TRUND

SPC233307

Sp. zn. sukls523713/2025

SOUHRN ÚDA JŮ O P Ř ÍPRAVKU

1. NÁZEV P Ř ÍPRAVKU

TRUND 250 mg potahované tablety

TRUND 500 mg potahované tablety

TRUND 1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLO Ž ENÍ

TRUND 250 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg.

TRUND 500 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 500 mg.

TRUND 1000 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1000 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

250 mg: Modré, oválné potahované tablety s p ů licí rýhou na jedné stran ě, s rozm ě ry 12.9 x

6.1 mm. Tabletu je mo žné dě lit na dv ě stejné poloviny.

500 mg: Ž lutá, oválná potahovaná tableta s pů licí rýhou na jedné stran ě , s rozm ě ry 16.5 x 7.7 mm. Tabletu je mo žné dě lit na dv ě stejné poloviny.

1000 mg: Bílá, oválná potahovaná tableta s pů licí rýhou na jedné stran ě , s rozm ě ry 19.2 x

10.2 mm. Tabletu je mo žné dě lit na dv ě stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Př ípravek TRUND je indikován jako monoterapie p ř i lé č b ě parciálních záchvat ů s nebo bez sekundární generalizace u dosp ě lých a dospívajících od 16 let s nov ě diagnostikovanou epilepsií.

Př ípravek TRUND je indikován jako p ř ídatná terapie

 Při l éč b ě parciálních záchvat ů s nebo bez sekundární generalizace dosp ě lých, dospívajících, dě tí a kojenc ů od 1 m ě síce s epilepsií.

 P ř i lé čbě myoklonických záchvat ů u juvenilní myoklonické epilepsie u dosp ě lých a dospívajících od 12 let.

 P ř i lé č b ě primár ně generalizovaných tonicko-klonických záchvat ů u dos pě lých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2 Dávkování a zp ů sob podání

Dávkování

Parciální záchvaty

Doporučená dávka pro monoterapii (od 16 let) a přídatnou léčbu je stejná, jak je uvedeno níže.

Všechny indikace

Dosp ě lí ( ≥ 18 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností ales poň 50 kg

Počá t eč ní terapeutická dávka je 500 mg dvakrát den ně. S touto dávkou lze z ač ít první den l éčb y.

Na základě posouzení redukce záchvatů oproti možným nežádoucím účinkům lékařem však může být podána nižší počáteční dávka 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech ji lze zvýšit na 500 mg dvakrát denně.

Podle klinické odpov ědi a sná š enlivosti lze denní dávku zvý š it až na 1 500 mg dvakr át denně.

Dávku lze zvy š ovat nebo sni ž ovat po 250 mg nebo 500 mg dvakrát den ně ka ž dé dv a až č ty ř i týdny.

Dospívající (12- 17 let) s tělesnou hmotností nižší než 50 kg a děti od 1 měsíce

Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku, tělesné hmotnosti pacienta a dávce. Úprava dávky v závislosti na tělesné hmotnosti je uvedena v bodě Pediatrická populace.

Uk ončení l éčby

Pokud je nutno lé čbu levetiracetamem ukončit , dopor uč uje se vysazovat jej postup ně (tj. u dosp ě lých a dospívajících s hmotností více než 50 kg:

sni ž ování o 500 mg dvakrát denn ě ka ž dé dva až č ty ř i týdny; u koj enců star š ích ne ž 6 m ě síc ů , u dě tí a dospívajících s hmotností ni žší než 50 kg: dávka by se m ě la sni ž ovat nejvý še o 10 mg/kg dvakrát den ně ka ž dé dva týdny; u koj enců (pod 6 m ě síc ů ): sní ž ení dávky by nem ě lo p ř ekro č it 7 mg/kg dvakrát d enně ka ž dé 2 týdny).

Zvláštní skupiny pacientů

Star ší pacienti (65 let a star ší )

U star š ích pacient ů s poruchou renálních funkcí (viz „Po rucha funkce ledvin “ ní že ) se doporu č uje dávku upravit.

Porucha funkce ledvin

Denní dávku je nutno individuál ně upravit podle renálních funkcí.

Pro dosp ě lé pacienty pou ž ijte následující tabulku a dávku upravte odpovídajícím z působ em.

Při pou ž ití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu

(CLcr) v ml/min. U dosp ě lých a dospívajících o hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistit z hladin kreatininu v séru (mg/dl) s pou ž itím následující rovnice:

[140-v ě k (roky)] x váha (kg)

CLcr (ml/min) = ----------------------------------------- (x 0.85 u ž en)

72 x hladina kreatininu v séru (mg/dl)

CLcr se poté p ř ep oč ítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu t ě la ( „b ody surface area “, B SA):

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1.73 m2) = ----------------------------x 1.73

BSA pacienta (m2)

Úprava dávky u dosp ě lých a dospívajících pacient ů s hmotností ale spoň 50 kg s poruchou renálních funkcí

Stupe ň nedostat eč nosti funkce Clearance kreatininu Dávka a frekvence podávání ledvin (ml/min/1.73m2)

Normální ≥ 80 500 - 1500 mg dvakrát den ně

Mírný 50-79 500 - 1000 mg dvakrát den ně

St ř ed ně t ěžk ý 30-49 250 - 750 mg dvakrát denn ě

T ěžk ý < 30 250 - 500 mg dvakrát denn ě

Dialyzovaní pacienti v k oneč ném - 500 - 1000 mg jednou denn ě (2) stadiu onemocnění ledvin (1)

(1) První den lé č by levetiracetamem se dopor uč uje podat úvodní dávku 750 mg.

(2) Po dialýze se dopor uč uje podat dodate č nou dávku 250-500 mg.

U dě tí s poruchou funkce ledvin je t ř eba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí, proto ž e clearance levetiracetamu závisí na renálních funkcích. Toto doporu č ení je zalo ž eno na studii s dosp ě lými s poruchou funkce ledvin.

CLcr v ml/min/1,73 m² m ůž e být odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro mladé dospívající, d ě ti a kojence s pou ž itím následujícího vzorce (Schwartz ův vzorec):

Vý š ka (cm) x ks

CLcr (ml/min/1.73 m2) = ------------------------------------------- sérový kreatinin (mg/dl) ks=0,45 pro dono š ené kojence do 1 roku v ě ku; ks=0,55 pro dě ti mlad š í n ež 13 let a dospívající dívky;

ks=0,7 pro dospívající chlapce

Úprava dávkování pro kojence, d ě ti a dospívající pacienty s hmotností ni žší n ež 50 kg s poruchou renálních funkcí

(1) Levetiracetam perorální roztok se pou ž ívá pro dávky ni žší n ež 250 mg, pro dávky, které nejsou násobky 250 mg, u kterých dopor uče ného dávkování nelze dosáhnout podáním více tablet a u pacient ů neschopných polykat tablety.(2) První den l éčby levetiracetamem se doporu č uje úvodní dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).

(3) První den lé č by levetiracetamem se dopor uč uje úvodní dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(4) Po dialýze se dopor uč uje dodat eč ná dávka 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg).

(5) Po dialýze se dopor uč uje dodat eč ná dávka 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).

Porucha funkce jater

U pacient ů s mírnou až s tř ed ně t ěžk ou poruchou jaterních funkcí není tř eba dávku nijak upravovat.

U nemocných s t ěžk ou poruchou jaterních funkcí m ůž e hodnota clearance kreatininu podhodnocovat renální nedostat ečn ost. Proto se p ř i hodnot ě c learance kreatininu <60 ml/min/1,73 m2 doporu č uje sní ž it denní udr ž ovací dávku o 50 %.

Pediatrická populace

Lék ař by m ěl p ř edepsat nejvhodn ě j š í lékovou formu, velikost balení a sílu p ř ípravku vzhledem k v ě ku, hmotnosti pacienta a dávce.

Léková forma tablety není vhodná pro podávání kojen cům a dě tem mlad ší m ne ž 6 let. U této populace se dává p ř ednost perorálnímu roztoku levetiracetamu. Navíc dostupná síla tablet není vhodná pro po č át eč ní l éčbu d ě tí s hmotností ni žší než 25 kg, pro pacienty neschopné polykat tablety nebo pro podání ni žš ích dáv ek než 250 mg. Ve v š ech t ě chto p ří padech se pou ž ívá perorální roztok levetiracetamu.

Monoterapie

Bez pečnost a ú č innost p ř ípravku TRUND u dě tí a dospívajících do 16 let nebyly u monoterapie je š t ě stanoveny.

Nejsou k dispozici ž ádné údaje.

Dospívající (ve věku 16 a 17 let) s tělesnou hmotností 50 kg nebo více s parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní s nově diagnostikovanou epilepsií.

Viz výše uvedený bod týkající se dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s tělesnou hmotností 50 kg a více.

Př ídatná terapie pro kojence ve v ě ku 6-23 m ě sí ců, d ě ti (2-11 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností ni žší než 50 kg

Pro kojence a d ě ti mlad š í n ež 6 let je vhodn ě j š í léková forma perorální roztok levetiracetamu.

Levetiracetam perorální roztok se pou ž ívá pro dávky ni žší než 250 mg u dě tí od 6 let, pro dávky, které nejsou násobky 250 mg, u kterých dopor uč eného dávkování nelze dosáhnout podáním více tablet a u pacient ů n eschopných polykat tablety.

Ve všech indikacích má být pou ž ita nejni žší ú č inná dávka.

Počá t eč ní terapeutická dávka pro dít ě nebo dospívajícího s hmotností do 25 kg je 250 mg 2x denně s maximální dávkou 750 mg 2x denně.

Dávka u dě tí s hmotností 50 kg a vyšší je ve všech indikacích stejná jako u dospělých .

Viz výše uvedený bod týkající se všech indikací u dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s tělesnou hmotností 50 kg a více .

Př ídatná terapie pro kojence ve v ěku 1 m ě sí c až m éně než 6 m ě síc ů

U kojen ců se pou ž ívá léková forma perorální roztok.

Způsob podání

Potahované tablety je nutno u ž ívat perorál ně, zapíjet dostate čn ým mno ž ství tekutiny, lze je u ž ívat spolu s jídlem nebo bez n ě j. Při perorálním podání může pacient vnímat hořkou chuť levetiracetamu.

Denní dávka se podává roz dě lena do dvou stejných dávek.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na l éč ivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto p ř ípravku uvedenou v bodě 6. 1.

4.4 Zvl áš tní upoz orně ní a opat ře ní pro pou ž ití

Porucha funkce ledvin

Podávání levetiracetamu pacient ům s poruchou renálních funkcí si m ůž e vyžádat úpravu dávky. U nemocných s t ěž kou poruchou funkce jater je vhodné p ř ed zvolením dávky provést zhodnocení renálních funkcí (viz bod 4.2).

Akutní poš kození ledvin

Podávání levetiracetamu bylo velmi vz ácně spojeno s akutním poš kozením funkce ledvin, ke kterém u doš lo v ča sovém rozmezí od ně kolika dní do ně kolika m ě sí ců.

Krevní obraz

V souvislosti s podáváním levetiracetamu byly popsány vzácné p ř ípady sní ž ení hodnot krevního obrazu (neutropenie, agranulocytóza, leukopenie, trombocytopenie a pancytopenie), a to obvykle na z ačá tku l éčb y. Je vhodné zkontrolovat celkový krevní obraz u pacient ů trpících významnou slabostí, hore č natým stavem, opakovanými infekcemi nebo poruchou srá ž ení krve (viz bod 4.8).

Sebevra ž da

U pacient ů lé čen ých antiepileptiky (v če t ně levetiracetamu) byly hlá š eny p ř ípady sebevra ž dy, pokusu o sebevra ž du, sebevra ž edných p ř edstav a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mír ně zvý š ené riziko sebevra ž edných my š lenek a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.

Z tohoto dů vodu by u pacient ů m ě ly být sledovány známky deprese a/nebo sebevra ž edných p ř edstav a chování a p ř í padně by m ě la být zvolena vhodná lé čba. Pacient ům (a jejic h oš et ř ujícím osobám) by m ě lo být doporu č eno, aby okam ž it ě vyhledali léka ř skou pomoc, pokud se u pacient ů projeví známky deprese a/nebo sebevra ž edných p ř edstav či chování.

Abnormální a agresivní chování

Levetiracetam může vyvolat psychotické symptomy a poruchy chování včetně podrážděnosti a agresivity. U pacientů léčených levetiracetamem je třeba sledovat rozvoj psychiatrických příznaků naznačujících důležité změny nálady a/nebo osobnosti. V případě zpozorování takového chování se má zvážit úprava nebo postupné vysazení léčby. Pokyny pro případ vysazení jsou uvedeny v bodě 4.2.

Zhoršení záchvatů

Stejně jako jiné typy antiepileptik, i levetiracetam může vzácně zvyšovat četnost nebo závažnost záchvatů. Tento paradoxní účinek byl většinou hlášen během prvního měsíce po zahájení léčby levetiracetamem nebo po zvýšení dávky a po ukončení léčby nebo snížení dávky opět odezněl.

Pacientům má být doporučeno, aby se v případě zhoršení epilepsie okamžitě obrátili na svého lékaře.

U pacientů s epilepsií spojenou s mutacemi alfa podjednotky 8 napěťově řízeného sodíkového kanálu

(SCN8A) byla hlášena například nedostatečná účinnost nebo zhoršení záchvatů.

Prodloužený interval QT na elektrokardiogramu

Během sledování po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vzácné případy prodloužení intervalu

QT na EKG. Při léčbě pacientů s prodlouženým intervalem QTc, dále u pacientů současně užívajících léky ovlivňující interval QTc nebo u pacientů s relevantním již existujícím onemocněním srdce nebo poruchou elektrolytů je třeba užívat levetiracetam s opatrností.

Pediatrická populace

Léková forma tablety není vhodná pro kojence a d ě ti mlad š í než 6 let.

Dostupné údaje u d ě tí nenaz nač ují vliv na r ů st a pubertu. Av š ak dl ouhodobý úč inek u dě tí n a učen í, inteligenci, r ůs t, endokrinní funkce, pubertu a plodnost zatím není znám.

4.5 Interakce s jinými lé č ivými p ř ípravky a jiné formy interakce

Antiepileptika

Údaje z premarketingových klinických studií provedených u dosp ěl ých ukazují, ž e levetiracetam neovliv ňu je sérové koncentrace ji ž podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a ž e tato antiepileptika neovliv ňu jí farmakokinetiku levetiracetamu.

Stej ně jako u dosp ě lých není u dě tí u ž ívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den dů kaz o klinicky významných interakcích lé č ivého p ří pravku.

Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dě tí a dospívajících s epilepsií (4-17 let) potvrdilo, ž e p ř ídatná l éčba peroráln ě u ž ívaným levetiracetamem neovli ň uje sérové koncentrace so uč a sně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. I kdy ž úda je naz nač ují, ž e antiepileptika indukující enzymy zvy šu jí clearance levetiracetamu u dě tí o 20 %, dávku není t ř eba upravovat.

Probenecid

Bylo zji š t ě no, ž e probenecid (500 m g č ty ři krát denn ě ), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje renální clearance primárního metabolitu, ne v š ak levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu v š ak z ůs tává nízká.

Methotrexát

Při sou č asném podání levetiracetamu a methotrexátu bylo hlá š eno sní ž ení clearence methotrexátu, což vede ke zvý š ení (prodlou ž ení) doby koncentrace methotrexátu v krvi na potenciál ně toxické hladiny. Hladiny methotrexátu a levetiracetamu v krvi mají být pe č liv ě monitorovány u pacient ů , kte ř í u ž ívají sou čas n ě oba léky.

Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce

Levetiracetam v dávce 1 000 mg denně nem ěl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv

(ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteiniz ační hormon a progesteron) se nezm ěn ily. Levetiracetam v dávce 2 000 mg denně nem ěl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani warfarinu. Protrombinové časy se nezm ěn ily. Souča sné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv ani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Laxativa

Ojedin ě le byly hlá š eny p ří pady sní ž ení ú č innosti levetiracetamu, kdy ž byl perorální levetiracetam podáván sou č asn ě s osmotickým projímadlem makrogol. Proto nemá být makrogol peroráln ě už íván ales poň h odinu p ř ed u ž íváním a hodinu po u ž ívání levetiracetamu.

Jídlo a alkohol

Rozsah vs tř ebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovliv něn, ale rychlost vst ř ebávání se mírn ě sn í ž ila.

Nejsou k dispozici ž ádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem.

4.6 Fertilita, t ěh otenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají být poučeny odborným lékařem. Pokud žena plánuje otěhotnět, další léčbu levetiracetamem je třeba zvážit. Podobně jako je tomu u všech antiepilepti k, je nutné vyvarovat se náhlého vysazení levetiracetamu, neboť to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které mohou mít závažné následky pro ženu а nenarozené dítě. Kdykoli je to možné, má být upřednostňována

monoterapie, protože léčba více antiepileptiky (AE) může souviset s vyšším rizikem vrozených malformací ve srovnání s monoterapií, v závislosti na so učasně podávané antiepileptické léčbě.

T ě hotenství

Velké množství dat z postmarketingového sledování těhotných žen vystavených monoterapii levetiracetamem (více než 1800 žen, z toho u více než 1500 došlo k expozici během 1. trimestru) neukazuje na zvýšené riziko velkých vrozených malformací. O vývoji nervové soustavy dětí vystavených in utero monoterapii levetiracetamem jsou k dispozici omezené údaje. Dostupné údaje jsou ze dvou observačních populačních studií založených na registrech, které byly provedeny převážně na stejném souboru údajů ze severských zemí. Tyto zahrnovaly více než 1 000 dětí narozených ženám s epilepsií, které byly prenatálně vystaveny monoterapii levetiracetamem, a nenaznačují zvýšené riziko poruch autistického spektra nebo mentálního postižení ve srovnání s dětmi narozenými ženám s epilepsií, které nebyly vystaveny in utero žádnému antiepileptiku. Průměrná doba následného sledování dětí ve skupině s levetiracetamem byla kratší než ve skupině dětí nevystavených žádnému antiepileptiku (např. 4,4 roku oproti 6,8 roku v jedné ze studií).

Levetiracetam lze v těhotenství podávat, pokud je tato léčba po pečlivém posouzení považována za klinicky potřebnou. V takovém případě se doporučuje užívat nejnižší účinnou dávku.

Fyziologické změny během gravidity mohou ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu v plazmě snížena až o 60 % proti výchozí koncentraci před začátkem gravidity). Proto je třeba při léčbě levetiracetamem zajistit vhodný klinický přístup k těhotným ženám.

Kojení

Levetiracetam se vyl uču je do mate ř ského mléka. Proto se kojení nedoporu č uje. Pokud v š ak je l éč ba levetiracetamem během kojení nezbytná, je t ř eba vzhledem k významu kojení zvá ž it pom ěr rizika a p ř ínosu l éč by.

Fertilita

Ve studiích na zv íř atech nebyl zji š t ěn ž ádný úč inek na fertilitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici ž ádné údaje z klinické praxe, potenciální rizik o u č lov ě ka není známo.

4.7 Ú č inky na schopnost ř ídit a obsluhovat stroje

Levetiracetam má zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost ř ídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem k mo ž né rozdílné individuální citlivosti mohou ně kte ř í pacienti poci ť ovat somnolenci nebo jiné p ř íznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na z ačá tku lé čby nebo po zvý š ení dávky. Proto se u t ě chto pacient ů dopor uč uje opatrnost p ř i prov ádění nár očně j š ích aktivit, nap ř . ří zení vozidel nebo obsluhování stroj ů. Pacient ům se nedopor uč uje ř ídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, ž e jejich schopnost vykonávat tyt o č innosti není negativ ně o vliv něna.

4.8 Ne ž ádoucí ú č inky

Shrnutí bez pečno stního profilu

Nej č ast ě ji hlá š enými ne ž ádoucími ú č inky byly nazofaryngitida, somnolence, bolest hlavy, únava a závrat ě. Profil ne ž ádoucích ú č ink ů uvedený ní ž e je zalo ž en na analýze souhrnných placebem kontrolovaných klinických studií ve v š ech studovaných indikacích s celkem 3 416 pacienty l éčen ými levetiracetamem. Tyto údaje pocházejí z pou ž ívání levetiracetamu v otev ř ených prodlou ž ených studiích i ze zk uš eností po uvedení p ř ípravku na trh. Bez pečno stní profil levetiracetamu je podobný ve v š ech v ě kových skupinách (dos pě lí i pediatri č tí pacienti) a ve v š ech schválených indikacích epilepsie.

Seznam nežádoucích účinků

Ne ž ádoucí úč inky hlá š ené z klinických studií (u dosp ě lých, dospívajících, d ě tí i kojen ců >1 m ě síc) a z postmarketingových zk uš eností jsou uvedeny ní ž e podle t ř íd orgánových systém ů a pod le frekvence. Nežádoucí účinky jsou řazeny za sebou podle klesající závažnosti a jejich frekvence je definována takto: velm i čas té: ( ≥ 1/10), č asté (≥ 1/ 100 až < 1/10), m éně ča sté

( ≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné ( ≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

• Prevalence je význam ně v y šš í u japonských pacient ů ve srovnání s pacienty z jiných zemí.

** V postmarketingovém sledování byly pozorovány velmi vzácné případy rozvo je obsedantněkompulzivních poruch (OCD) u pacientů s OCD nebo psychickými poruchami v předchozí anamnéze.

*** Viz Popis vybraných nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků

Multiorgánové hypersenzitivní reakce

U pacientů léčených levetiracetamem byly vzácně hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce

(známé také jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Klinické projevy se mohou objevit 2 až 8 týdnů po zahájení léčby. Tyto reakce se projevují různě, ale obvykle jsou pozorovány horečka, vyrážka, otok obličeje, lymfadenopatie a hematologické abnormality a mohou být spojeny s postižením různých orgánových systémů, především jater. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci je třeba levetiracetam vysadit.

Riziko anorexie je vy šš í p ř i sou č asném podávání levetiracetamu a topimarátu.

V ně kolika p ř ípadech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu. Útlum kostní d ř e ně byl zji š t ě n v ně kterých p ř ípadech pancytopenie.

Případy encefalopatie se obvykle objevovaly na začátku léčby (po několika dnech až několika měsících) a po přerušení léčby byly reverzibilní.

Pediatrická populace

U pacient ů ve v ě ku 1 m ě síc až m éně než 4 roky bylo celkem 190 pacient ů l éče no levetiracetamem v placebem kontrolovaných a ote vř ených prodlou ž ených studiích. Še desát z t ěc hto pacient ů bylo lé č eno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. U pacient ů ve v ě ku 4-16 let bylo celkem 645 pacient ů l éčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otev ř ených prodlou ž ených studiích. 233 t ěc hto pacient ů b ylo l éč eno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. V obou t ě chto pediatrických skupinách jsou tyto údaje dopln ěny o zk uš enosti po uvedení levetiracetamu na trh.

Navíc 101 koj enců ve v ě ku pod 12 m ě sí ců bylo lé č eno v poregistra ční studii bez pečno sti. Nebyla identifikována ž ádná nová bez pečn ostní rizika pro kojence s epilepsií mlad š í než 12 m ě sí ců.

Profil ne ž ádoucích ú č ink ů levetiracetamu je obecn ě podobný ve v š ech v ě kových skupinách a ve v š ech schválených indikacích epilepsie. Výsledky bez pečno sti u pediatrických pacient ů v placebem kontrolovaných klinických studiích byly konzistentní s bezpe č nostním profilem levetiracetamu u dosp ě lých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických ne ž ádoucí ch úč ink ů, které byl y č ast ě j š í u d ě tí než u dosp ě lých. U d ě tí a dospívajících ve v ě ku 4-16 let byly zvracení

(velmi ča sté, 11,2 %), agitovanost ( č asté, 3,4 %), výkyvy nálady ( ča sté, 2,1 %), citová labilita ( č asté,

1,7 %), agresivita ( č asté, 8,2 %), abnormální chování ( č asté, 5,6 %) a letargie ( ča sté, 3,9 %) hlá š eny čas t ě ji než u ostatních v ě kových skupin nebo v celkovém bez pečno stním profilu. U kojen ců a d ě tí ve v ě ku 1 m ě síc až m éně než 4 roky byly podrá žděn ost (velmi ča sté, 11,7 %) poruchy koordinace ( č asté, 3,3 %) hlá š e ny čas t ě ji než u ostatních v ě kových skupin nebo v celkovém bez pečnos tním profilu.

Dvojit ě zaslepená placebem kontrolovaná bez pečn ostní pediatrická studie s uspo ř ádáním pro hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické úč inky levetiracetamu u 4-16letých dě tí trpících parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, ž e v populaci spl ň ující podmínky

protokolu ( „p er-protocol “ populace) se levetiracetam neodli šo val (nebyl hor š í) od placeba s ohledem na zm ěnu od výchozího stavu ve slo ž eném skóre k hodnocení pam ě ti Leiter-R zahrnujícím pozornost a pam ěť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se chování a em očn ího fungování naz načo valy u pacient ů l éčen ých levetiracetamem zhor š ení, pokud jde o agresivní chování, c ož b ylo m ěř eno standardizovaným a systematickým z působ em za pou ž ití ov ěř eného nástroje (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). Av š ak u jedinc ů, kte ř í u ž ívali levetiracetam v dlouhodobé otev ř ené následné studii, nedo š lo v pr ů m ě ru ke zhor š ení chování a em očn ího fungování; zejména m ěřít ka agresivního chování nebyla hor š í oproti výchozímu stavu.

Hlá š ení pode zř ení na než ádoucí ú č inky

Hlá š ení pode zř ení na než ádoucí ú č inky po registraci lé č ivého p ř ípravku j e dů le ž ité. Umo žňu je to pokr ačo vat ve sledování pom ě ru p ří nos ů a rizik l éč ivého p ř ípravku. Ž ádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podez ř ení na ne žá doucí úč inky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu lé č iv

Šrob árova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předáv kování

Symptomy

Při p ř edávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy v ědo mí, respira ční útlum a kóma .

Léčba p ř edávkování

Po akutním p ř edávkování je tř eba ž aludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Ž ádné specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. L éč ba p ř edávkování je symptomatická a m ůž e zahrnovat i hemodialýzu. Ú č innost vyl učo vání levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárního metabolitu 74 %.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14

Léč ivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer α -etyl-2-oxo-1-pyrrolidin acetamidu), chemicky nesouvisející s lé č ivými látkami obsa ž enými v sou č asných antiepileptických p ří pravcích.

Mechanismus účinku

Mechanismus úč inku levetiracetamu stále je š t ě ne ní pl ně objasn ěn. Pokusy in vitro a in vivo nasv ědč ují tomu, ž e levetiracetam nem ění ani základní charakteristiky buněk ani normální p ř enos nervových vzr uchů. In vitro studie ukazují, ž e levetiracetam ovliv ňu je hladinu Ca2+ v neuronech čás t ečn ou inhibicí kalciových kanál ů typu N a sní ž ením uvol ňo vání Ca2+ z intraneuronálních zásob.

Levetiracetam navíc čá ste čně antagonizuje sní ž ení aktivity GABA- a glycinových kanál ů z působ ené zinkem a beta- karboliny. Mimo to se levetiracetam v in vitro studiích vá ž e na specifické vazebné místo v mozkové tkáni hlodav ců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein

2A, který je pova ž ován za sou č ást proces ů fúze vezikul ů a exocytózy neurotransmiter ů. Levetiracetam a jeho analogy mají r ů znou afinitu k vaz bě na synaptický vezikulární protein 2A. Afinita k vaz bě na

synaptický vezikulární protein 2A koreluje s jejich potencí k zábr aně vzniku záchvat ů v audiogenních modelech epilepsie u my š í. Uvedené nálezy naz nač ují, ž e interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla p ř ispívat k jeho antiepileptickém u úč inku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu p ř ed záchvaty ve velkém poč tu zv íř ecích model ů parciálních a primár ně generalizovaných záchvat ů, ani ž by m ěl pro-konvulzivní úč inky. Primární metabolit je neaktivní.

U lidí potvrdila aktivita p ř i parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj/fotoparoxysmální odpov ěď ) š iroké spektrum preklinicky stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Př ídatná l éčba par ciálních záchvat ů s nebo bez sekundární generalizace u dosp ě lých, dospívajících, dě tí a kojenc ů ve v ěku od 1 m ě síce s epilepsií

Ú č innost levetiracetamu u dosp ěl ých byla prokázána ve 3 dvojit ě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v denní dávce 1 000 mg, 2 000 mg nebo 3 000 mg roz dě lené do dvou díl č ích dávek. Léčba trvala až 18 tý dnů. V analýze sdru ž ených dat bylo procento pacient ů, kte ř í dosáhli sní ž ení frekvence parciálních záchvat ů za týden o 50 % a více proti p očá t eč nímu stavu p ř i stabilní dávce (12/14 tý dnů) 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacient ů s 1 000 mg, 2 000 mg resp. 3 000 mg levetiracetamu a 12,6 % u placeba.

Pediatrická populace

U dě tí (ve v ě ku 4-16 let) byla úč innost levetiracetamu prokázána ve dvojit ě zaslepené placebem kontrolované studii, do které bylo za ř azeno 198 pacient ů s trváním lé č by 14 týdn ů . V této studii byl levetiracetam u ž íván ve fixní dávce 60 mg/kg/den rozd ě lené do dvou díl č ích dávek. 44,6 % pacient ů lé čen ých levetiracetamem a 19,6 % pacient ů s placebem dosáhlo sní ž ení frekvence parciálních záchvat ů za týden proti poč áte čn ímu stavu o 50 % a více. P ř i pokr ač ující dlouhodobé lé čbě bylo 11,4

% pacient ů bez záchvat ů po dobu alespo ň 6 m ě síc ů a

7,2 % pacient ů b ylo bez záchvat ů po dobu alespo ň 1 roku.

U dě tí (ve v ě ku 1 m ě síc až m éně než 4 roky) byla úč innost levetiracetamu stanovena ve dvojit ě zaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacient ů a l éč ba trvala 5 dní. V této studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního roztoku na zákl adě titr ač ního rozpisu podle v ě ku. V této studii byla pou ž ita dávka 20 mg/kg/den titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve v ě ku jeden m ě síc až m éně než 6 m ě sí ců, a dávka 25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro dě ti ve v ě ku 6 m ě sí ců až m éně než 4 roky. Celková denní dávka byla podávána roz dě le ně ve dvou díl č ích dávkách.

Primárním m ěřít k em úč innosti byl podíl pacient ů odpovídajících na lé čbu (frekvence respondér ů, tj.

procento pacient ů s ≥ 50 % poklesem pr ů m ě rné denní frekvence parciálních záchvat ů od výchozího stavu), který byl hodnocen zaslep eně centrálním hodnotitelem pros tř ednictvím 48hodinového video

EEG záznamu. Do analýzy úč innosti bylo zahrnuto 109 pacient ů , kte ř í m ě li nejmé ně 24 hodin video

EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6 % pacient ů lé čen ých levetiracetamem a 19,6 % pacient ů lé čen ých placebem bylo pova ž ováno za respondéry. Výsledky se shodují nap ř í č v ě kovými skupinami. S pokr ač ující dlouhodobou l éčbou bylo 8,6 % pacient ů bez záchvat ů nejm éně po dobu 6 m ě sí ců a 7,8 % bylo bez záchvat ů n ejm éně 1 rok.

35 koj enců ve v ě ku pod 1 rok s parciálními záchvaty bylo l éč eno v placebem kontrolovaných klinických studiích, kde pouze 13 pacient ů b ylo ve v ě ku < 6 m ě sí ců.

Monoterapie p ři l éč b ě parciálních záchvat ů s nebo bez sekundární generalizace u pacient ů od 16 let s nov ě d iagnostikovanou epilepsií.

Ú č innost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána v dvojit ě zaslepeném paralelním porovnání non-inferiority s karbamazepinem s ří zeným uvol ňo váním u 576 pacient ů s nov ě nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií od 16 let. U pacient ů musely být p ří tomny pouze spontánní parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k u ž ívání karbamazepinu s ří zeným uvol ňo váním v dávce 400-1 200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 1

000- 3 000 mg/den po dobu až 121 tý dnů v závislosti na terapeutické odpov ěd i. Bez záchvat ů po dobu 6 m ě sí ců bylo 73,0 % pacient ů s levetiracetamem a 72,8 % pacient ů s karbamazepinem s ří zeným uvol ňo váním; korigovaný absolutní rozdíl mezi l éčb ami byl 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2).

Více než polovina pacient ů byla bez záchvat ů po dobu 12 m ě sí ců (56,6 % a 58,5 % pacient ů s levetiracetamem resp. karbamazepinem s ří zeným uvol ňo váním).

Ve studii odrá že jící klinickou praxi mohla být vysazena sou běž ná antiepileptická medik ace u čás ti pacient ů, kte ř í odpo vědě li na p ří datnou l éčbu levetiracetamem (36 dosp ě lých pacient ů z 69).

Př ídatná lé č ba myoklonických záchvat ů u juvenilní myoklonické epilepsie u dosp ě lých a dospívajících od 12 let.

Ú č innost levetiracetamu byla prokázána ve dvojit ě zaslepené placebem kontrolované studii trvající

16 tý dnů u pacient ů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty u r ů zných syndrom ů. V ě t š ina pacient ů trp ě la juvenilní myoklonickou epilepsií.

V této studii byl levetiracetam u ž íván v dávce 3 000 mg/den roz dě lené do dvou denních dávek.

58,3 % pacient ů l éčen ých levetiracetamem a 23,3 % pacient ů s placebem dosáhlo sní ž ení po č t u dnů s myoklonickým záchvatem za týden alespo ň o 50 %. P ř i pokr ač ující dlouhodobé lé čbě b ylo 28,6 % pacient ů bez myoklonických záchvat ů po dobu alesp oň 6 m ě sí ců a 21,0 % pacient ů bylo bez myoklonických záchvat ů po do bu ale spoň 1 roku.

Př ídatná l éč ba prim árně generalizovaných tonicko-klonických záchvat ů u dosp ě lých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

Ú č innost levetiracetamu byla prokázána ve dvojit ě zaslepené placebem kontrolované studii trvající

24 tý dnů, která zahrnovala dosp ě lé, dospívající a omezený počet dě tí trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií s primár ně generalizovanými tonicko klonickými záchvaty (PGTC) u r ů zných syndrom ů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dě tská epilepsie s absencemi nebo epilepsie s generalizovanými tonicko- klonickými záchvaty po probuzení). V této studii byl levetiracetam u ž íván v dávce 3 000 mg/den u dosp ěl ých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dě tí roz dě lené do dvou denních dávek.

72,2 % pacient ů lé č ených levetiracetamem a 45,2 % pacient ů s placebem dosáhlo sní ž ení frekvence primár ně generalizovaných tonicko-klonických záchvat ů za týden o 50 % a více. P ř i pokr ač ující dlouhodobé l éčbě bylo 47,4 % pacient ů bez tonicko-klonických záchvat ů po dobu ales poň

6 m ě sí ců a 31,5 % pacient ů bylo bez tonicko-klonických záchvat ů po dobu alesp oň 1 roku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností pr ůn iku. Farmakokinetický profil je lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. P ř i opakovaném podávání nedochází ke zm ěně clearance. K dispozici nejsou ž ádné dů kazy o v ě t ší variabilit ě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní variabilit ě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolník ů a pa cient ů s epilepsií je srovnatelný.

Vzhledem k úplnému a lineárnímu vs tř ebávání lze plazmatické hladiny p ř edvídat na základ ě pe rorální dávky levetiracetamu, vyjád ř ené v mg/kg t ě lesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy není nutno monitorovat.

Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve sliná ch u dě tí i dosp ě lých (pom ěr koncentrace ve slinách/ koncentrace v plazm ě se pohybují v rozmezí 1-1,7 pro tablety a 4 hodiny po podání i pro perorálního roztok).

Dosp ě lí a dospívající

Absorpce

Levetiracetam se po perorálním podání rychle vs tř ebává. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se blí ž í 100 %.

Maximální plazmatické koncentrace (C ) jsou dosa ž eny 1,3 hodiny po podání dávky.

max

Ustáleného stavu se dosahuje po dvou dnech p ř i dávkovacím re ž imu dvakrát denn ě.

Maximálních koncentrací (C ) ve vý ši 31 µg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1 max

000 mg a 43 µg/ml po opakované dávce 1 000 mg dvakrát denn ě.

Rozsah vs tř ebávání nezávisí na dávce a není ovliv něn př íjmem potravy.

Distribuce

Ž ádné údaje o distribuci v tkáních u č lov ě ka nejsou k dispozici.

Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné m íř e nevá ž ou na bílkoviny krevní plazmy (<10 %). Distri buč ní objem levetiracetamu je p ř ibli žně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu.

Biotransformace

Levetiracetam není v lidském organismu výraz ně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24 % dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu

P450 nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zji š t ěna v řadě r ů zných tkání v če t ně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.

Byly zji š t ěny i dva m éně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra (1,6 % dávky) a druhý otev ř ením pyrrolidonového kruhu (0,9 % dávky). Dal ší neidentifikované slo ž ky p ř edstavovaly pouze 0,6 % dávky.

In vivo nebyla zji š t ěna ž ádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárního metabolitu.

In vitro bylo zji š t ěn o, ž e levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního cytochromu P450 u č lov ě ka (CYP34A, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovliv ň uje glukuronidaci kyseliny valproové.

V kulturách lidských hepatocyt ů m ěl levetiracetam minimální nebo ž ádn ý úč inek na CYP1A2,

SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracet am způ soboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, ž e by in vivo se docházelo k významné indukci enzym ů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami neprav děpo dobná.

Eliminace

Plazmatický pol očas u dos pě lých byl 7±1 hodin a neli š il se podle dávky, z působu podání ani p ř i opakované aplikaci. Pr ů m ě rná celková systémová clearance byla 0,96 ml/min/kg.

Hlavní cestou exkrece byla m oč, kterou se vyl učo valo pr ů m ě r ně 95 % dávky (p ř ibli žně 93 % dávky se vyl ouč ilo do 48 hodin). Stolicí se vyl ouč ilo pouze 0,3 % dávky.

Kumulativní vyl učo vání levetiracetamu m očí během prvních 48 hodin dosáhla 66 % dávky; v p ří p adě jeho primárního metabolitu 24 % dávky.

Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, ž e levetiracetam se vyl uč uje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a ž e primární metabolit se krom ě glomerulární filtrace vyl uč uje i aktivní tubulární sekrecí. Vyl učo vání levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.

Starší pacienti

U star š ích pacient ů je elimi nač ní polo čas prodlou ž ený p ř ibli žně o 40 % (10 až 11 hodin). To souvisí se sní ž ením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se st ředně záva ž nou a záva ž nou renální poruchou doporu č uje upravit udr ž ovací denní dávku levetiracetamu podle clearance kreatininu (viz bod

4.2).

U anurických dosp ěl ých jedi nců s terminálním renálním selháním byl pol očas mezi dialýzami p ři bli žně 25 hodin a b ěhem dialýzy p ři bli žně 3,1 h odin.

Frak ční vyl učo vání levetiracetam u během typické 4hodinové dialýzy č inilo 51 %.

Porucha funkce jater

U jedi nců s mírnou a s tř ed ně záva ž nou poruchou funkce jater nedocházelo k ž ádné významné zm ěně clearance levetiracetamu. U v ě t š iny jedi nců se záva ž nou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu sní ž ena o více než 50 % v dů sledku sou ča sné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

D ě ti ( 4 až 12 let)

Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dě tem s epilepsií (6-12 let) byl pol oč as levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla p ř ibli žně o 30 % vy šš í než u dospě lých s epilepsií.

Po podání opakovaných dávek (20-60 mg/kg/den) d ě tem s epilepsií (4-12 let) byl levetiracetam rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosa ž eno 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úm ě rné zvý š ení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod k ři vkou. Elimi nační polo č as byl p ř ibli žně 5 hodin. Zdánlivá t ě lesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.

Kojenci a d ě ti (1 m ě síc - 4 roky)

Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dě tem s epilepsií (1 m ě síc

– 4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována p ři bli žně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, ž e elimina č ní pol oč as je u d ě tí krat š í (5,3 hodiny) n ež u dosp ě lých (7,2 hodiny) a ž e zdánlivá t ě lesná clearance je u d ě tí rychlej š í

(1,5 ml/min/kg) než u dosp ěl ých (0,96 ml/min/kg).

V analýze popula ční farmakokinetiky provedené u pacient ů ve v ě ku od 1 m ě síce do 16 let korelovala t ě lesná hmotnost význam ně se zdánlivou clearance (clearance nar ů stala se zvý š ením t ě lesné hmotnosti), a se zdánlivým distribu čn ím objemem. Na oba parametry m ěl vliv také v ě k. Tento ú č inek byl výraz ně j š í u mlad š ích dě tí, ustupoval se zvy šu jícím se v ě kem a kolem 4 let v ě ku se stal zanedbatelným.

V obou analýzách popul ač ní farmakokinetik y doš lo k asi 20 % zvý š ení zdánlivé clearance levetiracetamu, kd yž byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, které indukují tvorbu enzym ů.

5.3 P ř edklinické údaje vztahující se k bez pečn osti

Neklinické údaje získané na zákl adě konv enč ních farmakologických studií bez pečno sti, genotoxicity a karcinogenity nenaz nač ují ž ádné zvlá š tní riziko pro č lov ě ka.

Ne ž ádoucí ú č inky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zji š t ě ny u potk anů a v men š í m íř e u my š í, p ř i expozici podobným hladinám jako u č lov ě ka a s potenciálním významem pro pou ž ití v klinické praxi, byly jaterní zm ěny naz nač ující adaptivní odpov ěď , jako je zvý š ená hmotnost a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a z výš ená hladina jaterních enzym ů v plazm ě.

U potk anů nebyly v dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální dopor učené denní dávky u lidí v p ř epo č tu na mg/m2 nebo expozici) pozorovány ž ádné ne ž ádoucí ú č inky na fertilitu sam ců ani samic u rodi čů a první generace potomk ů.

Dv ě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potk anů s dávkami 400, 1 200 a 3 600 mg/kg/den. Při dávce 3 600 mg/kg/den do š lo pouze v jedné z t ě chto dvou EFV studií k nepatrnému sní ž ení fetální hmotnosti, spojenému s hrani č ním nár ůs tem poč tu kostních variant/men š ích anomálií. Nedo š lo k ž ádnému ovliv nění embryomortality ani ke zvý š ení výskytu malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných ne ž ádoucích úč ink ů) byla 3 600 mg/kg/den pro b ř ezí samice potk anů (12násobek maximální doporu čené denní dávky u lidí p ř i p ř ep oč tu na mg/m2) a 1 200 mg/kg/den pro plody.

Č ty ř i studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králík ů s dávkami 200, 600, 800, 1 200 a 1 800 mg/kg/den. Dávka 1 800 mg/kg/den vedla ke z načné toxicit ě u samic-matek a ke sní ž ení fetální hmotnosti, spojenému se zvý š eným výskytem pl odů s kardio- vaskulárními/kosterními anomáliemi. NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální doporu č ené denní dávce u lidí p ř i p ř epo č tu na mg/m2).

Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potk anů s dávkami levetiracetamu 70,

350 a 1 800 mg/kg/den. NOAEL byla ≥ 1 800 mg/kg/den pro samice F0, stej ně jako pro p ř e ž ití, r ůst a vývoj mlá ď at F1 a ž do odstavení (6násobek maximální doporu čené denní dávky u lidí p ř i p ř epo č tu na mg/m2).

Studie s novorozenci a mlá ď aty zv íř at neukázaly u psů a potk anů ž ádné ne ž ádoucí ú č inky na standardní výsledky vývoje a maturace v dávkách do 1 800 mg/kg/den (6-17násobek maximální doporu čené denní dávky u lidí p ř i p ř epo č tu na mg/m2).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Krospovidon (Typ B)

Povidon K30

Koloidní bezvodý oxid k ř emi č itý

Magnesium-stearát

Potah tablety 250 mg:

Hypromelosa

Macrogol 400

Oxid titani č itý (E171)

Purifikovaný mastek

Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Potah tablety 500 mg:

Hypromelosa

Macrogol 400

Oxid titani č itý (E171)

Purifikovaný mastek

Ž lutý oxid ž elezitý (E172)

Potah tablety 1000 mg:

Hypromelosa

Macrogol 400

Oxid titani č itý (E171)

Purifikovaný mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplat ň uje se.

6.3 Doba pou ž itelnosti

3 roky

6.4 Zvlá št ní opat ř ení pro uchovávání

Tento lé č ivý p ří pravek nevy ž aduje ž ádné zvlá š tní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

TRUND 250 mg potahované tablety jsou baleny v PVC/PE/PVDC - Al blistrech vlo ž ených do papírové krabi č ky obsahující 20, 30, 50, 60, 100 a 200 potahovaných tablet.

TRUND 500 mg potahované tablety jsou baleny v PVC/PE/PVDC - Al blistrech vlo ž ených do papírové krabi č ky obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 a 200 potahovaných tablet. TRUND 1000 mg potahované tablety jsou baleny v PVC/PE/PVDC - Al blistrech vlo ž ených do papírové krabi č ky obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 100 a 200 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být v š echny velikosti balení.

6.6 Zvl áš tní po ž adavky na likvidaci

Ve š kerý nepou ž itý lé č ivý p ří pravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními po ž adavky.

7. DR Ž ITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Praha, Č eská republika

8. REGIS TRAČN Í Č ÍSLO(A)

TRUND 250 mg potahované tablety: 21/773/11-C

TRUND 500 mg potahované tablety: 21/774/11-C

TRUND 1000 mg potahované tablety: 21/776/11-

C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOU Ž ENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30.11.2011

Datum posledního prodlo už ení registrace: 2.6.2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 12. 2025