Tigecycline

SPC218401

sp.zn. sukls20338/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tigecycline Olikla 50 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 50 mg tigecyklinu.

Po rekonstituci obsahuje 1 ml roztoku 10 mg tigecyklinu.

Úplný seznam pomocn ých látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok (prášek pro infuzi).

Oranžový až oranžovočervený, lyofilizovaný koláč nebo prášek, bez viditelných známek kontaminace.

Hodnota pH rekonstituovaného roztoku se pohybuje v rozmezí 4,0– 6,0 a osmolalita je v rozmezí 240–

320 mo sm/kg v závislosti na rekonstitučním rozpouštědle.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

P řípravek Tigecycline Olikla je indikován k léč b ě dosp ělých a dospívajících a d ětí ve vě ku od osmi let s následujícími infekcemi (viz body 4.4 a 5.1):

• komplikované infekce kůže a měkkých tkání (cSSTI) s vyloučením infekcí diabetické nohy (viz bod 4.4);

• komplikované intraabdominální infekce (cIAI).

P řípravek Tigecycline Olikla má být podáván pouze v situacích, kdy nejsou jiná antibiotika vhodná

(viz body 4.4, 4.8 a 5.1). Je nutné vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se správného podávání antibakteriálních přípravků .

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dosp ělí

Doporu čená iniciální dávka je 100 mg následovaná dávkou 50 mg podávanou každých 12 hodin po dobu 5 až 14 dní .

D ěti a dospívající (ve vě ku od 8 do 17 let)

D ě ti ve v ě ku 8 až < 12 let: 1,2 mg/kg tigecyklinu každých 12 hodin intravenózně až do maximální dávky 50 mg podávané každých 12 hodin po dobu 5 až 14 dní .

Dospívající ve vě ku 12 až < 18 let: 50 mg tigecyklinu každých 12 hodin po dobu 5 až 14 dní .

Délka léčby se má řídit závažností infekce, lokalizací infekce a klinickou odpovědí pacienta.

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacient ů s lehkou až stř edn ě t ěžkou poruchou funkce jater (stadium Child -Pugh A a stadium Child-

Pugh B) není nutná úprava dávkování.

U pacient ů (v č etn ě pediatrických) s těžkou poruchou funkce jater (stadium Child -Pugh C) je t ř eba dávku tigecyklinu snížit o 50 %. Dávku u dospělých je třeba snížit na 25 mg podávaných každých

12 hodin po iniciální dávce 100 mg. Pacienty s těžkou poruchou funkce jater (stadium Child -Pugh C) je t řeba léč it obez ř etn ě a sledovat jejich odpov ěď na léč bu (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacient ů s poruchou funkce ledvin nebo u pacient ů podstupují ch hemodialýzu není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpe čnost a úč innost tigecyklinu u d ětí ve vě ku do 8 let nebyly stanoveny . Žádné údaje nejsou k dispozici. Tigecyklin se nemá používat u dětí ve vě ku do 8 let z d ůvodu zabarvení zubů (viz body 4.4 a 5.1).

Zp ůsob podání

Tigecyklin se podává pouze intravenózní infuzí po dobu 30 až 60 minut (viz body 4.4 a 6.6).

Pediatrickým pacientům se má tigecyklin podávat , pokud možno , infuzí trvající déle než 60 minut (viz bod 4.4).

Pokyny pro rekonstituci a na ř ed ění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 .

Pacienti, kte ří jsou hypersenzitivní na tetracyklinovou skupinu antibiotik, mohou být hypersenzitivní na tigecyklin.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V klinických studiích u komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání (cSSTI), komplikovaných intraabdominálních infekcí (cIAI), infekcí diabetické nohy, nozokomiální pneumonie a ve studiích s rezistentními patogeny byla pozorována numericky vyšší míra úmrtnosti mezi pacienty léčenými tigecyklinem v porovnání s léčbou srovnávacími léky. Příč iny t ěchto zjištění zůstávají neznámé, ale nelze vylou čit horší úč innost a bezpe čnost než u srovnávacích léků .

Superinfekce

V klinických studiích je zhoršené hojení operačních ran u pacientů s komplikovanými intraabdominálními infekcemi (cIAI) spojováno se superinfekcí. Pacient, u kterého se rozvíjí zhoršené hojení ran, m á být sledován pro detekci superinfekce (viz bod 4.8).

U pacient ů, u kterých se vyvinula superinfekce, zejména nozokomiální pneumonie, se zdají být výsledky léčby horší. Pacienti mají být peč liv ě monitorováni kvů li rozvoji superinfekce. Pokud je po zahájení léčby tigecyklinem zjištěn jiný zdroj infekce než komplikovaná infekce kůže a měkkých tkání nebo komplikovaná intraabdominální infekce, je třeba zvážit zahájení alternativní antibakteriální terapie, která prokázala úč innost p ři léč b ě p řítomné(ých) infekce(í) specifického typu.

Anafylaxe

Po podání tigecyklinu byly hlášeny anafylaktické/anafylaktoidní reakce potenciálně život ohrožující

(viz body 4.3 a 4.8).

Selhání jater

U pacient ů léčených tigecyklinem byly hlášeny případy poškození jater převážně cholestatického charakteru v č etn ě n ěkterých případů selhání jater s fatálním prů b ě hem. I když u pacient ů léčených tigecyklinem m ůže dojít k selhání jater kvůli základním chorobám nebo souběžnému podávání léčivých přípravků, má být zvážen o možné přispění tigecyklinu (viz bod 4.8).

Tetracyklinová skupina antibiotik

Antibiotika glycylcyklinové skupiny jsou strukturálně podobná tetracyklinové skupině antibiotik.

Tigecyklin m ůže mít nežádoucí účinky podobné tetracyklinové skupině antibiotik. Tyto reakce mohou zahrnovat fotosenzitivitu, pseudotumor cerebri, pankreat itidu a antianabolické působení, které má za následek zvýšenou hladinu močoviny v krvi, azotemii, acidózu a hyperfosfatemii (viz bod 4.8).

Pankreatitida

Ve spojitosti s léčbou tigecyklinem (viz bod 4.8) se vyskytla akutní pankreatitida, která může být závažná ( frekvence : méně časté). Na diagnózu akutní pankreatitidy je tř eba myslet u pacient ů dostávajících tigecyklin, u nichž se vyvinou klinické příznaky, známky nebo laboratorní anomálie vyvolávající podezření na akutní pankreatitidu. Většina hlášených případů se vyvinula po minimálně jednom týdnu léčení. Tyto případy byly hlášeny u pacientů bez známého rizika vzniku akutní pankreatitidy. Po ukon čení podávání tigecyklinu se stav pacientů obvykle zlepšuje. Př i podez ření na vývoj pankreatitidy je třeba uvažovat o ukončení léč by tigecyklinem.

Koagulopatie

Tigecyklin může prodloužit protrombinový čas (PT) i aktivovaný parciální tromboplastinový čas

(aPTT). Dále byla při použití tigecyklinu hlášena hypofibrinogenemie. Před zahájením léčby tigecyklinem a pravidelně během léčby se proto musí kontrolovat parametry koagulace krve, například

PT nebo jiný vhodný koagulační test, včetně fibrinogenu v krvi. Speciální péče se doporučuje u závažně nemocných pacientů a pacientů užívajících také antikoagulancia (viz bod 4.5).

Základní choroby

Zkušenosti s podáváním tigecyklinu při léč b ě infekcí u pacientů se závažnými základními chorobami jsou omezeny.

V klinických studiích s cSSTI byla nejč ast ějším typem infekce u pacientů léčených tigecyklinem flegmóna (58,6 %), následova ly velk é abscesy (24,9 %). Pacienti se závažnými základními chorobami, jako jsou nap říklad pacienti s poruchami imunity, pacienti s infikovanými dekubity nebo pacienti, kte ří měli infekce vyžadující léčbu delší než 14 dnů (nap říklad nekrotizující fasciitidu), nebyli do studie za ř azeni. Do studie byl za řazen omezený poč et pacient ů s komorbidními faktory, jako je nap říklad diabetes mellitus (25,8 %), onemocn ění periferních cév (10,4 %), abúzus intravenózních látek (4,0 %) a pozitivní infekce HIV (1,2 %). Omezené zkušenosti jsou také s léčbou pacient ů se sou časnou bakteriemií (3,4 %). Proto se p ři léčení tě chto pacient ů doporu čuje opatrnost. Výsledky rozsáhlé studie u pacientů s infekcí diabetické nohy ukázaly, že tigecyklin byl méně účinný než srovnávací lék, u tě chto pacient ů se proto nedoporu čuje podávat tigecyklin (viz bod 4.1).

V klinických studiích cIAI byla nejč ast ějším typem infekce u pacientů léčených tigecyklinem komplikovaná apendicitida (50,3 %), následovaná dalšími diagnózami hlášenými méně č asto, jako jsou nap říklad komplikovaná cholecystitida (9,6 %), perforace střev (9,6 %), intraabdominální absces

(8,7 %), perforace žaludečního nebo dvanáctníkového vř edu (8,3 %), peritonitida (6,2 %) a komplikovaná divertikulitida (6,0 %). Z tě chto pacient ů m ě lo 77,8 % chirurgicky zjevnou peritonitidu. Po č et pacient ů se závažnými základními chorobami, jako jsou například pacienti s poruchami imunity, pacienti se skóre APACHE II  15 (3,3 %) a s chirurgicky zjevnými mnoho četnými intraabdominálními abscesy (11,4 %) , byl omezen. Omezené zkušenosti jsou také s léčbou pacient ů se sou časnou bakteriemií (5,6 %). Proto se při léčení tě chto pacient ů doporu č uje opatrnost.

Je t řeba zvážit použití kombinované antibakteriální terapie, kdykoli má být tigecyklin podáván vážně nemocným pacientům s cIAI, které jsou sekundární při klinicky zjevné perforaci stř ev, nebo pacient ů m s po čínající sepsí č i se septickým šokem (viz bod 4.8).

Účinek cholestázy na farmakokinetiku tigecyklinu nebyl dosud náležitě stanoven. Žlučovými cestami se vylou čí přibližně 50 % z celkov ě vylou čeného tigecyklinu. Proto je nutné pacienty s příznaky cholestázy peč liv ě sledovat.

P ři podávání téměř všech antibakteriálních přípravků byla hlášena pseudomembranózní kolitida a její závažnost se může pohybovat v rozsahu od mírné až k život ohrožující. Proto je důležité o této diagnóze uvažovat u pacientů, u kterých se bě hem pod ávání jakéhokoli antibakteriálního přípravku nebo po ukončení podávání tohoto přípravku vyskytne pr ů jem (viz bod 4.8).

Podávání tigecyklinu může mít za následek př er ůstání organismů, které nejsou na přípravek citlivé, v č etn ě mykotických. Během léč by je t ř eba pacienty pe č liv ě sledovat (viz bod 4.8).

Výsledky studií s tigecyklinem podávaným laboratorním potkanům prokázaly změny zbarvení kostí.

U lidí může být používání tigecyklinu doprovázeno trvalým zabarvením zubů, jestliže je přípravek podáván b ěhem vývoje zubů (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Klinické zkušenosti s použitím tigecyklinu k léč b ě infekcí u pediatrických pacientů ve v ě ku 8 let a starších jsou velmi omezené (viz body 4.8 a 5.1). Proto se má použití u dětí omezit na klinické situace, kdy není k dispozici žádná jiná alternativní antibakteriální terapie.

U d ětí a dospívajících jsou velmi častými nežádoucími účinky nauzea a zvracení (viz bod 4.8). Je tř eba dávat pozor na možnou dehydrataci. Pediatrickým pacientům se má tigecyklin pokud možno podávat infuzí trvající déle než 60 minut.

Stejn ě jako u dosp ělých je i u dětí často hlášena bolest bř icha. Bolest b ř icha m ůže být známkou pankreatitidy. Pokud se rozvine pankreatitida, léčbu tigecyklinem je nutné přerušit.

P řed zahájením léč by tigecyklinem a pravideln ě b ěhem léčby mají být kontrolov ány hodnoty jaterní ch test ů , koagula ční parametry, hematologické parametry, hladiny amylázy a lipázy.

Tigecyklin se nemá podávat dětem mladším 8 let z dů vodu chyb ějících údajů o bezpe č nosti a účinnosti v této věkové skupině a proto, že po užívání tigecyklinu m ůže být spojen o s trvalým zabarvením zubů (viz bod 4.8).

Informace o pomocných látkách

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 5 ml roztoku, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Sou časné podávání tigecyklinu a warfarinu (jednorázově 25 mg) zdravým dobrovolníků m m ě lo za následek pokles clearance R-warfarinu a S-warfarinu o 40 %, resp. 23 % a zvýšení AUC o 68 % , resp.

29 %. Mechanismus této interakce není dosud objasněn. Dostupná data nesvě d čí pro to, že tato interakce m ůže mít za následek významné změny INR. Ale protože tigecyklin může prodloužit jak protrombinový čas (PT), tak aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), je nutné dů kladn ě sledovat p říslušné koagulační testy, je-li tigecyklin podáván souč asn ě s antikoagulancii (viz bod 4.4).

Warfarin neovlivnil farmakokinetický p rofil tigecyklinu.

Tigecyklin není extenzivně metabolizován. Proto se nepředpokládá, že bude clearance tigecyklinu ovlivn ěna léčivými látkami, které inhibují nebo indukují aktivitu izoforem CYP450. Tigecyklin není kompetitivním inhibitorem ani ireverzibilním inhibitorem enzym ů CYP450 in vitro (viz bod 5.2).

P ři podávání zdravým dospělým osobám neovlivň oval tigecyklin v doporu čené dávce rychlost nebo rozsah absorpce či clearance digoxinu (dávka 0,5 mg následovaná 0,25 mg denně ). Digoxin neovliv ňoval farmakokinetický profil tigecyklinu. Není tedy nutné upravovat dávkování při podávání tigecyklinu s digoxinem.

Současné podávání antibiotik a perorálních kontraceptiv může snížit účinnost perorálních antikoncepčních přípravků.

Souběžné podávání tigecyklinu a inhibitorů kalcineurinu, jako jsou takrolimus nebo cyklosporin, může vést ke zvýšení minimálních koncentrací inhibitorů kalcineurinu v séru. Během léčby tigecyklinem je proto třeba monitorovat sérové koncentrace inhibitoru kalcineurinu, aby nedošlo k projevu toxických účinků léku.

Na základě výsledků studie in vitro vyplývá, že tigecyklin je substrátem P -glykoproteinu (P-gp).

Sou časné podávání inhibitorů P-gp (nap ř . ketokonazol nebo cyklosporin) nebo induktor ů P-gp (nap ř .

rifampicin) m ůže ovlivnit farmakokinetiku tigecyklinu (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

T ěhotenství

Nejsou žádné nebo jen omezené údaje o podávání tigecyklinu těhotným ženám. Studie na zvíř atech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro č lov ěka není známo. Jak je u tetracyklinové skupiny antibiotik známo, tigecyklin může také indukovat trvalé poškození zubů

(zm ěny zbarvení a defekty skloviny) a opoždění osifikace u plodů exponovaných in utero b ě hem druhé poloviny těhotenství a u dětí mladších osmi let, způsobené obohacením tkání s vysokým metabolickým obratem vápníku a tvorbou chelátových komplexů vápníku (viz bod 4.4). Tigecyklin lze v t ěhotenství použít pouze tehdy, vyžaduje - li to klinický stav ženy.

Kojení

Není známo, zda jsou tigecyklin/metabolity vylu čovány do lidského mate řského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování tigecyklinu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence /kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prosp ěšnosti kojení pro dítě a prosp ěšnosti léč by pro matku je nutno rozhodnout, zda p řerušit kojení , nebo ukon č it/p řerušit podávání tigecyklinu.

Fertilita

Účinky tigecyklinu na fertilitu u lidí nebyly zkoumány. Neklinické studie provedené s tigecyklinem u potkanů nenaznačují škodlivé účinky z hlediska fertility či reprodukční schopnosti . U samic potkan ů nebyly zjištěny žádné s lékem související úč inky na vaje čníky nebo na reprodukční cykly př i expozicích odpovídajících až 4,7násobku denní dávky pro č lov ěka stanovené na základě AUC (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mohou se objevit závratě , a to m ůže mít vliv na řízení a obsluhu strojů (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

P ř ehled bezpe čnostního profilu

Celkový poč et případů cSSTI a cIAI pacient ů léčených tigecyklinem ve fázi III a IV klinických studií byl 2 393.

V klinických hodnoceních byly nejč ast ější mi nežádoucí mi účinky, které se vztahovaly k léč b ě ,

reverzibilní nauzea (21 %) a zvracení (13 %), které obvykle nastaly č asn ě (v 1. a 2. dni podávání léčby) a zpravidla byly mírné nebo stř edn ě závažné.

Nežádoucí účinky hlášené při podávání tigecyklinu v klinických studiích a v postmarketingovém období jsou uvedeny v tabulce níže:

Tabulkový seznam nežádoucích úč ink ů

Popis vybraných nežádoucích úč ink ů

Skupinové úč inky antibiotik

Pseudomembranózní kolitida, která se může pohybovat v rozsahu od mírné až k život ohrožující (viz bod 4.4).

P ř er ůstání necitlivých mikroorganismů , v č etn ě plísní (viz bod 4.4) .

Skupinové úč inky tetracyklin ů

Antibiotika glycylcyklinové skupiny jsou strukturálně podobná tetracyklinové skupin ě antibiotik.

Nežádoucí účinky tetracyklinových antibiotik mohou zahrnovat fotosenzitivitu, pseudotumor cerebri, pankreatitidu a antianabolické působení, které má za následek zvýšenou hladinu moč oviny v krvi, azotemii, acidózu a hyperfosfatemii (viz bod 4.4).

Pokud je tigecyklin podáván v prů b ěhu vývoje zubů , m ůže vést k jejich trvalému zabarvení (viz bod

4.4).

Ve fázi III a IV klinických studií s cSSTI a cIAI byly závažné nežádoucí účinky související s infekcí č ast ěji hlášeny u pacientů léčených tigecyklinem (7,1 %) oproti pacientům léčených srovnávacími léky (5,3 %). Byly pozorovány významné rozdíly ve výskytu sepse/septického šoku při podávání tigecyklinu (2,2 %) oproti podávání srovnávacích léků (1,1 %).

Abnormality hodnot AST a ALT u pacient ů léčených tigecyklinem byly hlášeny č ast ěji v období po léč b ě než v tomtéž období u pacientů léčených srovnávacím lékem, kde se vyskytovaly č ast ě ji p ř i léč b ě .

Ve všech studiích (cSSTI a cIAI) fáze III a IV došlo k úmrtí u 2,4 % (54/2 216) pacient ů léčených tigecyklinem a u 1,7 % (37/2 206) pacient ů dostávajících aktivní srovnávací lék.

Pediatrická populace

Velmi omezené údaje o bezpečnosti byly k dispozici ze dvou farmakokinetických studií (viz bod 5.2).

Žádná nová nebo neočekávaná bezpečnostní rizika nebyla v těchto studiích s tigecyklinem pozorována.

V otev řené farmakokinetické studii s jednorázovou stoupající dávkou byla bezpeč nost tigecyklinu zkoumána u 25 dětí a dospívajících ve v ěku 8 až 16 let, kteří se nedávno zotavil i z infekce. Profil nežádoucích úč ink ů tigecyklinu u t ě chto 25 subjekt ů byl obecn ě ve shod ě s profilem u dosp ělých.

Bezpe č nost tigecyklinu byla rovn ěž zkoumána v otevřené farmakokinetické studii s opakovanou stoupající dávkou u 58 dětí ve věku 8 až 11 let s cSSTI (n = 15), cIAI (n = 24) nebo s komunitní pneumonií (n = 19). Profil nežádoucích úč ink ů tigecyklinu u t ě chto 58 subjekt ů byl obecn ě ve shod ě s profilem u dosp ělých s výjimkou nauzey (48,3 %), zvracení (46,6 %) a zvýšených hladin lipázy v séru (6,9 %), které byly u pediatrické populace pozorovány č ast ěji než u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit -nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

N ejsou k dispozici žádné specifické informace týkající se léčb y předávkování. Intravenózní podávání tigecyklinu v jednorázové dávce 300 mg po dobu 60 minut zdravým dobrovolníků m m ělo za následek zvýšenou incidenci nauzey a zvracení. Tigecyklin není ve významném množství odstraňován hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální látky pro systémovou aplikaci, tetracykliny, ATC kód:

J01AA12.

Mechanismus úč inku

Tigecyklin, glycylcyklinové antibiotikum, inhibuje translaci proteinu v bakteriích vazbou na ribozomální podjednotku 30S a blokuje vstup molekul aminoacyl - tRNA do A místa ribozomu.

To zabrání inkorporaci aminokyselinových zbytků do prodlužujících se peptidových ř et ě zc ů .

Tigecyklin je všeobecně považován za bakteriostatický. Př i čtyřnásobné minimální inhibiční koncentraci (MIC) tigecyklinu byl pozorován pokles o 2 log v počtu kolonií u bakterií Enterococcus spp., Staphylococcus aureus a Escherichia coli.

Mechanismus rezistence

Tigecyklin je schopný překonat dva hlavní mechanismy rezistence na tetracyklin, ribozomální ochranu a eflux. Byla prokázána zkřížená rezistence mezi izoláty rezistentními na tigecyklin a minocyklin u bakterií čeledi Enterobacterales v d ů sledku mnoho četné lékové rezistence (MDR) efluxních pump.

Mezi tigecyklinem a v ětšinou skupin antibiotik neexistuje zkřížená rezistence založená na cílovém místě .

Tigecyklin je vulnerabilní vůči chromozomálně kódovaným mnohočetným lékovým efluxním pumpám u čeledi Proteeae a bakterie Pseudomonas aeruginosa . Patogeny č eledi Proteeae ( Proteus spp., Providencia spp . a Morganella spp . ) jsou všeobecně méně citlivé na tigecyklin než ostatní zástupci čeledi Enterobacterales . Snížená citlivost v obou skupinách byla přisuzována nadměrné expresi nespecifické AcrAB mnohočetné lékové efluxní pumpy. Snížená citlivost u Acinetobacter baumannii byla p řisuzována nadměrné expresi AdeABC efluxní pumpy.

Antibakteriální aktivita v kombinaci s jiný mi antibakteriálními přípravky

V in vitro studiích byl antagonismus mezi tigecyklinem a jiný mi běžně používanými tříd ami antibiotik pozorován zřídka .

Hrani ční hodnoty

Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tigecyklinu tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC):

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx

E xistují klinické důkazy o úč innosti anaerobních bakterií u polymikrobiálních intraabdominálních infekcí, ale bez korelace mezi hodnotami MIC, farmakokinetickými/ farmakodynamickými (PK/PD) údaji a klinickými výsledky. Proto není uvádě na hrani ční hodnota pro citlivost. Je nutné zmínit, že

distribuce MIC pro organismy rod ů Bacteroides a Clostridium jsou široké a mohou obsáhnout hodnoty vyšší než 2 mg/ml tigecyklinu.

Existují omezené důkazy o klinické úč innosti tigecyklinu proti enterokok ům. Ale v klinických hodnoceních bylo prokázáno, že polymikrobiální intraabdominální infekce odpovídaly na léč bu tigecyklinem.

Citlivost

Prevalence získané rezistence se může geograficky a v č ase pro ur čitý druh mě nit a je d ůležité získat lokální informace o rezistenci, obzvláště p ři léčení závažných infekcí. Odborná rada má být vyhledána podle potřeby, tj. při takové lokální prevalenci rezistence, kdy je použitelnost přípravku alespoň u některých typů infekce sporná.

• Ozna čuje druhy, u kterých se předpokládá, že proti nim byla aktivita p řípravku v klinických studiích uspokojiv ě prokázána.

† viz výše bod 5.1, Hrani ční hodnoty

Elektrofyziologie srdce

V randomizované č ty řramenné zkřížené detailní studii QTc s placebem a aktivní kontrolou, která zahrnovala 46 zdravých subjektů, nebyly po podání tigecyklinu v jednorázové intravenózní dáv ce

50 mg nebo 200 mg zjištěny žádné významné úč inky na interval QTc.

Pediatrická populace

V otev řené studii se stoupající opakovanou dávkou (0,75 mg/kg; 1 mg/kg nebo 1,25 mg/kg) byl tigecyklin podáván 39 dě tem ve v ěku 8 až 11 let s cIAI nebo cSSTI. Všichni pacienti dostávali tigecyklin intravenózně po dobu nejméně 3 dn í a maximálně 14 po sob ě následujících dní s tím, že

4. den nebo po 4. dni mohli být převedeni na perorální antibiotikum.

Klinická odpověď na léčbu byla hodnocena mezi 10. a 21. dnem po podání poslední dávky léč by.

Souhrn výsledků klinické odpovědi na léč bu u populace mITT (modified intent-to-treat) je uveden v následující tabulce.

Na výše uvedené údaje o úč innosti je t řeba nahlížet s opatrností, neboť v této studii bylo povoleno soub ěžné podávání dalších antibiotik. Kromě toho je t řeba vzít v úvahu také malý poč et pacient ů .

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Tigecyklin je podáván intravenózně , a má tedy 100% biologickou dostupnost.

Distribuce

Vazba tigecyklinu na plazmatické proteiny in vitro se pohybuje v rozmezí přibližně od 71 % do 89 % v koncentracích pozorovaných v klinických studiích (0,1 až 1,0 mikrogramů / ml). Farmakokinetické studie u zvíř at a u č lov ěka prokázaly, že se tigecyklin snadno distribuuje do tkání.

U laboratorních potkanů , kte ří dostávali jednorázovou dávku nebo opakované dávky 14C- značeného tigecyklinu, byla radioaktivita dob ře distribuována do většiny tkání, př i čemž nejvyšší celková expozice byla pozorována v kostní dřeni, slinných žlázách, štítné žláze, slezině a ledvinách. U č lov ě ka byl distribu ční objem tigecyklinu v ustáleném st avu pr ů m ě rn ě 500 až 700 l (7 až 9 l/kg), což ukazuje, že tigecyklin je rozsáhle distribuován mimo plazmatický objem a koncentruje se ve tkáních.

Nejsou k dispozici žádné údaje o tom, zda tigecyklin může u č lov ě ka prostoupit hematoencefalickou bariérou.

V klinických farmakologických studiích, které používaly terapeutické dávkovací schéma 100 mg následovaných podáváním 50 mg po 12 hodinách, byla C tigecyklinu v ustáleném stavu 866 ± 233 max ng/ml pro infuze trvající 30 minut a 634 ± 97 ng/ml pro infuze trvající 60 minut. AUC v ustáleném

0-12 h stavu byla 2 349 ± 850 ng•h/ml.

Biotransformace

Odhaduje se, že prů m ě rn ě je p řed exkrecí metabolizováno méně než 20 % tigecyklinu. U zdravých dobrovolníků mužského pohlaví po podání 14C- značeného tigecyklinu byl nezm ě n ěný tigecyklin primárním 14C- zna čeným materiálem získaným z mo č i a stolice, ale byly také přítomny glukuronid,

N - acetylovaný metabolit a epimer tigecyklinu.

Studie in vitro na mikrozomech lidských jater ukazují, že tigecyklin neinhibuje kompetitivní inhibicí metabolismus zprost ředkovaný kteroukoli z následujících šesti izoforem cytochromu P450 (CYP):

1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Také se neukázalo, že by byl tigecyklin př i inhibici CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A závislý na NADPH, což svě d čí o absenci mechanismu inhibice t ě chto

CYP enzym ů .

Eliminace

Výtěžek celkové radioaktivity ze stolice a mo či po podání 14C- značeného tigecyklinu ukazuje, že 59 % dávky je vylučováno biliární/fekální exkrecí a 33 % je vylučováno v moči. Souhrnem, primární cestou eliminace tigecyklinu je biliární exkrece nezmě n ěného tigecyklinu. Glukuronidace a renální exkrece nezm ě n ěného tigecyklinu jsou sekundárními cestami.

Celková clearance tigecyklinu je 24 l/h po intravenózní infuzi. Renální clearance je přibližně 13 % celkové clearance. Tigecyklin vykazuje polyexponenciální eliminaci ze séra s prů m ěrným terminálním elimina čním poločasem po opakovaných dávkách 42 hod in, a čkoli existuje vysoká interindividuální variabilita.

Výsledky studií in vitro , ve kterých byly použity Caco -2 bu ňky, ukazují, že tigecyklin neinhibuje eflux digoxinu, a nazna čují tak, že tigecyklin není inhibitorem P - gp. Tato informace pocházející z výsledků studií in vitro je v souladu s nedostate čným účinkem tigecyklinu na clearance digoxinu zjištěným ve studii interakce léč iv in vivo popsané výše (viz bod 4.5).

Na základě výsledku studie in vitro , ve které byla použita buněčná linie s nadprodukcí P -gp, je tigecyklin substrátem P - gp. Potenciální vliv P -gp transportu na biologickou dostupnost tigecyklinu in vivo není znám. Současné podání inhibitorů P-gp (nap ř . ketokonazol nebo cyklosporin) nebo induktor ů P-gp (nap ř . rifampicin) m ůže ovlivnit farmakokinetiku tigecyklinu.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

U pacient ů s lehkou poruchou funkce jater nebyla zm ě n ěna farmakokinetická dispozice po jednorázové dávce tigecyklinu. Ale u pacientů se st ř edn ě t ěžkou nebo těžkou poruchou funkce jater

(stadia Child- Pugh B a C) byla systémová clearance tigecyklinu snížena o 25 % , resp. 55 % a polo č as tigecyklinu byl prodloužen o 23 % , resp. 43 % (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

U pacient ů s poruchou funkce ledvin nebyla zm ě n ěna farmakokinetická dispozice po jednorázové dávce tigecyklinu (clearance kreatininu < 30 ml/min, n = 6). U t ěžké poruchy funkce ledvin byla AUC o 30 % vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2).

Starší pacienti

Mezi zdravými staršími osobami a mladšími osobami nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly ve farmakokinetice (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetika tigecyklinu byla hodnocena ve dvou studiích. Do první studie byly zař azeny d ě ti a dospívající ve v ě ku 8 –16 let (n = 24), kterým byly podány jednorázové dávky tigecyklinu

(0,5 mg/kg; 1 mg/kg nebo 2 mg/kg až do maximální dávky 50 mg, 100 mg a 150 mg) intravenózní aplikací po dobu 30 minut. Druhá studie byla provedena u dětí ve vě ku 8 –11 let, kterým byly podány vícenásobné dávky tigecyklinu (0,75 mg/kg; 1 mg/kg nebo 1,25 mg/kg až do maximální dávky 50 mg) v intervalu každých 12 hodin intravenózní aplikací po dobu 30 minut. V těchto studiích nebyla podána vyšší úvodní dávka. Farmakokinetické parametry jsou shrnuty v následující tabulce.

Cílová AUC u dosp ělých č inila po doporu čené iniciální dávce 100 mg a udržovací dávce 50 mg

0-12 h každých 12 hodin přibližně 2 500 ng•h/ml.

Popula ční farmakokinetická analýza obou studií urč ila t ě lesnou hmotnost jako kovarianci clearance tigecyklinu u d ětí ve v ěku 8 let a starších. Dávkovací režim 1,2 mg/kg tigecyklinu každých 12 hodin

(až do maximální dávky 50 mg každých 12 hodin) u dětí ve věku 8 až < 12 let a 50 mg každých

12 hodin u dospívajících ve věku 12 až < 18 let by pravdě podobn ě vedl k expozicím srovnatelným s expozicemi pozorovanými u dospělých léčených ve schváleném dávkovacím režimu .

U n ě kolika d ětí a dospívajících byly v t ěchto studiích pozorovány vyšší hodnoty C než u dospělých max pacient ů . Proto je t ř eba v ěnovat pozornost rychlosti podání infuze tigecyklinu u dětí a dospívajících.

Pohlaví

Mezi muži a ženami neexistovaly žádné klinicky významné rozdíly v clearance tigecyklinu. Odhaduje se, že AUC je u žen o 20 % vyšší než u mužů .

Rasa

Nebyly nalezeny žádné rozdíly v clearance tigecyklinu v závislosti na rase.

T ělesná hmotnost

Clearance, clearance normalizovaná podle hmotnosti a AUC nebyly znatelně odlišné mezi pacienty s r ů znou t ělesnou hmotností, vč etn ě pacient ů s tělesnou hmotnost í ≥ 125 kg. U pacientů s tělesnou hmotností ≥ 125 kg byla AUC o 24 % nižší. Pro pacienty o tělesné hmotnosti 140 kg a vyšší nejsou dostupné žádné údaje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u laboratorních potkanů a ps ů byla pozorována lymfoidní deplece/atrofie lymfatických uzlin, sleziny a thymu, snížené poč ty erytrocyt ů , retikulocyt ů , leukocyt ů a trombocyt ů ve spojení s hypocelularitou kostní dř en ě a byly pozorovány nežádoucí renální a gastrointestinální úč inky p ři podávání tigecyklinu při expozicích 8 a 10násobkům denní dávky pro č lov ěka na základě AUC u laboratorních potkanů , resp. ps ů. Bylo prokázáno, že tyto změ ny jsou po dvo u týdnech podávání reverzibilní.

U laboratorních potkanů bylo pozorováno zabarvení kostí, které po dvou týdnech podávání nebylo reverzibilní.

Výsledky studií na zvířatech ukazují, že tigecyklin prostupuje placentou a je nalézán ve fetálních tkáních. Ve studiích reprodukční toxicity byla při podávání tigecyklinu pozorována snížená hmotnost plod ů u laboratorních potkanů a králíků (sdružená s opožděním osifikace). U laboratorních potkanů nebo králíků nebyl tigecyklin teratogenní. Tigecyklin neměl vliv na páření nebo fertilitu u potkanů p ř i expozicích odpovídajících až 4,7násobku denní dávky u č lov ěka stanovené na základě AUC. U samic potkan ů nebyly zjištěny žádné s lékem související úč inky na vaje čníky nebo na reprodukční cykly př i expozicích odpovídajících až 4,7násobku denní dávky pro č lov ěka stanovené na základě AUC.

Výsledky ze studií na zvířatech s podáváním 14C- značeného tigecyklinu ukazují, že tigecyklin je

snadno vylu čován do mlék a laktujících samic laboratorního potkana. Shodně s omezenou perorální biologickou dostupností tigecyklinu existuje malá nebo žádná systémová expozice tigecyklinu u kojených mláď at v d ů sledku expozice prost řednictvím mateřského mléka.

Celoživotní studie na zvířatech pro vyhodnocení kancerogenního potenciálu tigecyklinu nebyly provedeny, ale krátkodobé studie genotoxicity tigecyklinu byly negativní.

Ve studiích na zvířatech bylo intravenózní podávání bolusu tigecyklinu sdruženo s histaminovou reakcí. Tyto účinky byly pozorovány př i expozici 14 násobku a 3násobku denní dávky pro č lov ě ka na základě AUC u laboratorních potkanů , resp. ps ů .

Po podávání tigecyklinu nebyl u laboratorních potkanů pozorován žádný dů kaz fotosenzitivity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Arginin

Kyselina chlorovodíková

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Následující léčivé látky nemají být podávány souč asn ě stejnou rozdvojkou s tigecyklinem: amfotericin

B, lipidový komplex amfotericinu B, diazepam, esomeprazol, omeprazol a intravenózní roztoky, které by mohly vést ke zvýšení pH nad 7.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky kromě t ěch, které jsou uvedeny v bod ě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Chemická a fyzikální stabilita po naředění před použitím byla pro přípravek Ti gecycline Olikla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C , pokud byl k přípravě infuzního roztoku použit

0,9% injekční roztok chloridu sodného nebo 5% roztok glukózy , a pokud byl rekonstituovan ý roztok okamžitě přenesen do infuzního vaku.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.

Není -li použit okamžitě, dob a a podmínky uchovávání přípravku po otevření, rekonstituci a naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při teplotě

2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek .

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25  C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bod ě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injek ční lahvičky z bezbarvého skla třídy I o objemu 5 ml opatřené šedou zátkou z brom butylové pryže , hliníkovým uzávě rem a oranžovým plastovým odtrhovacím víčkem . P řípravek Tigecycline

Olikla je distribuován v krabičce s tvarovanou fólií po jedné injekční lahvič ce nebo po deseti lahvičkách .

Na trhu nemusej í být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Prášek se rekonstituuje přidáním 5,3 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml

(0,9%) nebo injekčního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%), aby se dosáhlo koncentrace tigecyklinu 10 mg/ml.

Injek ční lahvič kou se jemn ě krouží, dokud se léčivý přípravek nerozpustí. Potom se z injekční lahvi čky odebere 5 ml rekonstituovaného roztoku a přidá se do infuzního vaku o objemu 100 ml nebo do jiné vhodné infuzní nádoby (např . sklen ěné láhve).

Pro podávání dávky 100 mg rekonstituujte dvě injek ční lahvič ky do infuzního vaku o objemu 100 ml nebo do jiné vhodné infuzní nádoby (např . sklen ěné láhve).

Poznámka : Injek ční lahvič ka obsahuje p ř ebytek 6 %. P ět ml rekonstituovaného roztoku je tedy ekvivalentem 50 mg léčivé látky. Rekonstituovaný roztok má být žlutý až oranžový; pokud tomu tak není, má být roztok zlikvidován. Parenterální přípravky mají být př ed podáním vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují pevné částic e a nezm ě nily barvu (nap ř . na zelenou nebo č ernou).

Tigecyklin se podává intravenózně jednoúčelovou linkou nebo rozdvojkou. Jestliže je používána stejná intravenózní linka pro infuze několika léčivých látek následující ch po sobě, má být linka př ed a po infuzi tigecyklinu propláchnuta buď injek čním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml

(0,9%), nebo injek čním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%). Infuze má být aplikována s použitím infuzního roztoku kompatibilního s tigecyklinem a s kterýmkoli dalším léčivým p řípravkem (léčivými přípravky) touto spole č nou linkou (viz bod 6.2).

Tento p řípravek je určen pouze pro jednorázové použití; veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Kompatibilní intravenózní roztoky zahrnují: injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml

(0,9%) a injek ční roztok glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%) .

P ři podávání rozdvojkou byla kompatibilita tigecyklinu nař ed ěného v 0,9% injekčním roztoku chloridu sodného prokázána s následujícími léčivými p řípravky nebo ř edidly: amikacin, dobutamin, dopamin-hydrochlorid, gentamicin, haloperidol, lidokain-hydrochlorid, metoklopramid, morfin, norepinefrin, piperacilin/tazobaktam (s EDTA), chlorid draselný, propofol, ranitidin -hydrochlorid, theofylin a tobramycin.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Olikla s.r.o., Náměstí Smiřických 42, 281 63 Kostelec nad Černými lesy, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSL A

15/347/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 12. 2019

Datum posledního prodloužení registrace: 14. 1. 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 1. 2025