Telmisartan/Hydrochlorothiazid

SPC229173

Sp. zn. sukls387957/2025

S OUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁ ZEV PŘÍPRAVKU

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg potahované tablety

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLO ŽENÍ

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Pomocn á látk a se zná m ým účinke m:

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg

Jedna potahovaná tableta obsahuje 306,8 mg laktosy.

Úplný seznam pom ocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná t ableta.

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg

Bílá až téměř bílá , oválná, bikonvexní potahovaná tableta s vyrytým „80“ na jedné straně a „12,5“ na druhé straně (15,4 mm x 8,0 mm) .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg s fixní kombinací dávek (80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu) je indikován u dospělých, u nichž nedochází k dostate čné úpra v ě krevního tlaku při použití sam otného telmisartanu.

4.2 Dávkování a z působ podání

Dávkování

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz mají užívat pacienti, jejichž kr evní tlak není odpovídajícím zp ů sobem upraven sam otným telmisartanem. Ješ t ě p řed přechodem na podávání fixní kombinace dávek se doporučuje provést individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci dávek.

• Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně pacient ů m, jejichž krevní tlak není odpovídajícím z pů sobem upraven telmisartanem

80 mg.

• Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/25 mg lze podávat jednou denně pacient ů m,

Telmisartan/ Hydrochlorothiazid Sandoz je také k dispozici v síle 80 mg/12,5 mg.

Porucha funkce ledvin

Zkušenosti s podáváním pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené, ale nenaznačují nežádoucí účinky na ledviny a úprava dávky není považována za nutnou. Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce (viz bod 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je vzhledem k hydrochlorothiazidové složce fixní kombinace dávek kontraindikována (viz bod 4.3).

Telmisartan nelze z krve odstranit hemofiltrací ani dialýzou.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až střed n ě těžkou poruchou funkce jater je třeba přípravek

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz podávat opatrně . D ávkování telmisartanu nem á p řesáhnout 40 mg jednou denn ě. Tato síla není k dispozici od společnosti Sandoz, ale může být dostupná u jiných držitelů rozhodnutí o registraci. U pacientů se těžkou poruchou funkce jater je fixní kombinace dávek kontraindikován a (viz bod 4.3). U pacientů s poruchou funkce jater je třeba thiazidy podávat opatrn ě (viz bod 4.4).

Starší pacienti

Úprava dávky není u starších pacientů n utná.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost p řípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz u pacientů ve věku do 18 let nebyla stanovena. Použití přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz u dětí a dospívajících se nedoporučuje.

Z pů sob podání

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz potahované t ablety se užívají jednou denně perorálně a m ají se celé spolknout spolu s tekutinami. Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Opatření p ř ed zacházení m s léčivým přípravkem nebo jeho podáním

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz mu sí být uchováván v uzav řeném blistru vzhledem k hy groskopickým vlastnostem potahovaných tablet. Potahované t ablety mu sí být vyjmuty z blistru krátce p řed podáním (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na l éčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Hypersenzitivita na jiné látky příbuzné sulfonamid ů m (hydrochlorothiazid je l éčivo odvozené od sulfonamid ů ).

• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

• Cholestáza a biliární obstrukční onemocn ění.

• Těžká porucha funkce jater.

• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), anurie.

• Refrakterní hypokalemie, hyperkalcemie.

Současné užívání přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabete m mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <

60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zv láštní upozo rnění a opatření pro pou žití

Těhotenství

Léčba pom ocí blokátorů receptoru angiotenzinu II nesm í být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léč b ě blokátor y receptoru angiotenzinu II považováno za nezby tné, pacientky plánující těhotenství mu sí být převedeny na jinou l éčbu hypertenze, a to takovou, která m á ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjiš t ě no těhotenství, léčba pom ocí blokátorů receptoru angiotenzinu II mu sí být ihned ukon čena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný z pů sob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Porucha funkce jater

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz ne smí být podáván pacient ů m s cholestázou, biliární mi obstrukční mi poruchami nebo p ři těžké jaterní insuficienci (viz bod 4.3) vzhledem k tomu, že telmisartan je p řeváž n ě vylu čován žl u čí. U těchto pacientů lze očekávat sníženou hepatální clearance telmisartanu.

Dále má být telmisartan/hydrochlorothiazid podáván opatrně u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivním jaterním onemocn ění m, protože m alé zm ěny rovnováhy tekutin a elektroly tů u nich mohou vyvolat jaterní k ó ma. U pacient ů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické z kušenosti s telmisartanem/hydrochlorothiazidem.

Renovaskulární hypertenze

Při podávání látek ovliv ňujících sy stém renin-angiotenzin-aldosteron existuje zvýšené riziko vzniku těžké hypotenze a renální insuficience u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií či u pacientů se stenózou renální arterie jediné funk ční ledviny.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin

Telmisartan/hydrochlorothiazid nesm í užívat pacienti se těžk ou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním telmisartanu/hydrochlorothiazidu u pacientů krátce po transplantaci ledviny. U pacient ů s lehkou až střed n ě těžk ou poruchou funkce ledvin existují ur čité zkušenosti, a proto se doporu čuje pravidelná kontrola hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny m očové. U pacientů s poruchou funkce ledvin m ůže dojít k azotemii navozené podáváním thiazidových diuretik.

Telmisartan nelze z krve odstranit hemofiltrací ani dialýzou.

Pacienti s deplecí objemu a/nebo sodíku

M ůže nastat symptom atická hypotenze, zvláště po první dávce, a to u pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku zp ů sobenou intenzivní diuretickou l éčbou, om ezením příj mu soli v dietě, pr ů jmy nebo zvracení m. Tyto stavy , zejména deplece objemu a/nebo sodíku, mají být upraveny p řed zahájením podávání přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz.

Při po užívání hydrochlorothiazidu byly pozorovány izolované případy hyponatrémie doprovázené neurologickými příznaky (nauzea, progresivní dezorientace, apatie).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včet n ě akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS prostřednictvím kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptor ů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporu čuj e (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považován a za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod d ohledem speciali zovaného lékaře a za častého pe člivé ho sledování funkce ledvin , elektrolytů a krevního tlaku .

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používaný současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Ostatní stavy provázené aktivací sy sté mu renin-angiotenzin-aldosteron

U pacient ů , jejichž cévní tonus a renální funkce závisí především na aktivitě sy sté mu reninangiotenzin-aldosteron (nap ř. u pacientů se závažným m ěstnavým srde čním selháním či u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin v čet n ě stenózy renálních arterií), je podání p řípravků ovli vňujících sy stém renin-angiotenzin-aldosteron spojeno s akutní hy potenzí, hyperazotem ií, oligurií nebo vzác n ě s akutním selháním ledvin (viz bod 4.8).

Prim ární aldosteronismus

Pacienti s prim árním hyperaldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva účinkující mechanismem inhibice sy sté mu renin-angiotenzin-aldosteron. Proto u nich není podávání telmisartanu/hydrochlorothiazidu doporu čeno.

Stenóza aortální a m itrální chlopně, obstrukční hy pertrofická kardiomyopatie

Stejn ě jako při podávání jiných vazodilatancií je t řeba zvýšené opatrnosti u pacientů s aortální a m itrální stenózou či s obstruk ční hypertrofickou kardiomy opatií.

Metabolické a endokrinní úč inky

Léčba thiazidy m ůže zhoršit glukózovou toleranci, zatí mco u pacient ů s diabetem léčených inzulinem nebo antidiabetiky a telmisartanem se m ůže objevit hypoglykemie. Proto je u t ěchto pacientů vhodné zvážit sledování hladiny glukózy v krvi; a pokud je indikováno, upravit dávky inzulinu nebo antidiabetik. Během terapie thiazidy m ůže dojít k manifestaci latentního diabetu.

Diuretická terapie thiazidy je spojena s ná r ů stem hladiny cholesterolu a triacylglycerol ů ; p ři dávce

12,5 mg obsažené v léčivém přípravku byly ale hlášeny minim ální nebo žádné účink y.

U n ěkterých pacientů m ůže p ři podávání thiazidových diuretik dojít k hyperurikemii nebo k vy volání m anifestní dny.

Poruchy elektroly tové rovnováhy

Stejn ě jako u všech pacient ů léčených diuretiky mají být ve vhodných intervalech provádě ny periodické kontroly sérových elektrolyt ů .

Thiazidy, včet n ě hydrochlorothiazidu, mohou vést k por uchám vodní a elektrolytové rovnováhy

(včetně h ypokalemie, hyponatremie a hypochlorem ické alkalóz y). Varující mi známkami poruch vodní a elektroly tové rovnováhy jsou sucho v ústech, žíz e ň , astenie, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únav a, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy jako nauzea nebo zvracení (viz bod 4.8).

• Hypokalemie

Ačkoli m ůže p ři léč b ě thiazidy dojít k hypokalemii, sou časné podávání telmisartanu m ůže diuretiky indukovanou hypokalemii redukovat. Riziko hypokalemie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příj mem elektrolyt ů a u pacientů užívajících součas n ě kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH) (viz bod

4.5).

• Hyperkalemie

Naopak díky blokování receptor ů angiotenzinu II (AT ) dané mu v léčivém přípravku telmisartanem

1 m ůže dojít k hyperkalemii. A čkoliv nebyla u kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid klinicky význa mn á hyperkalemie dokum entována, rizikové faktory pro vývoj hyperkalemie zahrnují renální insuficienci a/nebo srde ční selhání a diabetes mellitus. Kalium šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík mu sí být p ři léč b ě telmisartanem/hydrochlorothiazidem podávány opatr n ě (viz bod 4.5).

• Hypochlorem ická alkalóza

Deficit chloridu je většinou m írný a obvykle nevy žaduje l éč bu.

• Hyperkalcemie

Thiazidy mohou snižovat m očové vylu čování kalcia a vést k interm itentní a m írné elevaci sérové hladiny kalcia při absenci zná m ých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcemie m ůže být projevem skry tě probíhající hyperparaty reóz y. Thiazidy je nutno p řed provedením testů na funkci p říštítných tělísek vysadit.

• Hypomagnesemie

U thiazid ů bylo prokázáno, že zvy šují m očové vylu čování hořčíku, což m ůže vést k hypomagnesemii

(viz bod 4.5).

Etnické rozdíly

Podobn ě jako u všech ostatních blokátorů receptoru angiotenzinu II je telmisartan m é n ě úč inn ý p ři snížení krevního tlaku u černošské rasy oproti lidem jiných ras, pravd ě podobn ě díky vy šší prevalenci stav ů s nízkou hladinou reninu v populaci černošských hypertonik ů .

Ischemická choroba srdeční

Stejn ě jako u jiných antihypertenziv m ůže p řílišné snížení krevního tlaku u pacient ů s ischemickou kardiopatií nebo s ischem ickým kardiovaskulárním postižením vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Obecné

U pacientů s dří v ějším výsk ytem alergie nebo bronchiálního astmatu nebo i bez nich m ůže dojít k reakcím hypersenzitivity na hydrochlorothiazid, p řiče m ž pravd ěpodobnost je vy šší u pacient ů s d ří v ějším výsk ytem. Při podávání thiazidových diuretik, včet n ě hydrochlorothiazidu, byla hlášena exacerbace nebo aktivace sy sté m ového lupus erythematodes.

Ve spojení s thiazidový mi diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8).

Jestliže se b ěhem léčby objeví fotosenzitivní reakce, je doporučeno zastavit l éčbu. Pokud je další podávání diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná m ísta před sluncem nebo um ělým zářením UVA.

Choroidální e fuze, akutní myopie a sekundární glaukom s u zavřeným úhlem

Hydrochlorothiazid a s ulfonamid mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s u zavřeným úhlem.

Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují b ěhem hodin až týdnů po zahájení léčby . Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem m ůže vést k trvalé ztrá t ě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu . Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo penicilin v anamnéze .

Nemelanomové kožní nádory

Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)] (viz bod 4.8). Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být fotoaktivita HCTZ.

Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány, případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita

Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity, včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Intestinální angioedém

Intestinální angioedém byl hlášen u pacientů léčených blokátory receptoru angiotenzinu II (viz bod

4.8). U těchto pacientů se objevily bolesti břicha, nevolnost, zvracení a průj em . Příznaky odezněly po vysazení blokátorů receptoru angiotenzinu II. Pokud je diagnostikován intestinální angioedém, léčba telmisartanem musí být ukončena a je třeba zahájit odpovídající monitorování až do úplného vymizení příznaků.

Zvláštní upozornění týkající se pomocných látek

Tento l éč iv ý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácný mi dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat .

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lithium

Při sou časném podávání lithia s inhibitory angiotenzin- konvertujícího enzymu bylo zjiště no

reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly hlášeny též p ři podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II (včet n ě telmisartanu/hydrochlorothiazidu).

Současné podávání lithia a telmisartanu/hydrochlorothiazidu se nedoporu čuje (viz bod 4.4). Pokud je tato kombinace nevy hnutelná, je doporučeno během současného podávání hladinu lithia pe čli v ě monitorovat.

Léčivé p řípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalem ií (nap ř. jiná kaliuretická diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná s ů l penicilinu G, kyselina salicy lová a její derivát y):

Pokud m ají být tyto látky předepsány spolu s kom binací hydrochlorothiazid-telmisartan, je doporu čeno m onitorování plazm atické hladiny draslíku. Tyto l éčivé p řípravky mohou potencovat účinek hydrochlorothiazidu na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).

Jódované kontrastní látky

V případě dehydratace způsobené diuretiky se zvyšuje riziko akutního funkčního renálního selhání, zvláště při podávání vysokých dávek jódovaných kontrastních látek. Před podáním jódované látky je nutná rehydratace.

Léčivé p řípravk y, které mohou zvy šovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalemii (nap ř.

inhibitory ACE, draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující draslík, c yklosporin nebo jiné l éčivé p řípravk y, jako je heparin sodný) :

Pokud m ají být tato l éčiva p ředepsána spolu s kombinací hydrochlorothiazid -telmisartan, je doporu čeno m onitorování plazm atické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků , které působí proti sy sté mu renin-angiotenzin, m ůže sou časné podávání výše z m í n ěných léků vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporu čuje (viz bod

4.4).

Léčivé p řípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku :

Doporu čuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je-li telmisartan/hydrochlorothiazid podáván spolu s léčivý mi přípravky ovliv ňovaný mi poruchami sérové hladiny draslíku (např.

digitalisové glykosidy, antiarytmika) a s následně uvedený mi léčivý mi přípravky vy volávající mi torsade de pointes (které zahrnují některá antiarytmika), přiče m ž hypokalemie je predispozičním faktorem vzniku torsade de pointes.

• antiarytmika třídy I.a (nap ř. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)

• antiarytmika třídy III. (nap ř. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

• n ěkterá antipsychotika (nap ř. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

• jiná (nap ř. bepridil, cisaprid, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Digitalisové glykosidy

Thiazidy indukovaná hypokalemie nebo hypomagnesemie přispívá ke vzniku digitalisem indukované ar ytmie (viz bod 4.4).

Digoxin

Při společném podávání telmisartanu s digoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu maximální plazmatické koncentrace digoxinu (49 %) i minimální plazmatické koncentrace digoxinu (20 %).

Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení léčby telmisartanem je nutno monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela v terapeutickém rozmezí.

Jiná antihypertenziva

Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin -angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující

RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Antidiabetické léčivé přípravky (perorální antidiabetika a inzulin)

Může vzniknout potřeba upravit dávkování antidiabetických léčivých přípravků (viz bod 4.4 ).

Metformin

Metformin je nutno podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené mo žným funkčním renálním selháním ve spojitosti s hydrochlorothiazidem.

K olestyramin a kolestipolové pryskyřice

Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi pryskyřic.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky

NSA (t.j. kyselina acetylsalicy lová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní

NSA) mohou snižovat diuretický, natr iuretický a antihyp ertenzní účinek thiazidových diuretik a antihyp ertenzní účinek blokátorů receptoru angiotenzinu II.

U určitých pacientů s narušenou funkcí ledvin (například u dehy dratovaných pacient ů nebo pacientů pokr o čilejšího věku s poruchou funkce ledvin) m ůže m ít současné podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II a p řípravků , které blokují cyklooxy genázu, za následek další zhoršení funkce ledvin, v čet n ě mo žného vzniku akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto d ů vodu je nutno takovou kombinaci podávat velmi opatrně, zejm éna u starších pacient ů .

Pacienti mu sí být adekvát n ě hy dratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení takové kom binované terapie a též v pravidelných intervalech během ní.

V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5násobné mu zvýšení AUC a

0-24

C ramiprilu a ram iprilátu. Klinický význam tohoto zjiš t ění není zná m.

max

Vazopresory (nap ř. noradrenalin)

Účinek vazopresorů m ůže být snížen.

Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin) :

Hydrochlorothiazid m ůže zesilovat účinek nedepolarizujících rela xancií kosterního svalstva.

Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol) :

Může nastat potřeba úpravy dávkování urikosurických léčivých přípravků, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Může nastat potřeba zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu reakcí hypersenzitivity na alopurinol.

Soli kalcia

Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia díky jeho snížené mu vylu čování. Pokud je nutné p ředepsat přípravky obsahující kalcium nebo kalcium šetřící přípravky (např. terapie vitaminem D), m á být hladina sérového kalcia m onitorována a jeho dávkování případ n ě p řísluš n ě upraveno.

Beta- blokátory a diazoxid

Hyperglykem ický účinek beta- blokátorů a diazoxidu m ůže být thiazidy zvýrazněn.

Anticholinergní látky (nap ř. atropin, biperiden) mohou zvy š ovat biologickou dostupnost

diuretik thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazd ňování žaludku.

Amantadin

Thiazidy mohou zvy šovat riziko nežádoucích účin k ů amantadinu.

Cy totoxické látky (nap ř. cyklosfosfamid, methotrexat)

Thiazidy mohou snižovat renální vylu čování cy totoxických léčivých přípravků a zvy šovat jejich my elosupresivní účink y.

Na zá klad ě farm akologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto l éčivé p řípravky mohou zvýraznit hy potenzní účinek všech antihypertenziv, včet n ě telmisartanu:

baklofen, amifostin.

Vedle toho m ůže být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbiturát y, narkotiky nebo antidepresivy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru t ěhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Adekvátní údaje o podávání telmisartanu/hydrochlorothiazidu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech poukázaly na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Epidem iologické dů kazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů b ěhem prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; m alý ná r ů st rizika však nelze vy loučit. I kdy ž neexistují žádné kontrolované epidem iologické údaje , pokud jde o riziko při podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II, pro tuto t řídu léčivých přípravků m ůže existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léč b ě blokátory receptoru angiotenzinu II není pov ažováno za nezby tné, pacientky plánující t ěhotenství mu sí být p řevedeny na jinou l éčbu vy sokého krevního tlaku, a to takovou, která m á ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství.

Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí blokátor u receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby .

Je zná mo, že expozice vůči blokátorů m receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicit ě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpož d ění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicit ě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).

Pokud došlo k expozici v ůči blokátorů m receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly blokátory receptoru angiotenzinu II, mu sí být pe čli v ě sledován y, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

K dispozici jsou jen om ezené zkuš enosti s hydrochlorothiazidem v pr ůbě hu těhotenství, zejm éna během prvního trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostate čné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě farm akologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu jeho použití b ěhem druhého a třetího trimestru m ůže ohrozit feto- placentární perfúzi a m ůže z pů sobit fetální a neonatální účink y, jako je ikterus, porucha elektroly tové rovnováhy a trombocytopenie.

Hydrochlorothiazid nemá být používán u gesta čního edé mu, gestační hypertenze nebo

preeklampsie vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hy poperfúze, bez skute čného vlivu na pr ůběh onemocn ění.

Hydrochlorothiazid nemá být používán p ři esenciální hypertenzi u t ěhotných žen s výji mkou vzácných situací, kdy nelze použít jinou l éč bu.

Kojení

Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání telmisartanu/hydrochlorothiazidu b ěhem kojení, Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz se nedoporu čuje, je vhodnější zvolit jinou l éčbu s lepším bezpečnostním profilem b ěhem kojení, obzvláště b ěhem kojení novorozence nebo p ředčasně narozeného dítěte.

Hydrochlorothiazid se vylu čuje do m ateřského m léka v m além m nožství. Thiazidy ve vy sokých dávkách z působující intenzivní diurézu, mohou zabránit tvorbě m léka. Používání přípravku

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz b ěhem kojení se nedoporu čuje. Pokud je

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz používán během kojení, má být dávka co mo žná nejnižší.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie fertility u člověka s fixní kombinací dávek ani s jednotlivými složkami.

V p ředklinických studiích nebyly u telmisartanu a hydrochlorothiazidu pozorovány žádné účinky na sam čí nebo sam ičí plodnost.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz může mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při užívání antihypertenzních léčiv, jako je kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid, se m ůže příležitostně objevit závrať , synkopa nebo vertigo.

Pokud se u pacientů vyskytnou tyto nežádoucí účinky, mají se vyhnout potenciálně nebezpečným úkolům, jako je řízení nebo obsluha strojů.

4.8 Ne žádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závr a ť. Vzácně (≥1/10 000 až <1/1 000) se m ůže objevit závažný angioedé m.

Celková frekvence výsk ytu nežádoucích účin k ů hlášených u telmisartanu 80 mg/hydrochlorothiazidu 12,5 mg byla v random izovaných kontrolovaný ch studiích zahrnujících 1471 random izovaných pacient ů užívajících tel misartan v kombinaci s hydrochlorothiazidem (835) nebo telmisartan sam otný (636) srovnatelná s frekvencí výsk ytu nežádoucích účin k ů hlášených při podávání sam otného telmisartanu.

Vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlaví m, věkem nebo rasou pacient ů .

Tabulkový seznam nežádoucích účin k ů

Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických studiích a objevující se častěji (p ≤ 0,05) u telmisartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem oproti placebu jsou níže rozděleny dle tříd orgánových sy sté m ů . Nežádoucí účink y, které se, jak zná mo, mohou objevovat při sam ostatném

podávání n ěkteré ze složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických studiích, mohou nastat i při léč b ě telmisartanem/hydrochlorothiazidem .

Nežádoucí účinky, které byly dříve hlášeny u jedné ze složek, mohou představovat případné nežádoucí účinky přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz , a to i když nebyly pozorovány v klinických hodnoceních tohoto přípravku.

Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výsk ytu rozd ěleny za použití následujícího pravidla:

velmi časté ( ≥ 1/10); časté ( ≥ 1/100 až < 1/10); m é n ě časté ( ≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné ( ≥ 1/10 000 až

<1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit ).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Tabulkový přehled nežádoucích účinků (MedDRA) z placebem kontrolovaných studií a po uvedení přípravku na trh

1 Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh.

2 Podrobnější informace jsou uvedeny níže v příslušných podbodech.

a Nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou frekvencí výskytu u pacientů léčených placebem i telmisartanem. V placebem kontrolovaných studiích byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání telmisartanu (41,4 %) obvykle srovnatelný s placebem (43,9 %). Nežádoucí účinky uvedené výše byly shromážděny ze všech klinických studií u pacientů léčených pro hypertenzi telmisartanem nebo u pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.

Popis vy braných nežádoucích účin k ů

Abnorm ální jaterní funkce/porucha funkce jater

Většina p řípa d ů abnorm ální jaterní funkce/poruchy funkce jater z post-m arketingových zkušeností s telmisartanem se vyskytla u japonských pacient ů . U japonských pacientů se tyto nežádoucí úč inky vysky tují s v ětší pravděpodobností.

Sepse

Ve studii PRoFESS byl pozorován zvýšený výsk yt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem.

Příhoda m ůže být náhodný nález nebo m ůže souviset s dosud nezná m ým mechanismem (viz bod

5.1).

Intersticiální plicní nemoc

Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci v časové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost ale nebyla stanovena.

Nemelanomový kožní nádor

Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a

5.1).

Intestinální angioedém

Po užití blokátorů receptoru pro angiotenzin II byly hlášeny případy intestinálního angioedému

(viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

K dispozici jsou pouze om ezené informace týkající se p ředávkování telmisartanu u člo v ěka. Stupeň odstra ňování hydrochlorothiazidu hem odialýzou není zná m.

Příznaky

Nejnápad n ější mi projevy předávkování telmisartanem byly hypotenze a tachykardie; dále byl také hlášen výsk yt bradykardie, závra t ě, zvracení, zvýšení hladiny sérového kreatininu a akutního renálního selhání. Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolyt ů

(hypokalemie, hypochloremie) a hypovolem ií, která je dů sledkem nadm ěrné diuréz y.

Nejčastější mi známkami a příznaky předávkování jsou nauzea a somnolence. Hypokalemie m ůže vést ke svalovým křečím a/nebo m ůže zvy šovat arytmii spojenou se sou časným podáváním digitalisových gly kosidů nebo u rčitých antiarytm ických l éčivých přípravků .

Léč ba

Telmisartan nelze odstranit hemo filtrací a není dialyzo vatelný . Pacient má být pečli v ě m onitorován, léčba má být s ymptom atická a pod půrná. Péče závisí na časovém úseku, který uplynul od požití a na závažnosti p říznaků . Navrhovaná opatření zahrnují navození zvracení a/nebo výplach žaludku.

Vhodnou l éč bou p ředávkování m ůže být použití aktivního uhlí. Hladiny elektrolyt ů a kreatininu v séru je nutno často monitorovat. Pokud dojde k hypotenzi, je nutno pacienta uložit do polohy vleže na zádech a ury chleně podat soli a objem tekutin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynam ické vlastnosti

Farm akoterapeutická skupina: Blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARBs) a diuretika, ATC kód:

C09DA07

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz je kom binací blokátoru receptoru angiotenzinu II - telmisartanu a thiazidového diuretika - hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek m á aditivní antihyp ertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větším m ěřítku než jednotlivé složky v sam ostatném podání. Telmisartan/hydrochlorothiazid vede při dávkování jednou denně k účinné mu a ply nulé mu snížení krevního tlaku v terapeutickém dávkovacím rozm ezí.

Mechanismus účinku

Telmisartan je perorálně účinný a specifický blokátor receptoru angiotenzinu II, subtypu receptoru 1

(AT ). S vysokou afinitou vy těsň uje angiotenzin II z jeho vazebného m ísta na subtypu receptoru AT,

1 1 který odpovídá za zná m é působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru AT žádnou

1 parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba m á dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptor ů m, v čet n ě AT a ostatních m é n ě

2 charak terizovaných receptor ů AT. Funkční význam těchto receptorů není zná m, stejně jako efekt jejich mo žné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvy šují.

Plazm atické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí plazm atický renin ani neblokuje iontové kanál y. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovn ěž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolní k ů té m ěř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vy volané angiotenzinem II. Inhibiční účinek p řetrvává déle než 24 hodin a je m ěřitelný po dobu až 48 hodin.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání elektrolytů, přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentním množství. Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a snížením draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou systému renin -angiotenzin- aldosteron má v kombinaci podávaný telmisartan tendenci bránit ztrátám draslíku spojeným s podáváním hydrochlorothiazidu. Po podání hydrochlorothiazidu dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách, maximálního účinku je dosaženo přibližně za 4 hodiny a účinek přetrvává asi 6 - 12 hodin.

Farmakodynamické účinky

Léčba esenciální hypertenze

Po první dávce telmisartanu dojde v pr ůbě hu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku.

Maxim ální redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v pr ůběhu 4 až 8 týdnů od zahájení l éčby a přetrvává b ěhem dlouhodobé terapie. Antihyp ertenzní účinek trvá celých 24 hodin po podání přípravku včet n ě posledních 4 hodin před podáním následující dávk y, jak bylo prokázáno am bulantní m onitorací krevního tlaku. To je potvrzeno i m ěřením v okam žiku maxim álního účinku a bezprost řed n ě p řed následující dávkou léku (pom ěr v okam žiku minim álních a maxim álních hladin konzistentn ě nad 80 % po dávkách telmisartanu 40 a 80 mg v placebem kontrolovaných klinických studiích).

U pacientů s hy pertenzí snižuje telmisartan jak syst olický , tak i diastolický krevní tlak bez ovlivn ění tepové frekvence. Antihyp ertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných t říd antih yp ertenzních l éčivých přípravků (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících tel misartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a

lisinoprilem).

Ve dvojitě zaslepené kontrolované klinické studii (n = 687 pacient ů k hodnocení účinnosti) byl u subjekt ů , kte ré neodpovídal y na léčbu kom binací 80 mg/12,5 mg, prokázán p řírů stek účinku na snížení krevního tlaku při podávání kombinace 80 mg/25 mg, oproti podávání kombinace 80 mg/12,5 mg, a to ve výši 2,7/1,6 mm Hg (rozdíl adjustovaného pr ů m ěru zm ěn od výchozích hodnot sy stolického a diastolického krevního tlaku, STK/DTK). V následující studii s kom binací 80 mg/25 mg se krevní tlak dále snížil (což vedlo k celkovému snížení o 11,5/9,9 mm Hg (STK/DTK).

V souhrnné analýze dvou obdobných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studií v trvání 8 týdnů proti podávání valsartanu/hydrochlorothiazidu v dávce 160 mg/25 mg (n =

2121 pacientů k hodnocení účinnosti), byl prokázán významně větší účinek na snížení krevního tlaku o 2,2/1,2 mm Hg (STK/DTK, rozdíl ve zm ě n ě adjustovaného pr ů m ěru od výchozích hodnot) ve prospěch kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg.

Po náhlém p řerušení l éčby telmisartanem se b ěhem několika dn ů krevní tlak postupně vrací k hodnotám p řed léčbou bez vzniku „rebound“ fenom énu.

V klinických studiích pří mo srovnávajících dv ě antihypertenziva byl výsk yt suchého kašle význa m ně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacient ů léčených inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kardiovaskulární prevence

Studie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global

Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulárních výsledcích u 25 620 pacientů ve věku 55 let nebo starších, s anamnézou onemocnění koronárních tepen, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění periferních tepen nebo diabet u mellitu 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů

(například retinopatií, hypertrofií levé komory srdeční, makroalbuminurií nebo mikroalbuminurií), což představuje populaci s rizikem kardiovaskulárních příhod.

Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících skupin léčby: telmisartan 80 mg (n =

8542), ramipril 10 mg (n = 8576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n =

8502. a byli sledováni po průměrnou dobu sledování 4,5 roku.

Telmisartan vykázal podobný účinek jako ramipril při snížení primárního kombinovaného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Výskyt primárního cílového parametru byl podobný u skupiny telmisartanu (16,7 %) a skupiny ramiprilu (16,5 %). Poměr rizik pro telmisartan oproti ramiprilu byl 1,01 (97,5 % CI 0,93 - 1,10, p (non- inferiorita) = 0,0019 při rozpětí

1,13). Frekvence mortality ze všech příčin byla 11,6 % u pacientů léčených telmisartanem a

11,8 % u pacientů léčených ramiprilem.

Bylo zjištěno, že telmisartan je podobně účinný jako ramipril v předem specifikovaném sekundárním cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody [0,99 (97,5 % CI 0,90 - 1,08), p (non-inferiorita) = 0,0004], primárním cílovém parametru referenční studie HOPE (The Heart Outcomes Prevention

Evaluation Study), která zkoumala účinek ramiprilu proti placebu.

Studie TRANSCEND randomizovala pacienty, kteří netolerují ACE s jinak podobnými kritérii pro zařazení jako studie ONTARGET k telmisartanu 80 mg (n = 2954) nebo placebu (n = 2972) a oboje bylo podáváno ke standardní léčbě. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Žádný statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru

(kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo

hospitalizace pro městnavé srdeční selhání) nebyl nalezen [15,7 % ve skupině telmisartanu a

17,0 % ve skupině placeba s poměrem rizik 0,92 (95 % CI 0,81 - 1,05, p = 0,22)]. Přínos telmisartanu ve srovnání s placebem byl potvrzen v předem specifikovaném sekundárním kombinovaném cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody [0,87 (95 % CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Přínos na kardiovaskulární mortalitu potvrzen nebyl (poměr rizik 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).

Kašel a angioedém byly hlášeny méně často u pacientů léčených telmisartanem, než u pacientů léčených ramiprilem, zatímco hypotenze byla hlášena častěji u telmisartanu.

Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch oproti ramiprilu nebo telmisartanu samotnému. Při kombinaci byla numericky vyšší kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech příčin. V rameni s kombinací byl navíc významně vyšší výskyt hyperkalemie, selhání funkce ledvin, hypotenze a synkopy. Proto se použití kombinace telmisartanu s ramiprilem u této skupiny pacientů nedoporučuje.

Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mo zkových příhod“ (PRoFESS) u pacientů ve vě ku

50 let a starších, kte ří prod ělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznam enán zvýšený výsk yt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval spolehlivosti 1,00 -

2,06)]; výsk yt fatálních přípa d ů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) vs.

pacienti l éčení placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95% interval spolehlivosti 1,14 - 3,76)]. Pozorovaná zvýšená m íra výsk ytu sepse spojené s podáváním telmisartanu m ůže být náhodný nález nebo m ůže souviset s dosud nezná m ým mechanismem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitor u ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabete m mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Pro více informací viz výše bod „Kardiovaskulární prevence“.

Studie VA NEPHRON- D byla vedena u pacientů s diabete m mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podo bnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2.

typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity.

Účinky fixní kombinace dávek telmisartanu/ hydrochlorothiazidu na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nejsou v současné době známé.

Nemelanomový kožní nádor:

Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430

833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23 – 1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68 – 4,31) u SCC. Je dnoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7– 2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0 - 4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7 –10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 m g) (viz též bod 4.4).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím fixní kombinaci telmisartanu/hydrochlorothiazidu u všech podskupin pediatrické populace s hypertenzí (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při sou časném podávání hydrochlorothiazidu a telmisartanu nedochází u zdravých dobrovolní k ů k vzáje m né mu ovlivn ění farmakokinetiky jednotlivých látek.

Absorpce

Telmisartan: Po perorálním podání je maximální koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5 - 1,5 hodiny po podání dávk y. Absolutní bi ologická dostupnost telmisartanu v dávce 40 mg činila 42 %, v dávce

160 mg 58 %. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu s redukcí plochy pod křivkou závislosti plazm atických koncentrací na čase (AUC) p řibliž n ě o 6 % (dávka 40 mg) a 19 %

(dávka 160 mg). Po 3 hodinách po podání telmisartanu nala čno nebo součas n ě s jídlem se jeho plazm atické koncentrace neliší. Nepředpokládá se, že by m enší redukce AUC m ohla vést ke snížení terapeutické účinnosti. Telmisartan se p ři opakovaném podávání v plazm ě význa m ně neku muluje.

Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání fixní kombinace dávek je maximálních hladin hydrochlorothiazidu dosaženo přibliž n ě za 1,0 - 3,0 hodiny po podání dávk y. Na základě kum ulativního renálního vylu čování hydrochlorothiazidu byla absolutní biologická dostupnost okolo 60 %.

Distribuce

Telmisartan je význa m ně vázán na plazm atické proteiny ( > 99,5 %), p ředevším na albumin a ky selý alfa-1-glykoprotein. Zdánlivý distribu ční objem telmisartanu je přibliž n ě 500 litr ů , což navíc sv ě d čí o jeho tk áňové vazb ě.

Hydrochlorothiazid je z 64 % vázán na bílkoviny v plazm ě a jeho zdánlivý distribuční objem je

0,8 ± 0,3 l/kg.

Biotransfomace

Telmisartan je m etabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acylglukuronid. Glukuronid m ateřské slou čeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člo v ěka. Po podání jednotlivé dávky tel misartanu zna čeného 14C p ředstavuje glukuronid p řibliž n ě 11% m ěřené radioaktivity v

plazm ě. Izoenz ymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny.

Hydrochlorothiazid není u člo v ěka m etabolizován.

Eliminace

Telmisartan: Po intravenózním i po perorálním podání byla většina 14C značeného telmisartanu v podané dávce ( > 97%) vylou čena stolicí cestou biliární sekrece. Jen nepatrné m nožství bylo nalezeno v m oči. Celková plazm atická clearance telmisartanu po perorálním podání je > 1500 ml/min.

Term inální elimina ční polo čas byl větší než 20 hodin.

Hydrochlorothiazid je té m ěř kom pletně v nezm ě n ěné podob ě vylu čován m očí. Okolo 60 % perorální dávky je elim inováno během 48 hodin. Renální clearance činí p řibliž n ě 250 - 300 ml/min.

Term inální eli mina ční polo čas hydrochlorothiazidu je 10 - 15 hodin.

Linearita/nelinearita

Telmisartan: Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20 - 160 mg není lineární díky většímu než proporcionálnímu nárůstu plazmatických koncentrací (C a AUC) při max narůstajících dávkách. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje.

Hydrochlorothiazid vykazuje lineární farmakokinetiku.

Farmakokinetika u speciálních populací

Starší pacienti

Farmakokinetika telmisartanu pacient ů starších a pacientů m ladších se neliší.

Pohlaví

Plazm atické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2 - 3x vy šší u žen než u mu žů . Nicm é n ě v klinických studiích nebyla u žen shledána význa m ně vy šší odezva krevního tlaku nebo význa mn ě vy šší incidence ortostatické hypotenze. Úprava dávkování není nutná. Existovala zde tendence k vy šším plazm atickým koncentracím hydrochlorothiazidu u žen oproti mu žů m. Není to považováno za klinicky význa mn é.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s renální insuficiencí podstupujících dialýzu byly pozorovány nižší plazmatické koncentrace. Telmisartan se u osob s renální insuficiencí silně váže na plazmatické bílkoviny a nelze jej odstranit dialýzou. Eliminační poločas se u pacientů s poruchou funkce ledvin nemění. U pacientů s poruchou renální funkce je rychlost eliminace hydrochlorothiazidu snížena. V ty pické studii na pacientech s pr ů m ěrnou clearance kreatininu 90 ml/min byl elimina ční polo čas hydrochlorothiazidu prodloužen. U pacientů s nefunk ční ledvinou je elimina ční polo čas okolo 34 hodin.

Porucha funkce jater

Farm akokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní biologické dostupnosti telmisartanu té m ěř na 100 %. Polo čas eliminace se u pacientů s poruchou funkce jater nem ění.

5.3 Předklinické údaje vz tahující se k bezpe čnosti

V p ředklinických studiích bezpe čnosti provedených u normo tenzních potkanů a psů za kom binovaného podávání telmisartanu s hydrochlorothiazidem nebyla, po dávkách, které vedou ke stejné expozici, jaká vzniká po dávkách v terapeutickém rozm ezí, zaznam enána žádná dodate čná zjištění oproti nálezů m pozorovaným při podání jednotlivých látek sam ostatně. Nezdá se, že by shledané toxikologické nálezy m ěly n ějaký význam pro terapeu tické vy užití u lidí.

Toxikologické nálezy též velmi dob ře zná m é z p ředklinických studií inhibitorů angiotenzinkonvertujícího enzymu a blokátorů receptoru angiotenzinu II byly: snížení hodnot červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), zm ěny renální hemodynamiky (ná r ů st hladin dusíku mo čoviny a kreatininu), zvýšení plazm atické reninové aktivity, hypertrofie/hyperplazie renálních juxtaglo m erulárních buněk a postižení žalud e ční sliznice. Lézím žalud e ční sliznice bylo mo žno zabránit nebo je zm írnit perorálním dodáním fy ziologického roztoku a skupinovým chovem zvířat. U psů byla pozorována dilatace renálních tubul ů a jejich atrofie. Tato zjiš t ění jsou považována za dů sledek farm akologické aktivity telmisartanu. Nebyly pozorovány žádné účinky telmisartanu na samčí nebo samičí fertilitu.

Nebyl pozorován žádný jasný d ů kaz o teratogenním účinku, avšak podávání telmisartanu v toxických dávkách m á vliv na postnatální vývoj jedinc ů jako je nižší t ělesná hmotnost a opož d ěné otevírání očí.

U telmisartanu nebyla prokázána mutagenita a odpovídající klastogenní aktivita ve studiích in vitro a žádná kancerogenita u potkanů a my ší. Studie s hydrochlorothiazidem ukázaly v některých experim entálních modelech nejednozna čné d ů kazy pro genotoxický a kancerogenní účinek.

Toxický potenciál kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid pro plod viz bod 4.6.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomo cných látek

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg

Jádro tablety hydroxid sodný meglumin povidon 25 (E1201) monohy drát laktosy povidon K30 (E1201) krospovidon (typ A) (E1202) laktosa magnesium- stearát (E572)

Potah ová vrstva tablety polyvinylalkohol (E1203) makrogol (E1521) koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) monohydrát kyseliny citronové (E330)

6.2 Inkompatibility

Neuplat ň uje se.

6.3 Doba pou ž itelnosti

2 roky

6.4 Zv láštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistry obsahující 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 potahovaných tablet .

Na trhu nemu sí být všechny velikosti balení.

6.6 Zv láštní opatření pro likvidaci přípravku a pro za chá z ení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DR Ž ITEL ROZ HODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Pikrtova 1737/1a, 140 00 Praha 4 – Nusle , Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg: 58/268/13-C

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Sandoz 80 mg/25 mg: 58/269/13-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 6. 2013

Datum posledního prodloužení registrace: 31. 5. 2018

10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 12. 2025