Tobramycin

SPC215852

Sp. zn. sukls159242/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tobramycin VIOSER 1 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 1 mg tobramycinu.

Jedna lahvička s aplikovatelným objemem 80 ml obsahuje 80 mg tobramycinu.

Pomocná látka se známým účinkem:

100 ml infuzního roztoku o bsahuje 15,49 mmol (354,2 mg) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok

Roztok je čirý a bezbarvý s pH 3,0 – 6,5 a osmolalitou 280 – 320 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Tobramycin VIOSER je indikován k léčbě závažných infekcí způsobených patogeny citlivými na tobramycin (viz také bod 5.1) u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od

1 týdne.

Hlavními indikacemi pro aminoglykosidy jsou infekce způsobené patogeny rezistentními k jiným, méně toxickým lékům, závažné infekce způsobené gramnegativními patogeny, nozokomiální infekce a infekce u imunokompromitovaných a pacientů s neutropenií .

Za těchto podmínek lze Tobramycin VIOSER použít k léčbě :

• k omplikované infekce močových cest ,

• n ozokomiální pneumonie (vzhledem k tomu, u ambulantních pacientů je pneumonie většinou způsoben a pneumokoky, není v těchto případech tobramycin lékem první volby),

• i nfekce dolních cest dýchacích, včetně nozokomiálních i nfekcí ,

• i ntraabdominální infekce ,

• endokarditidy,

• meningitidy způsobené gramnegativními patogeny ,

• osteomyelitidy a purulentní artritidy,

• bakteriemie související s výše uvedený mi infekcemi nebo při podezření na ni.

Při použití přípravku Tobramycin VIOSER je třeba dodržovat obvyklé a obecně přijímané pokyny pro vhodné použití antibiotik.

Poučení

Ve smyslu kalkulované chemoterapie se kombinovaná léčba nasazuje primárně s betalaktamovým nebo jiným antibiotikem účinným proti anaerobním bakteriím v případě život ohrožujících infekcí způsobených původně neznámým patogenem, v případě smíšených anaerobn ích/aerobních infekcí, u bakteriální endokarditidy, systémových pseudomonádových infekcí a u imunokompromitovaných pacientů převážně s neutropenií. Obě antibiotika mohou být podávána v doporučených dávkách v závislosti na závažnosti infekce a stavu pacient a.

Funkce ledvin má být pečlivě monitorována, zejména pokud jsou antibiotika podávána ve vyšších dávkách. Jakmile jsou k dispozici výsledky kultivačních testů a rezistence, antibiotická léčba má být odpovídajícím způsobem upravena.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tobramycin VIOSER se podává intravenózní infuzí. Obvyklá doba intravenózní infuze je 30 minut, ale lze ji prodloužit až na 60 minut (viz také bod 5.2).

Dávkování

Dospělí a dospívající (12 – 17 let)

Závažné infekce:

3 mg tobramycinu/kg tělesné hmotnosti (TH) denně v jedné dávce nebo ve 3 dílčích dávkách po 1 mg tobramycinu/kg TH každých 8 hodin.

Život ohrožující infekce:

Až 5 mg tobramycinu/kg TH/den v jedné dávce nebo ve 3 dílčích dávkách po 1,66 mg tobramycinu/kg TH každých 8 hodin (v některých případech také každých 6 hodin). Tato dávka má být snížena, jakmile je to klinicky indikováno.

Denní objemy infuze u dospělých a dospívajících (12 – 17 let) s normální funkcí ledvin

Tobramycin VIOSER:

Děti (starší než 1 týd en)

Děti dostávají 6 až 7,5 mg tobramycinu/kg tělesné hmotnosti/den v jedné dávce nebo

2 až 2,5 mg každých 8 hodin nebo, ojediněle , 1,5 až 1,9 mg každých 6 hodin.

Podávání jednou denně

Konvenční dávkovací režim tobramycinu je rozdělen do několika denních dávek, např.

po 8 hodinách. Naproti tomu se však v experimentálních a klinických studiích ukázalo, že jediná denní dávka je výhodná z hlediska účinnosti a bezpečnosti. Post ntibiotický účinek tobramycinu je dlouhodobý. Podle nedávných studií in vitro a in vivo se při průniku aminoglykosidů do kůry ledvin objevuje saturační efekt. Proto se při vysokých maximálních sérových hladinách (po jednorázové dávce) ukládá v ledvinách méně aminoglykosidu než při běžném opakovaném podávání. Dokonce i při kombinaci např.

s normální dávkou beta - laktamového antibiotika lze celou denní dávku podat najednou

(viz bod 5.2).

Tobramycin VIOSER se proto doporučuje podávat jednou denně, s výjimkou pacientů s imunosupresí (tj. neutropenií), těžkou poruchou funkce ledvin, ascitem, těžkými popáleninami (více než 20 % kůže) a těhotných žen.

Porucha funkce ledvin

Po úvodní dávce 1 mg tobramycinu/kg těl. hmotnosti musí být dávka upravena buď snížením dáv ky podávané po osmi hodinách (režim 1, viz tabulka dále), nebo jejím zachováním, ale prodloužením intervalu (režim 2, viz tabulka dále).

Nelze-li hladiny tobramycinu v séru stanovit, má být úprava dávky provedena podle hladiny sérového kreatininu nebo jeho clearance, protože je mezi těmito parametry a poločasem tobramycinu úzká korelace.

U pacientů s poruchou funkce ledvin je udržovací dávka stanovena takto:

Udržovací dávka po úvodní dávce 1 mg/kg (*) v závislosti na funkci ledvin a tělesné hmotnosti (TH):

(*) U život ohrožujících infekcí může být počáteční dávka až 50 % dávky doporučené při normální funkci ledvin. Po zlepšení stavu pacienta má být dávka snížena na normální hodnotu.

(**) K výpočtu clearance kreatininu je nezbytná stabilní funkce ledvin, tj. stabilní hladina močoviny v krvi.

Alternativně lze také vypočítat sníženou jednorázovou dávku s pevným intervalem

8 hodin (u pacientů se stabilní a známou hodnotou kreatininu v séru) vydělením normální doporučené dávky specifickou hladinou kreatininu (mg/100 ml) pacienta. K výpočtu interv alu podávání v hodinách obvykle stačí vynásobit hladinu kreatininu v séru pacienta

(mg/100 ml) šesti.

Pokud je přítomna porucha funkce ledvin u pacientů léčených dlouhodobě a vysokými dávkami, m alých dětí nebo pacientů s dalšími rizikovými faktory toxických reakcí, dávka má být zkontrolována změřením sérové hladiny tobramycinu a v případě potřeby upravena.

Maximální sérová koncentrace měřená 30 minut po ukončení infuze má být při (podávání v několika dílčích dávkách) mezi 4 a 10 μg/ml, minimální hladina těsně před podáním další dávky má být nižší než 2 μg/ml, aby se předešlo toxickým nežádoucím účinkům.

Hemodialýza

Po každé dialýze má být dávka individuálně upravena na základě sérových hladin tobramycinu. Obvykle se doporučuje jednorázová dávka ve výši 50 % počáteční dávky po každé dialýze.

Starší pacienti

U starších pacientů bude možná k udržení terapeutických koncentrací v plazmě zapotřebí nižších udržovacích dávek než u mladších dospělých.

Dávkování u obézních pacientů

Při výpočtu dávky je třeba odhadnout, jaká by byla normální tělesná hmotnost pacienta a nav ýšit ji o 40 % nadváhy. Tento součet se pak použije jako základ pro výpočet dávky v mg/kg.

Doba podávání

Intravenózní infuze

Obvyklá délka léčby je 7– 10 dní. U přetrvávajících nebo komplikovaných infekcí může být zapotřebí dlouhodobá léčba. Doporučuje se sledovat renální, sluchové a vestibulární funkce pacientů – při podávání déle než 10 dnů stoupá riziko nefro - a neurotoxicity.

Způsob podání

II ntravenózní infuze

Infuze nemá být podávána společně s jinými léčivy. Aby se zabránilo vysokým maximálním koncentracím, doporučuje se ji podávat 30-60 minut.

Dávka a velikost lahvičky závisí na tělesné hmotnosti pacienta. Podávaný objem nesmí překročit stanovenou dávku. Musí být naprosto jisté, že pacientovi bude podáno správné množství. Aby se zabránilo předávkování, má být vypočtená dávka před podáním odebrána z injekční lahvičky. Alternativně lze nepotřebný objem před podáním vypočtené dávky z lahvičky odstranit.

4.3. Kontraindikace

• Hypersensitivita na léčivou látku nebo jiné aminoglykosidy nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě 6.1

• Myasthenia gravis

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné informace

Vzhledem k nefrotoxickému a ototoxickému potenciálu aminoglykosidů mají pacienti během léčby zůstat pod přísným klinickým dohledem. U pacientů se stávajícím poškozením vestibulokochleárního nervu (tj. percepční nedoslýchavostí) má být tobramycin podáván pouze při život ohrožujících infekcích. Pokud je to možné, mají být prováděna pravideln á audiometrická vyšetření, a to zejména u vysoce rizikových pacientů. Porucha vestibulokochleárníhonervu se může vyvinout u pacientů se stávající renální insuficiencí a při delší m podávání nebo vyšších dávkách, než je doporučeno.

Proto je třeba monitorovat funkci ledvin a vestibulokochleárníhonervu u pacientů se stávající (nebo suspektní) renální insuficiencí, případně pokud se během léčby známky takové insuficience objeví.

Mezi další projevy neurotoxicity může patřit necitlivost, brnění kůže, svalové záškuby a křeče.

Porucha funkce ledvin

Sérové koncentrace tobramycinu mají být monitorovány, kdykoli je to možné, a to zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin. Minimální sérové koncentrace vyšší než

2 μg/ml mohou signalizovat kumulaci ve tkáních a je třeba se jim vyhnout buď snížením dávky, nebo prodloužením intervalu mezi nimi. Maximální sérové koncentrace vyšší než

12 μg/ml při dlouhodobém a opakovaném podávání mohou vyvolat známky toxicity a je třeba jim předejít (viz bod 4.2).

Vyšších maximálních hodnot lze dosáhnout podáváním jednou denně (viz body 4.2 a

5.2). Minimální hladiny nem ají při podávání jednou denně překročit 1 μg/ml.

Sérové koncentrace tobramycinu mají být monitorovány pouze venepunkcí, nikoli odběrem krve z prstu. Kontaminace kůže prstů tobramycinem může vést k falešnému měření zvýšených sérových koncentrací léčivé látky. Této kontaminaci nelze zcela zabránit ani mytím rukou před odběrem.

Je třeba vyšetřit moč k vyloučení zvýšené exkrece bílkovin, buněk a močových válců.

Mají být pravidelně měřeny sérové hladiny kreatininu a clearance kreatininu. Je třeba monitorovat sérové hladiny vápníku, hořčíku, sodíku a draslíku. V ojedinělých případech byl hlášen pseudo - Bartterův syndrom.

Ototoxicita

Riziko toxických účinků se zvyšuje u pacientů s poruchou funkce ledvin, u starších a dehydratovaných pacientů a u pacientů léčených vysoký mi dávk ami nebo při dlouhodobé léčbě a opakovaných terapiích. Opatrnost se doporučuje u pacientů s poruchami kochleárního a vestibulárního aparátu. Pokud je to možné, je třeba se vyhnout současnému podávání vysoce účinných diuretik, ototoxických či nefrotoxických látek

(viz bod 4.5). Pokud s e objeví známky nefrotoxicity nebo ototoxicity, je nutno upravit dávku nebo léčbu přerušit.

Pacienti s mutacemi mitochondriální DNA, zejména se substitucí adenosinu guanidinem na pozici 1555 v genu 12S rRNA, mohou být vystaveni vyššímu riziku ototoxicity i přes sérové hladiny aminoglykosidů v doporučeném rozmezí. V případě hluchoty indukované aminoglykosidy v rodinné anamnéze nebo známých mutací v 12S rRNA u mitochondriální DNA může být zapotřebí zvážit alternativní léčbu.

Neuromuskulární blokáda

Při pokusech na zvířatech byl hlášen vznik neuromuskulární blokády a respirační paralýzy po dávkách několikanásobně převyšujících terapeutickou dávku. Výskyt takových reakcí u lidí nelze vyloučit, a to zejména v případě současného podávání myorelaxancií, a nestetik nebo masivních transfuzí nesrážlivé krve ošetřené citrátem.

Neuromuskulární blokádu lze zvrátit injekcí solí vápníku. Vzhledem k neuromuskulárnímu blokujícímu účink u mají být aminoglykosidy u pacientů s neuromuskulárními poruchami (např. Parkinsonovou chorobou) používány s opatrností.

Gastrointestinální poruchy

U tobramycinu byl hlášen v ýskyt průjmu a pseudomembranózní kolitidy. Tyto diagnózy je třeba vzít v úvahu, pokud se u pacienta během léčby nebo do dvou měsíců po ní objeví průjem. Pokud se během léčby vyskytne průjem těžký nebo krvavý, je třeba tobramycin vysadit a zahájit odpovídající léčbu. Nelze podávat antiperistaltika.

Pacienti s popáleninami

Farmakokinetika aminoglykosidů může být u pacientů s těžkými popáleninami změněna

(dojde ke snížení sérové hladiny). Proto je důležité sérovou koncentraci látky sledovat.

Pacienti léčení aminoglykosidy

Pacienti léčení aminoglykosidy musí pít dostatek tekutin.

Aminoglykosidy aplikované lokálně nebo formou výplachu mohou být ve významném množství z tělesných povrchů absorbovány a způsobit neurotoxicitu nebo nefrotoxicitu.

Tento jev nutno vzít v úvahu při výpočtu celkové dávky v případě současného systémového podání.

Jsou možné zkřížené alergie a zkřížená rezistence s jinými aminoglykosidy.

Pediatrická populace

Tobramycin má být používán s opatrností u předčasně narozených a novorozenců s ohledem na nezralost ledvin. Ta vede k prodloužení poločasu léčivé látky v séru.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 590,1 mg sodíku v 166,6 ml, což odpovídá 29,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tobramycin a myorelaxancia (včetně botulotoxinu), ether či citrát v krvi (viz bod 4.4)

Neuromuskulární blokující účinky aminoglykosidů jsou silnější při podání etheru, myorelaxancií nebo velkého množství krve ošetřené citrátem. Neuromuskulární blokádu způsobenou aminoglykosidy lze zvrátit injekcí solí vápníku.

Anestezie s kombinací tobramycin/methoxyfluran

Aminoglykosidy mohou zvýšit nefrotoxické účinky methoxyfluranu. Při současném použití může dojít k těžké nefropatii. Před chirurgickým výkon em je třeba informovat anesteziologa o aplikaci aminoglykosidů.

Tobramycin a jiné potenciálně nefrotoxické nebo ototoxické léky (viz bod 4.4)

Vzhledem ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků je třeba věnovat zvláštní pozornost pacientům, kteří jsou současně nebo následně léčeni potenciálně oto - nebo nefrotoxickými léky, jako je amfotericin B, kolistin, cyklosporin, takrolimus, cisplatina, vankomy cin, polymyxin B, aminoglykosidy, cefalotin nebo kličková diuretika (kyselina etakrynová a furosemid).

V případě léčivých přípravků obsahujících cisplatinu je třeba ve 3 až 4 týdnech po jejich podání počítat s možným zesílením nefrotoxických účinků tobramycinu.

Tobramycin a jiná antibiotika

Kombinovaná terapie vhodnými antibiotiky (například beta - laktamovými) může mít synergické účinky. Tobramycin a beta - laktamová antibiotika mohou vzájemně chemicky reagovat za vzniku neaktivních amidů. Proto nemají být podávány stejnou infuzní linkou. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin může být tobramycin beta - laktamovými antibiotiky inaktivován. Tato inaktivace není pozorována, pokud mají pacienti normální funkci ledvin a obě antibiotika jsou podávána různými cestami.

Tobramycin a diuretika

Intravenózně podávaná diuretika mohou měnit sérové a tkáňové hladiny aminoglykosidů , a tak zvyšovat jejich toxicitu. Některá diuretika mohou být navíc sama ototoxická a současné po užívání tak může zvýšit riziko těchto nežádoucích účinků.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Tobramycin prochází placentou. Adekvátní data o podávání tobramycinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují teratogenní účinek tobramycinu (viz bod 5.3). Aminoglykosidy však mohou způsobit poškození plodu

(např. vrozenou hluchotu nebo nefrotoxicitu), pokud jsou podávány těhotný m ženám ve vysokých systémových koncentracích. Vzhledem k možnému riziku pro plod nemá být tobramycin během těhotenství podáván, pokud přínos pro matku nepřeváží riziko pro plod. V případě expozice během těhotenství je vhodné zkontrolovat sluch a funkc i ledvin novorozence.

Kojení

Vylučování do mateřského mléka je nízké. Vzhledem k potenciální ototoxicitě a nefrotoxicitě tobramycinu pro kojen é dítě však je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo vysadit tobramycin. Tobramycin může poškodit střevní flóru dítěte. Pokud se u kojeného dítěte objeví zažívací potíže (střevní kandidóza, průjem), je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo vysadit tobra mycin.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici žádné studie o účincích na řízení a obsluhu strojů. V případě ambulantního použití doporučujeme zvýšenou opatrnost při řízení dopravních prostředků a obsluze strojů vzhledem k nežádoucím účinkům , jako jsou závratě.

4.8. Nežádoucí účinky

Tobramycin vykazuje ototoxické a nefrotoxické účinky. Občas je pozorována porucha funkce ledvin, která obvykle vymizí po jeho vysazení. Riziko toxických účinků se zvyšuje při renální insuficienci, po užívání jiných ototoxických nebo nefrotoxických látek, dlouhodobé či opakované léčbě nebo při překročení doporučené dávky. Zdá se, že riziko ototoxicity se zvyšuje s věkem a dehydratací.

Nežádoucí účinky, u nichž je přinejmenším možná souvislost s léčbou, jsou uvedeny dále s rozdělením podle orgánových systémů a frekvencí .

Frekvence nežádoucích účinků je klasifikována podle těchto kategorií:

v elmi časté: (≥ 1/10) časté: (≥1/100 až <1/10) m éně časté: (≥1/1000 až <1/100) v zácné: (≥1/10 000 až <1/1,000) v elmi vzácné: (< 1/10 000)

Není známo: (z dostupných údajů nelze určit)

1 Mohou se objevit hypersenzitivní reakce různé intenzity, například jako exantém, kopřivka, pruritus a léková horečka, ale i anafylaktický šok, exfoliativní dermatitida, erythema multiforme, toxická epidermální nekrolýza nebo Stevensův - Johnsonův syndrom.

2 Byly pozorovány nežádoucí účinky postihující vestibulární i kochleární větev vestibulokochleárního. Ty se projevují závratěmi nebo pocitem točení , tinitem a poruchou sluchu. Ztráta sluchu je obvykle inreverzibilní a zpočátku se projevuje sníženou percepcí vysokých frekvencí.

3 Porucha funkce ledvin se projevuje postupným nárůstem sérových hladin kreatininu, močoviny a reziduálního dusíku a také oliguri í , cylindruri í a progresivní proteinuri í. Byla pozorována zejména u pacientů s onemocněním ledvin v anamnéze, kteří byli léčeni dlouhodobě nebo neobvykle vysokými dávkami. K poruše funkce ledvin může dojít i u pacientů s jejich normální funkcí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.

Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.

Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky

.

4.9. Předávkování

Tobramycin má úzký terapeutický index. Jeho kumulace (např. v důsledku poruchy funkce ledvin) může vést k poškození ledvin a vestibulokochleárního nervu. Kromě toho může dojít k neuromuskulární blokádě nebo respirační paralýze.

Terapeutická opatření v případech předávkování

Léčbu je nutné ukončit. Specifické antidotum neexistuje. Tobramycin lze odstranit hemodialýzou (při peritoneální dialýze je jeho eliminace pomalejší a nerovnoměrnější).

Terapie u neuromuskulární blokády

V případě neuromuskulární blokády (obvykle způsobené interakcemi, viz bod 4.5) doporučujeme intravenózní podání chloridu vápenatého a v případě potřeby zavedení u mělého dýchání.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémov ou aplikaci , jiné aminoglykosidy

ATC kód: J01GB01

Mechanismus účinku

Tobramycin je aminoglykosidové antibiotikum, produkované bakteriemi Streptomyces tenebrarius . Účinkuje narušením proteosyntézy na ribozomu bakterie, a to prostřednictvím interakce s rRNA s následnou inhibicí translace. Tím dochází k baktericidnímu účinku.

Vztah mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou

Účinnost v zásadě závisí na podílu maximální sérové (C ) a minimální inhibiční max koncentrace (MIC) patogenu.

Mechanismy rezistence

Rezistence na tobramycin je způdobena následujícími mechanismy:

– Enzymatická inaktivace: Nejčastějším mechanismem rezistence je enzymatická modifikace a molekuly aminoglykosidu. Zodpovídají za ni acetyltransferázy, fosfotransferázy nebo nukleotidyltransferázy, kódované většinou v plazmidech.

– Snížená penetrace a aktivní eflux: Tyto mechanismy rezistence se vyskytují především u bakterie Pseudomonas aeruginosa .

– Změna cílové struktury : Další příčinou rezistence jsou modifikace v ribozomech vzniklé buď mutací, nebo tvorbou met h yltransferáz. Mezi tobramycinem a jinými aminoglykosidovými antibiotiky existuje extenzivní zkřížená rezistence.

Hraniční hodnoty

Definice – S: citlivý při standardní expozici; I: citlivý při zvýšené expozici; R:

rezistentní

Tobramycin se testuje pomocí obvyklých řad ředění.

Pro citlivé a rezistentní patogeny byly definovány dále uvedené minimální inhibiční koncentrace:

Aktuální hraniční hodnoty k posouzení citlivosti patogenů ( plat né od června 2023) jsou uvedeny v následující tabulce

Limity EUCAST (Evropské komise pro testování antimikrobiální citlivosti), v. 13.1

1. Informace o tom, jak interpretovat limity v závorkách najdete na adrese https://www.eucast.org/eucastguidancedocuments

• Stanoveno zejména na základě sérové farmakokinetiky

Prevalence získané rezistence jednotlivých druhů se může lišit podle místa a času.

Proto jsou (zejména k adekvátní léčbě těžkých infekcí) nutné místní informace o stavu rezistence. Pokud je účinnost tobramycinu v důsledku lokální rezistence pochybná, je třeba se o terapii poradit s odborníky. Zejména v případě těžkých infekcí nebo selhání léčby je třeba zjistit mikrobiologickou diagnózu, tj. prokázat patogen a jeho citlivost na tobramycin.

Zkratky:

MRSA = meticilin- rezistentní Staphylococcus aureus

MSSA = Staphylococcus aureus citlivý na meticilin

+V jedné nebo více oblastech EU byla pozorována vysoká míra rezistence (> 50 %).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Stejně jako všechna aminoglykosidová antibiotika, ani tobramycin není po perorálním podání absorbován zdravou střevní sliznicí. Po intramuskulárním podání tobramycinu v dávce 1 mg/kg těl. hmotnosti byly po 30 -60 minutách naměřeny průměrné maximální koncentrace tobramycinu 4-6 μg/ml. Srovnatelné sérové koncentrace byly naměřeny po krátké intravenózní infuzi (15 -30 minut). U závažných infekcí gramnegativními bakteriemi, kdy se celková denní dávka podává v několika dílčích dávkách, má být maximální sérové konc entrace mezi 4 a 10 μg/ml a minimální hladina nižší než 2 μg/ml.

Při jediné denní dávce má být minimální hladina nižší než 1 μg/ml.

Distribuce

Po parenterálním podání tobramycin jen v malé míře prochází neporušenou hematoencefalickou bariérou, proto byly ve sklivci, komorové vodě a spojivkách nalezeny pouze jeho nízké koncentrace.

Průměrný distribuční objem tobramycinu 0,22 l/kg odpovídá přibližně objemu extracelulárního prostoru. Nejvyšší koncentrace jsou ve tkáni ledvin.

Selektivní vychytávání a opožděné uvolňování vede k e kumulaci, a to zejména v tubulárních buňkách a v lymfatické tekutině vnitřního ucha.

Nejnižší tkáňové koncentrace jsou naměřeny v CNS. Přestup tobramycinu do mozkomíšního moku je nízký i při zanícení mozkových blan. Jeho koncentrace jsou také nízké ve žluči. V případě zánětlivých proces ů lze po opakovaných dávkách detekovat terapeuticky účinné koncentrace v peritoneální, pleurální a synoviální tekutině.

Tobramycin se neváže na plazmatické bílkoviny.

Tobramycin prochází placentou; koncentrace u plodu mohou dosáhnout 20 % plazmatické koncentrace matky. Do mateřského mléka přechází pouze malé množství aminoglykosidů.

Biotransformace

Tobramycin není v organismu metabolizován.

Eliminace

Tobramycin je vylučován téměř výhradně ledvinami, a to glomerulární filtrací a v nezměněné, mikrobiologicky aktivní formě. Poločas během elimina ční fáze činí 2 až

3 hodiny. Uvolnění z hlubokých kompartmentů, např. z kůry ledvin, následuje po 8 až

12 hodinách. Do 24 hodin se močí vyloučí 93 % dávky tobramycinu.

U dialyzovaných pacientů se při dialýze odstraní 25 až 70 % podané dávky v závislosti na délce a typu dialýzy.

Zvláštní skupiny pacientů

V závislosti na gestačním věku mají předčasně i v termínu narozené děti výrazně větší distribuční objem, který se s věkem zmenšuje. Eliminační poločas činí v průměru

4,6 hodiny u donošených dětí a 8,7 hodiny u novorozenců s podváhou.

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou sérové koncentrace antibiotika obvykle vyšší.

U těchto pacientů musí být dávka odpovídajícím způsobem upravena (viz bod 4.2).

Sérový poločas může být u pacientů s těžkými popáleninami nižší, což vede k nižším než očekávaným sérovým koncentracím.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita

U myší, potkanů a koček byly hodnoty LD po intravenózním podání tobramycinu 53 –

107 mg /kg tělesné hmotnosti , 133 mg/kg tělesné hmotnosti , resp. 50 – 100 mg/kg tělesné hmotnosti.

Chronická toxicita

Ve studiích subchronické a chronické toxicity u potkanů, psů, koček a morčat byly po parenterálním podání tobramycinu pozorovány nefrotoxické příznaky (zvýšení hladiny močoviny v krvi, proteinurie, kortikální – tubulární nekróza, změny na tubulárním epitelu) úměrné dávce. U potkanů byl po vysokých dávkách pozorován mírný pokles hematokritu, obsahu hemoglobinu a počtu erytrocytů.

Kochleární ototoxicita se vyskytla u morčat po dávkách tobramycinu 25 – 150 mg/kg tělesné hmotnosti. Účinek byl úměrný dávce. U jednoho ze psů, kterým bylo intramuskulárně podán tobramycin v dávce 15 mg u/kg tělesné hmotnosti, byla také pozorována ztráta sluchu. U koček se po dávkách tobramycinu 40 mg/kg tělesné hmotnosti objevila svalová a respirační paralýza, po dávce 50 mg/kg pak těžké poškození vestibulárního aparátu.

Mutagenní a tumorigenní potenciál

Adekvátní testy mutagenního účinku tobramycinu nebyly provedeny. Výsledky předchozích testů na mikroorganismech byly negativní. Žádné studie k ověření tumorigenního potenciálu tobramycinu nebyly provedeny.

Reprodukční toxicita

Při podávání vysokých dávek tobramycinu březím samicím morčat v druhé polovině březosti byly zjištěny známky ototoxicity u matek i novorozených mláďat. Studie na jiných živočišných druzích nepřinesly žádný důkaz teratogenity, embryotoxicity nebo postnatálních vývojových poruch způsobených tobramycinem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Voda pro injekci

6.2. Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Aminoglykosidy v žádném případě nelze v infuzním roztoku mísit s beta- laktamovými antibiotiky (například peniciliny, cefalosporiny) – mohlo b y dojít k fyzikálně chemické inaktivaci. Pokud je tobramycin podáván společně s penicilinem nebo cefalosporinem, musí být obě látkypodáván y separátně a v doporučené dávce pro každou látku .

Tobramycin není kompatibilní s heparinem.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky

Přípravek je určen k okamžitému podání po otevření.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Tobramycin VIOSER se dodává v aplikovatelném objemu 80 ml v průhledných lahvičkách z nízkohustotního polyet hylenu (LDPE) o objemu 100 ml. polyeth ylenový m dvouportový m uzávěr em.

Velikost balení: 10 lahviček

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

K jednorázovému použití. Po použití zlikvidujte obal a veškerý nespotřebovaný obsah.

Nepoužitý roztok musí být zlikvidován .

Má být použit pouze čirý roztok bez částic.

Roztok má být podáván za aseptických podmíne k s použitím sterilních nástrojů . Infuzní soupravu je třeba roztokem předem naplnit, aby se do krevního oběhu pacienta nedostal vzduch.

Tobramycin VIOSER je ve formulaci připravené k bezprostřednímu použití. Nemá být před podáním ředěn.

Další informace najdete v bodu 4.2

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

VIOSER S.A. PARENTERAL SOLUTIONS INDUSTRY

9th km National Road Trikala-Larisa

42100 Taxiarches Trikala

Řecko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

15/290/22-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

12.11. 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 11. 2024