Transmetil

SPC190213

sp. zn. sukls161854/2022

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Transmetil 500 mg enterosolventní tablety

2. K VALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna enterosolventní tableta obsahuje ademetionini busilas 949 mg , což odpovídá ademetioninum

500 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 .

3. L ÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tablet a

Popis přípravku: bílé až nažloutlé oválné konvexní potahované tablety

4. K LINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické i ndikace

Přípravek se užívá u dospělý ch k léčbě :

• intr ahepatální cholestázy u pre- cirhotických a cirhotických stavů

• intrahepatální cholestázy v těhotenství

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčbu lze zahájit parenterálním podáním přípravku a přejít na perorální užívání, nebo se léčba zahajuje p římo perorálním podáním přípravku.

Dospělí

Zahajovací léčba: Úvodní dávka p ři léčbě cholestázy bez ohledu na etiologii, je 7- 14 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 1 - 2 injekcím přípravku Transmetil 500 mg denně podávaným intravenózně či intramuskul árně po dobu 2 týdnů .

Léčbu je možné zahájit i podáním perorální formy přípravku v dávce 1 - 2 tablety přípravku Transmetil

500 mg enterosolventní tablety denně.

Celková denní dávka by při zahajovací léčbě neměla překročit 1000 mg.

Udržovací léčba: Dopor učovaná den ní dávk a je 10-25 m g na kg tělesné hmotnosti , tj. 1000 – 1500 mg, což odpovídá 2 - 3 tabletám denně v jedné nebo dvou denních dávkách (ráno a večer).

Celková denní dávka by při udržovací léčbě neměla překročit 1500 mg.

Pediatrická populace

Bezpečnost a úč innost ademetioninu u d ětí a do spívajících nebyla stanovena.

Starší populace

Jelikož do klinických studií s ademetioninem nebyl zahrnut dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a vyšším , není možné určit, zda tito pacienti odpovídají na léčbu odlišně od mladších sub je ktů. Ve zv eřejněných údajích získaných z klinických studií nebyl zaznamenán rozdíl v odpovědi na léčbu mezi starší a mladší skupinou pacientů. Při určování dávky u starších pacientů je zpravidla zapotřebí opatrnosti, obvykle se začíná dávkou n a sp odní hr an ici dávkovacího rozmezí z důvodu vyšší frekvence snížené hepatální, renální či kardiální funkce a přítomnosti doprovodných onemocnění či současné léčby jinými přípravky.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poškozením renálních funkcí jso u dost upná pouze omezená klinická data. Z tohoto důvodu se při podávání ademetioninu těmto pacientům doporučuje opatrnost.

Porucha funkce jater

Farmako kinetické parametry jsou u zdravých dobrovolníků a pacientů s chron ickým onemocněním jater podobné .

Způsob podání

Tablety se m ají polykat celé, nerozkousané. Pro lepší vstřebávání léčivé látky a lepší celkový léčebný účinek se doporučuje užívat tablety ademethioninu bez jídla. Tablety je třeba vyjmout z blistru bezprost ředně před užitím. Dojde- li v důsledku narušení obalu ke z měně barvy tablet na jinou než bílou až nažloutlou, nedoporučuje se přípravek užívat .

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• Pacienti s gen etickou poruchou methioninového cyklu a/ nebo genetickou poruchou způsobující homocysteinurii a/nebo hyperhomocysteinémii (např. deficit cystathion- beta syntázy, porucha metabolismu vitaminu B12).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů s pre-cir hotickým sta diem onemoc nění jater a pacientů s cirhózou by měly být sledovány hladiny amoniaku z důvodu vyloučení rizika hyperamon e mie při per orálním užívání ademetioninu.

Jelikož nedostatek vitaminu B12 a folát u může snížit hladinu ad emetioninu, měl y by být u rizikových pacient ů (těhotné ž eny, pacienti, kteří trpí anemi í , mají onemocnění jater nebo potenciální v i taminový deficit způsobený jiným onemocněním či způsobem stravování, jako je veganství) rutinně sledovány plasmatické koncent race a poku d je zjištěn jejich nedostatek, dopo ručuje s e doplnit podávání ademetioninu vitaminem B12 a/nebo foláty anebo podávat tyto vitaminy současně s ademetioninem

(viz bod 5.1).

Ademetionin není doporučován pro užití u pacientů s bipolární poruchou. U těchto pacientů byly při léčbě ademetioninem hlášeny p řípady přechodu z deprese k hypománii či mánii. Byl hlášen případ serotoninového syndromu u pacienta léčeného současně ademetioninem a klomipraminem. Z tohoto důvodu se i při předpokládané potenciální interakci doporučuje opatrnost při současné m u žívání se lektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), tricyklických antidepresiv (jako je klomi pramin), volně prodejných přípravků a rostlinných doplňků stravy obsahujících tryptofan (viz bod 4.5).

U pac ientů léčených ademetioninem byly hl ášeny případy přechodné úzkosti nebo jejího zhoršení. Ve většině případů nebylo potřeba léčbu ademetioninem přerušit. V několika případech došlo k vymizení úzkosti až po snížení dávky nebo přerušení léčby.

Mo žnost ovlivnění imunologické zkoušky k určení hladiny homocysteinu

Ademetionin ovlivňuje imunologické zkoušky k určení hladiny homocysteinu, pacienti užívající ademetionin tedy mohou vykazovat falešné výsledky zvýšených hladin homocysteinu v plasmě.

Z toho to důvodu se u pacientů léčených ademetionin em doporuču je k určení hladin homocysteinu v plasmě užívat neimunologické metody.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné enterosolventní tabletě , to znamená, že je v podstat ě „bez sodí ku “ .

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakc e

Byl hlášen případ serotoninového syndromu u pacienta léčeného současně ademeti oninem a klomipraminem. Z tohot o důvodu se i při předpokládané potenciální interakci doporučuje opatrnost při současném užívání selektivníc h inhibitor ů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), tricyklických antidepresiv (jako je klopramin), volně prodejných přípravků a rostlinných doplňků stravy obsahujících tryptofan (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

V klinických studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky u žen léčených ademethioninem v posledních třech měsících těhotenství . V prvním a druhém trimest ru je do poručeno podávat ademetionin pouze pokud je to naprosto nezbytné.

Kojení

Ademetionin může být během kojení užíván , pouze pokud potenciální přínos léčby převáží možné riziko pro dítě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obslu hovat stroje

U některých pacientů se moho u při užívání ademetioninu objevit závratě.

Paci enti by měli být upozorněn i, aby se po dobu léčby vyvarovali řízení vozidel a obsluhování strojů , dokud si nejsou v rozumné míře jisti , že léčba ademetioninem u nich nemá vliv na schopnost tyto aktivit y vykonávat .

4.8 Nežádoucí účinky

V klinických studií ch bylo ade metioninu vystaveno více než 2100 pacientů. Nejčastěji hlášenými příhodami při léčbě s ademetioninem byla bolest hlavy, průjem a nauzea.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány s frekv encemi uvedenými níže během klinických studií s ademetioninem (n=2 115) a ze spontánních hlášení.

Ne žádoucí úč inky jsou definov ané podle t ří d org án ov ý ch syst é m ů. J sou pou ží v ány ná sleduj ící frekv enční skupiny: velmi čas t é ( ≥1 /10), č ast é ( ≥1 /10 0 až <1/10), m éně čas t é (≥1 /1 000 až < 1/100), vz ácné (≥1 /10 000 až < 1/1000), velmi vz ácné (< 1/10000).

*Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení, které nebyly pozorovány v klinických studiích, jimž byla přiřazena frekvence „méně časté“. Toto přiřazení bylo učiněno na základě skutečnosti, že horní limit 95% konfidenčního intervalu frekvence není vyšší jak 3/X, kde X=2115 (c elkový počet subjektů pozorovaných v klinických studiích).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Zdá se, že případy předávkování ademetioninem jsou vzácné. V případě potřeby by lékaři měl i kontaktovat ne jbližší regionální toxikologické centrum. Všeobecně lze říci, že by pacienti měli být sledováni a měla by jim být poskytnuta podpůrná léčba.

5. FAR MAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: aminokyseliny a jejich deriváty

ATC kó d: A16AA02

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Mechanismus účinku a farmakodynamické efekty

S-adenosyl-l-methionin (ademetionin) je molekula přítomná fyziologicky téměř ve všech tělesných tkáních a tekutinách. Primární funkce ademetioninu je koenzym a dá rc e methylových sk upin

(transmethylace) což je nepostradatelný metabolický proces , probíhající u lidí i zvířat .

Přenos methylových skupin je také zásadní pro tvorbu fosfolipidové dvouvrstvy buněčných membrán a přispívá k jejich pružnosti.

Ademetionin proni ká hematoencefalickou bariérou a ademetioninem zprostředkovaná transmetylace je nezbytná při tvorbě neurotransmiterů včetně katecholaminů (dopamin, noradrenalin, adrenalin) a serotoninu, melatoninu a histaminu v centrálním nervovém systému.

Ademetionin je také prekursor p ři tvorbě fyziologických sloučenin obsahujících síru (cystein, taurin, glutathion, koenzym A aj.) - transsulfurací . Glutathion, nej silnější z jaterních antioxidantů, je důležitý při detoxikaci jater . Ademetionin zvyšuje hladiny glutathion u v játrech u pacientů s alkoholickým i nealkoholickým postižením jater. Pro metabolismus a doplnění zásob ademetioninu jsou nezbytné také další složky výživy, foláty a vitamin B12.

Klinická účinnost

Intrahepatální cholestáza

Zkušenosti s perorálním a p ar enterálním podáváním ademetioninu nashromážděné v průběhu více než

20 let ukázaly, že tento léčivý přípravek je účinný v léčbě intrahepatální cholestázy při jaterních onemocněních a v těhotenství a při jiných chronických poruchách jater. Použití ademetio ninu bylo studováno u pacientů s chronickými onemocněními jater, která ovlivňují intrahepatální cholestázu, včetně primární biliární cirhózy, lékového poškození jater, virové hepatitidy, cholestázy vzniklé v důsledku celkové parenterální výživy, alkoholickéh o poškození jater i nealkoholického ztučnění jater (NAFLD).

Až do současnosti bylo více než 2700 pacientů postižených intrahepatální cholestázou a/nebo chronickým onemocněním jater zahrnuto do klinických studií s ademetioninem a 1983 z nich bylo touto látkou léčeno. Ve většině těchto studií byl ademetionin porovnáván s placebem z důvodu v té době prakticky úplné absence alternativní léčby. U téměř 90 % případů byla cholestáza spojená s chronickým onemocněním jater. Zbývající pacienti trpěli alkoholickým p ostižením jater, akutní a chronic kou hepatitidou nebo intrahepatální cholestázou v těhotenství. Parametry účinnosti stanovené pro tyt o klinické studie zahrnovaly hlavní subjektivní symptomy cholestázy (svědění, žloutenka, únava, návrat k celkovému pocitu z draví) a biochemické ukazatele cholestázy a poškození jater, jako je celkový a konjugovaný bilirubin, alkalická fosfatáza, žlučové soli, transaminázy, gama - glutamyltransferáza. Léčba ademetioninem podaným intravenózně, intramuskulárně nebo perorálně, zle pšila průběh intrahepatální cholestázy způsobené chronickým onemocněním jater či těhotenstvím a alkoholovou cirhózou. Účinek intravenózní a intramuskulární léčby je viditelný po 1 - 2 týdnech léčby, zatímco perorální léčba je vhodná pro udržovací léčbu.

V jed né dlouhodobé, dvojitě - zaslepené, placebem kontrolované studii u 123 mužů a žen s alkoholickou cirhózou jater, bylo zjištěno, že ademetionin v dávce 1200 mg/den, podávaný po dobu

2 let, může zlepšit délku přežití a oddálit nutnost transplantace jater úči nn ěji než placebo. Celková mortalita/počet transplantací jater na konci studie poklesl(a) z 30% ve skupině kontrolované placebem na 1 6% ve skupině s ademetioninem, ačkoliv rozdíl nebyl statisticky významný. Dlouhodobá léčba ademetioninem snížila celkovou m or talitu/počet transplantací jater zejména u pacientů s méně rozvinutým onemocněním jater.

Intrahepatální cholestáza v těhotenství

Účinnost léčby ademetioninem byla hodnocena v 7 klinických studiích zahrnujících 264 žen s intrahepatální cholestázou v těho te nství. Z těchto žen bylo 156 léčeno ademetioninem, 21 užívalo placebo a 60 z nich aktivní kontrolu (kyselinu ursode oxycholovou) a 27 ademetionin spolu s kyselinou ursodeoxycholovou . Léčba ademetioninem podaným intravenózně, intramuskulárně nebo perorálně b yla účinná v léčbě intrahepatální cholestázy v těhotenství při zlepšení pruritu a biochemických parametrů.

5.2 Far makokinetické vlastnosti

Absorpce

U lidí je po intravenózním podání farmakokinetický profil ademetioninu bi - exponenciální, skládá se z ry chle patrné distribuční fáze, kdy přechází do tkání a terminální eliminační fáze, charakterizované poločasem o délce přibližně 1,5 hodiny. Pokud je podán intramuskulárně, je absorpce ademetioninu prakticky kompletní (96%), maximální plasmatické koncentrac e ademetioninu jsou d osaženy po přibližně 45 minutách. Vrcholové plasmatické koncentrace dosažené po perorálním užití p otahovaných tablet závisí na dávce, jejich hodnoty se pohybují v rozmezí 0,5 až 1 mg/l a je jich dosaženo v rozmezí 3 až 5 hodin po podání jednorázových dávek v rozsahu od 400 mg do 1000 mg.

Plas matické koncentrace klesají k výchozím hodnotám v průběhu 24 hodin. Biologická dostupnost při perorálním podání se zvýší, pokud je adem e tionin podáván nalačno.

Distribuce

Distribuční objemy, které b yly hlášeny po podání ademetioninu v dávce 500 mg, činily 0,41 l/kg a po podání dávky 1000 mg dosahovaly 0,44 l/kg. Vazba na plasmatické proteiny je zanedbatelná, pohybovala se v rozmezí ≤ 5%.

Metabolismus

Reakce, které produkují, spotřebovávají a obnovu j í ademetionin, se nazývají ademetioninový cyklus.

V prvním kroku tohoto cyklu ademetionin využívající methylázy zpracovávají ademetionin jako svůj substrát a produkují S -adenosyl-homocystein. S-adenosyl- homocystein je pak hydrolyzován na homocystein a aden osin pomocí S -adenosin- homocystein hydrolázy. Homocystein je poté zpětně recyklován na methionin s přenosem methylové skupiny z 5- methyltetrahydrofolátu. V konečné fázi může být methionin přeměněn zpět na ademetionin, čímž se cyklus uzavírá.

Exkrece

Vylu čování nemetabolizovaného ademetioninu probíhá u lidí zčásti jako vylučování močí

(15,5±1,5%) po 48 hodinách a zčásti stolicí (23,5±3,5%) po 72 hodinách .

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie jednorázových i opakovaný c h dávek byly provedeny na několika zvířecích druzích (včetně potkanů, myší , křečků a psů) obou pohlaví perorální, intravenózní a intramuskulární cestou. Toxicita opakovaných dávek naznačovala, že ledviny jsou cílovým orgánem u potkanů a křečků a v mnohem m enším rozsahu i u psů. Je možné, že u potkanů jsou dalším cílovým orgánem varlata. Žádné další významné změny na tělesných orgánech nebyly pozorovány . Studie toxicity jednorázové dávky, opakovaných dávek po dobu 104 týdnů, reprodukční toxicit y a studie mutagenity, jež byly provedeny, neprokázaly žádné další známky toxických účinků.

6. F ARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam všec h pomocných látek

Jádro :

koloidní bezvodý oxid křemičitý mikrokrystalická celulóza sodná sůl karboxymethylškrobu magnesium- stearát

En terosolventní potah :

me takrylátový kopolymer typ A makrogol 6000 mastek

s imetikonová emulze 30% polysorbát hydroxid sodný

6.2 Inkompatibility

Ne uplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

U chováv ejte při t eplo tě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC- Al blistr, krabička

10 a 30 enterosolventních tablet

Na trhu nemus í být všechny velikosti balení .

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Źádné zvláštní požadavky.

Všechen nepoužitý příp rav ek nebo odpad musí být zlik v idován v souladu s místními požadavky .

7. D RŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Do 31. 12. 2022:

Mylan IRE Healthcare Limited

Unit 35/36, Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13, Irsko

Od 1. 1. 2023:

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart, Dublin 15

Dublin, Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

80/056/98-C

9. DATUM PRVN Í REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ RE GISTRACE

Datum první registrace: 13. 5. 1998

Datum posledního prodloužení registrace: 20. 1. 2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 8. 2022