SPC222498

Sp. zn. sukls15676/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tulip Neo 10 mg potahované tablety

Tulip Neo 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tulip Neo 10 mg potahované tablety :

Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg atorvastatinu (jako trihydrát vápenaté soli atorvastatinu ).

Pomocné látky se známým účinkem :

Tulip Neo 10 mg potahované tablety

Jedna tableta obsahuje 25,9 mg laktosy (jako monohydrát laktosy ).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovan á tableta.

Tulip Neo 10 mg potahované tablety:

Bílá až téměř bílá , kulat á, bikonvexní potahovaná tableta s vyr aženým „ A10 “ na jedné straně , hladká na straně druhé .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie

Tulip Neo je i ndikován jako doplněk k diet ě ke snížení zvýšené hladiny celkového cholesterolu (TC),

LDL-cholesterolu (LDL-C) , apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie

(heterozygotní forma) nebo s e smíšenou (kombinovanou ) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jin á nefarmakologick á opatření nebyla dostatečně účinná .

Tulip Neo je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL -cholesterolu u dospělých

s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii

( např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby přípravkem Tulip Neo má mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim, který má dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Tulip Neo.

Dávka přípravku je zvolena individuálně na základě výchozích hladin LDL-cholesterolu, cíle léčby a reakce pacienta na léčbu .

Obvykl e se léčba zahajuje dávk ou 10 mg jednou denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů nebo delším. Maximální dávka je 80 mg atorvastatinu jednou denně .

Prim ární hypercholesterolemi e a kombinovan á (smíšená ) hyperlipid émi e

Ve většině případů je dávka 10 mg přípravku Tulip Neo jednou denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický účinek bývá obvykle dosažen za 4 týdny. Tento účinek je při dlouhodobé terapii stálý.

H eterozygotní familiární hypercholesterolemi e

Léčba se zahajuje přípravk em Tulip Neo v dávce 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak individuální a má být prováděna po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může atorvastatin v dávce 40 mg 1x denně kombinovat se sekvestrantem žlučových kyselin.

H omozygotní familiární hypercholesterolemi e

K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).

U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií se atorvastatin podává v dávce 10 – 80 mg denně (viz bod 5.1). Atorvastatin se u těchto pacientů má podávat jako přída t ná léčba k další hypolipidemické terapii (např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin

(LDL- ) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Porucha funkce ledvin

Není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Tulip Neo má být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). Tulip

Neo je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stádiu (viz bod 4.3).

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky

U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letermovir k profylaxi cytamegalovirové infekce souběžně s atorvastatinem nesmí dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den

(viz body 4.4 a 4.5).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir podávaný souběžně s cyklosporinem (viz body 4.4 a 4.5).

S tarší pacient i

Účinnost a bezpečnost atorvastatinu je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s celkovou populací.

Pediatrick á populace

Hypercholesterolemie

O podávání dětem má rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě hyperlipidemie u dětí , pacienti musí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu pravidelně vyhodnocována .

U pacientů ve věku 10 let a starších s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je doporučena zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně (viz bod 5.1). Dávku lze zvýšit na 80 mg denně podle odpovědi a snášenlivosti. Dávky přípravku mají být zvoleny individuálně na základě doporučeného cíle léčby.

Úpravy je třeba provádět s odstupem 4 týdnů nebo delším. Titrace dávky na 80 mg denně je podporována údaji ze studií u dospělých pacientů a omezenými klinickými údaji ze studií u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (viz body 4.8 a 5.1).

K dispozici jsou pouze omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 6 až 10 let odvozené z otevřených studií. Atorvastatin není indikován k léčbě pacientů mladších 10 let. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, avšak na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

J iné lékové formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější .

Způsob podání

Tulip Neo je určen k perorálnímu podání. Každá denn í dávka atorvastatinu se podává celá najednou, užívání není závislé na denní době či příjmu potravy .

4.3 Kontraindikace

Tulip Neo je kontraindikován u pacientů:

• s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1

• s jaterní m onemocnění m v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávající m zvýšení m sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot

• v t ěhotenství, období kojení a u žen v reprodukčním věku, které ne po užívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6)

• léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C .

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce jater

Jaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby , a poté v pravidelnýc h intervalech . Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky či symptomy naznačující jaterní poškození, mají být provedeny jaterní funkční testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být pečlivě sledováni až do doby, než se hodnoty normalizují. Pokud přetrvává zvýšení hodnot transamináz více než trojnásobně nad horní hranicí normálu (ULN), doporučuje se dávku přípravku Tulip Neo snížit nebo přípravek vysadit (viz bod 4.8).

Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění , je nutné léčit přípravkem Tulip Neo s opatrností .

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu ( Stroke Prevention by

Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

V post- hoc analýze sub typů cévní mozkové příhody u pacientů bez ischemické choroby srdeční , kteří nedávno prodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranz itorní ischemickou ataku (TIA) , byl vyšší výskyt hemoragické cévní mozkové příhody u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s placebem . Zvýšené riziko bylo zaznamenáno zejména u pacientů, kteří prodělali

hemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo lakunární infarkt před vstupem do studie . U pacientů s hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním infarktem v anamnéze je poměr rizika a přínos u při užívání atorvastatinu 80 mg ne jasný a před zahájením léčby má být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické cévní mozkové příhody (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo

Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG - CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rh abdomyolýzy – potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK) (> desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny, pozitivními protilátkami proti HMG - CoA reduktáze a zlepšení imunosupresiv .

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Tulip Neo musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.

Před zahájením léčby

Atorvastatin je nutné předepisovat s opatrností pacientů m s predispon ujícími faktory pro rh abdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné zjistit hladinu kreatinfosfokinázy ( CK) v následujících případech:

• porucha funkce ledvin

• h ypotyreóza

• o sobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění

• s valová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze

• j aterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu

• u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících faktorů pro r h abdomyolýzu

• případy, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní skupiny pacientů včetně subpopulací s genetick y podmíněnými onemocněními (viz bod

5.2).

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno klinické monitorování.

Jsou- li hladiny CK významně zvýšené ( > 5x ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena.

Měření kreatin fosfo kinázy

Kreatinfosfo kinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje - li jiná pra v děpodobná příčina zvýšení CK, jelikož to ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK ve výchozím stavu léčby významně zvýšené ( > 5x ULN) oproti normálním hodnotám, měly by být pro potvrzení výsledků přeměřeny během da l ších 5 až 7 dnů.

Během léčby

• P acient musí okamžitě oznámi t bolest svalů, křeč e nebo slabost , zvláště jsou - li provázeny malátností nebo horečkou.

• Objeví - li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CK.

Jsou-li hladiny CK významně zvýšené ( > 5x ULN), léčba má být přerušena .

• Jsou- li svalové příznaky zá va žné a jsou obtěžující , je vhodné zvážit ukončení léčby, i když hladiny CK jsou ≤ 5x ULN .

• Jestliže symptomy samy ustoupí a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a za pečlivého monitorování .

• Léčbu atorvastatinem je nutné přerušit, objeví -li se klinicky významné zvýšení hladin CK (>

10x ULN), nebo je- li diagnostikována či předpokládá na rh abdomyolýza.

Souběžná léčba jinými léčivými přípravky

Riziko rh abdomyolýzy při užívání statinů je zvýšené při současném podávání určitých léků, které mohou zvyšovat plazmat ickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů ( jako např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir nebo inhibitory HIV proteázy jako ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir atd.).

Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a dalších fibrátů , antivirotik k léčbě hepatitidy C (jako např. bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru, ledipasviru/sofobuviru), erytromycinu, niacinu nebo ezetimibu. Je- li to možné, měly by být namísto těchto léků zváženy alternativní (neinteraktivní) typy léčby.

Riziko myopatie a/nebo rhabdomyolýzy může být zvýšeno souběžným podáváním inhibitorů HMG -

CoA reduktázy (např. atorvastatinu) a daptomycinu (viz bod 4.5). Je třeba zvážit dočasné vysazení přípravku Tulip Neo u pacientů užívajících daptomycin, pokud přínos souběžného podávání nepřeváží riziko. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, mají se hladiny CK měřit 2 - 3krát týdně a pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky nebo příznaky, které by mohly znamenat myopatii.

V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, má být pečlivě zvážen poměr rizik a a p řínos u souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, je doporučen a nižší maximální dávka atorvastatinu. Kromě toho v případě silných inhibitorů CYP3A4 by měla být zvážena nižší počáteční dávka atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Atorvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.

při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Tulip

Neo a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Pediatrická populace

Ve 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení Tannerovy stupnice a měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní dozrávání (viz bod 4.8).

Intersti ciální plicní onemocnění

V souvislosti s užívání m statinů, zejména při dlouhodobé léčbě, byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění (viz bod 4.8). Mezi projevy tohoto onemocnění patří dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu ( únava, ztráta tělesné hm otnosti, horečka ).

V případě podezření na rozvoj intersticiálního onemocnění plic u pacienta musí být léčba statiny přerušena .

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5.6 až

6.9 mmol/l, BMI>30kg/m2 , zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Pomocné látky

Přípravek Tulip Neo obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intoleranc í galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).

Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transport érů P -glycoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistence protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2) . Sou časná léčba inhibitory CYP3A4 nebo inhibitory transportní ch protein ů může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšení rizika myopatie. Toto riziko může být zvýšeno i při souběžném podávání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mají potenciál vyvolávat myopatii, jako fibráty a ezetimib (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významnému zvýšení koncentrací atorvastatinu

(viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např.

cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol , některá antivirotika používaná k léčbě hepatitidy C (např.

elbasvir/grazoprevir) nebo inhibitory HIV proteázy jako ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd.) má být zabráněno, kdykoli je to možné . V případ ech, kdy se nelze vyhnout souběžnému podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem , je třeba zvážit nižší úvodní a maximální dávky atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování pacienta (viz Tab ulka

1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. eryt hromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tab ulka 1). Při podávání eryt hromycinu v kombinaci se statiny bylo zaznamenáno zvýšené riziko myopatie. Studie interakcí hodnotící vliv admiodaronu či verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známy inhibicí aktivity CYP3A4 a souběžné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu. Proto při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4 je třeba zvážit nižší maximální dávku atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování pacienta.

Adekvátní klinické monitorování se doporučuje po zahájení či úpravě dávky inhibitoru.

Induktory CYP 3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A4 (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.

S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampi cinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru pro jaterní vychytávání OATP1B1) se doporučuje při souběžné m podávání atorvastatinu

s rifampici nem podání obou léčivých přípravků současně, protože pozdější podání atorvastatinu po podání rifampici nu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampi cinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám, a pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, pacienti mají být pečlivě sledováni z hlediska účinnosti léčby .

Inhibitory transport érů

Inhibitory transportních proteinů mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu. Cyklosporin a letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílející se na eliminaci atorvastatinu, tj. OATP1B1/1B3,

P- gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Vliv inhibice transportéru hepatálního zpětného vychytávání na expozici atorvastatinu v hepatocytech není znám.

Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování z hlediska účinnosti léčby (viz Tabulka 1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil/fibráty

Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně r h abdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není - li možné se souběžnému podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib

Po užití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně r h abdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současné ho užívání ezetimibu s atorvastatinem . Doporučuje se náležité klinické sledování pacienta .

Kolestipol

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání kolestipolu a atorvastatinu ( poměr koncentrace atorvastatinu = 74 ). H ypolipidemický účinek byl vyšší při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně .

Kyselina fusidová

Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba atorvastatinem. Viz také bod 4.4.

Kolchicin

Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy myopatie při současném podání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu s kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.

Daptomycin

Při souběžném podávání inhibitorů HMG - CoA reduktázy (např. atorvastatinu) s daptomycinem byly hlášeny případy myopatie a/nebo rhabdomyolýzy. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se odpovídající klinické sledování (viz bod 4.4).

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léčivé příprav ky

Digoxin

Při současném opakovan ém užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila plazmatická koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené

digoxinem.

Perorální kontraceptiva

Sou časné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení plazmatické koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin

V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo sou časné užívání atorvastatinu v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k m írnému zkrácení protrombinového času (o 1,7 sekundy), což se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze několik případů klinicky signifikantních antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času.

Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spoj ena s krvácením či změnami protrombinového času u pacientů neužívající ch antikoagulancia.

Pediatrická populace

Studie lékových interakcí byly prov ede ny pouze u dospělých. Rozsah interakcí v pediatrické populaci není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbě dětí .

Lékové interakce

Tabulka 1: Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku a atorvastatinu versus atorvastatin samotný .

Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost .

• Obsahuje jednu či více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace přípravků metabolizovaných CYP3A4. Konzumace jedné skleničky o objemu 240 ml grapefruitové šťávy také vedla ke snížení A UC o 20,4 % aktivního ortohydroxy metabolitu. Velké množství grapefruitové šťávy (nad 1,2 l denně po dobu

5 dnů) zvýšilo AUC atorvastatinu 2,5 krát a AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktázy (atorvastatinu a metabolitů) 1,3x .

** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8 - 16 h po dávce.

1xd = jednou denně ; JD = jednorázová dávka ; 2xd = dvakrát denně ; 3xd = třikrát denně; 4xd = čtyřikrát denně

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku a atorvastatinu versus atorvastatin samotný).

• Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo ne zjistitelný účinek na clearance fenazonu.

1xd = jednou denně ; JD = jednorázová dávka; 2xd = dvakrát denně

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy v e fertilním věku musí používat v průběhu léčby vhodné antikoncep ční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství

Přípravek Tulip Neo je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost atorvastatinu u těhotných žen nebyla doložena. Nebyly prov edeny žádné klinické studie s atorvastatinem u těhotných žen. Byly zaznamenány vzácné případy vrozených vad po nitroděložní expozici inhibitorům HMG -

CoA reduktázy. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matky atorvastatinem může u plodu snížit hladiny mevalonátu, což je prekurzor biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a vysazení hypolipidemik během těhotenství může mí t malý vliv na dlouhodob é riziko spojen é s primární hypercholesterol e mií.

Z těchto důvodů se přípravek Tulip Neo nem á užíván u těhotných , žen plánujících těhotenství nebo pravděpodobně těhotných. Léčba přípravkem Tulip Neo má být přerušena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka . U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plaz mě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků, nesmějí ženy užívající přípravek Tulip Neo kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Tulip Neo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16066 pacientů léčených v průměru 53 týdnů (8755 atorvastatin vs. 7311 placebo), ukončilo léčbu atorvastatinem kvůli nežádoucím účinkům 5,2 % pacientů v e s rovnání se 4 % užívajících placebo.

Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh byl stanoven profil nežádoucích účinků přípravku Tulip Neo v následujícím přehledu .

Uvedeny jsou podle odhadované frekvence: časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <

1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (≤ 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace

Časté: nazofaryngitida

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné : trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Časté : alergické reakce

Velmi vzácné : anafylaxe

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: hyperglyk emie

Méně časté: hypoglyk e mie, zvýšení tělesné hmotnosti, anorexie

Psychiatrické poruchy

Méně časté : noční můry, insomnie

Poruchy nervového systému

Časté : bolest hlavy

Méně časté : závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie

V zácné : periferní neuropatie

Není známo: myasthenia gravis

Poruchy oka

Méně časté: rozmazané vidění

V zácné : poruchy zraku

Není známo: oční forma myastenie

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté : tinitus

Velmi vzácné : ztráta sluchu

Cévní poruchy

Vzácné: vaskulitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe

Gastrointestinální poruchy

Časté : zácpa, nadýmání, dyspepsie, nau z ea, průjem

Méně časté : zvracení, bolest v nadbřišku a podbřišku, říhání, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté : hepatitida

Vzácné: cholestáza

Velmi vzácné : jaterní selhání

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, svědění, alop ecie

Vzácné : angioneurotický edém, bulózní dermatitida včetně eryth ema multiforme, Stevensova-

Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a l ichenoidní léková reakce

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté : myalgie, artralgie , bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolest i zad

Méně časté : bolest šíje, svalová slabost

Vzácné : myopatie, myositida, rh abdomyolýza , ruptura svalu, tendi nopatie, někdy komplikovaná rupturou šlachy

Velmi vzácně: lupus -like syndrom

Četnost není známá: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4)

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Velmi vzácné : gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté : malátnost, aste nie, bolest na hrudi, periferní edém, slabost, pyrexie

Vyšetření

Časté: abnormální výsledky jaterních funkčních testů, zvýšení kreatin fosfo kinázy v krvi

Méně časté: nález leukocytů v moči

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG -CoA redukt ázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup aminotransferáz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových aminotransferáz se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem . Toto zvýšení bylo

závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní .

Zvýšení sérové kreatinfosfokinázy ( CK ) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů

HMG- CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u

0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku 10 až 17 let léčení atorvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně podobný pacientům léčeným placebem. Nejčastější nežádoucí účinky pozorované v obou skupinách byly, bez ohledu na zhodnocení kauzality, infekce. Ve 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení dle Tannerovy stupnice, a měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní dozrávání. Profil bezpečnosti a snášenlivosti byl u pediatrických pacientů podobný známému bezpečnostnímu profilu atorvastatinu u dospělých pacientů.

D atabáze klinické bezpečnosti obsahuje údaje o bezpečnosti u 520 pediatrických pacientů, kteří užívali atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších než 6 let, 121 pacientů bylo ve věku 6 -9 let a

392 pacientů bylo ve věku 10 -17 let. Na základě dostupných údajů byly četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí podobné jako u dospělých.

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky :

• s exuální dysfunkce

• deprese

• v ýjimečné případy intersticiálního onemocnění plic, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4)

• diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m 2 , zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:

www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Zvláštní léčba při předávkování přípravkem Tulip Neo neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina : hypolipidemika, inhibitory HMG- CoA reduktázy

ATC kó d: C10AA05

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG - CoA reduktázy . Tento enzym katalyzuje přeměn u 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl- koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) a uvolněny do plazmy k transportu do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG - CoA reduktázy a následnou inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, čímž se zvyšuje vychytávání a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Atorvast atin vyvolává výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL - cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu .

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30 – 46 %), LDL-cholesterolu (o 41 – 61 %), apolipoproteinu B (o 34 – 50

%) a triglyceridů (o 14 – 33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL - cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou shodné s výsledky u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non- inzulin dependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL - cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality .

Homozygotní familiární hypercholesterol emie

V multicentrické, 8týdenní otevřené studii s použitím léčivého přípravku ze soucitu s dobrovolnou možností prodloužení bylo zařazeno 335 pacientů, z nichž u 89 byla identifikována homozygotní familiární hypercholesterol emie. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL -cholesterolu přibližně 20 %. Atorvastatin byl podáván v dáv ce až 80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil účinek intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS ) během angiografie u pacientů s ischemickou chorobou srdeční . V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl

IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a to u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem

(n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 %

(p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzi v ního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální infarkt myokardu, smrt jako důsledek koronárního onemocnění ) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL - C snížena na průměrnou hodnotu 2,04 mmol/l  0,8

(78,9 mg/dl  30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL- C snížena na průměrnou hodnotu 2,85 mmol/l  0,7 (110 mg/dl  26) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení průměrné hodnoty celkového cholesterolu ( TC) o 34,1 %

(pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), průměrných hladin TG o 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) a průměrné hladiny apolipoproteinu B o 39,1 % (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL -C o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn průměrný pokles CRP (C- reaktivní protein) o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na sílu nižších dávek.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné .

V této studii nebyl zkoumán vliv intenzivního snižování hladiny lipidů atorvastatinem na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Proto není znám klinický význam výše uvedených výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod .

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris).

Léčba byla zahájena během akutní fáze po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem v dávce 80 mg/d en prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového parametru účinnosti ( definovaného jako úmrtí z jakékoli příčiny, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou myokardiální ischémií vyžadující hospitalizaci ) uk azující na snížení rizika o 16 % (p=0,048). Důvodem bylo zejména 26 % snížení opakovaných hospitalizací kvůli angin ě pectoris s prokázanou myokardiální ischémií (p=0,018). Další sekundární ukazatele samy o sobě nedosáhly statistické významnosti (celkem: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Bezpečnostní p rofil atorvastatinu ve studii MIRACL odpovídal údajům uvedeným v bodě 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ischemické choroby srdeční byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepen é, placebem kontrolované studii Anglo -Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid

Lowering Arm (ASCOT- LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40 - 79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL -C > 6 mmol/l, ischemická choroba dolních konče tin , hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké .

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a současně atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Snížení absolutní ho a relativní ho rizika pomocí atorv astatinu bylo následující:

Pokles Počet pří hod Pokles r elativní ho (atorvastatin a bsolutní ho

Příhoda rizika (%) vs. placebo) rizika1 (%) p-hodnota

Fatální ICHS nebo nefatální IM 36 % 100 vs. 154 1,1 % 0,0005

Celkové kardiovaskulární příhody 20 % 389 vs. 483 1,9 % 0,0008 a revaskularizace

Celkové kor o nární příhody 29 % 178 vs. 247 1,4 % 0,0006

1 Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku.

ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita neb y ly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen), prospěšný účinek z použití atorvastatinu bylo možno sledovat u mužů, ale nebyl potvrzen u žen , pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické význam nosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale ni koli u pacientů léčených atenololem

(HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii Collaborative

Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40 -75 let, bez kardiovask ulárního onemocnění v anamnéze a s LDL - C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:

hypertenze, kouření v době studie , retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián d oby sledování byl 3,9 let.

Snížení absolutní ho a relativní ho rizika atorvastatinem bylo následující:

Pokles Počet pří hod Pokles r elativní ho (atorvastatin a bsolutní ho

Příhoda rizika (%) vs. placebo) rizika1 (%) p-hodnota

Závažné kardiovaskulární 37 % 83 vs. 127 3,2 % 0,0010 příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt na

ICHS, nestabilní angina pectoris,

CABG, PTCA, revaskularizace,

CMP) 42 % 38 vs. 64 1,9 % 0,0070

IM (fatální a n e fatální AIM, němý IM) 48 % 21 vs. 39 1,3 % 0,0163

CMP (fatální a nefatální)

1 Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.

AIM = akutní infarkt myokardu; CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass); ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu; PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP=cévní mozková příhoda .

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pacientově pohlaví, věku nebo vstupních hodnotách

LDL- C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině na placebu vs. 61 úmrtí ve skupině na atorvastatinu, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo tran z itorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21 -92 let

(průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL -C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední

LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15 %

(HR 0,85; 95 % CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95 % CI, 0,71-0,99 [sic] p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2365) u atorvastatinu vs.

8,9 % (211/2366) u placeba.

V post- hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2 % vs.

274/2366, 11,6 %, p=0,01 ) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4 %, p=0,02) ve srovnání s placebem.

• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou

CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba;

HR 1,64; 95 % CI, 0,27-9,82).

• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % CI, 1,71-14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.

102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % CI, 0,57- 1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterol e mie u pediatrických pacientů ve věku 6 -17 let

U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterol e mií a vstupní hladinou LDL- C ≥4 mmol/l byla provedena osmitýdenní otevřená studie ke zhodnocení farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a snášenlivosti atorvastatinu. Do studie bylo zařazeno celkem 39 dětí a dospívajících ve věku od 6 do 17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6 -12 let , vývojový stup e ň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10 -17 let, vývojový stupeň ≥2 dle Tannerovy stupnice.

Úvodní dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkací tablety v kohortě A a 10 mg denně ve formě tablet v kohortě B. V případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4.

týdnu a atorvastatin byl dobře snášen, bylo povoleno zvýšení dávky na dvojnásobek.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B ve 2. týdnu poklesly téměř u všech subjektů. U subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdn u při prvním vyhodno cení po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentuální ho snížení lipidových parametrů byl y podobn é u obou kohort bez ohledu na to, zda subjekt užíval zahajovací dáv ku nebo zdvojenou dávk u. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40 % ve srovnání s výchozí hodnoto u a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou .

Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a děvčat s HeFH ve věku 6 až

15 let a léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH a výchozí hladina LDL cholesterolu ≥ 4mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve vývojovém stupni 1 dle Tannerovy stupnice (obecně rozmezí 6 až 10 let). Dávkování atorvastatinu

(jednou denně) bylo u dětí mladších 10 let zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta). U dětí ve věku od 10 let bylo zahájeno na 10 mg atorvastatinu (jednou denně). U všech dětí mohla být titrována vyšší dávka k dosažení cíle < 3,35 mmol/l LDL cholesterolu. Průměrná vážená dávka u dětí ve věku 6 až 9 let byla

19,6 mg a průměrná vážená dávka u dětí ve věku od 10 let byla 23,9 mg.

Průměrná výchozí hodnota (+/ - směrodatná odchylka) LDL cholesterolu byla 6,12 (1,26) mmol/l, což bylo cca 233 (48) mg/dl. Konečné výsledky viz níže uvedená Tabulka 3.

Údaje byly konzistentní a bez účinku léčiva na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška, tělesná hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje) u pediatrických a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté studie. Při návštěvách nebyl zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léčiva na tělesnou výšku, tělesnou hmotnost ani BMI podle věku či podle pohlaví.

Heterozygotní familiární hypercholesterolémie u pediatrických pacientů ve věku 10-17 let

Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studi e následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10 – 17 let ( střední věk 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (FH) či těžkou hypercholesterolémií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47) , a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (jednou denně) byla 10 mg první 4 týdny, a pokud hladina LDL- C byla >3,36 mmol/l, dávka byla zvýšena na 20 mg . Atorvastatin signifi kantně snížil plazmatické hladin y celkového cholesterolu, LDL-C, triglycerid ů a apolipoproteinu B během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze . Střední hodnota dosažené hladiny LDL-C byla 3,38 mmol/l ( rozmezí : 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině léčené atorsvastatinem , v porovnání s 5,91 mmol/l ( rozmezí : 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze .

Další pediatrická studie s rovnávající atorvastatin s kolestipol em u pacientů s hypercholesterolémií ve věku 10 – 18 let prokázala, že atorvastatin (N=25) vyvolal signifikantní snížení LDL-C ve 26. týdnu

(p<0,05) v porovnání s kolestipolem (N=31).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolémií ( včetně homozygotní hypercholesterolémie) zahrnoval 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let:

LDL-C byl snížen o 36 %.

Dlouhodobá účinnost terapie atorvastatinem v dětském věku na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena .

Evropská léková agentura upustila od požadavku předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0 - 6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0- 18 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, kombinované (smíšené ) hypercholesterolemie, primární hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o p oužití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální pla z matické koncentrace (C ) je max dosaženo po 1 - 2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s podanou dávkou. Po perorálním podání mají potahované tablety s atorvastatinem v porovnání s perorálním roztokem 95 až 99 % biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG - CoA reduktázy je cca 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance na sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo first-pass metabolizmu v játrech .

Distribuce

Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 l. Atorvastatin je vázán z víc e než 98 % na plazmatické proteiny .

Biotransformace

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto - a parahydroxylové metabolity a různé beta- oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou t yto produkty dále metabolizovány cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG- CoA reduktázy orto - a parahydroxylovými metabolity

ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG -CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace

Atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by lék procházel signifikantní enterohepatální cirkulací. Střední eliminační poločas atorvastatinu z plasmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG - CoA reduktázy je asi 20 až 30 hodin vzhledem k přítomným aktivním metabolitům .

Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů

1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1.

Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glycoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP

(breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob než u mladých dospělých jedinců, přičemž účinky na lipidy byly u obou skupin srovnatelné.

Pediatrická populace

V 8- týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6 – 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií a výchozí hodnotou LDL -C ≥4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů – stupeň 1 dle Tannerovy stupnice

(n=15)), nebo atorvastatin 10 mg a 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň

≥ 2 dle Tannerovy stupnice (n=24)).

V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Z dánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů p ři alometrickém měření po dle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých .

V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorován y konzistentní poklesy LDL-C a TC.

Pohlaví

Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší C a o max

10 % nižší AUC – plocha pod křivkou) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami .

Porucha funkce ledvin

Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy .

Porucha funkce jater

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší C a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child -Pugh max skóre B).

Polymorfizmus SLOC1B1

Na jaterním zpětném vychytávání všech inhibitorů HMG - CoA reduktázy včetně atorvastatinu se podílí transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfiz mem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozic e atorvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku r h abdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfi zmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) souvisí s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) , než u osob bez této genotypové varianty (c. 521TT). Geneticky narušené jaterní zpětné vychytávání atorvastatinu je u těchto pacientů též možné. Možné důsledky na účinnost přípravku nejsou známy.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve 4 testech in vitro a 1 testu in vivo atorvastatin nevykazoval ani mutagenní a ni klastogenní potenciál. U potkanů nebyla zjištěna karcinogenita atorvastatinu, ale vysoké dávky u myší (které vedly k 6- 11krát vyšší AUC než AUC dosažené u lidí při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek

(0-24) hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinom y u samic.

Z experimentálních studií na zvířatech existují důkazy, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embr ya či plod u . U potkanů, králíků a psů atorvastatin neměl vliv na fertilitu a nebyl teratogenní, ovšem u dávek toxických pro matku byla pozorována fetální toxicita u potkanů a králíků.

Vývoj potomků potkanů byl opožděn a postnatální přežití se snížilo po expozici samic vysokým dávkám atorvastatinu. U potkanů byly pozorovány důkazy placentárního přenosu. U potkanů jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin či jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tulip Neo 10 mg potahované tablety , Tulip Neo 20 mg potahované tablety :

Jádro tablety : mikrokrystalická celulosa, uhličitan vápenatý, monohydrát laktosy, sodná sůl kroskarmelosy, hyprolosa, polysorbát 80, magnesium - stearát.

Potah ová vrstva : hypromelosa, makrogol 6000, oxid titaničitý (E 171) .

6.2 Inkompatibility

N euplatňuje se .

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Doba použitelnosti po prvním otevření lahvičky: 6 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou baleny v Al/Al blistrech nebo PVC/PE/PVDC/Al blistrech, které jsou vloženy do krabič ky nebo jsou baleny v HDPE lahvičkách uzavřených víčkem s vysoušedlem.

Velikost balení:

Al/Al blistr:

7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 91, 100 potahovaných tablet

PVC/PE/PVDC/Al blistr:

7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 100 potahovaných tablet

Lahvičky:

100, 250 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení,

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57, 1526 Ljubljana, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Tulip Neo 10 mg potahované tablety: 31/215/22-C

Tulip Neo 20 mg potahované tablety: 31/216/22-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18.4.2023

Datum prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 5. 2025