UBRETID

SPC175275

sp.zn. sukls195172/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

UBRETID 5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje distigmini bromidum 5 mg.

Pomocné látky s e známým účinkem : monoh ydrát l akt ó zy 151 mg v jedné tabletě .

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety

B ílé kulaté ploché tablety se zkosenými hranami a dělicím křížem na jedné straně. Na druhé straně s označení m „ UB “ a „ 5.0 “ . Tabletu lze roz dělit na stejné d á vky.

4. KLINICKÉ ÚDAJ E

4.1. Terapeutické indikace

• Terapie a profylaxe pooperační atonie střev, paralytický ileus .

• A tonie močového měchýře, hypoaktivita detru s oru neurogenního i non- neurogenního původu .

• Hypotonická chronická z ácpa a megakol on.

• Myasthenia gravis pseudoparalytica.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Při užívání přípravku Ubretid je třeba vzít v úvahu pomalý počáteční nástup účinku a dlouhodobé přetrvávání účinku v závislosti od individuální reakce p ac ienta na léčbu.

V še o becná pravidla

Přípravek je určen k perorálnímu podání.

Dávkování je závislé na celkovém stavu pacienta, zvláště na stavu jeho vegetativních reakcí. Zvláštní pozornost vyžadují pacienti s vyznačenou vagotoni í. Je třeba počítat se si lným a dlouhodobým půso b ením.

D louhá doba působení přípravku Ubretid umožňuje dvou- až třídenní intervaly mezi dávkami.

Zpočátku se užívá jedna tableta denně, do nást up u očekávaného úč ink u. Obvykle se po prvním týdnu užívání přechází na dvou - až třídenní interval (1 -2 tablety).

Maximální denní dávka p ro pacienta je 10 mg. Denní dávku je třeba podat najednou.

Je-li Ubretid podán s potravou, může dojít k zpomalení nástup u účinku. V žádném p řípadě nesmí být zpomalený účinek vyrovnáván opakovaným podáním přípravku v krátkém časovém intervalu, neboť pak exi stuje možnost vzniku nekontrolovatelného hromadění přípravku v organismu.

Dávkování pro jednotli vé indikace

Pooperační a tonie močového mě ch ýře:

Na počátku léčby U bretid 1x denně 5 mg (1 tableta) , dále 5-10 mg 1x denně (1 až 2 tab lety).

Při případné následné aktinoterapii lze pokračovat až do ukončení ozařování perorální léčbou 10 mg

(= 2 tablety) d vakrát týdně.

Funkční insuficience detrusoru močového měchýře:

Doporučuje se, aby v prvních dnech až do nástupu účinku byla podávána 1 tableta denně. Po nástup u účinku pak udržovací terapie 1-2 tablety ve dvou- až třídenních intervalech .

Hypotonická chronická zácpa, megakolon:

Léčba se většinou p rov ádí stoupajícími dávkami až do dosažení účinku. V reakci na léčbu mohou být individuální r o zdíly. V léčbě se pokrač uje tak dlouho, dokud se ne dostaví normální funkce střev ( 10-14 dní). Zpočátku jednou denně 1/2 tablety půl hodiny před s nídaní. Tato denní d ávka se zvyšuje každý třetí den o 1/2 tablety, ( až do maxima 2 tablety denně). Z důvodu ne b ezpečí předávkování je t řeba zajistit pečlivý dozor!

Myasthenia gravis pseudoparalytica:

V prvním týdnu se podává denně 1 tab leta, ve druhém týdnu se denní dávka zv yšuje na 1 a 1/2 tablety a ve třetím týdnu na 2 tablety denně.

Trvání léčby

Trvání léčby z ávisí od zhodn oc ení závažnosti stavu lékařem. V zásadě lze přípravek Ubretid používat dlouhodobě.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U starších pacientů ( ≥ 65 let) se doporučuje snížit dávku.

Pediatrická populace

Pro podávání přípravku Ubretid dě tem a dospívajícím nejsou dostatečné informace.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin ne ní doporučován a změna v dávkování, protože nebyly prováděny v tomto směru žádné studie.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater n ení nutné měnit dávku.

Způso b podání

Přípravek je určen k perorálnímu p odání. Ubretid se podává většinou ráno na lačno s trochou tekutiny, půl hodiny před snídaní.

4.3. Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. , hypersenzitivita na bromidy

• obstrukční a /nebo spastické stavy střevního traktu, žlučových nebo močových ce st

• asthma bronchiale

• iritida

• těžká hypotonie, myotonie, tetanie, epilepsie, Parkinsonův syndrom

• th yreotoxikóza

• dekompenz ovaná s rdeční insufi cience, infarkt myokardu, aryt mie, zvláště bradykardie a AV blok áda .

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Ubretid u pacientů s :

• žaludeční vředov ou chorobou,

• d uodenální vře dovou chorobou,

• epilepsi í ,

• bradykardi í ,

• hypotenz í ,

• enteritidou,

• tetani í .

Při léčbě neurogenní hypotonie močového měchýře je třeba vyloučit intrave zi kální obstrukci.

Při léčbě neurogenní hypotonie močového měchýře se současnou hypertonií detruzor u močového měchýře (dyssynergie) se Ubretid aplikuje jedině v kombinaci s alfaadrenergním blokátorem.

Terapie myasthenie gravis vysokými dávkami přípravku U bretid vyžaduje často kombinaci s perorálními dávkami atropinu. Jestliže je Ubretid podáván součas n ě s atropin-sul fátem

(k snížení vý skytu m uskarinových účinků), je možné, že účinek atropinu může překrýt první známky předávkování.

Přípravek Ubretid obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným n e dostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy inter akce

Anticholinergika (atropin) a léky s pod obným účinkem, např. některá p sychofarmaka, tri cyklická a tetra cyklická antidepresiva, dále např. tzv. kognitiva (Exelon), dysforika (l ithium), neuroleptika

(plegomazin) a antihistaminika antagonizují muskarinové účinky U bretidu, ale neovliv ňují jeho nikot inové účinky .

Léky s lok álně aneste tickým účinkem , nap ř. prok ain, chinidin, chlorochin a lithium stabilizují ploténky motorických nervů, a tím antagonizují účine k Ubretidu a mohou vyvolat zhoršení myasthenia gravis.

Ubretid antagoni zuje účinek nedepola ri zujících myorelaxancií (p řed operací vysadit!).

Účinek depol a rizujících myorelaxancií (suxamethonia) může být přípravkem U bretid prodloužen.

Antiarytmika jako chinidin , prokainamid, propafenon a betablokátor y snižují účinek přípra vku Ubretid svým par as ympatolytickým účinkem .

Glukok ortikosteroidy též snižují účin nost přípra vku Ubretid.

Při léčbě myast henia gravis, kdy j e nezbytné po dávat vysoké dá vky Ubretidu, se zvyšuje riziko cholinergní krize.

Protože i nh ibitory esteráz se mohou nacházet v insekti cidech, může vzniknout interakce u pacientů při expozici insekti cidům.

Současné podání přímých nebo nepřímých parasympatomimetik může vést k cholinergní krizi u pa cientů s myasthenia gravis.

Při současném užívání antiarytmik může vzni knout riziko bradyarytmie a hypotenze.

Některá aminoglykosidová antibiotika, zvláště neomycin, streptomycin a kanamycin, sama způsobují lehkou blokádu neuromuskulárního přenosu , a osla bují tak účinek U bretidu při léčbě myast henia grav is. Může být nezbytné zvýšit dávku .

Betabl okátory: účinky betablokátorů zpomalující srdce a acetylcholino v é účinky léků s antichol inesterázov ou aktivitou se mohou sčítat .

Cholinergika : při současném užívání se účinky vzájemně zesilují. Současné užívání Ubre tidu a dipyridam olu snižuje léčebný účinek Ubretidu a tyto léky mají být kombinovány s opatrností. Může být nezbytné upravit dávkování.

4.6. Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání distigmin-bromidu těhotným žená m nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zv ířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3) . Podávání přípravku

Ubretid v těhotenství, zvláště v průběhu prvního trimestru se z preventivních důvodů nedoporučuje. V případě vitální nebo nezbytné indika ce může být přistoupeno k užívání přípravku v těhotenství po důkladném zvážení přínosu/rizika , a to na nezbytně krátkou dob u.

U novorozenců matek léčených pro myast h enia gravis přípravkem Ubretid se může vyskytnout občasná svalová slabost. Ta to novorozeneck á myastenie se vyskytuje ovlivněním anti- acetylcholinových receptorů protilátkami imunoglobulin u G v důsledku transplace ntárního přenosu.

Kojení

Není známo, zda s e distigmin- bromid vylučuje do lidského mateřského mléka. Ubretid se během kojení nemá po d ávat.

4.7. Účinky na schopnost řídit a ob sluhovat stroje

Ubretid má mírný vliv na schopnost ří dit a obsluhovat stroje. V některých případech může Ubretid ovlivnit zrak v důsledku miózy nebo v dů sl edku zhoršené akomoda ce, a t ím snižuje sc hopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky Ubretidu lze přičíst především excesi v ní cholinergní stimulaci .

Nejčastějšími pozorovanými nežádoucími účinky jsou nauzea, zvracení, průjem, pocení a bradykardie a j sou podobné nežádoucím účinkům pozorovaným u jiných inhibitorů acetycholines terázy.

Nežádoucí účinky jsou vyjmenovány níže podle systémově - orgánových tříd a frekvence výskytu .

Frekve nce výskytu j sou definován y takto: v elmi časté (≥1/ 10); časté (≥1/100 a ž <1/10); m éně časté

(≥1/1 000 až <1/100); v zácné (≥1/10 000 až <1/1 000); v elmi vzácné (<1/10 000).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravk u j e důležité. Umožňu je to pokrač ovat ve sledování p o měru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky : www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9. Předávkování

Podávání nepřiměřeně vysokých dávek inhibitorů cholinesterázy může porušit neuromuskulární přenos a vyvolat cholinergní kri zi , způso be nou depolarizačním blokem. Objeví se svalová slab o st. Při postižení dýchacích svalů vzniká u pacienta akutní respirační insuficience a musí být zajištěna podpůrná nebo umělá plicní ventilace.

Dalšími možnými projevy předávkování je pokles krevního tlaku , bronchospazmy, bradykardie a někdy paradoxní tach ykardie. Pacient m usí být hospitalizován.

Muskarinové účinky závisí na dávce , mohou být potlačeny antidotem atropinem.

Podává se 0,5-1 mg atropin- sulfátu intravenózně, popřípadě subkutánně.

Vzhledem k pr otrahovanému účinku p řípravku Ubretid je nutné dá vku atropinu podle okolností vícekrát opakovat až do odeznění projevů předávkování. Atropin má několikrát kratší dobu účinku než

Ubretid!

Reaktivátory cholinesterázy , jako obidoxim (Toxogonin), antagonizuj í inhibitory typu U bretid slaběji n ež dávka sérových cholinesteráz.

Cholinergní krize musí být diferenciálně diagnosticky odlišena od symptomaticky velmi podobné myastenické krize . Myastenická krize vyžaduje neodkladné podání přípravku Ubretid nebo zvýš en í dávky.

5. FARMAKO LOGICKÉ VLASTN OSTI

5.1. Farm akodynamické vlas tnosti

Farmakoterap eutická skupina: parasympatomimetika, inhibitory cholinesterázy

ATC kód : N07AA03

Mechanismus účinku

Distigmin- bromid je parasympatomimetikum, které je odvo zeno ze skupiny kyseliny karbami nové , a působí jako reverzibi lní inhibitor chol inesterázy .

Prostřednictvím reverzibilního vytváření komplexních sloučenin s cholinesterázami zesiluje a prodlužuje působení acetylcholinu. Acetylcholin je mediátorem přenosu v parasympati ckých nervových zakončeních v koste rním svals tvu n a nervosvalové ploténce, v hladkém svalstvu střev, močového měchýře, dělohy, svěračů a dalších. Současně také v některých zakončeních příslušejících sympatiku, např. potní žlázy.

To znamen á zvýšení tonu a peristaltiky v gastro intestinálním traktu, zvýšení napětí stěny močového měchýře, svěračové, děložní a příčně pruhované svaloviny. V oku způsobuje kontrakci ciliárního svalu , miózu, poruchu akomodace, snížení nitroočního tlaku. Účinky na srdce jsou snížení akce srdeční a zpoma lení r ychlost i srdečního př evodu. V tracheobronc hiálním stromu vede ke kontrakci bronchiálních svalů a zvýšení sekrece, v gastrointestinálním traktu vede ke zvýšení sekrece v žaludku a tenkém střevu a ke zvýšení střevního napětí a per i staltiky, dále způsob uje kontrakci močového měchýře, ureteru a detrus oru močového měchýře a zvýšenou perspiraci . V mu skuloskeletálním systému v malých dávkách zvyšuje excitabilitu (fascikulace), ve vyšších dávkách způsobuje dlouhodobou depolarizaci (paral ý zu). Distigmin je lip osolubilní látka a neprochá z í přes neporušenou h ematoencefalickou bariéru. Z těchto důvodů nemůž e ovlivnit funkci acetylcholinu jako neurotransmiteru v centrálním nervovém systému, ani přenos v gangliích autonomního nervové ho systému. Vliv na centrální nervový systém se projeví pouz e v případě, kdy je tato bariéra porušena.

5.2. Farmakokinetické vl astnosti

Inhibitor cholinesterázy distigmin je kvartérní amoniovou sloučeninou. Jako jiné inhibitory cholinesterázy Ubretid obsahuje dvě kv artérní amoniové skup iny a jeho vazba na acetylc holinesterázu je pevn ější než u inhibitorů cholinesterázy s jednou kv artérní amoniovou skupinou. Vylučování

distigminu po enzymaticky podmíněném hydrolytickém štěpení je podstatně delší než u inhibitorů acet ylcholinesterázy s jednou amoniovou skupinou. D ů sledkem je protrahova ný účinek tohoto přípravku.

Absorpce

Tyto látky obtížně pronikají buněčnou membránou a neprocházejí hematoencefalickou bari é rou. Z těchto důvodů nemůže ovlivnit funkci acetylcholinu jako neurotransmiteru v ce ntrálním ne rvovém systému , ani přenos v gangliích autonomního nervového systému.

Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání je 4,65 %. Po perorálním podání je poločas přípravku v plazmě 69 hodin. Nejvyšší hladi ny v plaz mě s velkou variabilitou mezi jednotl ivými subjekty je dosaženo za 45 min ut až 3 hodiny od podání. Opakování dávky ved e k steady-state stavu inhibice acetylcholinesterázy bez známek kumulace.

Biotransformace

Protože Ubretid obsahuje dvě kvartérní amoniové s kupiny, je jeho vazba na acetylchol inesterázu pevn ější ne ž u inhibitorů cholinesterázy s jednou kvartérní amoniovou sku pinou. Vylučování distigminu po enzymaticky podmíněném hydrolytickém štěpení je podstatně delší než u inhibitorů acetylcholine sterázy s jednou amoniovou skupinou.

Eliminace

Většina (88 %) pero rálně podané látky se vyloučí s biliární sekrecí stolicí. Jen asi 6,5 % je vyloučeno ledvinami.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Chronická/subchronická toxicita

Studie na subchron ickou toxicitu prováděné na potkanech a králící ch neprokázaly při chronickém podávání rozvoj tolerance neostigminu, která je spojována se snížením počtu acetylcholinových receptorů.

Mutagenita/kancerogenita

Neostigmin nebyl dostatečně zkoumán ve vztahu k mutagennímu potenciálu. Prováděné studie nenazna čují známky mutagenního účinku. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé s tudie ve vztahu k vlivu přípravku na vznik tumoru.

Reprodukční toxicita

Reprodukční studie u zvířat neposkytly žádný důkaz poškození fe rt ility nebo teratogenních účinků distigmin-bromidu. Neprokázaly se žádné známky teratogenního nebo mutagenního působení u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Magnesium- stearát, mastek, kukuřičný škrob, předbobtnalý kukuřičný š krob, monohydrát laktó zy.

6.2. Inkompatibility

Ne uplatňuje se .

6.3. Do ba použitelnosti

3 roky

6.4. Zvláštní opatření pro u chovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC – Al blistr, krabi čka

Velikost ba lení: 20 x 5 mg, 50 x 5 mg

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI do 1. 9. 2021

Takeda Austria GmbH

St-Peter str. 25, A-4021 Linz, Rakousko od 2. 9. 2021:

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 24, 17489 Greifswald, Německo

8. REGIST RAČNÍ ČÍSLO

67/004/70-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRAC E

Datum první registrace: 25.10.1970

Datum posledního prodlouže n í registrac e: 28.5.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 7. 2021