dlem, pohybuje se redukce plochy pod k ř ivkou z á vislosti plazmatick ý ch koncentrac í na č ase (AUC0 ) p ř ibli ž n ě od 6 % (d á vka

• ∞

40 mg) do 19 % (d á vka 160 mg). Do 3 hodin po pod á n í jsou plazmatick é koncentrace podobn é , a ť je telmisartan pod á n nala č no nebo sou č asn ě s j í dlem.

Po peror á ln í m pod á n í terapeutick ý ch d á vek se amlodipin dob ř e absorbuje s maxim á ln í plazmatickou koncentrac í za 6-12 hodin po pod á n í d á vky. Absolutn í biologick á dostupnost byla stanovena mezi 64 a 80 %.

Biologick á dostupnost amlodipinu nen í ovlivn ě na p ří jmem potravy.

Distribuce

Telmisartan se z velk é čá sti v áž e na plazmatick é b í lkoviny (>99,5 %), p ř edev ší m na albumin a alfa-1-kysel ý glykoprotein. Distribu č n í objem v ust á len é m stavu (V ) dosahuje p ř ibli ž n ě 500 l.

dss

Distribu č n í objem amlodipinu je p ř ibli ž n ě 21 l/kg. In vitro studie uk á zaly, ž e u pacient ů s hypertenz í je p ř ibli ž n ě 97,5 % cirkuluj í c í ho amlodipinu v á z á no na b í lkoviny plasmy.

Biotransformace

Telmisartan je metaboliz ován konjugac í na glukuronid v ý choz í l á tky. U konjug á tu nebyla prok á z á na žá dn á farmakologick á aktivita.

Amlodipin je rozs á hle (p ř ibli ž n ě z 90 %) metabolizov á n v j á trech na ne úč inn é metabolity.

Eliminace

Telmisartan je charakterizov á n biexponenci á ln í m poklesem farmakokinetiky s termin á ln í m polo č asem eliminace >20 hodin. Maxim á ln í plazmatick á koncentrace (C ) a v men ší m íř e plocha pod k ř ivkou max plazmatick ý ch koncentrac í v z á vislosti na č ase (AUC) rostou nerovnom ě rn ě s d á vkou. V doporu č ovan ý ch d á vk á ch nebyla prok á z á na klinicky v ý znamn á kumulace telmisartanu. Plazmatick é koncentrace byly u ž en vy šší ne ž u mu žů , av š ak bez v ý znamn é ho vlivu na úč innost.

Po peror á ln í m (a intravenóz n í m) pod á n í se telmisartan t é m ěř v ý hradn ě eliminuje stolic í , v ě t š inou jako nezm ě n ě n á slou č enina. Kumulativn í vylu č ov á n í mo čí je <1 % d á vky. Celkov á plazmatick á clearance (Cl ) je tot vysok á (p ř ibli ž n ě 1000 ml/min) v porovn á n í s pr ů tokem krve j á try (kolem 1500 ml/min).

Eliminace amlodipinu z plazmy je bif á zick á s termin á ln í m polo č asem eliminace p ř ibli ž n ě 30 a ž 50 hodin p ř i jedn é d á vce denn ě . Plazmatick é hladiny rovnov áž n é ho stavu jsou dosa ž eny po nep ř etr ž it é m pod á v á n í po dobu

7-8 dn í . 10 % amlodipinu v nezm ě n ě n é form ě a 60 % metabolit ů amlodipinu se vylu č uje mo čí .

Linearita/nelinearita

Nep ř edpokl á d á se, ž e by mal é sn íž en í AUC u telmisartanu mohlo v é st ke sn íž en í terapeutick é úč innosti.

Neexistuje line á rn í z á vislost mezi d á vkami a plazmatick ý mi hladinami. Hodnoty C a v men ší m íř e i AUC max rostou nerovnom ě rn ě p ř i d á vk á ch p ř ekra č uj í c í ch 40 mg.

Amlodipin vykazuje line á rn í farmakokinetiku.

Pediatrick á populace (v ě k pod 18 let)

Nejsou dostupn é žá dn é farmakokinetick é ú daje pro pediatrickou populaci.

Pohlav í

Byly pozorov á ny rozd í ly v plazmatick ý ch koncentrac í ch v z á vislosti na pohlav í , s hodnotami C p ř ibli ž n ě max t ř ikr á t a AUC p ř ibli ž n ě dvakr á t vy šší mi u ž en ne ž u mu žů .

Star ší pacienti

Farmakokinetika telmisartanu se mezi mlad ý mi a star ší mi pacienty neli ší .

Č as k dosa ž en í vrcholov ý ch plazmatick ý ch koncentrac í amlodipinu je podobn ý u star ší ch i mlad ší ch jedinc ů . U star ší ch pacient ů m á clearance amlodipinu tendenci k poklesu s v ý sledn ý m n á r ů stem AUC a polo č asu eliminace.

Porucha funkce ledvin

U pacient ů s lehkou a ž st ř edn ě těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin byly pozorov á ny dvojn á sobn é koncentrace telmisartanu v plazm ě , av š ak u pacient ů s nedostate č nost í ledvin podstupuj í c í ch dial ý zu byly pozorov á ny ni žší plazmatick é koncentrace. Telmisartan se u pacient ů s ren á ln í nedostate č nost í do vysok é m í ry v áž e na plazmatick é b í lkoviny a dial ý zou jej nelze odstranit. Polo č as eliminace se u pacient ů s poruchou funkce ledvin nem ě n í . Farmakokinetika amlodipinu nen í poruchou funkce ledvin v ý znamn ě ovlivn ě na.

Porucha funkce jater

Farmakokinetick é studie u pacient ů s poruchou funkce jater prok á zaly zv ýš en í hodnot absolutn í biologick é dostupnosti telmisartanu t é m ěř na 100 %. Polo č as eliminace se u pacient ů s poruchou funkce jater nem ě n í .

Clearance amlodipinu je u pacient ů s jatern í insuficienc í sn íž en á a d ů sledkem je n á r ů st AUC p ř ibli ž n ě o 40-60 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k tomu, ž e se neklinick é profily toxicity telmisartanu a amlodipinu nep ř ekr ý vaj í , u jejich kombinace nebylo o č ek á v á no žá dn é zhor š en í toxicity. To bylo ov ěř eno v subchronick é (13t ý denn í ) toxikologick é studii u potkan ů , u kter ý ch byly testov á ny d á vky 3,2/0,8, 10/2,5 a 40/10 mg/kg telmisartanu a amlodipinu.

P ř edklinick é ú daje dostupn é pro jednotliv é komponenty t é to fixn í kombinace jsou uvedeny d á le.

Telmisartan

V p ř edklinick ý ch studi í ch bezpe č nosti po pod á n í d á vek, kter é vedly k expozici srovnateln é s klinick ý m terapeutick ý m rozmez í m, do š lo u normotenzn í ch zv íř at ke sn íž en í hodnot č erven é ho krevn í ho obrazu

(erytrocyt ů , hemoglobinu, hematokritu), zm ě n á m v ren á ln í hemodynamice (n á r ů st dus í ku mo č oviny a kreatininu v krvi), a ke zv ýš en í hladiny s é rov é ho drasl í ku. U ps ů byla pozorov á na dilatace ren á ln í ch tubul ů a jejich atrofie. U potkan ů a ps ů byly rovn ěž zaznamen á ny zm ě ny ž alude č n í sliznice (eroze, ulcerace nebo z á n ě t). T ě mto farmakologicky vyvolan ý m ne žá douc í m úč ink ů m, zn á m ý m z p ř edklinick é ho hodnocen í jak inhibitor ů angiotenzin konvertuj í c í ho enzymu, tak blokátorů receptoru angiotenzinu II, bylo mo ž n é p ř edej í t peror á ln í m pod á n í m fyziologick é ho roztoku. U obou druh ů byly pozorov á ny zv ýš en é hodnoty reninu v plazm ě a hypertrofie/hyperplazie ren á ln í ch juxtaglomerul á rn í ch bun ě k. Tyto zm ě ny, p ř edstavuj í c í rovn ěž skupinov ý úč inek inhibitor ů angiotenzin konvertuj í c í ho enzymu a dalších blokátorů receptoru angiotenzinu II, z ř ejm ě nemaj í klinick ý v ý znam.

Žá dn ý jasn ý d ů kaz o teratogenn í m úč inku nebyl pozorov á n, av š ak v toxick ý ch d á vk á ch telmisartanu byl zji š t ě n vliv na postnat á ln í v ý voj potomk ů , jako je ni žší t ě lesn á hmotnost a opo ž d ě n é otev í r á n í o čí .

Testy in vitro neprok á zaly mutagenn í a v ý znamnou klastogenn í aktivitu ani nebyl prok á z á n kancerogenn í úč inek u potkan ů a my ší .

Amlodipin

Reprodukční toxikologie

Reproduk č n í studie u potkan ů a my ší uk á zaly, ž e po pod á n í d á vek p ř ibli ž n ě 50kr á t vy šší ch, ne ž je maxim á ln í doporu č en á d á vka pro č lov ě ka v mg/kg, doch á zelo k opo ž d ě n í vrhu, del ší mu trv á n í vrhu a sn íž en é dob ě p ř e ž it í ml áď at.

Porucha fertility

Neobjevil se žá dn ý úč inek na fertilitu potkan ů l éč en ý ch amlodipin-male á tem per os (samci byli l éč eni po dobu 64 dn í a samice po dobu 14 dn í p ř ed sp ář en í m) v d á vk á ch a ž 10 mg amlodipinu/kg/den (asi

8n á sobek* maxim á ln í doporu č en é d á vky u lid í ve v ýš i 10 mg/den na z á klad ě mg/m2).

V jin é studii u potkan ů , ve kter é byl samc ů m po dobu 30 dn ů pod á v á n amlodipin-besil á t v d á vce srovnateln é s d á vkou pro č lov ě ka v mg/kg, bylo zji š t ě no sn íž en í hladiny folikuly stimuluj í c í ho hormonu a testosteronu v plazm ě a rovn ěž sn íž en í hustoty spermatu a po č tu zral ý ch spermatid a Sertoliho bun ě k.

Karcinogeneze, mutageneze

Potkani a my š i, jim ž byl amlodipin pod á v á n v potrav ě po dobu dvou let, a to v koncentrac í ch vypo č ten ý ch tak, aby se dos á hlo v ýš e denn í ch d á vek 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nevykazovali žá dn é zn á mky karcinogenicity.

Nejvy šší d á vka (u my ší podobn á jako maxim á ln í doporu č en á klinick á d á vka 10 mg na z á klad ě mg/m2, u potkan ů dvojn á sobek t é to d á vky*) se bl íž ila maxim á ln í tolerovan é d á vce u my ší , ale nikoli u potkan ů .

Ve studi í ch mutagenity nebyly zji š t ě ny žá dn é úč inky souvisej í c í s p ří pravkem ani na ú rovni gen ů , ani na ú rovni chromozom ů .

*Na z á klad ě hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulóza

Krospovidon

Magnesium- stearát

Kukuřičný škrob

Manitol

Meglumin

Povidon K 25

Bezvodý koloidní oxid křemičitý

Hydroxid sodný

Předbobtnalý kukuřičný škrob

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem .

6.5 Druh obalu a obsah balení

Velikost balení: 14, 28, 30, 56, 90, 98 tablet v Al/OPA/Al/PVC blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B. V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

40 mg/5 mg: 58/438/20-C

80 mg/5 mg: 58/439/20-C

80 mg/10 mg 58/440/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 4. 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 2. 2025