Tritazide

SPC205904

Sp. zn. sukls262966/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tritazide 5 mg/25 mg tablety

2. KVALITATIVN A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta 5 mg/25 mg:

Bílé až téměř bílé, oválné tablety o velikosti 10 x 5,6 mm s půl i cí rýhou na obou stranách a vyraženým

HNW a logem společnosti . Tabletu lze roz dělit na stejné dávky .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Te rapeutické indikace

Léčba h ypertenze.

Fixní kombino v aná dávka je indikována u pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně kontrolov án pouze ramiprilem nebo pouze hydrochlorothiazidem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučuje se užívat přípravek Tritazide jednou denn ě, každý den ve stejnou d enní dobu, nejlépe ráno.

Přípravek Tritazide je možné užívat před jídlem, spolu s jídlem anebo po jídle, protože příjem potravy nemá vliv na jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).

Přípravek Tritazide je nutné polknout a zapít tekutinou. Nesmí se kous at ani drtit.

Dospělí

Dávku je třeba individuálně přizpůsobit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a na základě krevního tlaku. Podávání kombinovaných tablet s fixní dávkou ramiprilu a hydrochloro thiaz idu se doporučuje obvykle po titraci dávky s jednou ze složek.

Léčba přípravkem Tritazide má začínat na nejnižší doporučené dávce. V případě potřeby je možné dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadované úrovně krevního tlaku. Maximální povolená denn í dávka je 10 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu za den.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti léčení diuretiky

U pacientů současně léčených diuretiky je zapotřebí zvýšená opatrnost, protože se v začátcích léčby může vyskytnout hypotenze. Před začátkem léčby přípravkem Tritazide je nutné zvážit snížení dávek diuretik anebo léčbu diuretiky přerušit.

V případě , že není možné léčbu přerušit, doporučuje se zahájit léčbu s minimálním množstvím ramiprilu (1,25 mg denně) ve volné kombinaci. Následně se doporučuje zahájit léčbu denní d ávkou nepřekračující 2 ,5 mg ramiprilu/12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Při těžké poruše funkce ledvin je přípravek Tritazide kontraindikován, protože obsahuje hydrochlorothiazid (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3 ). U pacientů s poruchou funkce ledvin může být zapotřebí snížit dávku přípravku Tritazide . Pacientům, kteří mají clearance kreatininu v rozsahu 30-60 ml/min, by měla být podávána dávka s nejnižší fixní kombinací ramiprilu a hy drochlorothiazidu po podání s amostatné dávky ramipril u . Maximální povolená dávka je 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu denně.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater mírného až středního stupně je možné léčbu přípravke m Tritazide zahájit pouze po d důsledným lékařským doh l edem a maximální denní dávka je 2,5 mg ramiprilu a

12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Při těžké poruše funkce jater je přípravek Tritazide kontraindikován (viz bod 4.3).

Starší pacienti

Úvodní dávky musí být nižší a následná titrace d ávky musí být pomalejší k vůli vyšší pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a slabých pacientů.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících ve věku do 18 let se léčba přípravkem Tritazide ned oporučuje z důvodu nedostate čných údajů o bezpečnosti a účinnosti.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jakýkoli jiný ACE (angiotenzin konvertující enzym) inhibitor, hydrochlorothiazid a jiná thiazidová diuretika, sulfonamidy nebo na kteroukoli pomo cnou látku uvedenou v bod ě 6.1.

• Angioedém v anamnéze [ hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)].

• Současné užívání se sakubitril/valsartanem (viz body 4.4 a 4.5).

• Extr akorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5) .

• Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné funkční ledvině .

• Druh ý a třetí trimestr těhotenst v í (viz body 4.4 a 4.6) .

• K ojení (viz bod 4.6) .

• ěžká porucha funkce ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min u nedialyzovaných pacientů.

• Klinicky relevantní poruchy elektrolytů, které léčba přípravkem Tritazide může zhoršit (viz bod 4.4).

• Těžká porucha funkce jater (viz bod 4.2).

• Hepat ální encefalopatie.

• Současné užívání přípravku Tritazide s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body

4.5 a 5.1).

4.4 Z vláštní upozornění a opa t ření pro použití

Zvláštní skupiny pacientů

• Těhotenství: v těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril, ani antagonisty receptoru pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se po kračování léčby AC E inhibitory/antagonisty AIIR nepova žuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka t ěhotná, musí být léčba A CE inhibitory/antagonisty AIIR okam žitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

• Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze

- Pacienti s výrazně aktivovaným renin -angiotenzin-aldoster onovým systémem

U pacient ů s výrazně aktivovaným renin -angiotenzin- aldosteronovým systémem existuje riziko akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice, především pokud je ACE inhib itor anebo diuretikum jako do provodná léčba podáván p o prvé, anebo pokud se podává poprvé zvýšená dávka.

Předpokládat významnou aktivaci renin -angiotenzin- aldosteronového systému a počítat s lékařským dohledem včetně sledování krevního tlaku je nezbytné například u těchto pacientů:

• Pac ienti se závažnou hypert e nzí

• Pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce

• Pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře

(např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně)

• Pacienti s u nilaterální renální arteriál n í stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční

• Pacienti, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin nebo solí (včetně pacientů užívajících diuretika)

• Pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem

• Pacienti podstupuj ící velkou operaci nebo běhe m aneste zie látkami, které navozují hypotenzi.

Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovol e mii nebo depleci solí (u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na ri ziko objemového p řeplnění).

- Pacienti s rizikem sr deční anebo mozkové isch emie v případě akutní hypotenze

Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

• Primární hyperaldosteronismus

Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu není lékem volby pro léčbu primárního hyperaldos teronismu. Jestliže rami p ril + hydrochlorothiazid užívají pacienti s primární m hyperaldosteronismem, je nutné monitorovat plazmatickou hladinu draslíku.

• Starší pacienti

Viz bod 4.2.

• Pacienti s poruchou funkce jater

Poruchy e lektrolytů způsobené diureti c kou léčbou, včetně léčby hydrochlorothiazidem, mohou u pacientů s onemocněním jater navodit jaterní encefalopatii.

Operace

Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako j e např. ramipril, jeden den p řed operací.

Sledování r enálních funkcí

Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bo d 4.2). Riziko zhoršení f unkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým selháním srdce , po transplantaci ledviny nebo renovaskulárním onemocněním včetně paci e ntů s hemodynamicky relevantní jednostrannou stenózou renální tepny.

Poruchy funkce ledvin

U pacientů s onemocněním ledvin mohou thiazidy urychlit ure mii. U pacientů s poruchou funkce ledvin se mohou rozvinout kumulativní účinky léčivého přípravku. Jestliže se prokáže progredující zhoršení funkce ledvin, které je indikované zvýšením hladiny nepr o teinového dusíku, je nut n é důkladně přehodnotit léčbu a uvážit vysazení diuretické léčby (viz bod 4.3).

Elektrolytová nerovnováha

Podobně jako u ostatních pacientů, kteří jsou léčeni diuretiky, je zapotřebí provádět v příslušných intervalech pravidelné s t anovení elektrolytů v sé r u. Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou způsobit nerovnováhu tekutin a elektrolytů (hypokal emie, hyponatre mie a hypochloremická alkalóza).

I když může při užívaní thiazidových diuretik vzniknout hy pokale mie, souběžná léčba ra miprilem může hypokal emii navozenou diuretiky snížit. Riziko hypokal e mie je největší u pacientů s cirhózou jater, u pacientů s velkou diurézou, u pacientů s nedostatečným příjmem elektrolytů a u pacientů současně léčených kortik osteroidy nebo ACTH (viz bod 4.5). První měření plazm a tické hladiny draslíku je třeba provést v prvním týdnu po zahájení léčby. Jestliže se zjistí nízká hladina draslíku, je vyžadována její úprava.

Může se vyskytnout diluční hyponatr e mie. Snížení hladiny sodíku může být na začátku as ymptomatické, a proto je nezbytně nutné pravidelně kontrolovat hladinu sodíku. U starších pacientů a pacientů s cirhózou mají být kontroly častější.

Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnezemii.

Monitoring elektrolytů: h yperkalemie

U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Tritazide byla pozorována hyperkalemie. K pacientům s rizikem hyperkale mie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti

(více než 70 let), pacienti s nekontro lovaným diabete s mellitus nebo pacienti užívající draselné soli, kalium šetřící diuretika a další léčivé přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě a také onemocnění jako např. dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza. Jestliže je p ovažováno současné užívá n í výše uvedených přípravků za potřebné, doporučuje se pravidelně sledovat hladinu draslíku v séru (viz bod 4.5).

Monitoring elektrolytů: hyponatr emie

U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hor m onu (SIADH) a následná hyponatr e mie. U starších pacientů a pacientů s existujícím rizikem vzniku hyponatr e mie je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu sodíku v séru.

Hepat ální encefalopatie

Poruchy elektrolytů způsobené diure t ickou léčbou včetně léčb y hydrochlorothiazidem mohou u pacientů s onemocněním jater navodit hepat ální encefalopatii. V případě hepatální encefalopatie musí být léčba okamžitě ukončena.

Hyperkalcemie

Hydrochlorothiazid stimulu je renální reabsorpci kalcia a může způsobit hyperkal ce mii. Rovněž může interferovat při testování funkce příštítných tělísek.

Angioedém

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).

Toto riziko angioedém u (např. otok dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením dýchání nebo bez něj), může být zvýšeno u pacientů, kteří jsou sou časně léčen i léčivými přípravky , které mohou způ sobit

angioedém, jako jsou mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitory (např. temsir olimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin nebo inhi bitory neprilysinu (NEP) (jako např. racekadotril).

Kombinace ramiprilu se sakubitril/valsartanem je kontraindikována z důvodu zvýšeného rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.5).

V případě angioedému musí být léčba přípravkem Tritazide ukončena.

Musí být i h ned zahájena neodkladná léčebná opatření. Pacient musí být monitorován nejméně 12 až

24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Tritazide (viz bod 4.8) byl hl ášen intestinální angioed ém, který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto příznaků).

Příznaky intestinálního angioedému odezní po vysazení ACE inhibitor u.

Anafylaktické reakce po dobu desenzib ilizace

Pravděpodobnost a zá v ažnost anafylaktickýc h a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby přípravkem Tritazide.

Neutrope nie/agranulocytó za

Vzácně se vyskytla neutro pe nie/agranulocytóza a ro v něž byl hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou leukop e nii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce ledvin, u pacient ů, kteří mají současně poruchy kolagenu (např. lupus erythematodes nebo sklerodermii) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

Choroidální e fuze, a kutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem

Hydrochlorothiazid jako sul fonamid může způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevu jí během několik a hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku.

Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení hydrochlorothiazidu . Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu, j e třeba zvážit rychlou me dikamen tózní nebo chirurgickou léčbu.

Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze .

Rozdíly mezi etniky

AC E inhibitory způsobují vyšší výskyt ang i oedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními.

Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hyperte nze s nízkou hladinou re ninu v černošské populaci s hypertenzí.

Sportovci

Hydrochlorothiazid může způsobit pozitivní výsledek dopingového testu.

Metabolické a endokrinní úči nky

Léčba thiazidy může snížit glukosovou toleranci . U diabetických pacientů může být nutné upravit dávku inzulínu ne b o perorálních hypoglykem ik. V průběhu léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.

Léčba thiazidy byla spojena se zvýšením hladiny cholesterolu a triglyceridů. U některých pacientů může léčba thiazidy vyvolat hyperurikemii nebo dnu.

Kaše l

Při užívání ACE inhibit o rů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající, a vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální diagnózy kašle.

Ji né

U pacientů s alergií v anamnéze nebo s astmatem bronchiale v a namnéze, ale i bez těchto anamnéz, se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce. Byla popsána možnost exacerbace ne bo aktivace systémového lupus erythematodes.

D uální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání i nhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin ). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet p ouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funk c e ledvin, elektrolytů a k revního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Nemelanomové kožní nádor y

Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského náro d ního registru karcinomů bylo se zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazalio my čili bazocelulární karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spin aliomy čili skvamocelulá r ní dlaždicobuněčné karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být fotoaktivita HCTZ.

Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně kontro lovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být doporu čena možná preventivní opatření, jako je omezení ex pozice slun eční mu a u ltrafialovému záření a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány, případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně poso uzeno u pacientů, kteří v minulosti prod ělali NMSC (viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita

Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity, včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba Tritazide vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientů m, u kter ých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

O bsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a ji n é formy interakce

Data z kl inických studií ukázala, že duální blokáda systému renin -angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s v yšší frekvencí nežádoucích úč i nků , jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující

RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Kontraindikované kombi nace

Současné užívání ACE inhibitorů se sakubit ril/valsartanem j e kontraindiková no z důvodu zvýšeného rizika an gioedé mu (viz body 4.3 a 4.4). Léčba ramiprilem nesmí být zahájena dříve než za 36 hodin od

poslední dávky sakubitril/valsartanu. Sakubitril/valsartan nesmí být podán dříve než za 36 hodin od posled ní dávky přípravku Tri tazide.

Mimotělní léčba vedoucí ke kontak tu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např.

polyakrylonitrilové membrány), a aferéza lipopr otei nů s ní zkou denzitou se s ulfátem dext ranu z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

Upo zornění pro použití

Soli draslíku, heparin, kalium šetřící d iureti ka a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě

(včetně antagonistů angiotenzinu II, trimetoprimu, včetně podávání fixní ko mbinace se sulfamethoxazolem, takrolimu, cyklosporinu): M ůže se vyskytnout hyperkalemie, proto se vyžaduje sledo vání hladiny draslíku v séru .

Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva , anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin ): je třeba očeká vat z výšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).

Vasopresorická sympatomimetika a další léky (epinefrin) , které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: Doporučuje se sledov at k revní t lak. Účinek vasop r esorických sympatomimetik může být n avíc hydrochloro thiazidem snížen.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit počet krvinek : zvýšená pravděpodobnost hematologickýc h re akcí (v iz bod 4.4).

Soli lithia : ACE inhibitory mohou snižov at vyl učování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší.

Proto je třeba sledovat hladinu lithia. Souběžné používání thiazidových diuretik může zvýšit už zvýšené riziko toxicity lithia př i l éčbě ACE inhibitory. Proto se kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu s lithiem nedoporučuje.

Antidiabetika včetně inzulínu : Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Hydrochlorothiazid může zeslabit účinek antidiabetik. P roto se v úvodní fázi komb inov ané léč b y doporučuj e pozo rně sledovat hladinu glukosy v krvi.

Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová : Je třeba očekávat oslabení antihypertenzního účinku přípravku Tritazide. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID může mimoto vé st k e zvýše n ému riziku zhorš e ní renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.

Perorální antikoagulancia: Současné užívání hydrochlorothiazidu může účinek antikoagulancií snížit.

Kortikosteroidy, ACTH, amfotericin B, ka rbenoxolon, velké množství lé k ořice, laxativa (v přípa d ě dlouhodobého užívání) a jiné kaliu retické látky nebo látky snižující plazmatickou hladinu draslíku :

zvýšené riziko hypokal emie.

Digitalisové přípravky, přípravky prodlužující QT interval a antiaryt mika: při poruchách elektr olyt ů

(např . hypokalemie, hypomagnezemie) může být zvýšena jejich proarytmická toxicita anebo sníženy antiarytmické účinky.

Metyldopa: možná hemolýza.

Kolestyramin a jiné enterálně podávané iontoměniče : snížené vstřebávání hyd rochlorothiazidu.

Sulfonamidov á diure t ika by měla být u žívána alespoň jednu hodinu před těmito přípravky anebo čtyři až šest hodin po jejich užití.

Svalová relaxancia typu kurare : možnost zesílení a prodloužení myorelaxačního účinku.

Kalciové soli a léčivé přípravky zvyšující p lazmatickou hladinu kalci a: v případě souběžného podávání hydroch lorothiazidu je možné očekávat zvýšení sérové hladiny kalcia, proto je vyžadováno pozorné sledování koncentrace kalcia v séru.

Karbamazepin : riziko hyponatremie v důsledku znásobení účinku hydrochlorothiazidu.

Kontra stní média obsahující jód : v p řípadě dehyd ratace zapříčiněné u žíváním diuretik včetně hydrochlorothiazidu existuje zvýšené riziko akutní poruchy ledvin, zejména při užívání vysokých dávek kontrastních médií obsahujících jód.

Penicilin : hydrochlorothiazi d je vylučován v distálním tub ulu a redukuje vylučování penicilinu.

Chinin : hydrochlorothiazid snižuje vylučování chininu.

Heparin: Je možné zvýšení hladiny draslíku v sé ru.

mTOR inhibitory nebo vildagliptin : Zvýšené rizik o an gioedém u je možné u paci e ntů, kteří s ou časně užívají léčivé přípravky obsahující mTOR inhibitory (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus) nebo vildagliptin. Zvýšené opatrnosti by se mělo dbát zejména na začátku léčby (viz b od 4.4).

Inhibitory neprilysinu (NEP): Z výšené riziko angioedému b ylo hlášeno při so učasné m podávání ACE inhibitorů a NEP inhibitoru, jako např. racekadotrilu (viz bod 4.4).

Sakubitril/valsartan

Současné užívání ACE inhibitorů se sakubitril/valsartanem je kontraindikováno z důvod u zv ýšeného rizika angioedém u.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Nedoporučuje se užívat přípravek Tritazide v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a užívání ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologic ký důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství neb yl průkazný, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, mus í být u p acientek plánují c ích otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním p rofilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukonče na a, pokud je to vhodné, mu s í být zaháje na alte rnativní léčba.

Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitorem/antagonistou rec eptoru pro angiotenzin II (AIIRA) v době druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, reta rdovaná osifikac e lebky) a ne onatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkale mie) (viz také bod 5.3 „Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti“ ). Dojde-li k expozici

ACE inhibitor ům od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvi n a lebky ultrazvukem.

Novorozenci, jejic hž matky užívaly ACE inhibitory, musí být důkladně sledováni, jestli se u nich nevyskytuje hypotenze, oligurie nebo hyperkale mie (viz také body 4.3 a 4.4).

V případě dlouhodobého užívání ve třetím trimestru těhoten stv í může h ydrochlorothiazid způsobit fetoplacen tární ischemii a existuje riziko zpomalení růstu. Mimoto byly popsány vzácné případy

hypoglykemie a trombocytope nie u novorozenců při jejich expozici blízko termínu porodu.

Hydrochlorothiazid může snížit plaz mati cký obj em u matky a utero placentární průtok krve.

Kojení

Přípravek Tritazide je kontraindikován při kojení.

Ramipril a hydrochlorothiazid jsou vylučovány do mateřského mléka v takové míře, že účin ky u kojených dětí jsou pravděpodobné, když se terape utic ká dávk a ramiprilu a hydrochlorothiazidu pod ává kojícím matkám. Nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se užívání ramiprilu během kojení a je preferována alternativní léčba s lépe stanoveným bezpečnostním profilem, zejména při kojení novorozenců nebo nedono šených dětí. Hydrochlorothiazid je vy lučován do mateřského mléka.

Thiazidy mohou u kojících žen způsobit pokles až potlačení tvorby mléka. Mohou se vyskytnout přípa dy hypersenzitivity na sulfo namidové deriváty, hypokal e mie a jádrového ikteru. Pr oto ž e u obou léčivých látek e xistuje možnost závažných reakcí u kojených dětí, je nutné se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo léčbu, přičemž je třeba vzít v úvahu důležitost léčby pro matku.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežád o ucí úči n ky (např. přízna k y sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze st roj ů). Může k tomu dojít pře d evším na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na ramipril. Po užití p rvní dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin neřídit vozidlo a neobsluhovat stroje.

4.8 Nežá douc í účink y

Souhrn bezpečn o stního profi lu

Bez pečnostní profil ramiprilu + hydrochlorothiazidu zahrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují ve spojení s hypotenzí a/nebo s odvodněním kvůli zvýšené diuréze. Léčivá látka ramipril může vyvolat přetrvávající su chý kaš e l, zatímco hydro chlorothiazid může zhoršit metabolismus gluk os y, lipidů a kyseliny močové. Tyto dvě léčivé látky mají inverzní vliv na hladinu draslíku v séru. K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém anebo anafylaktické reakce, poruchy fu nkce ledvin nebo jater, pankr eatitida, závažné kožní reakce a neutrop e nie/agranulocytóza.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:

Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10 ); méně ča s té (≥ 1/1 000 až < 1/100) ; vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů n elze určit ).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Hlášení po dez ření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru pří n osů a r i zik léčivého pří p ravku. Žádáme z dravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

K příznakům spojeným s p ředávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace

(s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů, selhání ledvin, srdeční arytmie, porucha vědomí v četně kó matu, c erebrální křeče, paréza a paralytický ileus.

U predisponova ných pacientů (např. prostatická hyperpl a zie) může předávkování hydrochlorothiazidem navodit akutní retenci moče.

Léčba

Pacienta je třeba důkladně monit orovat, l éčba je podpůrná a symptomatická . Navrhovaná opatření zahrnují primární detoxifikaci (výp lac h žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability, včetně podání a lfa- 1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II

(angiotenzinamid) . Ramiprilát, ak t ivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje z k revního ob ěhu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická s kupina: ACE inhibitor a diuretika, ramipril a diuretika, ATC kó d: C09BA05.

Mechanismus úč inku

Ramipril

Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu , inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I

(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu angiotenzi nu I na ak tivní vazokonstr i kční látku ang i otenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede k vazodilataci.

Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramipri l át sníže n í sekrece aldoste ronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacient ů černé pleti

(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u pacientů jiné barvy pleti.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid je th iazidové diure t ikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diu retik není zcela znám. Inhibuje reabsorpci sodíku a chloridu v distálním tubulu. Zvýšené renální vylučování těchto iontů provází zvýšený odtok moči (zapříč in ěný osm o tickými vazbami vody).

Zvyšuje s e exkrece draslíku a hořčíku, klesá vylučování ky seliny močové.

Možné mechanizmy antihypertenzního účinku hydrochlorothiazidu by mohly být: modifikovaná rovnováha sodíku, snížení objemu extracelulární vody a objemu plazmy, z měna renálně -vask ulární rezisten ce, stejně jako snížená odezva na norepinefrin a angiotenzin II.

Farmakodynamické účinky

Ramipril

Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým změnám v rená l ním pla z matickém průtoku a v glomerulár n í filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s hypert enzí ve de ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.

U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu a ntihyperte nzního účinku bě h em 1 až 2 hodi n , maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 ho din a obvykle trvá 24 hodin.

Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až

4 týdnech. Bylo prokázáno, že a ntihyperte nzní účinek je tr valý př i dlouho dobé terapii trvající 2 roky .

Náhlé vysazení rami prilu nevy volává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Hydrochlorothiazid

Vylučování vody a elektrolytů začíná přibližně 2 hodiny po užití, dosahuje maxima za 4 hodiny, a trvá

6-12 hodin.

Nástup antihyp e rtenzního účinku se dostaví za 3 až 4 dny a může trvat j eště jeden týden po přerušení léčby.

Snížení krevního tlaku provází mírný vzestup filtrační frakce, renální vaskulární rezistence a plazmatické reninové akti vity.

Kl inická účinnost a bezpečnost

So učasné užívání ramiprilu a hydrochlorothiazidu

V klinic kých studiích vedla tato kombinace k většímu snížení krevního tlaku než v případech, kdy byla p odávána pouze jedna z těchto léčivých látek. Současné užívání r amiprilu a hydrochlorothiazidu má reverzní účinek při ztrátách draslíku, který je spojený s diuretiky , a to pravděpodobně proto, že je zablokován systém renin -angiotenzin-aldosteron. Kombinace ACE inhibitoru s thiazidovým diuretikem vytváří synergický efek t a taktéž snižuje riziko hypokalemie, kte ré způsobuje samostatně podávané diuretikum.

Du ální blokáda systému renin -angiotensin-aldosteron (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET ( ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiova sk ulárníh o nebo cerebrovask ulárního onemo c nění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se znám kam i poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl proká z án žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v po rovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vla st ností js ou tyto výsledky relevantní rov n ěž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints ) byla navržena tak, aby z hodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem

ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typ u a chroni ckým onemocněním ledvin, kardiov askulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupi ně s placebem a z ároveň nežádou c í účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hy perkalemie , hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placeb ové skupině.

Nemelanomový kožní nádor

Z dostupných údajů uvede n ý ch v epi demiologických s t udiích vyplývá , že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskyte m NMSC v z ávislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 172

462 ko ntrolám v popula c i. Užívání vys o kých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo s pojeno s k origovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95 % interval spolehlivosti (CI): 1,23 – 1,35) u BCC a 3,98 (95 % CI: 3,68 –4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi k umulativn í dávkou a odezvo u byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spo jení mezi karcinomem rtu

(SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z r iz ikových skupin. Vztah mez i kumulativní d ávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95 % CI: 1,7 – 2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0 - 4,9) při vysokých dávkách

(~25 000 mg) a na 7,7 (5,7 –10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod

4.4).

5.2 Farm akokinetické vla stnosti

Ramipril

Absorpce

Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy

moče je rozsah absorpce n ejméně 56 % a abs orpce není výz n amně ovlivněna přítomností potravy v gastrointest inálním tr aktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.

Maximální plazmatické koncentrace ramipr il átu, je d iného aktivního metabolitu ramip rilu, je dosaženo

2- 4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce

Na sérové proteiny se vyvazuje při b ližně 73 % rami prilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.

Biotransformace

Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyse linu diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace

Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.

Pokles plazmatické koncentrace r amipril átu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na

ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi níz k ý ch plazm atických koncent r acích.

Po více n ásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace ramiprilátu 13 -17 hodin po dávkách 5 -10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl souvisí se saturovatelnou kapacitou en zymu vá z at ramiprilát.

P ři jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléku nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

U pacientů s poruchou funkce ledv in je renální ex k rece ramiprilá t u snížená a renální clearance ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus rami prilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální koncentrace ra miprilá t u u těchto pacie n tů se však nel i ší od pacientů s normální funkcí jater.

Hydrochlorothiazid

Absorpce

Po perorálním podání se z gastrointestinálního traktu absorbuje přibližně 70 % hydrochlorothiazidu.

Maximální koncentrace hydrochlorothiazidu je d osaženo za 1,5 až 5 hodi n.

Distribuce

P řibližně 40 % hydrochlorothiazidu se váže na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Hydrochlorothiazid je v zanedbatelné míře metabolizován v játrech.

Eliminace

Hydrochlorothiazid se vylučuje téměř úplně (více ne ž 95 %) renální cestou v nezměněné podo b ě. Po perorálním podání jednorázové dávky se 50 až 70 % vyl oučí do 24 hodin. Poločas eliminace je 5 až 6 hodin.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

Vylučování hydrochlorothiazidu ledvinami je u pacie nt ů s poruchou funkce ledvi n snížené a ren ální clearance hydrochlorothiazidu proporčně souvisí s c lea rance kreatininu. Tento fakt způsobuje vysokou

koncentraci hydrochlorothiazidu v plasmě, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

Při cirhóze jater nebyly zaznamenány žádné relevantní změ ny ve farmakokinetice hydrochlorothiazidu. Farmakokinetické studie u pacientů se selháním sr dce nejsou k dispozici.

Ramipril a hydrochlorothiazid

Součas n é podává n í ramiprilu a hy drochlorothiazid u nemá žádný vliv na biologickou dostupnost jedno tlivých sl ožek. Kombinovaná tableta může být považována za bioekvivaletní lékům obsahujícím každou složku samostatně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpeč nosti

Ramipril/Hydrochlorothiazid

Kombinace ramiprilu a hydrochloroth iazidu nevykazovala při podávání potkanům a myším žádnou ak utní toxickou aktivitu až do dávky 10 000 mg/kg. Ve studiích na potkanech a opicích byly zjištěny jen změny hodnot elektrolytů po opakovaném podávání.

R eprodukční studie na potkanech a králících prokázaly o něco vyšší toxicitu ko mbinace léčivých látek, ne ž je toxic ita obou látek jednotlivě. Stud i e však neodhalily žádný teratogenní účinek použité kombinac e léčivých látek.

S kombinac í l éčivých látek neb yly provedeny žádné studie zaměřené na mutagenitu a kancerogenit u.

Ramipril

Rozsáhlé testování mutagenity pomocí několika testovacích systémů neprokázalo, že by ramipril měl mu tagenní nebo genotoxické vlastnosti.

Dlohodobé studie na potkanech a myších nepro kázalo žádný tumori genní účimek.

Renální tubuly s oxyfilními buňkami a tubuly s oxyfilní buněčnou hyperplazií u potkanů jsou považovány za odpověď na funkční změny a morfologické změny, a nikoli za neoplastickou nebo preneoplasticko u odpověď.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid nebyl genotoxický in vitro v Amesově testu mut agenity s využitím kmenů

Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 a TA 1538 a v testu chromozo mových aberací na buňkách ovarií křečíka čínského (C HO) nebo in vivo v testech používajících chromozomy myších zárodečných buněk, chromozomy kostní dřeně křečí ka čínského a recesivně letální gen Drosophila vázaný na pohlaví. Pozitivní výsledky testu b yly získány pouze v in vitro testech výměny sesterských chromatid na buňkách ovarií křečíka čínského (klastogenita) a na myších lymfomových buňkách (muta genita), s použitím koncentrací hydrochlorothiazidu od 43 do 1300 µg/ml a v n ondisjunkčním testu Aspergillus nidulans při nespecifikované koncentraci.

Dvoulet é studie výživy na myší ch a potkanech provedené pod záštitou amerického Národního toxikologického programu (NTP) neodhalily žádné důkazy o karcinogenním potenciálu hydrochlorothiazidu u samic myší (v d ávkách až přibližně 600 mg/kg/den) nebo u samc ů a samic p otkanů (v dávkách až přibližně 100 mg/kg/den). NTP však zjistil nejednoznačný důkaz hepatokarcinogenity u samců myší.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tablety 5 mg/25 mg

Hypromelosa předbobtnalý kukuřičný škrob mikrokrystalická cel ulosa natrium-stearyl-fumar át

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelno sti

3 roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení

5 mg/25 mg: balení o velikosti 10, 14, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 56, 98, 99, 100, 300, 320 tablet v PVC/Al blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci pří pravku

V eškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidov á n v souladu s mí s tními požadavk y.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi s.r.o., Generála Píky 430/26 , 160 00 Praha 6 , Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSL A

Tritazide 5 mg/25 mg: 58/254/00-C

9. DATUM PRVNÍ REGIST RACE/PROD LOUŽENÍ REGISTRA CE

Datum prv ní registrace: 26. 4. 2000

Datum posledního prodloužení reg istrace: 12. 5. 2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

30. 11. 2023