Tocieta

SPC230600

Sp. zn. sukls490009/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tocieta 25 mg potahované tablety

Tocieta 50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tocieta 25 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje eltrombopag-olamin v množství odpovídajícím 25 mg eltrombopagu.

Pomocné látky se známým účinkem

Tocieta 25 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 58 mg isomaltu.

Tocieta 50 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 117 mg isomaltu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Tocieta 25 mg potahované tablety

Tmavě růžová, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým „II“ na jedné straně a s průměrem přibližně 8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tocieta je indikován k léčbě dospělých pacientů s primární imunitní trombocytopenií (ITP), kteří jsou refrakterní k jiným způsobům léčby (např. kortikosteroidy, imunoglobuliny) (viz body 4.2 a 5.1).

Přípravek Tocieta je indikován k léčbě pediatrických pacientů ve věku 1 roku a starších s primární imunitní trombocytopenií (ITP) trvající 6 měsíců nebo déle od stanovení diagnózy, kteří jsou refrakterní k jiným způsobům léčby (např. kortikosteroidy, imuno globuliny) (viz body 4.2 a 5.1).

Přípravek Tocieta je indikován k léčbě trombocytopenie u dospělých pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy C (HCV), u nichž je stupeň trombocytopenie hlavním faktorem zabraňujícím zahájení terapie založené na interferonu nebo omezujícím možnost pokračovat v optimální terapii založené na interferonu

(viz body 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba eltrombopagem má být zahájena a vedena lékařem, který má zkušenosti s léčbou hematologických onemocnění nebo s léčbou chronické hepatitidy C a jejích komplikací.

Dávkování

Dávkování eltrombopagu musí být nastaveno individuálně podle počtu trombocytů pacienta. Cílem léčby eltrombopagem nemá být normalizace počtu trombocytů.

Eltrombopag je dostupný jako prášek pro perorální suspenzi pod jinými obchodními názvy. Prášek pro perorální suspenzi může vést k vyšší expozici eltrombopagu než tabletová léková forma (viz bod 5.2). Pokud se přechází mezi tabletou a práškem pro perorální suspenzi, je třeba počet trombocytů monitorovat každý týden po dobu 2 týdnů.

Imunitní (primární) trombocytopenie

Má být použita nejnižší dávka eltrombopagu k dosažení a udržení počtu trombocytů ≥ 50 000/µl. Úpravy dávky závisí na odpovědi počtu trombocytů. Eltrombopag se nesmí užívat k normalizaci počtu trombocytů.

V klinických hodnoceních se většinou počet trombocytů zvýšil během 1 až 2 týdnů od zahájení léčby eltrombopagem a klesl během 1 až 2 týdnů po ukončení léčby.

Dospělí pacienti a pediatrická populace ve věku od 6 do 17 let

Doporučená zahajovací dávka eltrombopagu je 50 mg jednou denně. U pacientů s východoasijským a jihovýchodoasijským původem by léčba eltrombopagem měla být zahájena redukovanou dávkou 25 mg jednou denně (viz bod 5.2).

Pediatrická populace ve věku od 1 roku do 5 let

Doporučená zahajovací dávka eltrombopagu je 25 mg jednou denně.

Monitorování a úprava dávky

Po zahájení léčby eltrombopagem se musí dávky postupně upravit do dosažení a udržení počtu trombocytů

≥ 50 000/µl, který je nutný ke snížení rizika krvácení. Dávka 75 mg denně se nesmí překročit.

V průběhu léčby eltrombopagem doporučujeme pravidelné sledování hematologických parametrů a jaterních testů a upravovat dávkovací režim eltrombopagu v závislosti na počtu trombocytů podle tabulky 1. Během léčby eltrombopagem se stanovuje krevní obraz (KO), včetně počtu trombocytů a pr ovedení nátěrů periferní krve, v týdenním intervalu až do dosažení stabilního počtu trombocytů (≥ 50 000/µl po dobu nejméně

4 týdnů). Poté se krevní obraz včetně počtu trombocytů a nátěrů periferní krve monitoruje měsíčně.

Tabulka 1 Úpravy dávky eltrombopagu u pacientů s ITP

• U pacientů užívajících 25 mg eltrombopagu obden zvyšte dávku na 25 mg jednou denně.

♦ U pacientů užívajících 25 mg eltrombopagu jednou denně zvažte užívání 12,5 mg jednou denně nebo alternativně 25 mg obden.

Eltrombopag může být podáván spolu s jinou léčbou ITP. Dávkovací režim souběžné léčby ITP má být upraven odpovídajícím způsobem tak, aby se předešlo nadměrnému zvýšení počtu trombocytů v průběhu léčby eltrombopagem.

Jakákoliv změna dávkování se na počtu trombocytů u pacienta projeví minimálně za 2 týdny, proto je nezbytné před zvažováním další úpravy dávky vyčkat tuto dobu.

Standardní úprava dávky eltrombopagu , ať už jde o její zvýšení nebo snížení, má být 25 mg jednou denně.

Přerušení léčby

Pokud počet trombocytů nestoupne k hladinám dostatečným k zabránění klinicky závažného krvácení v průběhu 4 týdnů léčby eltrombopagem v dávce 75 mg jednou denně, měla by být léčba eltrombopagem přerušena.

Pacienti musí být pravidelně klinicky sledováni a o pokračování léčby má být rozhodnuto pouze po individuálním zhodnocení léčby ošetřujícím lékařem. U pacientů bez splenektomie je možné nadále zvažovat i tuto léčebnou možnost. Je možné, že se po přerušení léčby znovu objeví trombocytopenie (viz bod 4.4).

Trombocytopenie spojená s chronickou hepatitidou C (HCV)

Pokud je eltrombopag podáván v kombinaci s antivirotiky, je zapotřebí vyhledat odpovídající informace o bezpečnosti nebo kontraindikacích v souhrnech údajů o přípravku (SmPC) příslušných souběžně podávaných léčivých přípravků.

V klinických hodnoceních se většinou začal počet trombocytů zvyšovat během 1 týdne od zahájení léčby eltrombopagem. Cílem léčby eltrombopagem má být dosažení nejnižšího počtu trombocytů nutného pro zahájení antivirové terapie v souladu s doporučeními pro klinickou praxi. Během antivirové terapie má být cílem podávání eltrombopagu udržení počtu trombocytů na úrovni potřebné pro prevenci rizika krvácivých komplikací, obvykle přibližně 50 000 – 75 000/µl. Je zapotřebí se vyvarovat počtu trombocytů > 75 000/µl.

M á být použita nejnižší dávka eltrombopagu, která umožňuje dosažení uvedených cílových hodnot. Úpravy dávky závisí na odpovědi v počtu trombocytů.

Úvodní dávkovací režim

Podávání eltrombopagu má být zahájeno dávkou 25 mg jednou denně. Úprava dávky není nutná u pacientů s HCV východo- a jihovýchodoasijského původu, ani u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Monitorování a úprava dávky

Úprava dávky má být provedena zvýšením o 25 mg každé 2 týdny až do dosažení cílového počtu trombocytů nutného pro zahájení antivirové terapie. Před zahájením antivirové terapie má být počet trombocytů monitorován každý týden. Po zahájení antivirové terapie může počet trombocytů klesnout, dávka eltrombopagu se tedy nemá upravovat ihned (viz tabulka 2).

Během antivirové terapie léčby má být dávka eltrombopagu upravena tak, aby nebylo nutné snižovat dávku peginterferonu kvůli snížení počtu trombocytů, které může pro pacienta znamenat riziko krvácení (viz tabulka 2). Počet trombocytů má být během antivirové terapie monitorován každý týden až do dosažení

stabilního počtu trombocytů, obvykle přibližně 50 000 – 75 000/µl. Poté má být každý měsíc prováděno vyšetření krevního obrazu včetně počtu trombocytů a nátěrů periferní krve. Snížení denní dávky o 25 mg se má zvážit, pokud se počet trombocytů zvýší nad poža dovanou cílovou hodnotu. Na posouzení efektu tohoto kroku a jakékoli následné úpravy dávky je doporučeno počkat 2 týdny.

Dávka 100 mg eltrombopagu jednou denně se nesmí překročit.

Tabulka 2 Úprava dávky eltrombopagu u pacientů s infekcí HCV během antivirové terapie

• U pacientů užívajících 25 mg eltrombopagu jednou denně se má zvážit opětovné zahájení léčby dávkou 25 mg obden.

♦ Při zahájení antivirové terapie může počet trombocytů klesnout, dávka eltrombopagu se tedy nemá snižovat ihned.

Ukončení léčby

Pokud není po 2 týdnech podávání eltrombopagu v dávce 100 mg dosaženo počtu trombocytů nutného pro zahájení antivirové terapie, má být léčba eltrombopagem ukončena.

Pokud dojde k vysazení antivirové terapie, má být léčba eltrombopagem ukončena, pokud není její pokračování zdůvodněno jinak. Při nadměrném zvýšení počtu trombocytů nebo významných abnormalitách v jaterních testech je rovněž nutné léčbu eltrombopagem ukonč it.

Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce ledvin

Žádná úprava dávky není u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná. Pacienti s poruchou funkce ledvin mají eltrombopag užívat pouze s opatrností a za pečlivého sledování, např. stanovováním hladiny sérového kreatininu a/nebo analýzou moče (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Eltrombopag by neměl být podáván pacientům s ITP, kteří mají poruchu funkce jater (Child - Pugh skóre ≥ 5), jestliže nelze předpokládat, že přínos léčby převáží riziko vzniku trombózy portální žíly (viz bod 4.4).

Pokud je podávání eltrombopagu k léčbě ITP u pacientů s poruchou funkce jater pokládáno za nutné, musí lékař započít léčbu úvodní dávkou 25 mg jednou denně. Po zahájení podávání eltrombopagu u pacientů s poruchou funkce jater má být před zvýšením dávky dodržen interval 3 týdnů.

U trombocytopenických pacientů s chronickou HCV a lehkou poruchou funkce jater (Child- Pugh skóre ≤ 6) není potřeba upravovat dávku. U pacientů s chronickou HCV a s poruchou funkce jater má být podávání

eltrombopagu zahájeno v dávce 25 mg jednou denně (viz bod 5.2). Po zahájení podávání eltrombopagu u pacientů s poruchou funkce jater má být před zvýšením dávky dodržen interval 2 týdnů.

Zvýšené riziko nežádoucích příhod, včetně jaterní dekompenzace a tromboembolických příhod (TEE), je u trombocytopenických pacientů s pokročilým chronickým onemocněním jater léčených eltrombopagem při přípravě na invazivní zákrok nebo u pacientů s HCV podstupujících antivirovou terapii (viz body 4.4 a 4.8).

Starší pacienti

O použití eltrombopagu u pacientů s ITP ve věku 65 let a starších jsou k dispozici pouze omezené údaje, s léčbou pacientů s ITP ve věku nad 85 let nejsou žádné klinické zkušenosti. V klinických hodnoceních s eltrombopagem nebyl celkově pozorován žádný význ amný rozdíl v bezpečnosti eltrombopagu mezi pacienty ve věku minimálně 65 let a mladšími pacienty. Další zaznamenané klinické zkušenosti nenaznačují rozdíl v odpovědi mezi staršími a mladšími pacienty, ale nemůže být vyloučena vyšší citlivost některých sta rších osob (viz bod 5.2).

K dispozici jsou omezené údaje o použití eltrombopagu u pacientů s HCV ve věku nad 75 let. Při léčbě těchto pacientů je zapotřebí opatrnost (viz bod 4.4).

Pacienti východo- a jihovýchodoasijského původu

U dospělých a dětských pacientů východo - a jihovýchodoasijského původu, včetně pacientů s poruchou funkce jater, má být léčba eltrombopagem zahájena v dávce 25 mg jednou denně (viz bod 5.2).

Má se pokračovat ve sledování počtu trombocytů pacienta a postupovat podle standardních kritérií pro další úpravu dávkování.

Pediatrická populace

Eltrombopag se nedoporučuje používat u dětí s ITP mladších jednoho roku z důvodu nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti. Bezpečnost a účinnost eltrombopagu nebyly u dětí a dospívajících (< 18 let) s trombocytopenií spojenou s chronickou HCV stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Tablety mají být užity nejméně dvě hodiny před užitím nebo nejméně čtyři hodiny po užití jakéhokoli z produktů obsahujících polyvalentní kationty (např. železo, vápník, hořčík, hliník, selen a zinek), jako jsou antacida, mléčné výrobky (nebo jiné potraviny obsahující kalcium) nebo minerální doplňky (viz body 4.5 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U trombocytopenických pacientů s HCV a s pokročilým onemocněním jater, které je definováno hladinami albuminu ≤ 35 g/l nebo MELD skóre ( Model for End-Stage Liver Disease , model pro konečné stadium onemocnění jater) ≥ 10, existuje zvýšené riziko nežádoucích účinků včetně potenciálně fatální jaterní dekompenzace a tromboembolických příhod, pokud jsou léčeni eltrombopagem v kombinaci s terapií založenou na interferonu. Navíc byly u těchto pacientů v porovnání s placebem přínosy léčby s ohledem na podíl pacient ů, u nichž bylo dosaženo setrvalé virologické odpovědi ( Sustained Virological

Response , SVR), omezené (zejména u pacientů s výchozí hladinou albuminu ≤ 35 g/l) v porovnání s celou skupinou pacientů s HCV. Léčba eltrombopagem má být u těchto pacientů zahájena pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou pokročilé HCV, a pouze v případě, že ri ziko trombocytopenie nebo nemožnost antivirové terapie si vyžádají intervenci. Pokud je léčba považována za klinicky indikovanou, je zapotřebí tyto pacienty pečlivě sledo vat.

Kombinace s přímo působícími antivirotiky

Bezpečnost a účinnost v kombinaci s přímo působícími antivirotiky schválenými pro léčbu chronické hepatitidy C nebyly stanoveny.

Riziko hepatotoxicity

Podávání eltrombopagu může způsobit abnormality jaterních funkcí a těžkou hepatotoxicitu, která může být život ohrožující (viz bod 4.8).

Sérové hladiny alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a bilirubinu se stanovují před zahájením léčby eltrombopagem, poté každé 2 týdny v průběhu fáze úpravy dávkování a následně jednou za měsíc po stabilizaci dávky. Eltrombopag inhibu je UGT1A1 a OATP1B1, což může vést k nepřímé hyperbilirubinemii. Při zvýšení bilirubinu je třeba provést vyšetření frakcí bilirubinu. Abnormální hladiny jaterních testů je nutno opakovaně zhodnotit v průběhu 3 až 5 dnů. Pokud jsou abnormality potvrzeny, mo nitorují se sérové hladiny jaterních testů až do doby vymizení abnormálních hodnot, jejich stabilizace nebo návratu k výchozím hodnotám. Léčbu eltrombopagem je třeba přerušit, pokud se hladiny ALT zvýší (≥ 3× horní hranice normálních hodnot ( Upper Limit of Normal , ULN) u pacientů s normálními jaterními funkcemi, nebo ≥ 3× výchozí hodnoty nebo > 5× ULN podle toho, která hodnota je nižší, u pacientů s aminotransferázami zvýšenými již před léčbou) a pokud zvýšení:

• je progresivní, nebo

• přetrvává po dobu ≥ 4 týdnů, nebo

• je doprovázeno zvýšením hladiny přímého bilirubinu, nebo

• je doprovázeno klinickými příznaky poškození jater nebo průkazem jaterní dekompenzace.

Pokud je eltrombopag podáván pacientům s onemocněním jater, je vyžadováno zvýšené opatrnosti.

Pacientům s ITP a těžkou aplastickou anemií ( Severe Aplastic Anemia , SAA) má být podávána nižší úvodní dávka eltrombopagu. Vyžaduje se pečlivé sledování pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Jaterní dekompenzace (použití s interferonem)

Jaterní dekompenzace u pacientů s chronickou hepatitidou C: je třeba sledovat pacienty s nízkou hladinou albuminu (≤ 35 g/l) nebo s MELD skóre před zahájením léčby ≥ 10.

U pacientů s chronickou HCV s jaterní cirhózou může být riziko jaterní dekompenzace při podání interferonu alfa. Ve dvou kontrolovaných klinických hodnoceních u trombocytopenických pacientů s HCV nastala jaterní dekompenzace (ascites, hepatická encefalopatie, varikózní krvácení, spontánní bakteriální peritonitida) častěji v rameni s eltrombopagem (11 %) než v rameni s placebem (6 %). U pacientů s nízkými hladinami albuminu (≤ 35 g/l) nebo s MELD skóre ve výchozím stavu ≥ 10 bylo 3krát vyšší riziko jaterní dekompenzace a zvýšené riziko fatální nežádoucí příhody v porovnání s pacienty s méně pokročilým onemocněním jater. Navíc byly u těchto pacientů v porovnání s placebem přínosy léčby s ohledem na podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo SVR, omezené (zejména u pacientů s výchozí hladinou albuminu ≤ 35 g/l)

v porovnání s celou skupinou pacientů s HCV. Eltrombopag má být těmto pacientům podán pouze po pečlivém posouzení očekávaného přínosu v porovnání s riziky.

Pacienti s těmito charakteristikami mají být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytují známky a příznaky jaterní dekompenzace. Kritéria k ukončení léčby je třeba vyhledat v odpovídajícím souhrnu údajů o přípravku

(SmPC) pro interferon. Pokud je antiviro vá terapie vysazena kvůli jaterní dekompenzaci, má být léčba eltrombopagem ukončena.

Trombotické/tromboembolické komplikace

V kontrolovaných hodnoceních u trombocytopenických pacientů s HCV, kteří dostávali terapii založenou na interferonu (n = 1 439), se u 38 z 955 pacientů (4 %) léčených eltrombopagem a u 6 ze 484 pacientů (1 %) ve skupině s placebem vyskytly TEE. Hlášené tro mbotické/tromboembolické komplikace zahrnovaly jak venózní, tak arteriální příhody. Většina TEE nebyla závažná a odezněla před ukončením klinického hodnocení. Nejčastější TEE v obou skupinách byla trombóza portální žíly (2 % ve skupině pacientů léčených eltrombopagem a < 1 % ve skupině s placebem). Nebyl pozorován žádný specifický časový vztah mezi zahájením léčby a výskytem TEE. Pacienti s nízkými hladinami albuminu (≤ 35 g/l) nebo MELD ≥ 10 měli

2krát vyšší riziko TEE než pacienti s vyššími hladinami albuminu; pacienti ve věku ≥ 60 let měli 2krát vyšší riziko TEE v porovnání s mladšími pacienty. Eltrombopag má být těmto pacientům podán pouze po pečlivém posouzení očekávaného přínosu v porovnání s riziky. Pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytují známky a příznaky TEE.

U pacientů s chronickým onemocněním jater, kteří byli léčeni eltrombopagem v dávce 75 mg jednou denně po dobu 2 týdnů před plánovanými lékařskými zákroky invazivního charakteru, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku TEE. U 6 ze 143 (4 %) dospělých pacientů s chronickým onemocněním jater, kterým byl podáván eltrombopag, se vyskytly TEE (všechny portálního venózního systému) a u 2 ze 145 (1 %) pacientů ve skupině dostávající placebo se vyskytly TEE (jedna příhoda portálního venózního systému a jeden infarkt myokardu). U 5 z 6 pacientů léčených eltrombopagem se při počtu trombocytů > 200 000/µl vyskytly tromboembolické komplikace do 30 dní po podání poslední dávky eltrombopagu. Eltrombopag není indikován k léčbě trombocytopenie u pacientů s chronickým onemocněním jater připravovaným na zákrok invazivního charakteru.

V klinických hodnoceních s eltrombopagem u pacientů s ITP byly tromboembolické příhody pozorovány při nízkých nebo normálních počtech trombocytů. Při podávání eltrombopagu pacientům se známými rizikovými faktory tromboembolismu, mezi něž patří mimo jiné vrozené (např. Leidenská mutace faktoru V) nebo získané rizikové faktory (např. deficit antitrombinu III, antifosfolipidový syndrom), pokročilý věk, déle trvající imobilizace, malignity, hormonální antikoncepce a hormonální substituční terapie, operace/úraz, obezita, kouření, je zapotřebí opatrnost. Počet trombocytů má být pečlivě sledován a při zvýšení nad stanovenou cílovou hodnotu má být zváženo snížení dávky nebo ukončení léčby eltrombopagem (viz bod 4.2). U pacientů s rizikem TEE jakékoli etiologie má bý t zvážen poměr rizik a přínosů léčby.

V klinických hodnoceních u pacientů s refrakterní SAA nebyly identifikovány žádné případy TEE, nicméně riziko vzniku těchto příhod nelze vyloučit z důvodu omezeného počtu exponovaných pacientů. Vzhledem k povaze vzniku TEE a vzhledem k nejvyšší indikované dávce pro pacienty s SAA (150 mg/den) lze u pacientů s SAA tento nežádoucí účinek očekávat.

Eltrombopag nemá být podáván pacientům s ITP s poruchou funkce jater (Child- Pugh skóre ≥ 5), pokud očekávané přínosy nepřevýší identifikované riziko trombózy portální žíly. Pokud je léčba považována za odpovídající, je při podávání eltrombopagu pacientům s poruchou funkce jater zapotřebí opatrnost (viz body 4.2 a 4.8).

Krvácení po přerušení léčby eltrombopagem

Při přerušení léčby eltrombopagem se pravděpodobně znovu objeví trombocytopenie. Po přerušení léčby eltrombopagem se počet trombocytů vrátí u většiny pacientů k výchozím hodnotám v průběhu 2 týdnů, což zvyšuje riziko krvácení a v některých případech to ke krvácení může vést. Toto riziko se zvyšuje, pokud je léčba eltrombopagem přerušena při současném podávání antikoagulačních nebo antiagregačních přípravků.

Při přerušení léčby eltrombopagem se doporučuje znovu zahájit léčbu ITP v souladu se současnými léčebnými postupy. Další léčebný postup může zahrnovat přerušení antikoagulační a/nebo antiagregační terapie; neutralizaci antikoagulační léčby nebo podání trombocytů. Počet trombocytů musí být monitorován jednou týdně po dobu 4 týdnů od přerušení léčby eltrombopagem.

V klinických hodnoceních při HCV byl po vysazení peginterferonu, ribavirinu a eltrombopagu hlášen vyšší výskyt gastrointestinálního krvácení, včetně závažných a fatálních případů. Po ukončení léčby mají být pacienti sledováni, zda se u nich nevyskytují zná mky nebo příznaky gastrointestinálního krvácení.

Tvorba retikulinových vláken v kostní dřeni a riziko fibrózy kostní dřeně

Eltrombopag může zvyšovat riziko rozvoje nebo progrese tvorby retikulinových vláken v kostní dřeni.

Význam tohoto nálezu, stejně jako u jiných agonistů trombopoetinového receptoru (TPO -R), nebyl zatím stanoven.

Před zahájením léčby eltrombopagem je třeba pečlivě vyšetřit nátěr periferní krve k výchozímu stanovení morfologických abnormalit krevních buněk. Po nastavení stabilní dávky eltrombopagu se krevní obraz včetně počtu leukocytů a diferenciálního rozpočtu leukocytů provádí jednou měsíčně. Pokud jsou zpozorovány nezralé nebo dysplastické buňky, je nutné další vyšetření nátěru periferní krve ke zhodnocení nových nebo zhoršení se stávajících morfologických abnormalit (např. kapkovité nebo jaderné erytrocyty, nezr alé leukocyty) nebo cytopenie. Pokud se u pacienta objeví nové morfologické abnormality či cytopenie nebo se zhorší ty stávající, je nutné léčbu eltrombopagem přerušit a zvážit biopsii kostní dřeně, včetně barvení ke zhodnocení fibrotizace kostní dřeně.

Progrese již přítomného myelodysplastického syndromu (MDS)

Existuje teoretická obava, že agonisté TPO - R mohou stimulovat progresi již existujících hematologických malignit, jako je MDS. Agonisté TPO- R jsou růstové faktory, které vedou k expanzi trombopoetických progenitorových buněk, jejich diferenciaci a tvorbě trombocytů. TPO - R je exprimován převážně na povrchu buněk myeloidní řady.

V klinických hodnoceních s agonisty TPO-R u pacientů s MDS byly pozorovány případy přechodného zvýšení počtu blastů a byly zaznamenány případy progrese MDS do akutní myeloidní leukemie (AML).

Diagnóza ITP nebo SAA u dospělých a starších pacientů musí být potvrzena vyloučením přítomnosti jiných onemocnění, u nichž je jedním z příznaků rovněž výskyt trombocytopenie, zejména je zapotřebí vyloučit diagnózu MDS. V průběhu léčby ITP se má u pacientů zvážit provedení aspirace kostní dřeně a provedení trepanobiopsie, a to obzvláště u pacientů starších 60 let a u pacientů se systémovými projevy onemocnění nebo abnormálními příznaky choroby, jako je zvýšení počtu blastů v periferní krvi.

Účinnost a bezpečnost eltrombopagu nebyla stanovena pro léčbu trombocytopenie způsobené MDS.

Přípravek Tocieta nemá být mimo klinická hodnocení k léčbě trombocytopenie způsobené MDS používán.

Cytogenetické abnormality a progrese do MDS/AML u pacientů s SAA

Je známo, že se u pacientů s SAA vyskytují cytogenetické abnormality. Není však známo, jestli eltrombopag riziko cytogenetických abnormalit u pacientů s SAA zvyšuje. V klinickém hodnocení fáze II u pacientů s refrakterní SAA s eltrombopagem s počáteční dáv kou 50 mg/den (navýšenou každé 2 týdny do maximální dávky 150 mg/den) (klinické hodnocení ELT112523) byl pozorován výskyt nových cytogenetických abnormalit u 17,1 % dospělých pacientů [7/41 (kde 4 z nich měli změny na chromozomu 7)]. Medián času účasti v klinickém hodnocení do výskytu cytogenetické abnormality byl 2,9 měsíce.

V klinickém hodnocení fáze II u pacientů s refrakterní SAA s eltrombopagem při dávce 150 mg/den

(s doporučenou modifikací dle věku nebo rasy) (klinické hodnocení ELT116826) byl pozorován vznik nových cytogenetických abnormalit u 22,6 % dospělých pacientů [ 7/31 (kde 3 z nich měli změny na chromozomu 7)]. Všech 7 pacientů mělo na počátku klinického hodnocení normální cytogenetické vyšetření.

Ve 3. měsíci léčby eltrombopagem byla cytogenetická abnormalita pozorována u 6 pacientů, u 1 pacienta

byla pozorována v 6. měsíci léčby eltrombopagem.

V klinických hodnoceních s eltrombopagem u pacientů s SAA byl u 4 % pacientů (5/133) diagnostikován

MDS. Medián času do diagnózy byl 3 měsíce od začátku léčby eltrombopagem.

U pacientů s SAA neodpovídajících na léčbu nebo těžce předléčených imunosupresivní terapií se doporučuje provést před zahájením a dále po 3 a 6 měsících léčby eltrombopagem cytogenetické vyšetření kostní dřeně.

Pokud se objeví nové cytogenetické abnormalit y, musí se zvážit, zda je vhodné v léčbě eltrombopagem pokračovat.

Oční změny

V toxikologických studiích s eltrombopagem u hlodavců byla pozorována katarakta (viz bod 5.3).

V kontrolovaných klinických hodnoceních u trombocytopenických pacientů s HCV léčených interferonem

(n = 1 439) byla hlášena progrese katarakt, které byly přítomny již před léčbou, nebo výskyt katarakt u 8 % pacientů ve skupině s eltrombopagem a u 5 % ve skupině s placebem. Krvácení ze sítnice, většinou stupně 1 nebo 2, bylo hlášeno u pacientů s HCV léčených interferonem, ribavirinem a eltrombopagem (2 % pacientů v e skupině s eltrombopagem a 2 % ve skupině s placebem). Krvácení se vyskytlo na povrchu sítnice

(preretinální), pod sítnicí (subretinální) nebo uvnitř sítnice. Je doporučeno pravidelné oftalmologické sledování pacientů.

Prodloužení intervalu QT/QTc

Klinické hodnocení intervalu QTc u zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván eltrombopag v dávce

150 mg denně, neprokázalo klinicky významný vliv na srdeční repolarizaci. Prodloužení intervalu QTc bylo hlášeno v klinických hodnoceních u pacientů s ITP a u trombocytopenických pacientů s HCV. Klinický význam těchto prodloužení intervalu QTc není znám.

Ztráta odpovědi na eltrombopag

Ztráta odpovědi nebo neudržení odpovědi trombocytů na léčbu eltrombopagem při doporučeném dávkovacím rozmezí mají vést k pátrání po vyvolávajících faktorech, včetně zvýšené tvorby retikulinových vláken v kostní dřeni.

Pediatrická populace

Výše uvedená upozornění a opatření pro ITP se uplatňují i u pediatrické populace.

Interference s laboratorními testy

Eltrombopag je velmi barevný, a má proto potenciál interferovat s určitými laboratorními testy. U pacientů užívajících eltrombopag byly hlášeny případy změny zbarvení séra a interference s testy při stanovení celkového bilirubinu a kreatininu. Pokud jsou laboratorní výsledky a klinická pozorování nekonzistentní, může při stanovení validity výsledku pomoci opětovné testování užitím jiné testovací metody.

Pomocné látky

Isomalt

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy nesmí tento léčivý přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky eltrombopagu na jiné léčivé přípravky

Inhibitory HMG-CoA reduktázy

Podávání eltrombopagu v dávce 75 mg jednou denně po dobu 5 dnů spolu s jednorázovou dávkou 10 mg

rosuvastatinu, jako substrátu OATP1B1 a BCRP, 39 zdravým dospělým subjektům zvýšilo hladinu C max rosuvastatinu v plazmě o 103 % (90% interval spolehlivosti [CI]: 82 – 126 %) a AUC o 55 % (90% CI: 42 –

0 –∞

69 %). Interakce jsou rovněž očekávány s dalšími inhibitory HMG - CoA reduktázy, včetně atorvastatinu, fluvastatinu, lovastatinu, pravastatinu a simvastatinu. Pokud jsou statiny podávány souběžně s eltrombopagem, je třeba zvážit snížení dávky statinů a pečlivě monitorovat jejich nežádoucí účinky (viz bod 5.2).

Substráty OATP1B1 a BCRP

Eltrombopag a substráty OATP1B1 (např. metotrexát) a BCRP (např. topotekan a metotrexát) je třeba souběžně podávat pouze s opatrností (viz bod 5.2).

Substráty cytochromu P450

Ve studiích za použití lidských jaterních mikrozomů nevykazoval eltrombopag (až do koncentrace

100 µmol/l) in vitro inhibici enzymů CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ani 4A9/11 a naopak inhiboval CYP2C8 a CYP2C9, což bylo měřeno za použití paklitaxelu a diklofenaku jako modelových substrátů. Podávání eltrombopagu v dávce 75 mg jednou denně po dobu 7 dnů 24 zdravým mužům neinhibovalo ani neindukovalo metabolismus modelových substrátů pro 1A2 (kofein), 2C19 (omeprazol),

2C9 (flurbiprofen) nebo 3A4 (midaz olam). Pokud bude souběžně podáván eltrombopag a substráty CYP450, neočekávají se žádné klinicky významné interakce (viz bod 5.2).

Inhibitory proteázy HCV

Úprava dávkování není nutná při souběžném podávání eltrombopagu s telaprevirem nebo boceprevirem.

Souběžné podávání jednorázové dávky 200 mg eltrombopagu se 750 mg telapreviru každých 8 hodin neovlivnilo plazmatickou expozici telapreviru.

Souběžné podávání jednorázové dávky 200 mg eltrombopagu s 800 mg bocepreviru každých 8 hodin neovlivnilo plazmatickou AUC bocepreviru, ale zvýšilo C o 20 % a snížilo C o 32 %. Klinický

(0 –τ) max min význam snížení C nebyl stanoven, doporučuje se zvýšené klinické a laboratorní monitorování suprese min

HCV.

Účinky jiných léčivých přípravků na eltrombopag

Cyklosporin

Při souběžném podávání eltrombopagu s 200 mg a s 600 mg cyklosporinu (BCRP inhibitor) byla pozorována snížená expozice eltrombopagu. Souběžné podání 200 mg cyklosporinu sníží C eltrombopagu o 25 % max a AUC o 18 %. Souběžné podání 600 mg cyklosporinu sníží C eltrombopagu o 39 % a AUC o 24 %.

0 –∞ max 0 –∞

Úprava dávky eltrombopagu je povolena v průběhu léčby na základě počtu trombocytů pacienta (viz bod 4.2).

Počet trombocytů má být při souběžném podávání s cyklosporinem monitorován alespoň jednou týdně po dobu 2 až 3 týdnů. V tomto případě může být nutné zvýšit dávku eltrombopagu na základě počtu trombocytů.

Polyvalentní kationty (chelace)

Eltrombopag tvoří s polyvalentními kationty (jako je železo, vápník, hořčík, hliník, selen a zinek) cheláty.

Podání jednorázové dávky eltrombopagu 75 mg s antacidem obsahujícím polyvalentní kationty (1 524 mg hydroxidu hlinitého a 1 425 mg uhličitanu hořečnatého) snížilo hodnotu AUC eltrombopagu v plazmě

0 –∞ o 70 % (90% CI: 64 – 76 %) a C o 70 % (90% CI: 62 – 76 %). Eltrombopag se má užívat nejméně dvě hodiny max před nebo čtyři hodiny po výrobcích jako jsou antacida, mléčné výrobky nebo minerální doplňky obsahuj ící polyvalentní kationty, aby se zabránilo významnému snížení absorpce eltrombopagu v důsledku chelace (viz body 4.2 a 5.2).

Lopinavir/ritonavir

Souběžné podání eltrombopagu s lopinavirem/ritonavirem může způsobit pokles koncentrace eltrombopagu.

Klinické hodnocení u 40 zdravých dobrovolníků ukázalo, že souběžné podání jednorázové 100mg dávky eltrombopagu a opakovaných dávek lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg 2krát denně mělo za následek pokles

hladin eltrombopagu v plazmě: AUC se snížila o 17 % (90% CI: 6,6 – 26,6 %). S ohledem na uvedené

0 –∞ skutečnosti je zapotřebí zvýšená pozornost při souběžném podávání eltrombopagu s lopinavirem/ritonavirem.

Počet trombocytů má být u pacientů při zahájení nebo přerušení terapie lopinavirem/ritonavirem pečlivě monitorov án současně s vhodnou úpravou dávky eltrombopagu.

Inhibitory a induktory CYP1A2 a CYP2C8

Eltrombopag je metabolizován mnoha drahami včetně CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 a UGT1A3 (viz bod 5.2). Zatímco u léčivých přípravků, které inhibují nebo indukují jednotlivé enzymy, není pravděpodobné, že by významně ovlivňovaly plazmatické koncentrace eltrombopagu, léčivé přípravky, které inhibují nebo indukují více enzymů, mají potenciál zvýšit (např. fluvoxamin) nebo snížit (např. rifampicin) koncentrace eltrombopagu.

Inhibitory proteázy HCV

Výsledky farmakokinetických (FK) studií interakcí mezi léčivy ukazují, že souběžné podávání opakovaných dávek bocepreviru 800 mg každých 8 hodin nebo telapreviru 750 mg každých 8 hodin s jednorázovou dávkou

200 mg eltrombopagu klinicky významně neovlivnilo plazmatickou expozici eltrombopagu.

Léčivé přípravky k léčbě ITP

Léčivé přípravky užívané v klinických hodnoceních k léčbě ITP v kombinaci s eltrombopagem zahrnovaly kortikosteroidy, danazol a/nebo azathioprin, intravenózní imunoglobulin (IVIG) a anti-D imunoglobulin.

Pokud je eltrombopag podáván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě ITP, musí být počet trombocytů monitorován, aby jejich počet nepřesáhl doporučené rozmezí (viz bod 4.2).

Interakce s potravou

Podání tablety eltrombopagu nebo prášku pro perorální suspenzi společně s jídlem s vysokým obsahem vápníku (např. mléčné výrobky) významně snížilo hodnoty AUC a C eltrombopagu v plazmě. Naopak

0 –∞ max podání eltrombopagu 2 hodiny před nebo 4 hodiny po jídle s vysokým obsahem vápníku nebo společně s jídlem s nízkým obsahem vápníku [< 50 mg vápníku] nezměnilo v klinicky významném rozsahu plazmatickou expozici eltrombopagu (viz body 4.2).

Podání jednorázové 50mg dávky eltrombopagu ve formě tablet se standardní snídaní s vysokým obsahem kalorií a tuků, obsahující mléčné výrobky, snížilo průměrnou plazmatickou hodnotu AUC eltrombopagu

0 –∞ o 59 % a C o 65 %.

max

Podání jednorázové 25mg dávky eltrombopagu ve formě prášku pro perorální suspenzi společně s jídlem s vysokým obsahem vápníku, středním obsahem tuku a středním obsahem kalorií, snížilo průměrnou hodnotu

AUC eltrombopagu v plazmě o 75 % a C o 79 %. Toto snížení expozice nebylo tak výrazné, pokud byla

0- ∞ max

25mg dávka eltrombopagu ve formě prášku pro perorální suspenzi podána 2 hodiny před jídlem s vysokým obsahem vápníku (průměrná hodnota AUC se snížila o 20 % a průměrná hodnota C o 14 %).

0 –∞ max

Jídlo s nízkým obsahem vápníku (< 50 mg vápníku), zahrnující ovoce, libovou šunku, hovězí maso, neobohacený džus (bez přídavku vápníku, hořčíku nebo železa), neobohacené sójové mléko a neobohacené obiloviny, výrazně neovlivnilo plazmatickou expozici eltrombopagu nezávisle na obsahu kalorií nebo tuků

(viz body 4.2 a 4.5).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O použití eltrombopagu u těhotných žen jsou k dispozici pouze omezené nebo žádné údaje. Studie u zvířat vykazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.

Přípravek Tocieta není doporučen v průběhu těhotenství.

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Přípravek Tocieta není doporučen u žen ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda jsou eltrombopag nebo jeho metabolity vylučovány do lidského mateřského mléka. Studie u zvířat prokazují, že eltrombopag je do mateřského mléka pravděpodobně vylučován (viz bod 5.3), proto nelze vyloučit riziko pro kojené dítě. Při zvažování, zda přerušit kojení, pokračov at v léčbě přípravkem

Tocieta nebo ji přerušit, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu.

Fertilita

Fertilita nebyla při expozicích srovnatelných s expozicemi u člověka ovlivněna u samců ani samic potkanů.

Riziko pro člověka však není možné vyloučit (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Eltrombopag má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při vyhodnocování pacientovy schopnosti vykonávat činnosti, které vyžadují úsudek a motorické a kognitivní dovednosti, je zapotřebí vzít v úvahu jeho klinický stav a profil nežádoucích účinků, včetně závratí a snížení pozornosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Imunitní trombocytopenie u dospělých a pediatrických pacientů

Bezpečnost eltrombopagu byla hodnocena u dospělých pacientů (n = 763) sloučením dat z dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení TRA100773A a B, TRA102537 (RAISE) a TRA113765, v nichž bylo 403 pacientů léčeno eltrombopagem a 179 paci entů placebem, a dat z ukončených otevřených klinických hodnocení (n = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) a TRA112940 (viz bod 5.1). Pacienti dostávali hodnocenou medikaci po dobu až 8 let (v klinickém hodnocení EXTEND). Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky byly hepatotoxicita a trombotické/tromboembolické příhody. Nejčastější nežádoucí účinky zaznamenané u nejméně 10 % pacientů zahrnovaly: nauzeu, průjem, zvýšenou hladinu alaninaminotransferázy a bolest zad.

Bezpečnost eltrombopagu u pediatrických pacientů (ve věku 1 až 17 let) s již léčenou ITP byla prokázána ve dvou klinických hodnocení (n = 171) (viz bod 5.1). PETIT2 (TRA115450) bylo dvoudílné, dvojitě zaslepené a otevřené, randomizované, placebem kontrolov ané klinické hodnocení. Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 k užívání buď eltrombopagu (n = 63), nebo placeba (n = 29) po dobu až 13 týdnů v randomizované části klinického hodnocení. PETIT (TRA108062) bylo trojdílné, kohortové (staggered design), ot evřené a dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované klinické hodnocení. Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 k užívání eltrombopagu (n = 44), nebo placeba (n = 21) po dobu až

7 týdnů. Profil nežádoucích účinků byl srovnatelný s profilem popsaným u dospělých s některými dalšími nežádoucími účinky, které jsou označeny symbolem ♦ v tabulce níže. Nejčastějšími nežádoucími účinky u pediatrických pacientů s ITP ve věku od jednoho roku (frekvence ≥ 3 % a častější než při podání placeba) byly inf ekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida, kašel, horečka, abdominální bolest, orofaryngeální bolest, bolest zubů a rinorea.

Trombocytopenie spojená s infekcí HCV u dospělých pacientů

Bezpečnost a účinnost eltrombopagu u trombocytopenických pacientů s infekcí HCV, kteří byli jinak způsobilí k zahájení antivirové terapie, byla hodnocena v randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, multicentrických klinických hodnoceních ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, 715 léčených eltrombopagem) a ENABLE 2 (TPL108390 n = 805). V klinických hodnoceních při HCV byla populace pro hodnocení bezpečnosti tvořena všemi randomizovanými pacienty, kteří obdrželi dvojitě zaslepený hodnocený léčivý přípravek během části 2 klinického hodnocení ENABLE 1 (léčba eltrombopagem n = 450, léčba placebem n = 232) a klinického hodnocení ENABLE 2 (léčba eltrombopagem n = 506, léčba placebem

n = 252). Pacienti jsou analyzováni podle druhu léčby, který obdrželi (celkový počet dvojitě zaslepených pacientů pro hodnocení bezpečnosti, eltrombopag n = 955 a placebo n = 484). Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky, které se objevily, byly hepa totoxicita a trombotické/tromboembolické příhody.

Nejčastější nežádoucí účinky zaznamenané u nejméně 10 % pacientů zahrnovaly bolest hlavy, anemii, sníženou chuť k jídlu, kašel, nauzeu, průjem, hyperbilirubinemii, alopecii, pruritus, myalgii, pyrexii, únav u, onemocnění podobné chřipce, astenii, zimnici a edém.

Těžká aplastická anemie u dospělých pacientů

Bezpečnost eltrombopagu u dospělých pacientů s SAA byla hodnocena v jednoramenném, otevřeném klinickém hodnocení (n = 43), v němž bylo léčeno 11 pacientů (26 %) po dobu > 6 měsíců a 7 pacientů

(16 %) bylo léčeno > 1 rok. Nejčastější nežádoucí účinky objevující se u nejméně 10 % pacientů zahrnovaly:

bolest hlavy, závratě, kašel, orofaryngeální bolest, rinoreu, nauzeu, průjem, abdominální bolest, zvýšení aminotransferáz, artralgii, bolest končetin, svalové křeče, únavu a pyrexii.

Těžká aplastická anemie u pediatrické populace

Bezpečnost eltrombopagu u pediatrických pacientů s refrakterní/relabující (kohorta A; n=14) nebo dosud neléčenou (kohorta B; n=37) SAA je hodnocena v probíhající otevřené, nekontrolované studii s eskalací dávky u každého pacienta (celkem n=51). Nežádoucí účinky zvláštního zájmu zahrnující akutní poškození ledvin, hepatotoxicitu, tromboembolické příhody a klonální evoluci nebo cytogenetickou abnormalitu byly hlášeny u 29 (56,9 %), 39 (76,5 %), 2 (3,9 %), a 1 (2,0 %) pacienta. Celkově byly frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků eltrombopagu pozorované u pediatrických pacientů s SAA konzistent ní s nežádoucími účinky pozorovanými u dospělých pacientů s SAA.

Přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky v klinických hodnoceních s dospělými pacienty s ITP (n = 763), klinických hodnoceních s pediatrickými pacienty s ITP (n = 171), klinických hodnoceních při HCV (n = 1 520), klinických hodnoceních při SAA u dospělých pacientů (n = 43), klinických hodnoceních s pediatrickými pacienty s SAA

(n = 51) a post- marketingových hlášeních jsou uvedeny níže seřazené podle MedDRA tříd orgánových systémů a podle frekvence (tabulky 3, 4 a 5). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny po dle četnosti tak, že nejčastější nežádoucí účinek je na prvním místě. Četnost přiřazená ke každému nežádoucímu účinku je založena na následujících kategoriích (CIOMS III): velmi časté (≥ 1/10), časté

( ≥ 1/100 až < 1/10), méně časté ( ≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( ≥ 1/10 000 až < 1/1 000), není známo

(z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3 Nežádoucí účinky v p opulaci klinických hodnocení při ITP

♦ Další nežádoucí účinky pozorované v pediatrických klinických hodnoceních (věk 1 rok až 17 let).

†

Zvýšení ALT a AST se může vyskytnout současně, ačkoliv s nižší frekvencí.

‡

Skupinový termín s preferovanými termíny akutní poškození ledvin a renální selhání.

Tabulka 4 Nežádoucí účinky v p opulaci klinických hodnocení při HCV (v kombinaci s antivirovou terapií interferonem a ribavirinem)

†

Skupinový termín s preferovanými termíny oligurie, renální selhání, porucha funkce ledvin

Tabulka 5 Nežádoucí účinky v p opulaci z klinických hodnocení při SAA

Popis vybraných nežádoucích účinků

Trombotické/tromboembolické příhody (TEE)

Ve 3 kontrolovaných a 2 nekontrolovaných klinických hodnoceních u dospělých pacientů s ITP užívajících eltrombopag (n = 466) prodělalo 17 pacientů celkem 19 TEE, které zahrnovaly (s klesající frekvencí výskytu) hlubokou žilní trombózu (n = 6), plicní embolii (n = 6), akutní infarkt myokardu (n = 2), cerebrální infarkt

(n = 2), embolii (n = 1) (viz bod 4.4).

V placebem kontrolovaném klinickém hodnocení (n = 288, populace pro hodnocení bezpečnosti), v němž byli pacienti léčeni 2 týdny v rámci přípravy na podstoupení invazivních lékařských zákroků, se u 6 ze 143

(4 %) dospělých pacientů s chronickým onemocněním jater, kterým byl podáván eltrombopag, vyskytlo

7 případů TEE portálního venózního systému a u 2 ze 145 (1 %) pacientů ve skupině dostávající placebo se vyskytly 3 případy TEE. U pěti ze 6 pacientů léčených eltrombopagem se při počtu trombocytů > 200 000/µl vyskytly TEE.

U pacientů, u kterých se vyskytly TEE, nebyl zjištěn žádný specifický rizikový faktor s výjimkou počtu trombocytů ≥ 200 000/µl (viz bod 4.4).

V kontrolovaných klinických hodnoceních u trombocytopenických pacientů s HCV (n = 1 439) byly TEE zaznamenány u 38 pacientů z 955 (4 %) léčených eltrombopagem a u 6 pacientů ze 484 (1 %) ve skupině s placebem. Nejčastější TEE byla v obou skupinách trombóza portální žíly (2 % u pacientů léčených eltrombopagem versus < 1 % ve skupině s placebem) (viz bod 4.4). Pacienti s nízkými hladinami albuminu

(≤ 35 g/l) nebo MELD skóre ≥ 10 měli 2krát vyšší riziko TEE než pacienti s vyššími hladinami albuminu;

pacienti v e věku ≥ 60 let měli 2krát vyšší riziko TEE v porovnání s mladšími pacienty.

Jaterní dekompenzace (použití s interferonem)

U pacientů s chronickou HCV s cirhózou, kteří jsou léčeni interferonem alfa, může být riziko jaterní dekompenzace. Ve 2 kontrolovaných klinických hodnoceních u trombocytopenických pacientů s HCV byla jaterní dekompenzace (ascites, hepatická encefalopatie, varikózní krvácení, spontánní bakteriální peritonitida) hlášena častěji v rameni s eltrombopagem (11 %) než v rameni s placebem (6 %). U pacientů s nízkými hladinami albuminu (≤ 35 g/l) nebo MELD skóre ve výchozím stavu ≥ 10 bylo 3krát vyšší riziko jaterní dekompenzace a zvýšení rizika fatální nežádoucí příhody v porovnání s pacienty s méně pokročilým onemocněním jater. Eltrombopag má být těmto pacientům podáván pouze po pečlivém posouzení očekávaného přínosu v porovnání s riziky. Pacienti s těmito charakteristikami mají být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytují známky či příznaky jaterní dekompenzace (viz bod 4.4).

Hepatotoxicita

V kontrolovaných klinických hodnoceních u pacientů s chronickou ITP léčených eltrombopagem bylo pozorováno zvýšení sérové hladiny alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a bilirubinu (viz bod 4.4).

Tyto nálezy byly většinou mírné (stupně 1 – 2), reverzibilní a nebyly doprovázeny klinicky významnými příznaky, které by mohly naznačovat poruchu jaterních funkcí. Ve 3 placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u dospělých pacientů s chronickou ITP měl 1 pacient ze skupiny s placebem a 1 pacient ze skupiny s eltrombopagem abnormalitu jaterních testů stupně 4. Ve dvou placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u pediatrických pacientů (ve věku od 1 roku do 17 let) s chronickou ITP byla zaznamenána hladina ALT ≥ 3× ULN u 4,7 % pacientů ve skupině s eltrombopagem a 0 % pacientů s placebem.

Ve 2 kontrolovaných klinických hodnoceních u pacientů s HCV bylo hlášeno zvýšení ALT nebo AST ≥ 3×

ULN u 34 % pacientů ve skupině s eltrombopagem a u 38 % pacientů ve skupině s placebem. U většiny pacientů, kteří budou dostávat eltrombopag v kombinaci s terapií peginterferonem/ribavirinem, se objeví nepřímá hyperbilirubinemie. Souhrnně bylo zvýšení celkového bilirubinu ≥ 1,5 × ULN hlášeno u 76 % pacientů ve skupině s eltrombopagem a u 50 % pacientů ve skupině s placebem.

V jednoramenném klinickém hodnocení fáze II s monoterapií pacientů s refrakterní SAA bylo u 5 % pacientů hlášeno souběžné zvýšení ALT nebo AST > 3× ULN společně s celkovým (nepřímým) bilirubinem > 1,5×

ULN. Celkový bilirubin > 1,5× ULN byl pozorován u 14 % pacientů.

Trombocytopenie po přerušení léčby

Ve 3 kontrolovaných klinických hodnoceních při ITP byl po přerušení léčby u 8 % pacientů léčených eltrombopagem a 8 % pacientů ve skupině s placebem pozorován přechodný pokles počtu trombocytů k hladinám nižším než výchozím (viz bod 4.4).

Zvýšená tvorba retikulinových vláken v kostní dřeni

V průběhu programu žádný pacient nevykazoval příznaky klinicky relevantních abnormalit kostní dřeně nebo klinických nálezů, které by naznačovaly dysfunkci kostní dřeně. U malého počtu pacientů s ITP byla léčba eltrombopagem přerušena kvůli tvorbě retikulin ových vláken v kostní dřeni (viz bod 4.4).

Cytogenetické abnormality

V klinickém hodnocení fáze II byl u pacientů s refrakterní SAA léčených eltrombopagem s počáteční dávkou

50 mg/den (navýšenou každé 2 týdny do maximální dávky 150 mg/den) (ELT112523) pozorován výskyt nových cytogenetických abnormalit u 17,1 % dospělých pacientů [7/41 (kde 4 z nich měli změny na chromozomu 7)]. Medián času účasti v klinickém hodnocení do výskytu cytogenetické abnormality byl

2,9 měsíce.

V klinickém hodnocení fáze II byl u pacientů s refrakterní SAA léčených eltrombopagem v dávce

150 mg/den (s doporučenou modifikací dle věku nebo rasy) (ELT116826) pozorován vznik nových cytogenetických abnormalit u 22,6 % dospělých pacientů [7/31 (kde 3 z nich měli změny na chromozomu 7)]. Všech 7 pacientů mělo na počátku klinického hodnocení normální cytogenetické vyšetření.

Ve 3. měsíci léčby eltrombopagem byla cytogenetická abnormalita pozorována u 6 pacientů, u 1 pacienta byla pozorována v 6. měsíci léč by eltrombopagem.

Hematologické malignity

V jednoramenném, otevřeném klinickém hodnocení při SAA byl u tří (7 %) pacientů diagnostikován MDS po léčbě eltrombopagem, ve dvou probíhajících klinických hodnoceních (ELT116826 a ELT116643) se objevily MDS nebo AML u 1/28 (4 %) a 1/62 (2 %) pacienta v ka ždém klinickém hodnocení.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

V případě předávkování může dojít k výraznému zvýšení počtu trombocytů, což může vést k trombotickým nebo tromboembolickým komplikacím. V případě předávkování má být zváženo perorální podání přípravků obsahujících kationty kovů, jako je vápník, hliník, nebo hořčík za účelem chelace eltrombopagu, a tím ke snížení jeho absorpce. Počet trombocytů má být pečlivě monitorován. Léčba eltrombopagem se má znovu zahájit v souladu sdávkovacími doporučeními (viz bod 4.2).

V klinických hodnoceních byl zaznamenán jeden případ předávkování, kdy pacient požil 5 000 mg eltrombopagu. Zaznamenané nežádoucí účinky zahrnovaly mírnou vyrážku, přechodnou bradykardii, elevaci

ALT a AST a únavu. Jaterní enzymy hodnocené mezi 2. a 18. d nem po požití kulminovaly k hodnotám odpovídajícím 1,6násobku horní hranice normálních hodnot pro AST; 3,9násobku horní hranice normálních hodnot pro ALT a 2,4násobku horní hranice normálních hodnot pro celkový bilirubin. Počet trombocytů byl

672 000/µl 18. den po požití a maximální počet trombocytů byl 929 000/µl. Všechny nežádoucí účinky po léčbě odezněly bez následků.

Protože eltrombopag není významně vylučován ledvinami a je vysoce vázán na plazmatické bílkoviny, nepředpokládá se, že by hemodialýza byla účinnou metodou urychlení eliminace eltrombopagu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hemostyptika, hemostatika, jiná systémová hemostatika, ATC kód: B02BX05

Mechanismus účinku

TPO je hlavní cytokin zapojený do regulace megakaryopoezy a tvorby trombocytů. Jedná se o endogenní ligand pro TPO-R. Eltrombopag interaguje s transmembránovou doménou lidského TPO-R a iniciuje signalizační kaskádu podobnou (ale ne identickou) endogennímu trombopoetinu, indukuje proliferaci a diferenciaci progenitorových buněk kostní dřeně.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická hodnocení s imunitní (primární) trombocytopenií (ITP)

Dvě randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická hodnocení fáze III RAISE

(TRA102537) a TRA100773B a dvě otevřená klinická hodnocení REPEAT (TRA108057) a EXTEND

(TRA105325) hodnotila bezpečnost a účinnost eltrombopagu u dospělých pacientů s již dříve léčenou ITP.

Celkově byl eltrombopag podáván 277 pacientům s ITP po dobu nejméně 6 měsíců a 202 pacientům po dobu nejméně jednoho roku. Jednoramenné klinické hodnocení fáze II TAPER (CETB115J2411) hodnotilo bezpečnost a účinnost eltrombopagu a jeho schopnost vyvolat setrvalou odpověď po přerušení léčby u 105 dospělých pacientů s ITP, u nichž došlo k relapsu nebo nereagovali na léčbu první linie kortikosteroidy.

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická hodnocení

RAISE: 197 pacientů s ITP bylo randomizováno v poměru 2 : 1 do skupin s eltrombopagem (n = 135) a s placebem (n = 62) a randomizace byla stratifikována podle toho, zda pacienti podstoupili splenektomii či nikoliv, podle užívání léčivých přípravků k léčbě ITP na počátku klinického hodnocení a podle výchozího počtu trombocytů. Dávka eltrombopagu byla v průběhu 6měsíčního léčebného období upravována podle individuálního počtu trombocytů. Všichni pacienti zahajovali léčbu eltrombopagem v dávce 50 mg. Od

29. dne až do konce léčby bylo 15– 28 % pacientů léčených eltrombopagem udržováno na dávce ≤ 25 mg a 29 – 53 % užívalo 75 mg.

Pacienti mohli navíc omezit souběžně užívané léčivé přípravky pro ITP a v případě potřeby užít záchranné léčby podle místních standardů. Více než polovina pacientů v každé léčebné skupině měla ≥ 3 předchozí

léčby ITP a 36 % pacientů podstoupilo v minulosti splenektomii.

Medián výchozího počtu trombocytů byl 16 000/µl u obou léčebných skupin a ve skupině s eltrombopagem byl v průběhu léčby od 15. dne udržován při všech návštěvách nad 50 000/µl. Oproti tomu medián počtu trombocytů ve skupině s placebem zůstával v průběhu ce lého klinického hodnocení pod 30 000/µl.

Výsledný počet trombocytů v rozmezí 50 000 – 400 000/µl bez záchranné léčby byl dosažen u významně vyššího počtu pacientů ve skupině léčené eltrombopagem v průběhu 6 měsíců léčby, p < 0,001 (tabulka 6).

U 54 % pacientů léčených eltrombopagem a u 13 % pacientů léčených placebem bylo dosaženo tohoto rozmezí odpovědi po 6 týdnech léčby. Podobná odpověď trombocytů byla udržována v průběhu celého klinického hodnocení; na konci 6měsíčního léčebného období na léčbu reagovalo 52 % a 16 % pacientů.

Tabulka 6 Sekundární výsledky týkající se účinnosti z klinického hodnocení RAISE a Model logistické regrese upravený podle parametrů stratifikace při randomizaci.

b 21 z 63 (33 %) pacientů léčených eltrombopagem, kteří na počátku klinického hodnocení užívali léčivé přípravky k léčbě ITP, ukončilo veškerou původní léčbu léčivými přípravky pro ITP.

Na počátku klinického hodnocení bylo u více než 70 % pacientů s ITP v každé léčebné skupině udáváno nějaké krvácení (WHO stupeň 1– 4) a u více než 20 % pacientů to bylo krvácení klinicky významné (WHO stupeň 2–4). Podíl pacientů léčených eltrombopagem s jak ýmkoli krvácením (stupeň 1– 4) a klinicky významným krvácením (stupeň 2–4) byl snížen z výchozích hodnot o přibližně 50 % od 15. dne až do konce léčby v průběhu 6měsíčního léčebného období.

TRA100773B: Primárním cílovým parametrem týkajícím se účinnosti byl podíl repondérů, definovaných jako pacienti s ITP, u nichž se zvýšil počet trombocytů na ≥ 50 000/µl ve 43. dni z výchozích hodnot, které byly < 30 000/µl. Pacienti, kteří klinické hodnocení ukončili předčasně kvůli počtu trombocytů > 200 000/µl, byli považováni za respondéry a ti, kteří klinické hodnocení ukončili z jakéhokoli jiného důvodu, byli považováni za non - respondéry bez ohledu na počet trombocytů. Celkem bylo randomizováno 114 pac ientů po předchozí léčně ITP v poměru 2 : 1 do skupiny s eltrombopagem (n = 76) a do skupiny s placebem

(n = 38) (tabulka 7).

Tabulka 7 Výsledky týkající se účinnosti z klinického hodnocení TRA100773B a Model logistické regrese upravený podle parametrů stratifikace při randomizaci.

V obou klinických hodnoceních (RAISE a TRAA100773B) byla odpověď na léčbu eltrombopagem oproti placebu podobná bez ohledu na léčivý přípravek použitý k léčbě ITP, přítomnost nebo nepřítomnost splenektomie v anamnéze a výchozí počet trombocytů (≤ 15 000/µl, > 15 000/µl) při randomizaci.

V klinických hodnoceních RAISE a TRA100773B v podskupině pacientů s ITP s výchozím počtem trombocytů ≤ 15 000/µl nedosáhl medián počtu trombocytů cílových hladin (> 50 000/µl), ačkoliv v obou klinických hodnoceních 43 % těchto pacientů léčených eltrombopag em po 6 týdnech na léčbu odpovědělo.

Dále v klinickém hodnocení RAISE 42 % pacientů s výchozím počtem trombocytů ≤ 15 000/µl léčených eltrombopagem na konci 6měsíční léčby na léčbu odpovědělo. Čtyřicet dva až 60 % pacientů léčených eltrombopagem v klinické m hodnocení RAISE užívalo dávku 75 mg od 29. dne až do ukončení léčby.

Otevřená, nekontrolovaná klinická hodnocení

REPEAT (TRA108057): V tomto otevřeném klinickém hodnocení s opakovaným podání dávky (3 cykly

6týdenní léčby, následované 4 týdny bez léčby) bylo prokázáno, že při epizodické užití s mnohočetnými cykly eltrombopagu nedochází ke ztrátě odpovědi.

EXTEND (TRA105325): Eltrombopag byl v této otevřené extenzi klinického hodnocení podáván

302 pacientům s ITP; 218 pacientů dokončilo 1 rok léčby, 180 pacientů dokončilo 2 roky léčby, 107 pacientů dokončilo 3 roky léčby, 75 pacientů dokončilo 4 roky léčby, 34 pacientů dokončilo 5 let léčby a 18 pacientů dokončilo 6 let léčby. Medián výchozího počtu trombocytů před začátkem podávání eltrombopagu byl

19 000/µl. Medián počtu trombocytů v jednotlivých letech léčby byl následující: 85 000/µl (1. rok), 85 000/µl

(2. rok), 105 000/µl (3. rok), 64 000/µl (4. rok), 75 000/µl (5. rok), 119 000/µl (6. rok) a 76 000/µl (7. rok).

TAPER (CETB115J2411): Jednalo se o jednoramenné klinické hodnocení fáze II zahrnující pacienty s ITP léčené eltrombopagem po selhání první linie léčby kortikosteroidy bez ohledu na dobu od stanovení diagnózy.

Do klinického hodnocení bylo zařazeno celkem 10 5 pacientů, u nichž byla zahájena léčba eltrombopagem v dávce 50 mg jednou denně (25 mg jednou denně pro pacienty s východoasijským a jihovýchodoasijským původem). Dávka eltrombopagu byla během léčebného období upravována na základě individuálního počtu tr ombocytů s cílem dosáhnout počtu trombocytů ≥ 100 000/µl.

Ze 105 pacientů, kteří byli zařazeni do hodnocení a kteří dostali alespoň jednu dávku eltrombopagu, dokončilo léčbu 69 pacientů (65,7 %) a 36 pacientů (34,3 %) léčbu předčasně ukončilo.

Analýza setrvalé odpovědi na léčbu

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů se setrvalou odpovědí na léčbu až do 12. měsíce. U pacientů, kteří dosáhli počtu krevních destiček ≥100 000/µl a udrželi si počet krevních destiček kolem 100

000/µl po dobu 2 měsíců (žádné hodnoty pod 70 000/µl), bylo možné postupné snižování dávky eltrombopagu a ukončení léčby. Pacient si musel udržet počet krevních destiček ≥30 000/µl, a to bez krvácivých příhod nebo použití záchranné terapie, jednak během období snižování dávky, jednak po ukončení léčby až do 12. měsíce, aby mohl být považován za pacienta, který dosáhl setrvalé odpovědi na léčbu.

Doba trvání postupného vysazování byla individualizována v závislosti na počáteční dávce a odpovědi pacienta. Schéma postupného vysazování doporučovalo snížení dávky o 25 mg každé 2 týdny, pokud byl počet krevních destiček stabilní. Poté, co byla denní dávka snížena na 25 mg po dobu 2 týdnů, byla dávka 25 mg podávána pouze každý druhý den po dobu 2 týdnů až do ukončení léčby. U pacientů s východoasijským a jihovýchodoasijským původem se snižování dávky provádělo v menších úbytcích o 12,5 mg každý druhý týde n. Pokud došlo k relapsu (definovanému jako počet krevních destiček <30 000/µl), byla pacientům nabídnuta nová léčba eltrombopagem ve vhodné počáteční dávce.

Osmdesát devět pacientů (84,8 %) dosáhlo úplné odpovědi (počet krevních destiček ≥100 000/µl) (krok 1, tabulka 8 ) a 65 pacientů (61,9 %) si udrželo úplnou odpověď po dobu alespoň 2 měsíců s počtem krevních destiček, který neklesl pod 70 000/µl (krok 2, tabulka 8 ). U čtyřiceti čtyř pacientů (41,9 %) bylo možné postupně snižovat dávku eltrombopagu až do úplného vysazení při zachování počtu krevních destiček ≥30

000/µl bez krvácivých příhod nebo použití záchranné terapie (krok 3, tabulka 8).

Klinické hodnocení splnilo primární cíl tím, že prokázalo schopnost eltrombopagu vyvolat setrvalou odpověď na léčbu, bez krvácivých příhod nebo použití záchranné terapie do 12. měsíce u 32 ze 105 zařazených pacientů

(30,5 %; p<0,0001; 95% CI: 21,9; 40,2) (krok 4, tabulka 8 ). Do 24. měsíce si 20 ze 105 zařazených pacientů

(19,0 %; 95% CI: 12,0; 27,9) udrželo setrvalou odpověď na léčbu bez krvácivých příhod nebo použití záchranné terapie (krok 5, tabulka 8).

Medián trvání setrvalé odpovědi po ukončení léčby do 12. měsíce byl 33,3 týdnů (min -max: 4-51) a medián trvání setrvalé odpovědi po ukončení léčby do 24. měsíce byl 88,6 týdnů (min -max: 57-107).

Po postupném vysazení a ukončení léčby eltrombopagem došlo u 12 pacientů ke ztrátě odpovědi, 8 z nich znovu zahájilo léčbu eltrombopagem a 7 pacientů opět reagovalo na léčbu.

Během 2letého sledování prodělalo 6 ze 105 pacientů (5,7 %) tromboembolické příhody, z toho 3 pacienti

(2,9 %) prodělali hlubokou žilní trombózu, 1 pacient (1,0 %) prodělal povrchovou žilní trombózu, 1 pacient

(1,0 %) prodělal trombózu kavernózního sinu, 1 pacient (1,0 %) prodělal cerebrovaskulární příhodu a 1 pacient (1,0 %) prodělal plicní embolii. Ze 6 pacientů se u 4 z nich vyskytly tromboembolické příhody, které byly hlášeny jako příhody 3. nebo vyššího stupně, a u 4 pacientů se vyskytly tromboembolické příhody, které byly hlášeny jako závažné. Nebyly hlášeny žádné fatální případy.

U dvaceti ze 105 pacientů (19,0 %) se během léčby objevilo mírné až závažné krvácení před zahájením snižování dávky. Pět ze 65 pacientů (7,7 %), kteří začali s postupným snižováním dávky, zaznamenalo během snižování dávky mírné až středně závažné krvácení. Během snižování dávky nedošlo k žádné příhodě závažného krvácení. U dvou ze 44 pacientů (4,5 %), kteří postupně vysadili a ukončili léčbu eltrombopagem, se po přerušení léčby do 12. měsíce vyskytly mírné až středně závažné příhody krvácení. Během tohoto o bdobí nedošlo k žádné příhodě závažného krvácení. U žádného z pacientů, kteří vysadili eltrombopag a vstoupili do druhého roku sledování, se nevyskytla během druhého roku příhoda krvácení. Během 2letého sledování byly hlášeny dvě fatální příhody intrakraniálního krvácení. Obě příhody se vyskytly při léčbě, nikoli v souvislosti se snižováním dávky. Tyto příhody nebyly považovány za související se studijní léčbou.

Celková analýza bezpečnosti je v souladu s dříve hlášenými údaji a vyhodnocení přínosu a rizika pro použití eltrombopagu u pacientů s ITP zůstalo nezměněno.

Tabulka 8 Podíl pacientů se setrvalou odpovědí na léčbu ve 12. měsíci a ve 24. měsíci (úplný soubor analýzy) ve studii TAPER

Testování hypotéz

Zamítnutí

H0

Krok 1:Pacienti, kteří alespoň jednou dosáhli počtu krevních destiček ≥100 000/µl

Krok 2:Pacienti, kteří si udrželi stabilní počet krevních destiček po dobu 2 měsíců po dosažení 100 000/µl (žádné hodnoty <70 000/µl)

Krok 3:Pacienti, u kterých bylo možné postupně snižovat dávku eltrombopagu až do úplného vysazení, přičemž počet krevních destiček byl zachován ≥30 000/µl bez výskytu krvácivých příhod nebo použití jakékoli záchranné terapie

Krok 4:Pacienti se setrvalou odpovědí na léčbu až do 12. Ano měsíce, s počtem krevních destiček udržovaným ≥30

000/µl bez výskytu krvácivých příhod nebo použití jakékoli záchranné terapie

Krok 5:Pacienti se setrvalou odpovědí na léčbu od 12. do

24. měsíce, udržující počet krevních destiček ≥30 000/µl při absenci krvácivých příhod nebo použití jakékoli záchranné terapie

N: Celkový počet pacientů v léčebné skupině. Toto je jmenovatel pro výpočet procent (%).

n: Počet pacientů v odpovídající kategorii.

95% CI pro frekvenční distribuci byl vypočítán pomocí Clopper -Pearsonovy exaktní metody.

Clopper- Pearsonův test byl použit pro testování, zda podíl respondentů byl >15 %. CI a p -hodnota jsou uvedeny.

• Označuje statistickou významnost (jednostrannou) na hladině významnosti 0,05

Výsledky analýzy odpovědi na léčbu podle času od diagnózy ITP

Ad-hoc analýza byla provedena u n = 105 pacientů podle času od diagnózy ITP, aby se posoudila časná odpověď na eltrombopag ve čtyřech různých kategoriích ITP podle času od diagnózy (nově diagnostikovaná

ITP < 3 měsíce, perzistentní ITP 3 až < 6 měsíců, perzistentní ITP 6 až ≤ 12 měsíců a chronická ITP > 12 měsíců). 49 % pacientů (n = 51) mělo ITP diagnózu < 3 měsíce, 20 % (n = 21) 3 až < 6 měsíců, 17 % (n = 18)

6 až ≤ 12 měsíců a 14 % (n = 15) > 12 měsíců.

Do data ukončení sběru údajů (22. října 2021) byli pacienti vystaveni eltrombopagu po medián (Q1– Q3) doby trvání 6,2 měsíce (2,3– 12,0 měsíců). Medián (Q1–Q3) počtu trombocytů na počátku klinického hodnocení byl 16 000/µl (7 800 – 28 000/µl).

Odpovědi v podobě úpravy počtu trombocytů, definovaná jako počet trombocytů ≥ 50 000/µl alespoň jednou do 9. týdne bez záchranné terapie, bylo dosaženo u 84 % (95% CI: 71 – 93 %) nově diagnostikovaných pacientů s ITP, u 91 % (95% CI: 70 – 99 %) a 94 % (95% CI: 73 – 100 %) pacientů s perzistentní ITP (tj.

s diagnózou ITP 3 až < 6 měsíců, resp. 6 až ≤ 12 měsíců) a u 87 % (95% CI: 60 – 98 %) pacientů s chronickou

ITP.

Míra výskytu úplné odpovědi, definované jako počet trombocytů ≥ 100 000/µl alespoň jednou do 9. týdne bez záchranné terapie, byla 75 % (95% CI: 60 – 86 %) u nově diagnostikovaných pacientů s ITP, 76 % (95%

CI: 53 – 92 %) a 72 % (95% CI: 47 – 90 %) u pacientů s p erzistentní ITP (diagnóza ITP 3 až < 6 měsíců, resp.

6 až ≤ 12 měsíců) a 87 % (95% CI: 60 – 98 %) u pacientů s chronickou ITP.

Míra trvalé odpovědi počtu trombocytů, definované jako počet trombocytů ≥ 50 000/µl pro alespoň 6 z 8 po sobě jdoucích hodnocení bez záchranné terapie během prvních 6 měsíců klinického hodnocení, byla 71 %

(95% CI: 56 – 83 %) u nově diagnostikovaných pacientů s ITP, 81 % (95% CI: 58 – 95 %) a 72 % (95% CI:

47 – 90,3 %) u pacientů s perzistentní ITP (diagnóza ITP 3 až < 6 měsíců, resp. 6 až ≤ 12 měsíců) a 80 % (95%

CI: 52 – 96 %) u pacientů s chronickou ITP.

Při hodnocení pomocí škály krvácení dle WHO se podíl nově diagnostikovaných pacientů s ITP a pacientů s perzistentní ITP bez krvácení ve 4. týdnu pohyboval od 88 % do 95 % v porovnání s 37 % až 57 % na počátku klinického hodnocení. U pacientů s chronickou ITP to bylo 93 % v porovnání se 73 % na počátku klinického hodnocení.

Bezpečnost eltrombopagu byla konzistentní ve všech kategoriích ITP a byla v souladu s jeho známým bezpečnostním profilem.

Klinická hodnocení porovnávající eltrombopag s jinými možnostmi léčby (např. splenektomií) nebyla provedena. Před zahájením léčby je třeba zvážit bezpečnost dlouhodobého podávání eltrombopagu.

Pediatrická populace (ve věku od 1 roku do 17 let)

Bezpečnost a účinnost eltrombopagu u dětských pacientů byly sledovány ve dvou klinických hodnoceních.

TRA115450 (PETIT2) : Primárním cílovým parametrem byla setrvalá odpověď, definovaná jako podíl pacientů užívajících eltrombopag dosahujících počtu trombocytů ≥ 50 000/µl nejméně 6 z 8 týdnů (bez záchranné léčby) mezi 5. a 12. týdnem v průběhu dvojitě zaslepeného randomizovaného období v porovnání s placebem. Pacienti měli diagnostikovanou chronickou ITP nejméně 1 rok a byli refrakterní na nejméně jednu předchozí léčbu ITP nebo u nich při ní došlo k relapsu nebo nebyli schopni pokračovat v jiné léčbě ze zdrav otních důvodů a měli počet trombocytů < 30 000/µl. Devadesát dva (92) pacientů bylo ve třech věkových kohortách randomizováno v poměru 2 : 1 do skupiny s eltrombopagem (n = 63) nebo placebem

(n = 29). Dávka eltrombopagu mohla být upravena individuálně podle počtu trombocytů.

Celkově bylo u signifikantně většího podílu pacientů užívajících eltrombopag (40 %) v porovnání s pacienty užívajícími placebo (3 %) dosaženo primárního cílového parametru (poměr šancí: 18,0 [95% CI: 2,3– 140,9] p < 0,001). Výsledek byl podobný ve všech třech věkových kohortách (tabulka 9).

Tabulka 9 Míra setrvalé odpovědi trombocytů podle věkové kohorty u dětských pacientů s chronickou ITP

V průběhu randomizovaného období vyžadovalo záchrannou léčbu statisticky významně méně pacientů ve skupině s eltrombopagem v porovnání s pacienty s placebem (19 % [12/63] vs. 24 % [7/29], p = 0,032).

Na počátku klinického hodnocení udávalo krvácení jakéhokoli stupně (WHO stupeň 1– 4) 71 % pacientů ve skupině s eltrombopagem a 69 % ve skupině s placebem. Ve 12. týdnu se podíl pacientů, kteří užívali eltrombopag a udávali jakékoli krvácení, snížil na polo vinu výchozí hodnoty (36 %). Ve skupině s placebem ve 12. týdnu udávalo krvácení 55 % pacientů.

Pacienti směli snížit dávku výchozí léčby ITP nebo tuto léčbu ukončit pouze v průběhu otevřené fáze klinického hodnocení a u 53 % (8/15) pacientů bylo možné dávku výchozí léčby ITP (především kortikosteroidů) snížit (n = 1) nebo tuto léčbu ukončit (n = 7) bez potřeby záchranné léčby.

TRA108062 (PETIT) : Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo počtu trombocytů ≥ 50 000/µl nejméně jednou mezi 1. a 6. týdnem randomizovaného období. Pacienti měli diagnózu ITP stanovenou před minimálně 6 měsíci a byli refrakterní na nejméně jednu předchozí léčbu ITP nebo u nich na této léčbě došlo k relapsu s počtem trombocytů < 30 000/µl (n = 67). Během randomizovaného období klinického hodnocení byli pacienti randomizováni ve třech věkových kohortách v poměru 2 : 1 do skupiny užívající eltrombopag (n = 45), nebo placebo (n = 22). Dávka eltrombopagu mohla být individuálně upravena podle počtu trombocytů.

Celkově bylo primárního cílového parametru dosaženo u signifikantně vyššího podílu pacientů užívajících eltrombopag (62 %) v porovnání s pacienty užívajícími placebo (32 %) (poměr šancí: 4,3 [95% CI: 1,4– 13,3] p < 0,011).

Setrvalá odpověď byla pozorována u 50 % iniciálních respondérů v průběhu 20 z 24 týdnů klinického hodnocení PETIT 2 a v průběhu 15 z 24 týdnů klinického hodnocení PETIT.

Klinická hodnocení trombocytopenie spojené s chronickou hepatitidou C

Účinnost a bezpečnost eltrombopagu v léčbě trombocytopenie u pacientů s infekcí HCV byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních.

V klinickém hodnocení ENABLE 1 byly jako antivirová terapie pou žity peginterferon alfa -2a s ribavirinem, v klinickém hodnocení ENABLE 2 byly použity peginterferon alfa -2b s ribavirinem. Pacientům nebyla podávána přímo působící antivirotika. Do obou klinických hodnocení byli zařazeni pacienti s počtem trombocytů < 75 0 00/µl, kteří byli stratifikováni podle počtu trombocytů ( < 50 000/µl a ≥ 50 000/µl až

< 75 000/µl), screeningu HCV RNA ( < 800 000 IU/ml a ≥ 800 000 IU/ml) a genotypu HCV (genotyp 2/3 a genotyp 1/4/6).

Charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu byly podobné v obou klinických hodnoceních a byly konzistentní s populací pacientů s HCV s kompenzovanou cirhózou. Většina pacientů měla HCV genotyp 1

(64 %) a měla přemosťující fibrózu/cirhózu. Třicet jedna procent pacientů již dříve podstoupilo léčbu infekce

HCV, především pegylovaným interferonem plus ribavirinem. Medián trombocytů ve výchozím stavu byl

59 500/µl v obou léčených skupinách: 0,8 % pacientů mělo < 20 000/µl, 28 % mělo < 50 000/µl a 72 % mělo

≥ 50 000/µl trombocytů.

Klinická hodnocení měla dvě fáze – fázi před antivirovou léčbou a fázi antivirové léčby. Ve fázi před antivirovou léčbou dostávali pacienti nezaslepený eltrombopag, aby se jejich počet trombocytů zvýšil na

≥ 90 000/µl v klinickém hodnocení ENABLE 1 a na ≥ 100 000/µl v klinickém hodnocení ENABLE 2.

Medián času potřebného k dosažení cílového počtu trombocytů ≥ 90 000/µl (ENABLE 1) nebo ≥ 100 000/µl

(ENABLE 2) byl 2 týdny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla v obou klinických hodnoceních setrvalá virologická odpověď

(SVR) definovaná jako procentuální podíl pacientů s nedetekovatelným množstvím HCV RNA ve 24. týdnu po ukončení plánovaného léčebného období.

V obou klinických hodnoceních při HCV dosáhl SVR významně vyšší podíl pacientů ve skupině léčené eltrombopagem (n = 201, 21 %) v porovnání se skupinou, které bylo podáváno placebo (n = 65, 13 %) (viz tabulka 10 ). Zlepšení poměru pacientů, kteří dosáhli SVR, bylo konzistentní napříč všemi podskupinami v randomizačních vrstvách [výchozí počet trombocytů ( < 50 000 vs. > 50 000), virová nálož

( < 800 000 IU/ml vs. ≥ 800 000 IU/ml) a genotyp (2/3 vs. 1/4/6)].

Tabulka 10 Virologická odpověď u pacientů s HCV v klinických hodnoceních ENABLE 1 a ENABLE 2 a Eltrombopag podávaný v kombinaci s peginterferonem alfa-2a (180 µg jednou týdně po dobu

48 týdnů u genotypů 1/4/6; 24 týdnů u genotypů 2/3) plus ribavirin (800 až 1 200 mg denně ve

2 rozdělených dávkách podávaných perorálně).

b Eltrombopag podávaný v kombinaci s peginterferonem alfa-2b (1,5 µg/kg jednou týdně po dobu

48 týdnů u genotypů 1/4/6; 24 týdnů u genotypů 2/3) plus ribavirin (800 až 1 400 mg perorálně ve

2 rozdělených dávkách).

c Cílový počet trombocytů byl ≥ 90 000/µl v klinickém hodnocení ENABLE 1 a ≥ 100 000/µl v klinickém hodnocení ENABLE 2. V klinickém hodnocení ENABLE 1 bylo 682 pacientů randomizováno do fáze antivirové terapie; 2 pacienti však odvolali souhlas před zahájení m antivirové terapie.

d p- hodnota < 0,05 pro eltrombopag versus placebo.

e 64 % pacientů v klinických hodnoceních ENABLE 1 a ENABLE 2 mělo genotyp 1.

f Post-hoc analýzy.

Další sekundární zjištění klinických hodnocení zahrnovala následující: významně méně pacientů léčených eltrombopagem ukončilo předčasně antivirovou terapii v porovnání s pacienty léčenými placebem (45 % vs.

60 %, p <0,0001). Vyšší podíl pacientů léčených e ltrombopagem v porovnání s placebem nevyžadoval žádné snížení dávky antivirové terapie (45 % vs. 27 %). Léčba eltrombopagem oddálila a omezila počet případů snížení dávky peginterferonu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s eltrombopagem u všech podskupin pediatrické populace se sekundární trombocytopenií (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika

Údaje plazmatických koncentrací eltrombopagu v čase shromážděné u 88 pacientů s ITP v klinických

hodnoceních TRA100773A a TRA100773B byly kombinovány s údaji od 111 zdravých dospělých subjektů v populační farmakokinetické analýze. Odhady plazmatické AUC (0 –τ) a Cmax eltrombopagu u pacientů s ITP jsou uvedeny níže (tabulka 11).

Tabulka 11 Geometrický průměr (95% CI) farmakokinetických parametrů plazmatického eltrombopagu v ustáleném stavu u dospělých pacientů s ITP a AUC τ a C vycházejí z populačních farmakokinetických post - hoc odhadů .

(0 – ) max

Údaje o plazmatické koncentraci eltrombopagu v závislosti na čase získané u 590 pacientů s HCV zařazených do klinických hodnocení fáze III TPL103922/ENABLE 1 a TPL108390/ENABLE 2 byly zkombinovány s údaji od pacientů zařazených do klinického hodnocení fáze II TPL102357 a zdravých dospělých subjektů za účelem vytvoření populační FK analýzy. Odhady hodnot C a AUC τ max (0 – ) eltrombopagu v plazmě u dospělých pacientů s HCV zařazených do klinických hodnocení fáze III jsou pro jednotlivé dávky uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12 Geometrický průměr (95% CI) farmakokinetických parametrů eltrombopagu v rovnovážném stavu u pacientů s chronickou infekcí HCV

AUC(0 –τ ) a C jsou založeny na populačních farmakokinetických post - hoc odhadech pro nejvyšší dávku max u jednotlivého pacienta.

Absorpce a biologická dostupnost

Eltrombopag je vstřebáván s vrcholovou koncentrací objevující se 2 až 6 hodin po perorálním podání. Podání eltrombopagu společně s antacidy nebo dalšími produkty obsahujícími polyvalentní kationty, jako jsou mléčné výrobky a minerální doplňky, významně snižuje expozi ci eltrombopagu (viz bod 4.2). Ve studii relativní biologické dostupnosti u dospělých vykazoval prášek pro perorální suspenzi o 22 % větší AUC

(0 –  ) plazmatické koncentrace než léková forma potahované tablety. Absolutní perorální biologická dostupnost eltrombopagu po podání u lidí zatím nebyla stanovena. Na základě exkrece močí a vylučování metabolitů stolicí byla perorální absorpce materiálu souvisejícího s lékem po podání jednorázové dávky 75 mg roztoku eltrombopagu stanovena na nejméně 52 %.

Distribuce

Eltrombopag je vysoce vázán na lidské plazmatické bílkoviny (> 99,9 %), převážně na albumin. Je substrátem

BCRP, ale není substrátem P-glykoproteinu, ani AOTP1B1.

Biotransformace

Eltrombopag je primárně metabolizován štěpením, oxidací a konjugací s glukuronovou kyselinou, glutathionem nebo cysteinem. V radioaktivně značené studii u člověka tvořil eltrombopag přibližně 64 % plazmatické AUC0 –∞ radioaktivně značeného uhlíku. Dále byly detekovány menšinové metabolity po glukuronidaci a oxidaci. Studie in vitro naznačují, že CYP1A2 a CYP2C8 jsou zodpovědné za oxidativní metabolismus eltrombopagu. Uridindifosfoglukuronyltransferázy UGT1A1 a UGT1A3 jsou zodpovědné za glukuronidaci a bakterie v dolním gastrointestinálním traktu mohou být zodpovědné za štěpení.

Eliminace

Absorbovaný eltrombopag je významně metabolizován. Hlavní cestou exkrece eltrombopagu je stolice

(59 %), 31 % dávky bylo nalezeno v podobě metabolitů v moči. Nezměněná mateřská látka (eltrombopag) nebyla v moči detekována. Nezměněný eltrombopag je vylučová n stolicí v množství odpovídajícím přibližně

20 % dávky. Plazmatický eliminační poločas eltrombopagu je přibližně 21– 32 hodin.

Farmakokinetické vztahy

Na základě studie u člověka s radioaktivně značeným eltrombopagem hraje v metabolismu eltrombopagu glukuronidace menší roli. Studie lidských jaterních mikrozomů označily UGT1A1 a UGT1A3 jako enzymy zodpovědné za glukuronidaci eltrombopagu. Eltrombopag byl inhibitorem značného počtu UGT enzymů in vitro . Klinicky významné lékové interakce zahrnující glukuronidaci se vzhledem k omezenému podílu jednotlivých UGT enzymů v glukuronidaci eltrombopagu nepředpokládají.

Přibližně 21 % dávky eltrombopagu může projít oxidativním metabolismem. Studie na lidských jaterních mikrozomech identifikovaly CYP1A2 a CYP2C8 jako enzymy zodpovědné za oxidaci eltrombopagu. Na základě údajů in vitro a in vivo eltrombopag neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP (viz bod 4.5).

In vitro studie prokazují, že eltrombopag je inhibitorem OATP1B1 transportéru a inhibitorem BCRP transportéru. Eltrombopag dále zvyšoval expozici OATP1B1 a BCRP substrátu rosuvastatinu v klinickém hodnocení lékové interakce (viz bod 4.5). V klinických hodnoceních s eltrombopagem bylo doporučeno snížení dávky statinů o 50 %.

Eltrombopag vytváří cheláty s polyvalentními kationty, jako je železo, vápník, hořčík, hliník, selen a zinek

(viz body 4.2 a 4.5).

In vitro studie prokázaly, že eltrombopag není substrátem poplypeptidu transportujícího organické anionty

OATP1B1, ale je jeho inhibitorem (hodnota IC 2,7 μM [1,2 μg/ml]) . In vitro studie také prokázaly, že

50 eltrombopag je substrátem a inhibitorem proteinu rezistence karcinomu prsu ( Breast Cancer Resistance

Protein , BCRP) (hodnota IC 2,7 μM [1,2 μg/ml]).

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika eltrombopagu byla hodnocena po podání eltrombopagu dospělým pacientům s poruchou funkce ledvin. Po podání jednorázové dávky 50 mg byla AUC koncentrace eltrombopagu o 32 % až 36 %

0 –∞ nižší u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 60 % nižší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání se zdravými dobrovolníky. Mezi jednotlivými pacienty s poruchou funkce ledvin a zdravými dobrovolníky byla značná variabilita a významný přesah v expozici. Koncentrace nevázaného (aktivního) eltrombopagu u takto vysoce na bílkoviny vázaného léčivého přípravku nebyla měřena. Pacienti s poruchou funkce ledvin mají eltrombopag užívat s opatrností a za pečlivého sledování, např. sledováním sérové koncentrace kreatininu a/nebo analýzou moči (viz bod 4.2). Účinnost a bezpečnost eltrombopagu nebyla stanovena u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin a současně poruchou funkce jater.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika eltrombopagu byla hodnocena po podání eltrombopagu dospělým pacientům s poruchou funkce jater. Po podání jednorázové dávky 50 mg byla AUC koncentrace eltrombopagu o 41 % vyšší

0 –∞ u pacientů s lehkou poruchou funkce jater a o 80 % až 93 % vyšší u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater v porovnání se zdravými dobrovolníky. Mezi pacienty s poruchou funkce jater a zdravými dobrovolníky byla značná variabilita a významný přesah v expozici. Koncentrace nevázaného

(aktivního) eltrombopagu u takto vysoce na bílkoviny vázaného léčivého přípravku nebyla měřena.

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku eltrombopagu po opakovaném podávání byl hodnocen s využitím populační farmakokinetické analýzy u 28 zdravých dospělých a 714 pacientů s poruchou funkce jater (673 pacientů s HCV a 41 pacientů s chronickým onemoc něním jater jiné etiologie). Z těchto

714 pacientů mělo 642 lehkou poruchu funkce jater, 67 středně těžkou poruchu funkce jater a 2 těžkou poruchu funkce jater. V porovnání se zdravými dobrovolníky měli pacienti s lehkou poruchou funkce jater přibližně o 111 % (95% CI: 45 – 283 %) vyšší hodnoty AUC plazmatické koncentrace eltrombopagu

(0 –τ) a pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater měli přibližně o 183 % (95% CI: 90 – 459 %) vyšší hodnoty plazmatické AUC eltrombopagu.

(0 –τ)

Eltrombopag by proto neměl být podáván pacientům s ITP, kteří mají poruchu funkce jater (Child -Pugh skóre

≥ 5), jestliže nelze předpokládat, že přínos léčby převáží identifikované riziko vzniku trombózy portální žíly

(viz body 4.2 a 4.4). U pacientů s HCV se léčba eltrombopagem zahajuje dávkou 25 mg jednou denně (viz bod 4.2).

Rasový původ

Vliv východoasijského rasového původu na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen za použití populační farmakokinetické analýzy u 111 zdravých dospělých (z toho 31 východoasijského původu) a 88 pacientů s ITP (z toho 18 východoasijského původu). Na základě odhadů populační farmakokinetické analýzy měli pacienti s ITP východoasijského původu přibližně o 49 % vyšší hodnoty AUC plazmatické

(0 –τ) koncentrace eltrombopagu v porovnání s pacienty jiného původu než východoasijského, což byli převážně běloši (viz bo d 4.2).

Vliv východo- a jihovýchodoasijského původu na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen s využitím populační farmakokinetické analýzy u 635 pacientů s HCV (145 východoasijského původu a 69 jihovýchodoasijského původu). Podle odhadů z populační farmakokinetické analýzy mají pacienti východo- a jihovýchodoasijského původu přibližně o 55 % vyšší hodnoty AUC plazmatické koncentrace

(0 –τ) eltrombopagu v porovnání s pacienty jiných ras, kterými byli především běloši (viz bod 4.2).

Pohlaví

Vliv pohlaví na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze u 111 zdravých dospělých (14 žen) a 88 pacientů s ITP (57 žen). Na základě odhadů z této analýzy měly pacientky (ženy) s ITP přibližně o 23 % vyšší plazmatické AUC eltrombopagu v porovnání s pacienty

(0- τ)

(muži) bez úpravy rozdílů tělesné hmotnosti.

Vliv pohlaví na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen s využitím populační farmakokinetické analýzy u 635 pacientů s HCV (260 žen). Podle odhadů vycházejících z modelu mají ženy s HCV přibližně o 41 % vyšší hodnoty AUC plazmatické koncentrace eltrombopagu v porovnání s muži.

(0 –τ)

Věk

Vliv věku na farmakokinetiku eltrombopagu byl hodnocen s využitím populační farmakokinetické analýzy u 28 zdravých dobrovolníků, 673 pacientů s HCV a 41 pacientů s chronickým onemocněním jater jiné etiologie ve věkovém rozmezí od 19 do 74 let. O použití el trombopagu u pacientů ve věku ≥ 75 let nejsou k dispozici žádné FK údaje. Podle odhadů vycházejících z modelu mají starší pacienti ( ≥ 65 let) přibližně o 41 % vyšší hodnoty AUC plazmatické koncentrace eltrombopagu v porovnání s mladšími pacienty (viz

(0 –τ) bod 4.2).

Pediatrická populace (ve věku od 1 roku do 17 let)

Farmakokinetika eltrombopagu byla hodnocena ve dvou klinických hodnoceních TRA108062/PETIT a TRA115450/PETIT-2 u 168 dětských pacientů s ITP, kteří užívali eltrombopag jednou denně. Zdánlivá plazmatická clearance eltrombopagu po perorálním podání (CL/F) se zvyšovala s rostoucí tělesnou hmotností. Odhady vlivu rasového původu a pohlaví na plazmatickou CL/F eltrombopagu byly srovnatelné u dětských a dospělých pacientů. Dětští pacienti východo - a jihovýchodoasijského původu s ITP měli přibližně o 43 % vyšší ho dnoty AUC plazmatické koncentrace eltrombopagu v porovnání s pacienty, kteří

(0 –τ) nebyli asijského původu. Dětští pacienti s ITP ženského pohlaví měli přibližně o 25 % vyšší hodnotu AUC

(0 – plazmatické koncentrace eltrombopagu v porovnání s pacienty mužského pohlaví.

τ)

Farmakokinetické parametry eltrombopagu u dětských pacientů s ITP jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13 Geometrický průměr (95% CI) farmakokinetických parametrů plazmatického eltrombopagu v ustáleném stavu u dětských pacientů s ITP (dávkování: 50 mg jednou denně)

Data prezentována jako geometrický průměr (95% CI). AUC a C vycházející z populačních

(0 –τ) max farmakokinetických post- hoc odhadů .

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Farmakologická bezpečnost a toxicita opakované dávky

Vzhledem k unikátní specificitě TPO receptoru nestimuluje eltrombopag tvorbu trombocytů u myší, potkanů, ani u psů. Proto údaje od těchto zvířat nemodelují plně možné nežádoucí účinky ve vztahu k farmakologii eltrombopagu u lidí, včetně studií reprodukce a kancerogenity.

Katarakta související s léčbou byla zaznamenána u hlodavců a byla závislá na dávce a na čase. Na základě

AUC byla při ≥ 6násobku klinické expozice u dospělých pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 3násobku klinické expozice u dospělých pacientů s HCV při dávce 100 mg/den u myší pozorována katarakta po

6 týdnech a u potkanů po 28 týdnech podávání. Na základě AUC byla při ≥4ná sobku klinické expozice u pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 2násobku klinické expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den katarakta pozorována u myší po 13 týdnech a u potkanů po 39 týdnech podávání. Při netolerovaných dávkách u kojených mláďat potkanů ve věku 4– 32 dní (věk přibližně srovnatelný s dítětem do 2 let) se objevily počínající oční zákaly (histologie nebyla provedena) při (na základě AUC) 9násobku maximální lidské expozice v dávce 75 mg/den u dětských pacientů s ITP. Výskyt katarakty však nebyl pozorován při podávání eltrombopagu mladým potkanům v tolerované dávce odpovídající 5násobku dávky podávané v pediatrických klinických hodnoceních podle AUC. Katarakta nebyla pozorována u dospělých psů po 52 týdnech podávání při (na základě AUC) 2násobku klinické expozice u dospělých nebo dětských pacientů s ITP při dávce

75 mg/den a ekvivalentní klinické expozici u pacientů s HCV p ři dávce 100 mg/den.

Ve studiích trvajících až 14 dní byla u myší a potkanů při expozicích, které byly obecně spojovány s morbiditou a mortalitou, pozorována renální tubulární toxicita. Tubulární toxicita byla rovněž pozorována ve 2leté studii kancerogenity u myší při peroráln ích dávkách 25, 75 a 150 mg/kg/den. Účinky byly méně závažné při nižších dávkách a byly charakterizovány spektrem regenerativních změn. Expozice nejnižší

dávce podle AUC odpovídala 1,2 nebo 0,8násobku klinické expozice u dospělých nebo dětských pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 0,6násobku klinické expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den. Účinky na ledviny nebyly pozorovány u potkanů po 28 týdnech expozice ani u psů po 52 týdnech expozice, které dle

AUC odpovídaly 4násobku (potkani) a 2násobku (psi) klinické expozice u dospělých pacientů s ITP a 3násobku (potkani) a 2násobku (psi) lidské klinické expozice u dětských pacientů s ITP při dávce

75 mg/den a 2násobku (potkani) a dávce ekvivalentní (psi) klinické expozici u pacientů s HCV při dávce

100 mg/den.

Hepatocytární degenerace a/nebo nekróza, často doprovázená zvýšením sérových hladin jaterních enzymů, byla pozorována u myší, potkanů a psů při dávkách, které byly spojeny s morbiditou a mortalitou nebo byly špatně snášeny. Nebyly pozorovány žádné účinky na játra při chronickém podávání u potkanů (28 týdnů) a u psů (52 týdnů), což podle AUC odpovídalo 4násobku (potkani) a 2násobku (psi) klinické expozice u dospělých pacientů s ITP a 3násobku (potkani) a 2násobku (psi) lidské klinické expozice u dětských pac ientů s ITP při dávce 75 mg/den a 2násobku (potkani) nebo dávce ekvivalentní (psi) klinické expozici u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den.

Při špatně tolerovaných dávkách u potkanů a psů (podle AUC > 10násobek nebo 7násobek klinické expozice u dospělých nebo dětských pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a > 4násobek klinické expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den) byl v krátkodobých stu diích pozorován pokles počtu retikulocytů a regenerativní erytroidní hyperplazie kostní dřeně (ta pouze u potkanů). Nebyly zaznamenány žádné významné účinky na celkovou masu erytrocytů nebo počet retikulocytů po podávání maximálních tolerovaných dávek až d o 28 týdnů u potkanů, 52 týdnů u psů a 2 let u myší nebo potkanů. Tyto maximální tolerované dávky podle AUC odpovídaly 2- až 4násobkům klinické expozice u dospělých nebo dětských pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a ≤ 2násobku klinické expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den.

Endostální hyperostóza byla pozorována v 28týdenní studii toxicity u potkanů při netolerovaných dávkách

60 mg/kg/den (podle AUC 6násobek nebo 4násobek klinické expozice u dospělých nebo pediatrických pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 3násobek klinické expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den).

Nebyly pozorovány žádné kostní změny u myší ani potkanů po celoživotní expozici (2 roky) při (podle AUC)

4násobku nebo 2násobku klinické expozice u dospělých nebo pediatrických pacientů s ITP při dávce

75 mg/den a 2násobku klinické expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den.

Kancerogenita a mutagenita

Eltrombopag nebyl kancerogenní ani u myší při dávkách až do 75 mg/kg/den, ani u potkanů při dávkách až

40 mg/kg/den (podle AUC až 4násobek nebo 2násobek klinické expozice u dospělých nebo dětských pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 2násobek klinické expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den). Ani ve studii bakteriálních mutací, ani ve dvou in vivo studiích u potkanů (mikrojaderný test a nepravidelná syntéza

DNA, podle C 10násobek nebo 8násobek klinické expozice u dospělých nebo dětských pacientů s ITP při max dávce 75 mg/den a 7násobek klinické expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den) nebyl eltrombopag mutagenní ani klastogenní. V in vitro studii na myších lymfomových buňkách byl eltrombopag hraničně pozitivní ( < 3násobné zvýšení ve frekvenci mutací). Tyto in vitro a in vivo nálezy naznačují, že eltrombopag pro člověka nepředstavuje genotoxické riziko.

Reprodukční toxicita

Eltrombopag neovlivňoval fertilitu samic, časný vývoj embrya ani embryofetální vývoj u potkanů při dávkách až do 20 mg/kg/den (podle AUC 2násobek klinické expozice u dospělých nebo dospívajících (ve věku 12– 17 let) pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a dávce ekvivalentní klinické expozici u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den). Rovněž nebyl prokázán žádný účinek na embryofetální vývoj u králíků při dávkách až do 150 mg/kg/den, nejvyšších testovaných dávkách (podle AUC 0,3 až 0,5násobek klinické expozice u pa cientů s ITP při dávce 75 mg/den a 3násobek klinické expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den).

Nicméně při toxické dávce pro matku 60 mg/kg/den (podle AUC 6násobek klinické expozice u pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 3násobek klinické expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den) bylo u potkanů podávání eltrombopagu spojeno s embryonální letalitou (zvýšení pre- a postimplantačních ztrát), se snížením tělesné hmotnosti plodu a hmotnosti gravidního uteru ve studii fertility samic a s nízkou incidencí

cervikálních žeber a redukcí tělesné hmotnosti plodu ve studii embryofetálního vývoje. Eltrombopag má být podáván během těhotenství pouze, pokud očekávaný přínos převýší potenciální riziko pro plod (viz bod 4.6).

Eltrombopag neovlivňoval samčí fertilitu u potkanů při dávkách až 40 mg/kg/den, nejvyšší testované dávky

(podle AUC 3násobek klinické expozice u pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 2násobek klinické expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den). Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů nebyly žádné nežádoucí účinky na březost, vrh a laktaci u F samic potkanů při maternálních netoxických dávkách (10

0 a 20 mg/kg/den) a žádné účinky na růst, vývoj, neurobehaviorální a reprodukční funkce mláďat (F ).

Eltrombopag byl detekován v plazmě všech F potkaních mláďat po celých 22 hodin testovací periody po

1 podání léčivého přípravku F matkám, což naznačuje, že potkaní mláďata byla exponována eltrombopagu

0 pravděpodobně prostřednictvím sání.

Fototoxicita

In vitro studie s eltrombopagem naznačují potenciální riziko fototoxicity, nicméně u hlodavců nebyly zaznamenány žádné příznaky kožní fototoxicity (podle AUC 10násobek nebo 7násobek klinické expozice u dospělých nebo dětských pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 5násobek klinické expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den), ani okulární fototoxicity (podle AUC ≥ 4násobek klinické expozice u dospělých nebo dětských pacientů s ITP při dávce 75 mg/den a 3násobek klinické expozice u pacientů s HCV při dávce 100 mg/den). Studie klinické farmakologie u 36 osob navíc neprokázala, že by se citlivost na světlo zvětšovala po podání 75 mg eltrombopagu. Toto bylo měřeno indexem zpožděné fototoxicity.

Nicméně riziko možného vzniku fotoalergické odpovědi nelze vyloučit, protože nebyly provedeny specifické preklinické studie.

Studie na juvenilních zvířatech

Při netolerovaných dávkách u kojených mláďat potkanů byly pozorovány oční zákaly. Při tolerovaných dávkách oční zákaly pozorovány nebyly (viz bod „Farmakologická bezpečnost a toxicita opakované dávky“).

Závěrem, s přihlédnutím k expozičnímu rozpětí založen ému na AUC, nelze u dětských pacientů vyloučit riziko vzniku katarakty související s eltrombopagem. Ze studií prováděných na mláďatech potkanů nevyplývají žádné nálezy, které by svědčily o vyšším riziku podávání eltrombopagu u dětských pacientů s ITP v porovnání s dospělými pacienty s ITP.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza

Mannitol

Povidon

Isomalt (E 953)

Křemičitan vápenatý

Sodná sůl karboxymethylškrobu

Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E 171)

Červený oxid železitý (E 172)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tocieta 25 mg a 50 mg potahované tablety

OPA/Al/PVC-Al blistry v krabičce obsahující 14, 28 nebo 84 potahovaných tablet, jednodávkové blistry v krabičce obsahující 14×1, 28×1 nebo 84×1 potahovanou tabletu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k.s., U K abelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Tocieta 25 mg potahované tablety: 16/502/22-C

Tocieta 50 mg potahované tablety: 16/503/22-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 3. 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 2. 2026