Tigecycline

SPC217189

Oprava k sp. zn. sukls240692/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tigecycline Noridem 50 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 50 mg tigecyklinu.

Po rekonstituci obsahuje 1 ml roztoku 10 mg tigecyklinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Oranžový lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tigecycline Noridem je indikován k léčbě dospělých a dospívajících a dětí ve věku od osmi let s následujícími infekcemi (viz body 4.4 a 5.1):

• komplikované infekce kůže a měkkých tkání (cSSTI) s vyloučením infekcí diabetické nohy (viz bod 4.4);

• komplikované intraabdominální infekce (cIAI).

Přípravek Tigecycline Noridem má být podáván pouze v situacích, kdy nejsou jiná antibiotika vhodná (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Je nutné vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se správného podávání antibakteriálních přípravků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka je iniciální dávka 100 mg následovaná dávkou 50 mg každých 12 hodin po dobu 5 až 14 dnů.

Děti a dospívající (ve věku od 8 do 17 let)

Děti ve věku 8 až < 12 let: 1,2 mg/kg tigecyklinu každých 12 hodin intravenózně až do maximální dávky 50 mg každých 12 hodin po dobu 5 až 14 dní.

Dospívající ve věku 12 až < 18 let: 50 mg tigecyklinu každých 12 hodin po dobu 5 až 14 dní.

Délka léčby se má řídit závažností infekce, lokalizací infekce a klinickou odpovědí pacienta.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (stadium Child-Pugh A a stadium Child-Pugh B) není nutná úprava dávkování.

U pacientů (včetně pediatrických) s těžkou poruchou funkce jater (stadium Child-Pugh C) je třeba dávku tigecyklinu snížit o 50 %. Dávku u dospělých je třeba snížit na 25 mg podávaných každých 12 hodin po iniciální dávce 100 mg. Pacienty s těžkou poruchou funkce jater (stadium Child-Pugh C) je třeba léčit obezřetně a sledovat jejich odpověď na léčbu (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u pacientů podstupujících hemodialýzu není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tigecycline Noridem u dětí mladších 8 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Přípravek Tigecycline Noridem se nemá používat u dětí ve věku do 8 let z důvodu zabarvení zubů (viz body 4.4 a 5.1).

Způsob podání

Tigecyklin se podává pouze intravenózní infuzí po dobu 30 až 60 minut (viz body 4.4 a 6.6).

Pediatrickým pacientům se má tigecyklin podávat, pokud možno, infuzí trvající déle než 60 minut (viz bod 4.4).

Pokyny k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti, kteří jsou hypersenzitivní na tetracyklinovou skupinu antibiotik, mohou být hypersenzitivní na tigecyklin.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V klinických studiích u komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání (cSSTI), komplikovaných intraabdominálních infekcí (cIAI), infekcí diabetické nohy, nozokomiální pneumonie a ve studiích s rezistentními patogeny byla pozorována numericky vyšší míra úmrtnosti mezi pacienty léčenými tigecyklinem v porovnání s léčbou srovnávacími léky.

Příčiny těchto zjištění zůstávají neznámé, ale nelze vyloučit horší účinnost a bezpečnost než u srovnávacích léků.

Superinfekce

V klinických studiích je zhoršené hojení operačních ran u pacientů s komplikovanými intraabdominálními infekcemi (cIAI) spojováno se superinfekcí. Pacient, u kterého se rozvíjí zhoršené hojení ran, má být sledován pro detekci superinfekce (viz bod 4.8).

U pacientů, u kterých se vyvinula superinfekce, zejména nozokomiální pneumonie, se zdají být výsledky léčby horší. Pacienti mají být pečlivě monitorováni kvůli rozvoji superinfekce.

Pokud je po zahájení léčby tigecyklinem zjištěn jiný zdroj infekce než komplikovaná infekce kůže a měkkých tkání nebo komplikovaná intraabdominální infekce, je třeba zvážit zahájení alternativní antibakteriální terapie, která prokázala účinnost při léčbě přítomné(ých) infekce(í) specifického typu.

Anafylaxe

Po podání tigecyklinu byly hlášeny anafylaktické/anafylaktoidní reakce potenciálně život ohrožující (viz body 4.3 a 4.8).

Selhání jater

U pacientů léčených tigecyklinem byly hlášeny případy poškození jater převážně cholestatického charakteru včetně některých případů selhání jater s fatálním průběhem. I když u pacientů léčených tigecyklinem může dojít k selhání jater kvůli základním chorobám nebo souběžnému podávání léčivých přípravků, má být zváženo možné přispění tigecyklinu

(viz bod 4.8).

Tetracyklinová skupina antibiotik

Antibiotika glycylcyklinové skupiny jsou strukturálně podobná tetracyklinové skupině antibiotik. Tigecyklin může mít nežádoucí účinky podobné tetracyklinové skupině antibiotik.

Tyto reakce mohou zahrnovat fotosenzitivitu, pseudotumor cerebri, pankreatitidu a antianabolické působení, které má za následek zvýšenou hladinu dusíku močoviny v krvi, azotemii, acidózu a hyperfosfatemii (viz bod 4.8).

Pankreatitida

Ve spojitosti s léčbou tigecyklinem (viz bod 4.8) se vyskytla akutní pankreatitida, která může být závažná (frekvence: méně časté). Na diagnózu akutní pankreatitidy je třeba myslet u pacientů dostávajících tigecyklin, u nichž se vyvinou klinické příznaky, známky nebo laboratorní anomálie vyvolávající podezření na akutní pankreatitidu. Většina hlášených případů se vyvinula po minimálně jednom týdnu léčení. Tyto případy byly hlášeny u pacientů bez známého rizika vzniku akutní pankreatitidy. Po ukončení podávání tigecyklinu se stav pacientů obvykle zlepšuje. Při podezření na vývoj pankreatitidy je třeba uvažovat o ukončení léčby tigecyklinem.

Koagulopatie

Tigecyklin může prodloužit protrombinový čas (PT) i aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Dále byla při použití tigecyklinu hlášena hypofibrinogenemie. Před zahájením léčby tigecyklinem a pravidelně během léčby se proto musí kontrolovat parametry koagulace krve, například PT nebo jiný vhodný koagulační test, včetně fibrinogenu v krvi. Speciální péče se doporučuje u závažně nemocných pacientů a pacientů užívajících také antikoagulancia (viz bod 4.5).

Základní choroby

Zkušenosti s podáváním tigecyklinu při léčbě infekcí u pacientů se závažnými základními chorobami jsou omezeny.

V klinických studiích s cSSTI byla nejčastějším typem infekce u pacientů léčených tigecyklinem flegmóna (58,6 %), následovaly velké abscesy (24,9 %). Pacienti se závažnými základními chorobami, jako jsou například pacienti s poruchami imunity, pacienti s infikovanými dekubity nebo pacienti, kteří měli infekce vyžadující léčbu delší než 14 dnů

(například nekrotizující fasciitidu), nebyli do studie zaraženi. Do studie byl zařazen omezený počet pacientů s komorbidními faktory, jako je například diabetes mellitus (25,8 %), onemocnění periferních cév (10,4 %), abúzus intravenózních látek (4,0 %) a pozitivní infekce

HIV (1,2 %). Omezené zkušenosti jsou také s léčbou pacientů se současnou bakteriemií (3,4

%). Proto se při léčení těchto pacientů doporučuje opatrnost. Výsledky rozsáhlé studie u pacientů s infekcí diabetické nohy ukázaly, že tigecyklin byl méně účinný než srovnávací lék, u těchto pacientů se proto nedoporučuje podávat tigecyklin (viz bod 4.1).

V klinických studiích cIAI byla nejčastějším typem infekce u pacientů léčených tigecyklinem komplikovaná apendicitida (50,3 %), následovaná dalšími diagnózami hlášenými méně často, jako jsou například komplikovaná cholecystitida (9,6 %), perforace střev (9,6 %), intraabdominální absces (8,7 %), perforace žaludečního nebo dvanáctníkového vředu (8,3

%), peritonitida (6,2 %) a komplikovaná divertikulitida (6,0 %). Z těchto pacientů mělo 77,8

% chirurgicky zjevnou peritonitidu. Počet pacientů se závažnými základními chorobami, jako jsou například pacienti s poruchami imunity, pacienti se skóre APACHE II  15 (3,3 %) a s chirurgicky zjevnými mnohočetnými intraabdominálními abscesy (11,4 %), byl omezen.

Omezené zkušenosti jsou také s léčbou pacientů se současnou bakteriemií (5,6 %). Proto se při léčení těchto pacientů doporučuje opatrnost.

Je třeba zvážit použití kombinované antibakteriální terapie, kdykoli má být tigecyklin podáván závažně nemocným pacientům s cIAI, které jsou sekundární při klinicky zjevné perforaci střev, nebo pacientům s počínající sepsí či se septickým šokem (viz bod 4.8).

Účinek cholestázy na farmakokinetiku tigecyklinu nebyl dosud náležitě stanoven. Žlučovými cestami se vyloučí přibližně 50 % z celkově vyloučeného tigecyklinu. Proto je nutné pacienty s příznaky cholestázy pečlivě sledovat.

Při podávání téměř všech antibakteriálních přípravků byla hlášena pseudomembranózní kolitida a její závažnost se může pohybovat v rozsahu od mírné až k život ohrožující. Proto je důležité o této diagnóze uvažovat u pacientů, u kterých se během podávání jakéhokoli antibakteriálního přípravku nebo po ukončení podávání tohoto přípravku vyskytne průjem

(viz bod 4.8).

Podávání tigecyklinu může mít za následek přerůstání organismů, které nejsou na přípravek citlivé, včetně mykotických. Během léčby je třeba pacienty pečlivě sledovat (viz bod 4.8).

Výsledky studií s tigecyklinem podávaným laboratorním potkanům prokázaly změny zbarvení kostí. U lidí může být používání tigecyklinu doprovázeno trvalým zabarvením zubů, jestliže je přípravek podáván používán během vývoje zubů (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Klinické zkušenosti s použitím tigecyklinu k léčbě infekcí u pediatrických pacientů ve věku 8 let a starších jsou velmi omezené (viz body 4.8 a 5.1). Proto se má použití u dětí omezit na klinické situace, kdy není k dispozici žádná jiná alternativní antibakteriální terapie.

U dětí a dospívajících jsou velmi častými nežádoucími účinky nauzea a zvracení (viz bod

4.8). Je třeba dávat pozor na možnou dehydrataci. Pediatrickým pacientům se má tigecyklin, pokud možno, podávat infuzí trvající déle než 60 minut.

Stejně jako u dospělých je i u dětí často hlášena bolest břicha. Bolest břicha může být známkou pankreatitidy. Pokud se rozvine pankreatitida, léčbu tigecyklinem je nutné přerušit.

Před zahájením léčby tigecyklinem a pravidelně během léčby mají být kontrolovány hodnoty jaterních testů, koagulační parametry, hematologické parametry, hladiny amylázy a lipázy.

Tigecycline Noridem se nemá podávat dětem mladším 8 let z důvodu chybějících údajů o bezpečnosti a účinnosti v této věkové skupině a proto, že používání tigecyklinu může být spojeno s trvalým zabarvením zubů (viz bod 4.8).

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Současné podávání tigecyklinu a warfarinu (jednorázově 25 mg) zdravým dobrovolníkům mělo za následek pokles clearance R-warfarinu a S-warfarinu o 40 %, resp. 23 % a zvýšení

AUC o 68 %, resp. 29 %. Mechanismus této interakce není dosud objasněn. Dostupná data nesvědčí pro to, že tato interakce může mít za následek významné změny INR. Ale protože tigecyklin může prodloužit jak protrombinový čas (PT), tak aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), je nutné důkladně sledovat příslušné koagulační testy, je-li tigecyklin podáván současně s antikoagulancii (viz bod 4.4). Warfarin neovlivnil farmakokinetický profil tigecyklinu.

Tigecyklin není extenzivně metabolizován. Proto se nepředpokládá, že bude clearance tigecyklinu ovlivněna léčivými látkami, které inhibují nebo indukují aktivitu izoforem

CYP450. Tigecyklin není kompetitivním inhibitorem ani ireverzibilním inhibitorem enzymů

CYP450 in vitro (viz bod 5.2).

Při podávání zdravým dospělým osobám neovlivňoval tigecyklin v doporučené dávce rychlost nebo rozsah absorpce či clearance digoxinu (dávka 0,5 mg následovaná 0,25 mg denně). Digoxin neovlivňoval farmakokinetický profil tigecyklinu. Není tedy nutné upravovat dávkování při podávání tigecyklinu s digoxinem.

Souběžné podávání tigecyklinu a inhibitorů kalcineurinu, jako jsou takrolimus nebo cyklosporin, může vést ke zvýšení minimálních koncentrací inhibitorů kalcineurinu v séru.

Během léčby tigecyklinem je proto třeba monitorovat sérové koncentrace inhibitoru kalcineurinu, aby nedošlo k projevu toxických účinků léku.

Na základě výsledků studie in vitro vyplývá, že tigecyklin je substrátem P-glykoproteinu (Pgp). Současné podávání inhibitorů P-gp (např. ketokonazol nebo cyklosporin) nebo induktorů

P-gp (např. rifampicin) může ovlivnit farmakokinetiku tigecyklinu (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou žádné nebo jen omezené údaje o podávání tigecyklinu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Jak je u tetracyklinové skupiny antibiotik známo, tigecyklin může také indukovat trvalé poškození zubů (změny zbarvení a defekty skloviny) a opoždění osifikace u plodů exponovaných in utero během druhé poloviny těhotenství a u dětí mladších osmi let, způsobené obohacením tkání s vysokým metabolickým obratem vápníku a tvorbou chelátových komplexů vápníku (viz bod 4.4). Tigecyklin lze v těhotenství použít pouze tehdy, vyžaduje-li to klinický stav ženy.

Kojení

Není známo, zda jsou tigecyklin/metabolity vylučovány do lidského mateřského mléka.

Dostupné údaje u zvířat prokázaly vylučování tigecyklinu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3).

Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání tigecyklinu.

Fertilita

Účinky tigecyklinu na fertilitu u lidí nebyly zkoumány. Neklinické studie provedené s tigecyklinem u potkanů nenaznačují škodlivé účinky z hlediska fertility či reprodukční schopnosti. U samic potkanů nebyly zjištěny žádné s lékem související účinky na vaječníky nebo na reprodukční cykly při expozicích odpovídajících až 4,7násobku denní dávky pro člověka stanovené na základě AUC (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mohou se objevit závratě, a to může mít vliv na řízení a obsluhu strojů (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Celkový počet cSSTI a cIAI pacientů léčených tigecyklinem ve fázi III a IV klinických studií byl 2 393.

V klinických hodnoceních byly nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vztahovaly k léčbě, reverzibilní nauzea (21 %) a zvracení (13 %), které obvykle nastaly časně (v 1. a 2. dni podávání léčby) a zpravidla byly mírné nebo středně závažné.

Nežádoucí účinky hlášené při podávání tigecyklinu v klinických studiích a v postmarketingovém období jsou uvedeny v tabulce níže:

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků

Skupinové účinky antibiotik

Pseudomembranózní kolitida, která se může pohybovat v rozsahu od mírné až k život

ohrožující (viz bod 4.4).

Přerůstání necitlivých mikroorganismů, včetně plísní (viz bod 4.4).

Skupinové účinky tetracyklinů

Antibiotika glycylcyklinové skupiny jsou strukturálně podobná tetracyklinové skupině antibiotik. Nežádoucí účinky tetracyklinových antibiotik mohou zahrnovat fotosenzitivitu, pseudotumor cerebri, pankreatitidu a antianabolické působení, které má za následek zvýšenou hladinu dusíku močoviny v krvi, azotemii, acidózu a hyperfosfatemii (viz bod 4.4).

Pokud je tigecyklin podáván v průběhu vývoje zubů, může vést k trvalému zabarvení zubů

(viz bod 4.4).

Ve fázi III a IV klinických studií s cSSTI a cIAI byly závažné nežádoucí účinky související s infekcí častěji hlášeny u pacientů léčených tigecyklinem (7,1 %) oproti pacientům léčených srovnávacími léky (5,3 %). Byly pozorovány významné rozdíly ve výskytu sepse/septického šoku při podávání tigecyklinu (2,2 %) oproti podávání srovnávacích léků (1,1 %).

Abnormality hodnot AST a ALT u pacientů léčených tigecyklinem byly hlášeny častěji v období po léčbě̌ než v tomtéž období u pacientů léčených srovnávacím lékem, kde se vyskytovaly častěji při léčbě.

Ve všech studiích (komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání (cSSTI) a komplikovaných intraabdominálních infekcí (cIAI)) fáze III a IV došlo k úmrtí u 2,4 % (54/2 216) pacientů léčených tigecyklinem a u 1,7 % (37/2 206) pacientů dostávajících aktivní srovnávací lék.

Pediatrická populace

Velmi omezené údaje o bezpečnosti byly k dispozici ze dvou farmakokinetických studií (viz bod 5.2). Žádná nová nebo neočekávaná bezpečnostní rizika nebyla v těchto studiích s tigecyklinem pozorována.

V otevřené farmakokinetické studii s jednorázovou stoupající dávkou byla bezpečnost tigecyklinu zkoumána u 25 dětí a dospívajících ve věku 8 až 16 let, kteří se nedávno zotavili z infekce. Profil nežádoucích účinků tigecyklinu u těchto 25 subjektů byl obecně ve shodě s profilem u dospělých.

Bezpečnost tigecyklinu byla rovněž zkoumána v otevřené farmakokinetické studii s opakovanou stoupající dávkou u 58 dětí ve věku 8 až 11 let s cSSTI (n = 15), cIAI (n = 24) nebo s komunitní pneumonií (n = 19). Profil nežádoucích účinků tigecyklinu u těchto 58 subjektů byl obecně ve shodě s profilem u dospělých s výjimkou nauzey (48,3 %), zvracení

(46,6 %) a zvýšených hladin lipázy v séru (6,9 %), které byly u pediatrické populace pozorovány častěji než u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.

Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné specifické informace týkající se léčby předávkování. Intravenózní podávání tigecyklinu v jednorázové dávce 300 mg po dobu 60 minut zdravým

dobrovolníkům mělo za následek zvýšenou incidenci nauzey a zvracení. Tigecyklin není ve významném množství odstraňován hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, tetracykliny,

ATC kód: J01AA12.

Mechanismus účinku

Tigecyklin, glycylcyklinové antibiotikum, inhibuje translaci proteinu v bakteriích vazbou na ribozomální podjednotku 30S a blokuje vstup molekul aminoacyl-tRNA do A místa ribozomu. To zabrání inkorporaci aminokyselinových zbytků do prodlužujících se peptidových řetězců.

Tigecyklin je všeobecně považován za bakteriostatický. Při čtyřnásobné minimální inhibiční koncentraci (MIC) tigecyklinu byl pozorován pokles o 2 log v počtu kolonií u bakterií

Enterococcus spp., Staphylococcus aureus a Escherichia coli.

Mechanismus rezistence

Tigecyklin je schopný překonat dva hlavní mechanismy rezistence na tetracyklin, ribozomální ochranu a eflux. Byla prokázána zkřížená rezistence mezi izoláty rezistentními na tigecyklin a minocyklin u bakterií čeledi Enterobacterales v důsledku mnohočetné lékové rezistence (MDR) efluxních pump. Mezi tigecyklinem a většinou skupin antibiotik neexistuje zkřížená rezistence založená na cílovém místě.

Tigecyklin je vulnerabilní vůči chromozomálně kódovaným mnohočetným lékovým efluxním pumpám u čeledi Proteeae a bakterie Pseudomonas aeruginosa . Patogeny čeledi

Proteeae ( Proteus spp., Providencia spp . a Morganella spp . ) jsou všeobecně méně citlivé na tigecyklin než ostatní zástupci čeledi Enterobacterales . Snížená citlivost v obou skupinách byla přisuzována nadměrné expresi nespecifické AcrAB mnohočetné lékové efluxní pumpy.

Snížená citlivost u Acinetobacter baumannii byla přisuzována nadměrné expresi AdeABC efluxní pumpy.

Antibakteriální aktivita v kombinaci s jinými antibakteriálními látkami

V in vitro studiích byl antagonismus mezi tigecyklinem a jinými běžně používanými třídami antibiotik pozorován zřídka.

Hraniční hodnoty testování citlivosti

Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tigecyklinu tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC):

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx

Existují klinické důkazy o účinnosti anaerobních bakterií u polymikrobiálních intraabdominálních infekcí, ale bez korelace mezi hodnotami MIC, farmakokinetickými/ farmakodynamickými (PK/PD) údaji a klinickými výsledky. Proto není uváděna hraniční hodnota pro citlivost. Je nutné zmínit, že distribuce MIC pro organismy rodů Bacteroides a

Clostridium jsou široké a mohou obsáhnout hodnoty vyšší než 2 mg/ml tigecyklinu.

Existují omezené důkazy o klinické účinnosti tigecyklinu proti enterokokům. Ale v klinických hodnoceních bylo prokázáno, že polymikrobiální intraabdominální infekce odpovídaly na léčbu tigecyklinem.

Citlivost

Prevalence získané rezistence se může geograficky a v čase pro určitý druh měnit a je důležité získat lokální informace o rezistenci, obzvláště při léčení závažných infekcí.

Odborná rada má být vyhledána podle potřeby, tj. při takové lokální prevalenci rezistence, kdy je použitelnost přípravku alespoň u některých typů infekce sporná.

• Označuje druhy, u kterých se předpokládá, že proti nim byla aktivita přípravku v klinických studiích uspokojivě prokázána.

† Viz bod 5.1, Hraniční hodnoty testování citlivosti , výše.

Elektrofyziologie srdce

V randomizované čtyřramenné zkřížené detailní studii QTc s placebem a aktivní kontrolou, která zahrnovala 46 zdravých subjektů, nebyly po podání tigecyklinu v jednorázové

intravenózní dávce 50 mg nebo 200 mg zjištěny žádné významné účinky na interval QTc.

Pediatrická populace

V otevřené studii se stoupající opakovanou dávkou (0,75 mg/kg; 1 mg/kg nebo 1,25 mg/kg) byl tigecyklin podáván 39 dětem ve věku 8 až 11 let s cIAI nebo cSSTI. Všichni pacienti dostávali tigecyklin intravenózně po dobu nejméně 3 dnů a maximálně 14 po sobě následujících dnů s tím, že 4. den nebo po 4. dni mohli být převedeni na perorální antibiotikum.

Klinická odpověď na léčbu byla hodnocena mezi 10. a 21. dnem po podání poslední dávky léčby. Souhrn výsledků klinické odpovědi na léčbu u populace mITT (modified intent-totreat) je uveden v následující tabulce.

Na výše uvedené údaje o účinnosti je třeba nahlížet s opatrností, neboť v této studii bylo povoleno souběžné podávání dalších antibiotik. Kromě toho je třeba vzít v úvahu také malý počet pacientů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Tigecyklin je podáván intravenózně, a má tedy 100% biologickou dostupnost.

Distribuce

Vazba tigecyklinu na plazmatické proteiny in vitro se pohybuje v rozmezí přibližně od 71 % do 89 % v koncentracích pozorovaných v klinických studiích (0,1 až 1,0 mikrogramů/ml).

Farmakokinetické studie u zvířat a u člověka prokázaly, že se tigecyklin snadno distribuuje do tkání.

U laboratorních potkanů, kteří dostávali jednorázovou dávku nebo opakované dávky 14Ctigecyklinu, byla radioaktivita dobře distribuována do většiny tkání, přičemž nejvyšší celková expozice byla pozorována v kostní dřeni, slinných žlázách, štítné žláze, slezině a ledvinách.

U člověka byl distribuční objem tigecyklinu v ustáleném stavu průměrně 500 až 700 l (7 až

9 l/kg), což ukazuje, že tigecyklin je rozsáhle distribuován mimo plazmatický objem a koncentruje se ve tkáních.

Nejsou k dispozici žádné údaje o tom, zda tigecyklin může u člověka prostoupit hematoencefalickou bariérou.

V klinických farmakologických studiích, které používaly terapeutické dávkovací schéma

100 mg následovaných podáváním 50 mg po 12 hodinách, byla C tigecyklinu v ustáleném max stavu 866 ± 233 ng/ml pro infuze trvající 30 minut a 634 ± 97 ng/ml pro infuze trvající

60 minut. AUC v ustáleném stavu byla 2 349 ± 850 ng•h/ml.

0-12 h

Biotransformace

Odhaduje se, že průměrně je před exkrecí metabolizováno méně než 20 % tigecyklinu. U zdravých dobrovolníků mužského pohlaví po podání 14C-tigecyklinu byl nezměněný tigecyklin primárním 14C- značeným materiálem získaným z moči a stolice, ale glukuronid,

N -acetylovaný metabolit a epimer tigecyklinu byly také přítomny.

Studie in vitro na mikrozomech lidských jater ukazují, že tigecyklin neinhibuje kompetitivní inhibicí metabolismus zprostředkovaný kteroukoli z následujících šesti izoforem cytochromu

P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Také se neukázalo, že by byl tigecyklin při inhibici CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A závislý na NADPH, což svědčí o absenci mechanismu inhibice těchto CYP enzymů.

Eliminace

Výtěžek celkové radioaktivity ze stolice a moči po podání 14C-tigecyklinu ukazuje, že 59 % dávky je vylučováno biliární/fekální exkrecí a 33 % je vylučováno v moči. Souhrnem, primární cestou eliminace tigecyklinu je biliární exkrece nezměněného tigecyklinu.

Glukuronidace a renální exkrece nezměněného tigecyklinu jsou sekundárními cestami.

Celková clearance tigecyklinu je 24 l/h po intravenózní infuzi. Renální clearance je přibližně

13 % celkové clearance. Tigecyklin vykazuje polyexponenciální eliminaci ze séra s průměrným terminálním eliminačním poločasem po opakovaných dávkách 42 hodin, ačkoli existuje vysoká interindividuální variabilita.

Výsledky studií in vitro , ve kterých byly použity Caco-2 buňky, ukazují, že tigecyklin neinhibuje eflux digoxinu, a naznačují tak, že tigecyklin není inhibitorem P-gp. Tato informace pocházející z výsledků studií in vitro je v souladu s nedostatečným účinkem tigecyklinu na clearance digoxinu zjištěným ve studii interakce léčiv in vivo popsané výše

(viz bod 4.5).

Na základě výsledku studie in vitro , ve které byla použita buněčná linie s nadprodukcí P-gp, je tigecyklin substrátem P-gp. Potenciální vliv P-gp transportu na proces dispozice tigecyklinu in vivo není znám. Současné podání inhibitorů P-gp (např. ketokonazol nebo cyklosporin) nebo induktorů P-gp (např. rifampicin) může ovlivnit farmakokinetiku tigecyklinu.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater nebyla změněna farmakokinetická dispozice po jednorázové dávce tigecyklinu. Avšak u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (stadia Child-Pugh B a C) byla systémová clearance tigecyklinu snížena o 25 %, resp. 55 % a poločas tigecyklinu byl prodloužen o 23 %, resp. 43 % (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla změněna farmakokinetická dispozice po jednorázové dávce tigecyklinu (clearance kreatininu <30 ml/min, n=6). U těžké poruchy funkce ledvin byla AUC o 30 % vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2).

Starší pacienti

Mezi zdravými staršími osobami a mladšími osobami nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly ve farmakokinetice (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetika tigecyklinu byla hodnocena ve dvou studiích. Do první studie byly zařazeny děti a dospívající ve věku 8–16 let (n=24), kterým byly podány jednorázové dávky tigecyklinu (0,5 mg/kg; 1 mg/kg nebo 2 mg/kg až do maximální dávky 50 mg, 100 mg a 150 mg) intravenózní aplikací po dobu 30 minut. Druhá studie byla provedena u dětí ve věku 8–

11 let, kterým byly podány vícenásobné dávky tigecyklinu (0,75 mg/kg; 1 mg/kg nebo 1,25 mg/kg až do maximální dávky 50 mg) v intervalu každých 12 hodin intravenózní aplikací po dobu 30 minut. Žádná nasycovací dávka nebyla v těchto studiích podána. Farmakokinetické

parametry jsou shrnuty v následující tabulce.

Cílová AUC u dospělých činila po doporučené úvodní nasycovací dávce 100 mg a

0-12 h udržovací dávce 50 mg každých 12 hodin přibližně 2 500 ng•h/ml.

Populační farmakokinetická analýza obou studií určila tělesnou hmotnost jako kovarianci clearance tigecyklinu u dětí ve věku 8 let a starších. Dávkovací režim 1,2 mg/kg tigecyklinu každých 12 hodin (až do maximální dávky 50 mg každých 12 hodin) u dětí ve věku 8 až

<12 let a 50 mg každých 12 hodin u dospívajících ve věku 12 až < 18 let by pravděpodobně vedl k expozicím srovnatelným s expozicemi pozorovanými u dospělých léčených ve schváleném dávkovacím režimu.

U několika dětí a dospívajících byly v těchto studiích pozorovány vyšší hodnoty C než u max dospělých pacientů. Proto je třeba věnovat pozornost rychlosti podání infuze tigecyklinu u dětí a dospívajících.

Pohlaví

Mezi muži a ženami neexistovaly žádné klinicky významné rozdíly v clearance tigecyklinu.

Odhaduje se, že AUC je u žen o 20 % vyšší než u mužů.

Rasa

Nebyly nalezeny žádné rozdíly v clearance tigecyklinu v závislosti na rase.

Tělesná hmotnost

Clearance, clearance normalizovaná podle hmotnosti a AUC nebyly znatelně odlišné mezi pacienty s různou tělesnou hmotností, včetně pacientů s tělesnou hmotností ≥ 125 kg. U pacientů s tělesnou hmotností > 125 kg byla AUC o 24 % nižší. Pro pacienty o tělesné hmotnosti 140 kg a vyšší nejsou dostupné žádné údaje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u laboratorních potkanů a psů byla pozorována lymfoidní deplece/atrofie lymfatických uzlin, sleziny a thymu, snížené počty erytrocytů, retikulocytů, leukocytů a trombocytů ve spojení s hypocelularitou kostní dřeně a byly pozorovány nežádoucí renální a gastrointestinální účinky při podávání tigecyklinu při expozicích 8 a 10násobkům denní dávky pro člověka na základě AUC u laboratorních potkanů, resp. psů. Bylo prokázáno, že tyto změny jsou po dvou týdnech podávání reverzibilní.

U laboratorních potkanů bylo pozorováno zabarvení kostí, které po dvou týdnech podávání

nebylo reverzibilní.

Výsledky studií na zvířatech ukazují, že tigecyklin prostupuje placentou a je nalézán ve fetálních tkáních. Ve studiích reprodukční toxicity byla při podávání tigecyklinu pozorována snížená hmotnost plodů u laboratorních potkanů a králíků (sdružená s opožděním osifikace).

U laboratorních potkanů nebo králíků nebyl tigecyklin teratogenní. Tigecyklin neměl vliv na páření nebo fertilitu u potkanů při expozicích odpovídajících až 4,7násobku denní dávky u člověka stanovené na základě AUC. U samic potkanů nebyly zjištěny žádné s lékem související účinky na vaječníky nebo na reprodukční cykly při expozicích odpovídajících až

4,7násobku denní dávky pro člověka stanovené na základě AUC.

Výsledky ze studií na zvířatech s podáváním 14C-značeného tigecyklinu ukazují, že tigecyklin je snadno vylučován do mléka laktujících samic laboratorního potkana. Shodně s omezenou perorální biologickou dostupností tigecyklinu existuje malá nebo žádná systémová expozice tigecyklinu u kojených mláďat v důsledku expozice prostřednictvím mateřského mléka.

Celoživotní studie na zvířatech pro vyhodnocení kancerogenního potenciálu tigecyklinu nebyly provedeny, ale krátkodobé studie genotoxicity tigecyklinu byly negativní.

Ve studiích na zvířatech bylo intravenózní podávání bolusu tigecyklinu sdruženo s histaminovou reakcí. Tyto účinky byly pozorovány při expozici 14násobku a 3násobku denní dávky pro člověka na základě AUC u laboratorních potkanů, resp. psů.

Po podávání tigecyklinu nebyl u laboratorních potkanů pozorován žádný důkaz fotosenzitivity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Roztok hydroxidu sodného (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Následující léčivé látky nemají být podávány současně stejnou rozdvojkou s tigecyklinem:

amfotericin B, lipidový komplex amfotericinu B, diazepam, esomeprazol, omeprazol a intravenózní roztoky, které by mohly vést ke zvýšení pH nad 7.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Po rekonstituci:

Po rekonstituci má být roztok použit okamžitě.

Po naředění:

Chemická a fyzikální stabilita po otevření, rekonstituci a okamžitém naředění ve vaku nebo jiné vhodné infuzní nádobě (např. skleněné láhvi) před použitím byla prokázána na dobu:

• 6 hodin při teplotě 23 °C – 27 °C při umělém osvětlení i za ochrany před světlem po naředění injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%) nebo injekčním Ringerovým roztokem s laktátem, při koncentracích přípravku Tigecycline Noridem 0,476 mg/ml a

0,909 mg/ml.

• 48 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C za ochrany před světlem a další 1 hodinu při teplotě

23 °C – 27 °C za expozice světlu po naředění injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%) nebo injekčním Ringerovým roztokem s laktátem, při koncentracích přípravku

Tigecycline Noridem 0,476 mg/ml a 0,909 mg/ml.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření, rekonstituci a naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při teplotě 2 °C ‒

8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Veškerý nepoužitý roztok je nutné zlikvidovat.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C .

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci/naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvičky z bezbarvého skla třídy I o objemu 6 ml opatřené šedou zátkou z brombutylové pryže typu I, hliníkovým uzávěrem a žlutým plastovým odtrhovacím víčkem.

Velikosti balení: krabičky po 1 nebo po 10 injekčních lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Prášek se rekonstituuje přidáním 5,3 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci

9 mg/ml (0,9%), injekčního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%) nebo přidáním injekčního Ringerova roztoku s laktátem, aby se dosáhlo koncentrace tigecyklinu 10 mg/ml.

Injekční lahvičkou se jemně krouží, dokud se léčivý přípravek nerozpustí. Potom se z injekční lahvičky odebere 5 ml rekonstituovaného roztoku a přidá se do vaku pro intravenózní infuze o objemu 100 ml nebo do jiné vhodné infuzní nádoby (např. skleněné láhve).

Pro podávání dávky 100 mg rekonstituujte dvě injekční lahvičky do infuzního vaku o objemu

100 ml nebo do jiné vhodné infuzní nádoby (např. skleněné láhve).

Poznámka: Injekční lahvička obsahuje přebytek 6 %. Tedy 5 ml rekonstituovaného roztoku je ekvivalentem 50 mg léčivé látky.

Rekonstituovaný roztok má být čirý žlutě až oranžově zbarvený, bez viditelných známek kontaminace; pokud tomu tak není, má být roztok zlikvidován. Parenterální přípravky mají být před podáním vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují pevné částice a nezměnily barvu

(např. na zelenou nebo černou).

Používejte pouze čiré roztoky prakticky bez částic.

Připravený infuzní roztok má být podáván intravenózně jednoúčelovou linkou nebo rozdvojkou. Jestliže je používána stejná intravenózní linka pro infuze několika léčivých látek

následující po sobě, má být linka před a po infuzi tigecyklinu propláchnuta buď injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), nebo injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%). Infuze má být aplikována s použitím infuzního roztoku kompatibilního s tigecyklinem a s kterýmkoli dalším léčivým přípravkem (léčivými přípravky) touto společnou linkou (viz bod 6.2).

Tento léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové použití; veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Kompatibilní intravenózní roztoky zahrnují: injekční roztok chloridu sodného o koncentraci

9 mg/ml (0,9%), injekční roztok glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%) a injekční Ringerův roztok s laktátem.

Při podávání rozdvojkou byla kompatibilita tigecyklinu naředěného v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) prokázána s následujícími léčivými přípravky nebo ředidly: amikacin, dobutamin, dopamin-hydrochlorid, gentamicin, Ringerův roztok s laktátem, lidokain-hydrochlorid, metoklopramid, norepinefrin, piperacilin/tazobaktam, chlorid draselný, propofol, theofylin a tobramycin.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Noridem Enterprises Limited, Makariou & Evagorou 1, Mitsi Building 3, Office 115, 1065

Nicosia, Kypr

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

15/455/22-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 12. 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 12. 2024