Telmisartan/Hydrochlorothiazid

SPC223042

Sp. zn. sukls78560/2025

S OUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 80 mg/12,5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

80mg/12,5mg

Bílé nebo téměř bílé tablety tvaru tobolky o velikosti 9,0 x 17,0 mm označené na obou stranách "TH12,5" .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 80 mg/12,5 mg s fixní kombinací dávek (80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu ) je indikován u dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při užívání samotného telmisartanu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva je určen pro pacienty , jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven samotným telmisartanem. Ještě před přechodem na podávání fixní kombinace dávek se doporučuje provést individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci dávek.

Přípravek Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 80 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způs obem upraven telmisartanem 80 mg.

Porucha funkce ledvin

Zkušenosti s podáváním pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené, ale nenaznačují nežádoucí účinky na ledviny a úprava dávky není považována za nutnou. Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce (viz bod 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je vzhledem k hydrochlorothiazidové složce fixní kombinace dávek kontraindikována (viz bod 4.3).

Telmisartan nelze z krve odstranit hemofiltrací a není dialyzo vatelný .

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba přípravek

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva podávat opatrně. Dávkování telmisartanu nemá přesáhnout 40 mg jednou denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je p řípravek Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva kontra indikován (viz bod 4.3) . U pacientů s poruchou funkce jater je třeba thiazidy podávat opatrně (viz bod

4.4).

Starší pacienti

Úprava dávky není u starších pacientů nutná.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva u pacientů ve věku do 18 let nebyla stanovena. Použití přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva u dětí a dospívajících se nedoporučuje .

Způsob podání

Tablety přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva se užívají jednou denně perorálně a mají se spolknout celé s tekutinami.

Tablety přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Tev a lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bod ě 6.1.

• Hypersenzitivita na jiné látky příbuzné sulfonamidům (hydrochlorothiazid je léčivá látka odvozen á od sulfonamidů).

• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

• Cholestáza a biliární obstrukční onemocnění.

• Těžká porucha funkce jater.

• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), anurie.

• Refrakt erní hypokalémie, hyperkalcémie .

• Současné podávání přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diagnózou diabetes mellitus nebo při poruše funkce ledvin

(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství

Léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body

4.3 a 4.6).

Porucha funkce jater

Kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid ne smí být podáván pacientům s cholestázou, biliárními obstrukčními poruchami nebo při těžké jaterní insuficienci (viz bod 4.3) vzhledem k tomu, že telmisartan je převážně vylučován žlučí. U těchto pacientů lze očekávat sníženou hepatální clearance telmisartanu.

Dále by měl a být kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid podáván a opatrně u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivním jaterním onemocněním, protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů u nich mohou vyvolat jaterní kóma. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické zkuš enosti s kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid.

Renovaskulární hypertenze

Při podávání látek ovlivňujících systém renin -angiotenzin- aldosteron existuje zvýšené riziko vzniku těžké hypotenze a renální insuficience u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií či u pacientů se stenózou renální arterie jediné funkční ledviny.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin

Kombinaci telmisartan/hydrochlorothiazid nesmí užívat pacienti se závažnou poruchou renálních funkcí

(clearance kreatininu < 30 ml/min), (viz bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid u pacientů krátce po transplantaci ledviny. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin jsou s podáváním této kombinace určité zkušenosti, a proto se doporučuje pravidelná kontrola hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové. U pacientů s poruchou funkce ledvin se může objevit azotémi e navozen á podáváním thiazidových diuretik.

Telmisartan nelze odstranit z krve hemofiltrací a n ení dial yzovatelný.

Pacienti s deplecí objemu a/nebo sodíku

Může nastat symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, a to u pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku způsobenou intenzivní diuretickou léčbou, omezením příjmu soli v dietě, průjmy nebo zvracením.

Tyto stavy, zejména deplece objemu a/nebo sodíku, mají být upraveny před zahájením podávání přípravku

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva.

Při užívání HCTZ byly pozorovány izolované případy hyponatr e mie doprovázené neurologickými příznaky

(nauzea, progresivní dezorientace, apatie).

Duální blokáda renin -angiotenzin- aldosteronového systému (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Ostatní stavy provázené aktivací systému renin -angiotenzin-aldosteron

U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí především na aktivitě systému renin -angiotenzinaldosteron (např. u pacientů se závažným městnavým srdečním selháním či u pacientů se závažným renálním onemocněním včetně stenózy renálních arterií), je podání přípravků ovlivňujících systém renin -angiotenzinaldosteron spojeno s akutní hypotenzí, hyperazotémií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin (viz bod 4.8).

Primární hyperaldosteronismus

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva účinkující mechanismem inhibice systému renin -angiotenzin-aldoster on. Proto u nich není podávání kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid doporučeno.

Intestinální angioedém

U pacientů léčených blokátory receptoru pro angiotenzin II byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8).

U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha, nauzea, zvracení a průjem. Po vysazení blokátorů receptoru pro angiotenzin II příznaky odezněly. Je - li diagnostikován intestinální angioedém, léčba telmisartanem/hydrochlorothiazidem má být pozastavena a má být zahájeno odpovídající monitorování, dokud nedojde k úplnému odeznění příznaků.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie

Stejně jako při podávání jiných vazodilatancií je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů s aortální a mitrální stenózou či s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Metabolické a endokrinní účinky

Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci, zatímco u pacientů s diabetem léčených inzulinem nebo antidiabetiky a telmisartanem se může objevit hypokalémie. Proto je u těchto pacientů vhodné zvážit sledování hladiny glukózy v krvi; a pokud je indikováno, upravit dávky inzulinu nebo antidiabetik.

Během terapie thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetu.

Diuretická terapie thiazidy je spojena s nárůstem hladiny cholesterolu a triglyceridů; při dávce 12,5 mg obsažené v kombinaci telmisartan/hydrochlorothiazid byly ale hlášeny minimální nebo žádné účinky. U některých pacientů může při podávání thiazidových diuretik dojít k hyperurikémii nebo k vyvolání manifestní dny.

Poruchy elektrolytové rovnováhy

Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky by měly být ve vhodných intervalech prováděny periodické kontroly sérových elektrolytů.

Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou vést k poruchám vodní a elektrolytové rovnováhy

(včetně hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremické alkalózy). Var ovnými příznaky poruch vodní a elektrolytové rovnováhy jsou sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid, bolesti svalů nebo křeče, svalová únavnost, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy jako nauzea nebo zvracení (viz bod 4.8).

• Hypokalémie

Ačkoli může při léčbě thiazidy dojít k hypokalémii, současné podávání telmisartanu může diuretiky indukovanou hypokalémii redukovat. Riziko hypokalémie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů, a u pacientů užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH) , (viz bod 4.5).

• Hyperkalémie

Naopak následkem blokování receptorů angiotenzinu II (AT1) vyvolaného telmisartanem v kombinaci telmisartan/hydrochlorothiazid může dojít k hyperkalémii. Ačkoliv nebyla u kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid klinicky významná hyperkalémie dokumentována, rizikové faktory pro vývoj hyperkalémie zahrnují renální insuficienci a/nebo srdeční selhání a diabetes mellitus. Kalium šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík musí být při léčbě kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid podávány rovněž s opatrn ostí (viz bod 4.5).

• Hypochloremická alkalóza

Deficit chlorid ů je většinou mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.

• Hyperkalcémie

Thiazidy mohou snižovat vylučování kalcia močí a vést k intermitentní a mírné elevaci sérové hladiny kalcia při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcémie může být projevem skrytě probíhající hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před provedením testů na funkci příštítných tělísek vysadit.

• Hypomagnesémie

U thiazidů bylo prokázáno, že zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnesémii

(viz bod 4.5).

Etnické rozdíly

Podobně jako u všech ostatních blokátorů receptoru angiotenzinu II je telmisartan méně účinný ve sn ižování krevního tlaku u černošské rasy oproti lidem jiných ras, pravděpodobně díky vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu v populaci černošských hypertoniků.

Ischemická choroba srdeční

Stejně jako u jiných antihypertenziv může přílišné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiopatií nebo s ischemick ou kardiovaskulární chorobou vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Obecné

U pacientů s výskytem alergie nebo bronchiálního astmatu v anamnéze nebo i bez nich může dojít k reakcím hypersenzitivity na hydrochlorothiazid, přičemž pravděpodobnost je vyšší u pacientů s pozitivní anamnézou .

Při podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

Ve spojitosti s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8).

Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, je doporučeno zastavit léčbu. Pokud je další podávání diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná místa před sluncem nebo umělým zářením

UVA.

Choroidální efuze , a kutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem

Hydrochlorothiazid, léčivý přípravek sulfonamidové povahy může způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální efuzi s defektem zorného pole, akutní přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku .

Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení hydrochlorothiazidu . Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Nemelanomové kožní nádory

Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)] (viz bod 4.8) . Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být fotoaktivita HCTZ.

Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány, případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita

Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity, včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Pomocná látk a

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lithium

Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin - konvertujícího enzymu bylo zjištěno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly hlášeny též při podávání blokátorů receptoru angiotenzinu I I (včetně kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid ). Současné podávání lithia a kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid se nedoporučuje. Pokud je tato kombinace nevyhnutelná, je doporučeno během současného podávání hladinu lithia pečlivě monitorovat.

Léčivé přípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalémií (např. jiná kaliuretická diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, kyselina salicylová a její deriváty) .

Pokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat účinek hydrochlorothiazidu na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).

Jo dované kontrastní látky

V případě dehydratace způsobené diuretiky se zvyšuje riziko akutního funkčního renálního selhání, zvláště při podávání vysokých dávek j o dovaných kontrastních látek. Před podáním j o dované látky je nutná rehydratace.

Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalémii (např. inhibitory ACE, draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující draslík, cyklosporin nebo jiné léčivé přípravky, jako je heparin sodný).

Pokud mají být tato léčiva předepsána spolu s kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků, které působí proti systému renin - angiotenzin, může současné podávání výše zmíněných léků vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku

Doporučuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je -li kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid podáván a spolu s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérové hladiny draslíku (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika) a s následně uvedenými léčivými přípravky vyvolávajícími torsade s de pointes

(které zahrnují některá antiarytmika), přičemž hypokalémie je predispozičním faktorem vzniku torsade s de pointes.

• antiarytmika třídy I.a (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)

• antiarytmika třídy III. (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

• některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

• jiná: (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Digitalisové glykosidy

Thiazidy indukovaná hypokalémie nebo hypomagnesémie přispívá ke vzniku digitalisem indukované arytmie (viz bod 4.4).

Digoxin

Při společném podávání telmisartanu s digoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu vrcholové plazmatické koncentrace digoxinu (49 %) i minimální plazmatické koncentrace di g oxinu v rovnovážném stavu (20 %).

Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení léčby telmisartanem je nutno monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela v terapeutickém rozmezí.

Jiná antihypertenziva

Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin -angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující

RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Antidiabetické léčivé přípravky (perorální antidiabetika a inzulin)

Může vzniknout potřeba upravit jejich dávkování (viz bod 4.4).

Metformin

Metformin je nutno podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené možným funkčním renálním selháním ve spojitosti s hydrochlorothiazidem.

K olestyramin a kolestipolové pryskyřice

Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi pryskyřic.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky

NSA (t.j. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX - 2 a neselektivní NSA) mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a antihypertenzní účinek blokátorů receptoru angiotenzinu II.

U určitých pacientů s narušenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo pacientů pokročilejšího věku s poruchou funkce ledvin) může mít současné podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II a přípravků, které blokují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin, včetně možného vzniku akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je nutno takovou kombinaci podávat velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být adekvátně hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení takové kombinované terapie a též v pravidelných inte rvalech během ní.

V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5 násobnému zvýšení AUC a

0-24

C ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

max

Vazopresory (např. noradrenalin)

Účinek vazopresorů může být snížen.

Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin)

Hydrochlorothiazid může zesilovat účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva.

Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol)

Může nastat potřeba úpravy dávkování urikosurických léků, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Nelze vyloučit nutnost zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu.

Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu reakcí hypersenzitivity na allopurinol.

Soli kalcia

Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia díky jeho sníženému vylučování. Pokud je nutné předepsat přípravky obsahující kalcium nebo přípravky zadržující kalcium (např. terapie vitaminem D) , měla by být hladina sérového kalcia monitorována a jeho dávkování případně příslušně upraveno.

Beta- blokátory a diazoxid

Hyperglykemický účinek beta - blokátorů a diazoxidu může být thiazidy potencován .

Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Amantadin

Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.

Cytotoxické látky (např. cyklosfosfamid, methotrexát)

Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických léčivých přípravků a zvyšovat jejich myelosupresivní účinky.

Na podkladě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé přípravky mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen, amifostin.

Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

T ěhotenství

Podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod

4.4). Podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Adekvátní údaje o podávání telmisartan/hydrochlorothiazidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech p r okázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje , pokud jde o riziko při podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou l éčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukonč ena, a pokud je to potřeba , je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice blokátorům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u člověka k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace le bky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) , (viz bod 5.3). Pokud by došlo k expozici blokátorů m receptoru angio tenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly blokátory receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledováni, co se týče hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).

K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem v průběhu těhotenství, zejména během prvního trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu jeho použití během druhého a třetího trimestru může ohrozit feto - placentární perfúzi a může mít účinky na plod a novorozence , jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.

Hydrochlorothiazid nesmí být používán při gestační m edému, gestační hypertenz i nebo preeklampsii vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfúz i, bez přínosného účinku na průběh onemocnění.

Hydrochlorothiazid nesmí být užíván při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít žádnou jinou léčbu.

Kojení

Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání telmisartan/hydrochlorothiazidu během kojení, telmisartan/hydrochlorothiazid se nedoporučuje. Během kojení je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného kojence.

Hydrochlorothiazid se vylučuje do mateřského mléka v malém množství. V e vysokých dávkách mohou thiazidy vyvolat intenzivní diurézu a inhibovat tvorbu mléka. Užívání kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid během kojení se nedoporuč uje. Pokud je kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid po dáván a během kojení, má být dávka co možná nejnižší.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie fertility u člověka s fixní kombinací dávek ani s jednotlivými složkami.

V předklinických studiích nebyly pozorovány žádné účinky telmisartanu a hydrochlorothiazidu na samčí nebo samičí plodnost.

4.7 Úč inky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva může mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Léčba antihypertenzivy, jako je Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva , může v některých případech způsobovat závrať, synkop u nebo vertigo.

Pokud se u pacientů tyto nežádoucí účinky vyskytnou, pacienti se mají vyhýbat potenciálně nebezpečným činnostem, jako je řízení nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí úč inky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně (≥1/10 000 až <1/1 000) se může objevit závažný angioedém.

40 mg/ 12,5 mg , 80 mg/ 12,5 mg

Celková frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených u kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid byla v randomizovaných kontrolovaných studiích zahrnujících 1 471 randomizovaných pacientů užívajících telmisartan v kombinaci s hydrochlorothiazidem (835) nebo telmisartan samotný (636) srovnatelná s frekvencí výskytu nežádoucích účinků hlášených při podávání samotného telmisartanu. Vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických studiích a objevující se častěji (p ≤ 0,05) u telmisartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem oproti placebu jsou níže rozděleny dle orgánových systémových tříd. Nežádoucí účinky, které se, jak známo, mohou objevovat při samostatném podávání některé ze složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických studiích, mohou nastat i při léčbě kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid.

Nežádoucí účinky, které byly dříve hlášeny u jedné ze složek, mohou představovat případné nežádoucí účinky přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva , a to i když nebyly pozorovány v klinických hodnoceních tohoto přípravku.

Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla:

velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až

<1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit ).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Tabulkový přehled nežádoucích účinků (MedDRA) z placebem kontrolovaných studií a po uvedení přípravku na trh

1 Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh.

2 Podrobnější informace jsou uvedeny níže v příslušných podbodech.

a Nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou frekvencí výskytu u pacientů léčených placebem i telmisartanem.

V placebem kontrolovaných hodnoceních byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání telmisartanu (41,4 %) obvykle srovnatelný s placebem (43,9 %). Nežádoucí účinky uvedené výše byly shromážděny ze všech klinických hodnocení u pacientů léčených pro hypertenzi telmisartanem nebo u pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Abnormální funkce jater/porucha funkce jater

Většina případů abnormální funkce jater/poruchy funkce jater z post- marketingových zkušeností s telmisartanem se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky vyskytují s větší pravděpodobností.

Sepse

Ve studii PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem.

Příhoda může být náhodný m nález em nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz bod 5.1).

Intersticiální plicní nemoc

Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci v časové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost však nebyla stanovena.

Nemelanomový kožní nádor

Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi

HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a 5.1).

Po užití blokátorů receptoru pro angiotenzin II byly hlášeny případy intestinálního angioedému (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí úč inky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožň uje to pokra č ovat ve sledování pomě ru p řínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotni cké pracovní ky , aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10 webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 P ředávkování

K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartan em u člověka. Stupeň odstraňování hydrochlorothiazidu hemodialýzou není znám.

Příznaky

Nejnápadnějšími projevy nadměrné dávky telmisartanu byly hypotenze a tachykardie; dále byl také hlášen výskyt bradykardie, závratě, zvracení, zvýšení sérového kreatininu a akutního renálního selhání. Nadměrná dávka hydrochlorothiazidu je spojena s deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie) a hypovolémií, která je důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími příznaky a projevy nadměrné dávky jsou nauzea a somnolence. Hypokalémie může vést ke svalovým křečím a/nebo může zvyšovat arytmii spojenou se současným podáváním digitalisových glykosidů nebo nekterých antiarytmických léčivých přípravků.

Léčba

Telmisartan nelze odstranit hemofiltrací a není dial yzovatelný . Pacient musí být pečlivě monitorován, léčba je symptomatická a podpůrná. Péče závisí na čas e , který uplynul od požití , a na závažnosti příznaků.

Navrhovaná opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou předávkování může být podání aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu v séru je nutno často kontrolovat. Pokud dojde k hypotenzi, je nutno pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně podat soli a objem tekutin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická sku pina: Blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB s) a diuretika , ATC kód:

C09DA07

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva je kombinací blokátoru receptoru angiotenzinu II - telmisartanu a thiazidového diuretika - hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větším měřítku než jednotlivé složky v samostatném podání.

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva vede při dávkování jednou denně k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku v terapeutickém dávkovacím rozmezí.

Mechanismus účinku

Telmisartan je perorálně účinný a specifický blokátor receptoru angiotenzinu II, subtypu receptoru 1 (AT ).

S velmi vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT , který

1 odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru AT žádnou parciální

agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT a ostatních méně charakterizovaných receptorů AT.

Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují.

Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u člověka plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin

(kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované brady kininem.

Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání elektrolytů, přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentním množství.

Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a snížením draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou systému renin -angiotenzin- aldosteron má v kombinaci podávaný telmisartan tendenci bránit ztrátám draslíku spojeným s podáváním hydrochlorothiazidu. Po podání hydrochlorothiazidu dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách, maximálního účinku je dosaženo přibližně za 4 hodiny a účinek přetrvává asi 6 - 12 hodin.

Farmakodynamické účinky

Léčba esenciální hypertenze

Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá celých 24 hodin po podání přípravku včetně posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku a bezprostředně před následující dávkou léku

(poměr v okamžiku minimálních a maximálních hladin konzistentně nad 80 % po dávkách telmisartanu 40 a

80 mg v placebem kontrolovaných klinických studiích).

U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd antihypertenzních léčivých přípravků (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.

V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kardiovaskulární prevence

Studie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulárních výsledcích u 25 620 pacientů ve věku 55 let nebo starších, s anamnézou onemocnění koronárních tepen, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění periferních tepen nebo diabetes mellitus

2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů (například retinopatií, hypertrofií levé komory srdeční, m akroalbuminurií nebo mikroalbuminurií), což představuje populaci s rizikem kardiovaskulárních příhod.

Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících skupin léčby: telmisartan 80 mg (n = 8 542), ramipril 10 mg (n = 8 576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8 502) a byli sledováni po průměrnou dobu sledování 4,5 roku.

Telmisartan vykázal podobný účinek jako ramipril při snížení primárního kombinovaného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Výskyt primárního cílového parametru byl podobný u skupiny

telmisartanu (16,7 %) a skupiny ramiprilu (16,5 %). Poměr rizik pro telmisartan oproti ramiprilu byl 1,01

(97,5% CI 0,93 - 1,10, p (non-inferiorita) = 0,0019 při rozpětí 1,13). Frekvence mortality ze všech příčin byla 11,6 % u pacientů léčených telmisartanem a 11,8 % u pacientů léčených ramiprilem.

Bylo zjištěno, že telmisartan je podobně účinný jako ramipril v předem specifikovaném sekundárním cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, a nefatální cévní mozkové příhody [0,99

(97,5% CI 0,90 - 1,08), p (non-inferiorita) = 0,0004], primárním cílovém parametru referenční studie HOPE

(The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), která zkoumala účinek ramiprilu proti placebu.

Studie TRANSCEND randomizovala pacienty, kteří netolerují ACE s jinak podobnými kritérii pro zařazení jako studie ONTARGET k telmisartanu 80 mg (n = 2 954) nebo placebu (n = 2 972) a oboje bylo podáváno ke standardní léčbě. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Žádný statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru (kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání) nebyl nalez en

[15,7 % ve skupině telmisartanu a 17,0 % ve skupině placeba s poměrem rizik 0,92 (95% CI 0,81 - 1,05, p =

0,22)]. Přínos telmisartanu ve srovnání s placebem byl potvrzen v předem specifikovaném sekundárním kombinovaném cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody [0,87 (95% CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Přínos na kardiovaskulární mortalitu potvrzen nebyl

(poměr rizik 1,03, 95% CI 0,85 – 1,24).

Kašel a angioedém byly hlášeny méně často u pacientů léčených telmisartanem, než u pacientů léčených ramiprilem, zatímco hypotenze byla hlášena častěji u telmisartanu.

Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch oproti ramiprilu nebo telmisartanu samotnému. Při kombinaci byla numericky vyšší kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech příčin.V rameni s kombinací byl navíc významně vyšší výskyt hyperkalemie, selhání funkce ledvin, hypotenze a synkopy. Proto se použití kombinace telmisartanu s ramiprilem u této populace nedoporučuje.

Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS) u pacientů ve věku

50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % [RR 1,43 (95% interval spolehlivosti

1,00 - 2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) vs.

pacienti léčení placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95% interval spolehlivosti 1,14 - 3,76)]. Pozorovaná zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů.

Studie VA NEPHRON- D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory

ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Účinky fixní kombinace dávek telmisartan/hydrochlorothiazidu na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nejsou v současné době známé.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem MicardisPlus u všech podskupin pediatrické populace s hypertenzí (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Nemelanomový kožní nádor

Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi

HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23– 1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68 – 4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC.

Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin.

Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9

(3,0- 4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7 –10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky

(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při současném podávání hydrochlorothiazidu a telmisartanu nedochází u zdravých dobrovolníků k vzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek.

Absorpce

Telmisartan: Po perorálním podání je vrcholové koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5 - 1,5 hodiny po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu v dávce 40 mg činila 42 %, v dávce 160 mg

58%. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupno st telmisartanu s redukcí plochy pod křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase (AUC) přibližně od 6 % (dávka 40 mg) do 19 % (dávka 160 mg). Po 3 hodinách po podání telmisartanu nalačno nebo současně s jídlem se jeho plazmatické koncentrace neliší.

Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla vést ke snížení terapeutické účinnosti. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje.

Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid je vrcholových hladin hydrochlorothiazidu dosaženo přibližně za 1,0 - 3,0 hodiny po podání dávky. Na základě kumulativního renálního vylučování hydrochlorothiazidu byla absolutní biologická dostupnost okolo 60 %.

Distribuce

Telmisartan je významně vázán na plazmatické proteiny (  99,5 %), především na albumin a kyselý alfa-1- glykoprotein. Zjevný distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což navíc svědčí o jeho tkáňové vazbě.

Hydrochlorothiazid je z 64 % vázán na bílkoviny v plazmě a jeho distribuční objem je 0,8 ± 0,3 l/kg.

Biotransformace

Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acyl -glukuronid. Glukuronid mateřské sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jednotlivé dávky telmisartanu značeného 14 C představuje glukuronid přibližně 11% měřené radioaktivity v plazmě.

Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny.

Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován.

Eliminace

Telmisartan: Po intravenózním i po perorálním podání byla většina 14 C značeného telmisartanu v podané dávce (> 97 %) vyloučena stolicí cestou biliární e x krece. Jen nepatrné množství bylo nalezeno v moči.

Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je > 1 500 ml/min.

Terminální eliminační poločas byl delší než 20 hodin.

Hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60 % perorální dávky je eliminováno během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 250 - 300 ml/min. Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10 - 15 hodin.

Linearita/nelinearita

Telmisartan: Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20 - 160 mg není lineární díky většímu než proporcionálnímu nárůstu plazmatických koncentrací (C a AUC) při narůstajících max dávkách. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje.

Hydrochlorothiazid vykazuje lineární farmakokinetiku.

Další zvláštní populace

Starší pacienti

Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších se neliší.

Pohlaví

Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2 - 3x vyšší u žen než u mužů. Nicméně v klinických studiích nebyla u žen shledána významně vyšší odezva krevního tlaku nebo významně vyšší incidence ortostatické hypotenze. Úprava dávkování není nutná. Byla zjištěna tendence k vyšším plazmatickým koncentracím hydrochlorothiazidu u žen oproti mužům. Není to považováno za klinicky významné.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s renální insuficiencí podstupujících dialýzu byla pozorována nižší plazmatická koncentrace.

U jedinců s renální insuficiencí je telmisartan významně vázán na plazmatické proteiny a nelze jej odstranit dialýzou. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce ledvin nemění. U pacientů s poruchou renální funkce je rychlost eliminace hydrochlorothiazidu snížena. V typické studii na pacientech s průměrnou clearance kreatininu 90 ml/min byl eliminační poločas hydrochlorothiazidu prodloužen. U p acie ntů s nefunkční ledvinou je eliminační poločas okolo 34 hodin.

Porucha funkce jater

Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní biologické dostupnosti telmisartanu téměř na 100%. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce jater nemění.

5.3 P ředklinické údaje vztahující se k bezpe č nosti

V předklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za kombinovaného podávání telmisartanu s hydrochlorothiazidem nebyla po dávkách, které vedou ke stejné expozici , jaká vzniká po dávkách v terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná dodatečná zjištění oproti nálezům pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá se, že by shledané toxikologické nálezy měly nějaký význam pro terapeutické využití u lidí.

Toxikologické nálezy též velmi dobře známé z předklinických studií inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátorů receptoru angiotenzinu II byly: snížení hodnot červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), změny renální hemodynamiky (nárůst močovin y a kreatininu v krvi), zvýšení plazmatické aktivity reninu , hypertrofie/hyperplazie renálních juxtaglomerulárních buněk a postižení žaludeční sliznice. Lézím žaludeční sliznice bylo možno zabránit nebo je zmírnit perorálním dodáním fyziologického roztoku a skupinovým chovem zvířat. U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. Tato zjištění jsou považována za důsledek farmakologické aktivity telmisartanu.

Nebyly pozorovány žádné účinky telmisartanu na samčí nebo samičí fertilitu.

Nebyl zjištěn žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, avšak při podávání telmisartanu v toxických dávkách byl pozorován vliv na postnatální vývoj jedinců , jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí.

U telmisartanu nebyla prokázána mutagenita a odpovídající klastogenní aktivita ve studiích in vitro a žádná kancerogenita u potkanů a myší. Studie s hydrochlorothiazidem ukázaly v některých experimentálních modelech nejednoznačné důkazy pro genotoxický a kancerogenní účinek.

Toxický potenciál kombinace telmisartan / hydrochlorothiazid pro plod viz bod 4.6.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Magnesium- stearát (E470b)

Hydroxid draselný

Meglumin

Povidon

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Mikrokrystalická celulosa

Mannitol (E421)

6.2 Inkompatibility

Neuplat ň uje se.

6.3 Doba použitelnosti

Al/Al blistry a HDPE obal na tablety

2 roky

Al/PVDC Tristar blistry

18 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Al/Al blistry a HDPE obal na tablety

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání .

Al/PVDC Tristar blistry

Uchovávejte při teplotě do 30 0C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr, Al/PVDC Tristar blistr a HDPE obal na tablety s LDPE víčkem a HDPE vysoušedlem obsahujícím silikagel.

Obal na tablety: 30, 90 a 250 tablet

Blistr: 14, 28, 56, 84 a 98 tablet

Na trhu nemus í být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Radlická 1c, Praha 5, Česká republika

8. REGISTRA ČNÍ ČÍSL O/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Teva 80 mg/12,5 mg: 58/207/14-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 5. 2014

Datum posled ního prodloužení registrace: 7. 6. 2018

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 5. 2025