Ultracod

SPC232515

Sp. zn. sukls231270/2025

SOUHRN ÚDAJ Ů O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ultracod 500 mg/30 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 500 mg paracetamolu a 30 mg hemihydrátu kodein-fosfátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

T éměř bílé podlouhlé bikonvexní tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Středně silné až silné bolesti.

Dospívající ve věku 12 až 18 let

Přípravek Ultracod je vzhledem k obsahu kodeinu indikován u pacientů od 12 let k léčbě akutní středně silné bolesti, kterou nelze zmírnit jinými analgetiky, jako je paracetamol nebo ibuprofen

(použitými samostatně).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Dospělí mají užíva t 1 - 2 tablety přípravk u Ultracod v jedné dávce až 4krát denně v intervalu nejméně

6 hodin. Dávka závisí na tělesné hmotnosti, jednu dávku 2 tablet lze použít pouze u pacientů o tělesné hmotnosti 60 kg a více. Maximální denní dávka 8 tablet (4 g paracetamolu plus 240 mg kodeinfosfátu) nesmí být překročena .

Starší pacienti

Stejné jako u dospěl ých, avšak může být zapotřebí i snížení dávky (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Dospívající ve věku 12 až 18 let :

Dospívající ve věku 12 až 18 let by měli užívat 1 - 2 tablety přípravku Ultracod v jedné dávce až 4krát denně v intervalu nejméně 6 hodin. Dávka závisí na tělesné hmotnosti (10 - 15 mg/kg paracetamolu a 0,5 - 1 mg/kg kodeinu), jednu dávku 2 tablet lze použít pouze u pacientů o tělesné hmotnosti 60 kg a více. Maximální denní dávka 8 tablet (4 g paracetamolu a 240 mg kodein-fosfátu) nesmí být překročena.

Děti mladší 12 let:

Kodein není určen k použití u dětí mladších 12 let vzhledem k riziku toxicity opioidů v důsledku variabilní a nepředvídatelné přeměny kodeinu na morfin (viz body 4.3 a 4.4).

Porucha funkce jater nebo ledvin

Při poruchách funkce jater nebo ledvin je nutno snížit dávku nebo prodloužit interval mezi jednotlivými dávkami.

Při poruchách funkce ledvin lze podat maximálně 1 tabletu s odstupem nejméně 6 - 8 hodin od předešlé dávky .

Délku léčby u všech pacientů je třeba omezit na 3 dny, a pokud nedojde k dostatečné úlevě od bolesti, je pacienty/ošetřující osoby třeba poučit, aby se poradili s lékařem.

Způsob podání

Tablety se polykají celé, nerozkousané a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny.

Užití po jídle může vést k opožděnému nástupu účinku.

4.3 Kontraindikace

Tento přípravek nesmí být používán:

• při přecitlivělosti na paracetamol , kodein (nebo jiné opioidy) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

• při akutním jaterním selhání , u závažné poruchy funkce jater ;

• při respirační depresi nebo insuficienci, při akutním astmatu ;

• při poraněních hlavy , při zvýšeném nitrolebním tlaku ;

• po operaci žlučových cest ;

• při paralytickém ileu ;

• společně s inhibitory MAO nebo do 14 dní po jejich vysazení (viz bod 4.5);

• u všech pediatrických pacientů (0 - 18 let), kteří podstoup ili tonsilektomii a/nebo adenoidektomii z důvodu syndromu obstruktivní spánkové apnoe, kvůli zvýšenému riziku rozvoje závažných a život ohrožujících nežádoucích reakcí (viz bod 4.4);

• u kojících žen (viz bod 4.6);

• u pacientů, o kterých je známo, že jsou ultrarychlými metabolizátory CYP2D6;

• v případě blížícího se porodu nebo v případě rizika předčasného porodu .

Opioidní analgetika by se neměla používat u pacientů v kómatu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tato kombinace by neměla být používána:

• při akutním jaterním onemocnění ;

• při závažné renální insuficienci (clearance kreatininu  10 ml/min);

• při alkoholismu (včetně nedávného ukončení konzumace alkoholu) a abúzu omamných a psychotropních látek;

• při závislosti na opi oidech;

• u poruch vědomí ;

• současně s jinými léky, které mají vliv na játra.

Přípravek Ultracod se má používat pouze po pečlivém posouzení rizik a přínosů:

• v případě poruchy respiračních funkcí (z důvodu emfyzému, kyfoskoliózy, těžké obezity) a chronického obstrukčního onemocnění dýchacích cest.

Snížení dávky nebo prodloužení intervalu mezi dávkami je nutné u:

• poruch jaterních funkcí (např. při chronickém onemocnění jater, dlouhodobé konzumaci alkoholu). U pacientů s Gilbertovým syndromem může za určitých okolností docházet ke sníženému metabolismu paracetamolu. V takovém případě je třeba snížit dávku.

• poruchy funkce ledvin a dialyzovaných pacientů.

Opatrnost je nutná u pacientů :

• s mírnou až středně závažn ou hepatocelulární insuficiencí nebo s Gilbertovým syndromem;

• s hemolytickou anemií;

• s deficitem glukoso-6-fosfát-dehydrogenázy;

• s hypovolemií;

• se srdeční arytmií nebo zhoršenou srdeční funkcí ;

• s myasthenia gravis;

• s náhlou příhodou břišní ;

• se žlučovými kameny a chronickou zác pou;

• jejichž stav se může opioidy zhoršit, a to zvláště u starších jedinců, kteří mohou být citliví na jejich vliv v oblasti centrální nervové soustavy nebo na jejich gastrointestinální účinky ;

• užívajících souběžně léky tlumící CNS ;

• s hypertrofií prostaty nebo benigní hyperplazií prostaty;

• se zánětlivými střevními onemocněními nebo střevní obstrukcí (např. chronickou ulcerózní kolitidou);

• s nízkými rezervami glutathionu;

• se stenózou močové trubice;

• s nedostatečností nadledvin ( Addisonovou chorobou);

• s hypotyreózou;

• s roztroušenou sklerózou .

Na základě postmarketingových zkušeností s používání m paracetamolu vyšlo najevo, že hepatotoxicita paracetamolu se může vyskytnout i při použití terapeutických dávek, zejména při použití dávky 4 g denně (maximální terapeutická dávka), při krátkodobém použití a u pacientů bez předchozí poruchy funkce jater. Riziko poruchy funkce jater se zvyšuje , pokud spolupůsobí alkohol, induktory jaterních enzymů nebo jiné hepatotoxické léky (viz bod 4.5).

Dlouhodobá konzumace alkoholu významně zvyšuje riziko hepatotoxicity paracetamolu, nejvyšší riziko nastává u chronických alkoholiků, kteří krátkodobě abstinují (12 h odin ). Během léčby přípravkem Ultracod se nesmí konzumovat alkohol.

U pacientů se zhoršenou funkcí jater a u pacientů dlouhodobě léčených vyššími dávkami paracetamolu

(více než 10 dnů) je doporučeno pravidelné sledování jaterních funkcí. Sledování po dlouhodobém užívání má zahrnovat i vyšetření krevního obrazu a renálních funkcí.

Pacienty je třeba upozornit, aby současně neužívali jiné přípravky obsahující paracetamol a kodein.

Opatrnost se doporučuje u pacientů se základní senzitivitou na kyselinu acetylsalicylovou a/nebo nesteroidní antirevmatika (NSAID).

Případy metabolické acidózy s vysokou aniontovou mezerou (high anion gap metabolic acidosis,

HAGMA) v důsledku pyroglutamové acidózy byly hlášeny u pacientů se závažným onemocněním, například těžkou poruchou funkce ledvin a sepsí, nebo u pacientů s malnutricií nebo jinými příčinami nedostatku glutathionu (např. chronický alkoholismus), kteří byli dlouhodobě léčeni paracetamolem v terapeutické dávce nebo kombinací paracetamolu a flukloxacilinu. Při podezření na HAGMA v důsledku pyroglutamové acidózy se doporučuje okamžité vysazení paracetamolu a pečlivé monitorování. U pacientů s vícečetnými rizikovými faktory může být měření 5 - oxoprolinu v moči užitečné k identifikaci pyroglutamové acidózy jako základní příčiny HAGMA.

Závažné kožní nežádoucí účinky

Při užívání paracetamolu byly hlášeny život ohrožující kožní reakce Stevens ova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN). Pacienti musí být informováni o příznacích a symptomech a musí být pečlivě sledováni kvůli výskytu kožních reakcí. Pokud se objeví symptomy nebo příznaky SJS a TEN (např. progresivní kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi), pacienti musí okamžitě přestat s léčbou a vyhledat lékařskou pomoc.

V pokusech na zvířatech vedly vysoké dávky paracetamolu k testikulární atrofii a inhibici spermatogeneze. Proto je třeba zvážit vhodnost léčby přípravkem Ultracod u mužů léčených pro sníženou plodnost.

Rozsáhlé užívání analgetik k úlev ě od bolesti hlavy nebo migrény, zejména ve vysokých dávkách, může způsobit bolesti hlavy, které nesmí být léčeny zvýšenými dávkami léku. V těchto případech nesmí být analgetikum bez konzultace s lékařem dále užíváno.

Při terapii perorálními antikoagulancii a při současném dlouhodobém podávání vyšších dávek paracetamolu, zvláště v kombinaci s kodeinem či dextropropoxyfenem, je nutná kontrola protrombinového času (viz bod 4.5).

CYP2D6 metabolismus

Kodein je jaterním enzymem CYP2D6 metabolizován na morfin, jeho aktivní metabolit. Jestliže má pacient nedostatek tohoto enzymu nebo jej vůbec nemá, nedosáhne se požadovaného analgetického účinku. Odhady ukazují, že nedostatek CYP2D6 může mít až 7 % populace bílé (kavkazské) rasy.

Pokud je však pacient extenzivní nebo ultrarychlý metabolizátor CYP2D6, existuje zvýšené riziko vzniku nežádoucích účinků z důvodu toxicity opi oid ů , a to i při běžně předepisovaných dávkách.

U těchto pacientů dochází k rychlé přeměně kodeinu na morfin, což vede k vyšším než očekávaným hladinám morfinu v séru.

Mezi obvyklé příznaky toxicity opioid ů patří zmatenost, ospalost, mělké dýchání, malé zorničky, nauzea, zvracení, zácpa a nechutenství. V závažných případech může zahrnovat příznaky oběhové a respirační deprese, které mohou být život ohrožující a velmi vzácně i fatální.

Odhady prevalence ultra- rychlého metabolismu v různých populacích jsou shrnuty níže:

Riziko plynoucí ze souběžného užívání sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné léky

Současné užívání přípravku Ultraco d a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům je současné předepisování těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby.

V případě rozhodnutí předepsat přípravek Ultracod současně se sedativy, je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby.

Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace.

V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto symptomech věděli (viz bod 4.5).

Riziko plynoucí ze souběžného užívání opioidů a alkoholu

Současné užívání opioidů , včetně kodeinu , a alkoholu může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu

a smrti. Současné užívání opioidů s alkoholem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Pooperační použití u dětí

V literatuře byly publikovány informace o tom, že podání kodeinu dětem po tonsilektomii a/nebo adenoidektomii z důvodu obstrukční spánkové apnoe vedlo ke vzácným , avšak život ohrožujícím nežádoucím příhodám včetně úmrtí (viz rovněž bod 4.3). Všem dětem byly podány dávky kodeinu, které byly v rámci správného dávkovacího rozmezí; existují však důkazy o tom, že tyto děti byly buď extenzivními nebo ultrarychlými metabolizátory kodeinu na morfin.

Děti s poruchou respiračních funkcí

Použití kodeinu se nedoporučuje u dětí, které mohou mít poruchu respirační funkce, včetně neuromuskulárních onemocnění, závažných onemocnění srdce či respiračních onemocnění, infekcí horních cest dýchacích nebo plic, mnohočetných poranění nebo rozsáhlých chirurgických zákroků.

Tyto faktory mohou zhoršit příznaky morfinové toxicity.

Kodein užívaný ve vyšších dávkách a dlouhodobě může způsobovat závislost.

Kode in má primární potenciál pro vznik závislosti. Dlouhodobé užívání vysokých dávek této látky způsobuje toleranci, psychickou a fyzickou závislost a v případě náhlého vysazení léku abstinenční příznaky. Existuje zkřížená tolerance s jinými opioidy. U pacientů s již existující závislostí na opiátech

(včetně pacientů v remisi) lze očekávat rychlý relaps. Po dlouhodobé léčbě musí být podávání ukončov áno postupně.

Byly hlášeny případy zneužívání léků s kodeinem, včetně případů u dětí a dospívajících . Některé osoby zneužívající léky měly v anamnéze zneužívání léků a/nebo alkoholu a/nebo psychiatrické poruchy.

O patrnost se doporučuje zvláště při podávání dět em, dospívajícím, mladým dospělý m a pacientů m, kteří mají v anamnéze zneužívání drog a/nebo alkoholu.

Po náhlém vysazení dlouhodobého užívání vysokých dávek analgetik, které nebylo v souladu s doporučením i , se mohou objevit bolesti hlavy a únava, bolesti svalů, nervozita a vegetativní příznaky. Tyto příznaky odezní během několika dnů po vysazení. Do té doby by analgetika neměla být znovu užívána, a lék by neměl být znovu podán bez konzultace s lékařem.

Pacienti s cholecystektomií mají být léčeni s opatrností. Kontrakce Oddiho svěrače může způsobit příznaky podobné příznakům infarktu myokardu nebo zesílit příznaky u pacientů s pankreatitidou.

Používejte opatrně u pacientů s konvulzivními poruchami.

Starší pacienti

Starší pacienti mohou být citlivější k účinkům tohoto léčivého přípravku, zejména k respirační depresi.

Jsou také náchylnější ke vzniku hypertrofie, obstrukce prostaty a věkem podmíněné poruchy funkce ledvin a je u nich vyšší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků způsobených retencí moči vyvolanou opioidy.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Paracetamol

Riziko toxicity paracetamolu může být zvýšeno u pacientů užívajících jiné potenciálně hepatotoxické léky nebo léky, které indukují jaterní mikrosomální enzymy, např. určit á hypnotika a antiepileptika

( např. glutethimid, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, topiramát), barbituráty, inhibitory monoaminooxidázy, tricyklická antidepresiva , třezalk u tečkovan ou ( Hypericum perforatum ) a

rifampicin, se může zvýšit toxicit a paracetamolu a způsobit jaterní poruchy. Totéž platí pro zneužívání alkoholu. Indukce metabolismu má za následek zvýšenou produkci hepatotoxického oxidativního metabolitu paracetamolu. Hepatotoxicita se projeví, pokud tento metabolit překročí normální vazebnou kapacitu glutathionu.

Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem je třeba dbát zvýšené opatrnosti, protože současné užívání bylo zejména u pacientů s rizikovými faktory spojeno s metabolickou acidózou s vysokou aniontovou mezerou v důsledku pyroglutamové acidózy (viz bod 4.4).

Metoklopramid nebo domperidon mohou rychlost absorpce paracetamolu urychlovat.

Chelatační pryskyřice (např. k olestyramin) může snižovat střevní absorpci paracetamolu a potenciálně snižovat jeho účinnost, pokud je užíván současně. Obecně je třeba mezi užitím pryskyřice a užitím paracetamolu dodržet interval delší než 2 hodiny, je- li to možné.

Současné užívání paracetamolu s chloramfenikolem může významně zpomalovat eliminaci chloramfenikolu a zvyšo vat tak riziko intoxikace.

Paracetamol může zvyšovat riziko krvácení u pacientů užívajících warfarin nebo ostatní antagonisty vitaminu K. Pacienti užívající paracetamol a antagonisty vitaminu K mají být monitorováni kvůli odpovídající koagulaci a krvácivým komplikacím.

Při současném užívání paracetamolu a zidovudinu se pozoruje zvýšený sklon k rozvoji neutropenie a hepatotoxicity. Tento lék by proto měl být současně se zidovudinem užíván pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizika léčby.

Při současném podávání paracetamolu a lamotriginu byl a zjištěn a snížen á účinnost lamotriginu při zvýšení jeho jaterní clearance.

Současné dlouhodobé podávání paracetamolu a NSA (především acetylsalicylové kyseliny) ve vyšších dávkách zvyšuje riziko analgetické nefropatie a dalších renálních nežádoucích účinků.

Současné užívání léků nebo prostředků snižujících vyprazdňování žaludku, např. propanthelinium, může vést ke zpomalení resorpce a opoždění nástupu účinku paracetamolu.

Perorální kontraceptiva mohou zvýšit míru clea rance paracetamolu.

Kodein

Současné podávání inhibitorů monoaminooxidázy (MAO) (např. tranylcypromin) může zesilovat účinky na centrální nervovou soustavu i další nežádoucí účinky nepředvídatelné závažnosti (např.

riziko hypertenzní krize). Přípravek Ultracod je kontraindikován u pacientů, kteří podstupují nebo v posledních 2 týdnech ukončili terapii inhibitory MAO (viz bod 4.3).

Při současné m užívání kodeinu s jinými látkami s tlumivým účinkem na CNS (např. sedativy, hypnotiky, částečně i ostatními analgetiky, antihistaminiky, neuroleptiky, antidepresivy , jako jsou tricyklická antidepresiva, např. imipramin, amitriptylin; anxiolytik y, antihypertenzivy nebo antitusiky) bylo hlášeno zesílení sedativního účinku nebo útlum dechových funkcí.

Sedativa, jako jsou benzodiazepiny a jim podobné látky

Současné užívání opioidů se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti z důvodu aditivního tlumícího účinku na CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).

Alkohol a opioidy

Současné užívání benzodiazepinů a opioidů zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti

z důvodu aditivního tlumícího účinku na CNS. Současné užívání opioidů s alkoholem se nedoporučuje

(viz bod 4.4).

Vzhledem k tomu, že kodein může inhibovat kašlací reflex, je nutné vyvarovat se souběžného užití kodeinu s látkami usnadňujícími odkašlávání.

Antiperistaltické protiprůjmové léky

Současné užívání kodeinu s antiperistaltickými protiprůjmovými léky může zvýšit riziko těžké zácpy a deprese CNS.

Agonisté-antagonisté morfinu

Současné užívání kodeinu s částečnými agonisty (např. buprenorfin) nebo antagonisty (např.

naltrexon) může způsobit urychlení nebo zpoždění účinků kodeinu.

Současné užívání s anticholinergiky

Současné užívání kodeinu s anticholinergiky nebo s léky s anticholinergní aktivitou (např. tricyklická antidepresiva, antihistaminika, antipsychotika, myo relaxancia, antiparkinsonika) může vést ke zvýšení anticholinergních nežádoucích účinků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nebyla prokázána bezpečnost užívání kombinace paracetamolu a kodeinu v těhotenství u lidí. V této souvislosti nejsou k dispozici žádné údaje z pokusů u zvířat.

Paracetamol a kodein procházejí placentární bariérou.

Velké množství dat u těhotných žen neukazuje na malformační, ani na foeto/neonatální toxicitu.

Výsledky epidemiologických studií neurologického vývoje u dětí, které byly in utero vystaveny paracetamolu, nejsou průkazné. Pokud je to z klinického hlediska zapotřebí, může být paracetamol v průběhu těhotenství užíván, má být ovšem užíván v co nejnižší účinné dávce, po co nejkratší možnou dobu a s co nejnižší možnou frekvencí.

Studie provedené u dvojic matka- dítě nezjistily žádné známky případné souvislosti mezi použitím paracetamolu v průběhu prvních 3 až 4 měsíců těhotenství a výskytem vývojových anomálií.

Při použití u lidí však bylo zjištěno spojení mezi malformacemi respiračního traktu a užíváním kodeinu v prvních 3 měsících těhotenství.

Kodein může způsobit depresi dýchání a abstinenční příznaky u novorozenců narozených matkám, které užívají kodein během třetího trimestru těhotenství .

Vhodným preventivním opatřením je vyvarovat se užívání přípravku Ultracod během třetího trimestru těhotenství a během porodu.

Přípravek Ultracod se smí používat v těhotenství pouze pod dohledem lékaře a pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží potenciální riziko pro plod.

Při podávání přípravku během těhotenství je třeba brát v úvahu morfinomimetické vlastnosti kodeinu.

Kojení

Podávání přípravku Ultracod je během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

Samotný paracetamol lze během kojení užívat v běžně doporučovaných dávkách. Kojenci dostávají v mléce jen velmi malé dávky. Až dosud je znám jen jediný případ nežádoucího účinku u kojence - výskyt vyrážky.

Kodein se nesmí užívat během kojení (viz bod 4.3).

Při normálních terapeutických dávkách mohou být kodein a jeho aktivní metabolit přítomny v mateřském mléce ve velmi nízkých dávkách a je nepravděpodobné, že by nepříznivě ovlivnily kojence. Kodein je však částečně metabolizován cytochromem P450 2D6 (CYP2D6) a pokud má pacientka ultra- rychlý CYP2D6 metabolismus, mohou být v mateřském mléce přítomny vyšší hladiny aktivního metabolitu - morfinu, což může jak u matky, tak u kojence ve velmi vzácných případech vést k příznakům toxicity opioid ů . Život ohrožující nežádoucí účinky nebo úmrtí novorozence /kojence mohou nastat i při terapeutických dávkách.

Hlášen byl i jeden případ smrtelné intoxikace morfinem u kojence, který byl morfinu vystaven p rostřednictvím mateřské ho mléka , kdy matka patřila k osobám s ultra-rychlým metabolismem a užívala vyšší terapeutické dávky kodeinu po dobu 13 dnů .

Při užívání vyšších dávek byla hlášena apnoe nebo respirační deprese u novorozenců, dětí předčasně narozených a dětí se zdravotními komplikac emi , kteří mohou být citlivější .

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ultracod může způsobovat ospalost, poruchy vizuomotorické koordinace a ostrosti vidění, narušovat duševní a/nebo fyzické schopnosti nutné při provádění potenciálně nebezpečných činností , jako je řízení vozidel nebo obsluha strojů. Platí to zvýšenou měrou při současné konzumaci alkoholu nebo současném užívání léků s centrálními účinky.

Pacientům má být doporučeno, aby neřídili vozidlo nebo neobsluhovali stroje, pokud pociťují únavu, dokud se neprokáže, že schopnost vykonávat tyto činnosti nebyla ovlivněna .

4.8 Nežádoucí účinky

Podávání přípravků obsahujících kombinaci paracetamolu s kodeinem může způsobit následující nežádoucí účinky (rozdělené do skupin podle terminologie MedDRA s uvedením frekvence výskytu:

velmi časté ( ≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Metabolická acidóza s vysokou aniontovou mezerou

U pacientů s rizikovými faktory, kteří užívali paracetamol, byly pozorovány případy metabolické acidózy s vysokou aniontovou mezerou v důsledku pyroglutamové acidózy (viz bod 4.4).

Pyroglutamová acidóza se může u těchto pacientů vyskytnout v důsledku nízkých hladin glutathionu.

POZOR!

Při déletrvajícím užívání vyšších dávek je možný rozvoj závislosti.

Upozornění:

Pacienta je třeba upozornit, aby při prvních náznacích reakce z přecitlivělosti lék vysadil a okamžitě se obrátil na lékaře.

Nejsou žádné známky toho, že by užívání fixní kombinace vedlo při dodržení odpovídajících pokynů ke kvantitativní nebo kvalitativní změně účinků obou složek známých při jejich samostatném užívání nebo k rozšíření jejich spektra.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Příznaky a léčba předávkování paracetamol em a kodeinem odpovídají situaci spojení jednotlivých příznaků a léčebných možností při intoxikaci jednotlivými složk ami.

Paracetamol

Starší pacienti , malé děti, pacienti s poruchami funkce jater, chronickou konzumací alkoholu nebo chronickou podvýživou i pacienti souběžně léčení induktory enzymů mají zvýšen é riziko intoxikace, včetně fatálních následků.

Příznaky

Projevy intoxikace po užití nadměrně vysokých dávek paracetamolu se objevují s latencí 24 - 48 hodin. Předávkování paracetamolem může způsobit jaterní cytolýzu, která může vést k hepatocelulárnímu selhání, krvácení do zažívacího traktu, metabolické acidóze, encefalopatii, kómatu až úmrtí . Nezávisle na těchto poruchách může předávkování také vést k pankreatitidě , akutnímu renálnímu selhání a pancytopenii.

V 1. fázi (1. den) se mohou jako příznaky intoxikace paracetamolem objevit nevolnost, zvracení, anorexie, bledost, bolesti břicha, pocení, somnolence a celkový pocit nemoci; ve 2. fázi (2. den) dochází k zlepšení subjektivního stavu, objevují se však zvětšení jater, vzestup aminotransferáz, laktátdehydrogenázy a bilirubinu, prodloužení tromboplastinového času (zvýšené hodnoty Quickova testu), snížené vylučování moč i; v 3. fázi (od 3. dne) vysoké hodnoty aminotransferáz, ikterus, poruchy koagulace, hypoglykemie a přechod do jaterního kómatu.

Léčba

• I při nedostatku významných časných příznaků mají být pacienti ihned odesláni do nemocnice, kde jim bude poskytnuta okamžitá lékařská péče.

• Během prvních 4 hodin se doporučuje provést celkově zaměřená opatření, např. podání aktivního uhlí, odsátí a výplach žaludku .

• Je vhodné provádět opakovaná stanovení plasmatické koncentrace paracetamolu a opakované vyšetření jaterních testů. Plasmatické koncentrace paracetamolu se mají měřit 4 hodiny po požití nebo později (dřívější koncentrace jsou nespolehlivé).

• Dialýza může vést k e snížení plasmatické koncentrace paracetamolu.

• Nitrožilní podání donátorů SH - skupin, např. merkaptaminu nebo N -acetylcysteinu, pokud možno v prvních 10 hodinách po intoxikaci, může vázat cytotoxické metabolity. Přestože N - acetylcystein je nejúčinnější, je -li jeho podávání zahájeno v tomto období, určitý stupeň ochrany může poskytnout i tehdy, je - li podán až 48 hodin po požití ; v tom případě se užívá déle.

Další možnosti terapie intoxikace paracetamolem se řídí rozsahem, st á diem a klinickými příznaky v souladu s běžnými opatřeními intenzivní péče.

Užívání paracetamolu může ovlivnit laboratorní stanovení kyseliny močové pomocí kyseliny fosfowolframové a krevní glukózy pomocí glukózaoxidázy-peroxidázy.

Kodein

Příznaky

Typickým příznakem předávkování kodeinu je extrémní deprese dechových funkcí. Příznaky jsou do značné míry shodné s příznaky otravy morfinem, s počátečním vzrušením, úzkostí, nespavostí následovanými v některých případech ospalostí, extrémní somnolencí až k ó matem, a většinou jsou spojené s miózou , často s nauzeou, zvracením, gastrointestinálními poruchami, křečemi, bolestmi hlavy, ztrátou chuti k jídlu, retencí moč i a stolice. Byla hlášena cyanóza, hypoxie, chladná a vlhká kůže, sucho v ústech, hypersenzitivní reakce, ztráta svalového tonu kosterního svalstva a areflexie s přechodem ke strnulosti, někdy bradykardie , tachykardie, arytmie a pokles nebo změny krevního tlaku; příležitostně cerebrální křeče, především u dětí.

Těžká intoxikace může vést k apnoi , oběhovému kolapsu, srdeční zástavě a smrti.

Léčba

Léčba má být v zásadě symptomatická: obnova přiměřené respirační výměny zajištěním průchodnosti dýchacích cest a použitím mechanické ventilace.

Při dávkách vyšších než 2 mg kodeinu/kg tělesné hmotnosti a rozvoji klinických příznaků má být až do odeznění příznaků prováděno monitorování dechových funkcí s připraveností provádět resuscitaci, při chybění příznaků nejméně po dobu 5 hodin od požití.

Zrušení účinku kodeinu při manifestní depresi dýchání je možno dosáhnout opioidním antagonistou, např. naloxonem (dávkování u dospělých: 0,4 - 2 mg i.v., v případě nutnosti opakování dávky každé

2 - 3 min). Trvání účinku kodeinu je delší než trvání účinku naloxonu. Pokud nevede podání dávky

10 mg naloxonu k žádnému účinku, je třeba zvážit, zda je diagnóza intoxikace opioidy správná.

Není- li možno použít naloxon, jsou indikována symptomatická opatření, především uvedení do stabilizované polohy na boku, umělé dýchání a léčba šoku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Opioidní analgetika v kombinaci s neopioidními analgetiky, kodein a paracetamol

ATC kód: N02AJ06

Paracetamol je analgeticky a antipyreticky účinná látka. Mechanismus účinku není jednoznačně objasněn. Bylo prokázáno, že paracetamol vede k zřetelně vyššímu útlumu centrální než periferní syntézy prostaglandinů. Dalším účinkem je útlum účinku endogenních pyrogenů na hypotalamické centrum termoregulace, tedy ve smyslu korelace a antipyretického účinku.

Kodein je centrálně působící slabé analgetikum. Kodein působí prostřednictvím μ opioidních receptorů, avšak má k nim nízkou afinitu a jeho analgetický účinek je zprostředkován přeměnou na morfin. K odein, obzvláště v kombinaci s jinými analgetiky, jako je paracetamol, se ukázal být účinný v léčbě akutní nociceptivní bolesti.

Kombinace paracetamolu a kodeinu byla v klinických studiích porovnávána s různými analgetiky a placebem. Fixní kombinace byla ve všech případech statisticky významně účinnější než placebo.

Některé studie naznačují, že analgetická účinnost kombinace je při zvýšení dávek obou složkových léků vyšší než analgetická účinnost samotných látek, za předpokladu , že není překročena rozumná mez rizika.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Paracetamol

U lidí dochází po perorálním podání paracetamolu k jeho rychlé (maximální koncentrace v séru jsou dosaženy za 0,5 - 1,5 hodiny) a úplné absorpci. Absolutní biologická dostupnost je mezi 65 a 89 %. To ukazuje na 20% až 40% efekt první ho průchodu. Užívání nalačno je spojeno se zvýšeným vstřebáváním, nemá však žádný vliv na biologickou dostupnost. Při současném příjmu potravy dochází ke sníženému vstřebávání paracetamolu a významnému poklesu plazmatických hladin. Vazba na bílkoviny krevní plasmy je nízká, může se však zvýšit při předávkování, zcela výjimečně však na více než 50 %. Enzymatický metabolismus probíhá převážně v játrech, především přímou konjugací s kyselinou glukuronovou a sírovou (55 %, resp. 35 %). Vzniká malé množství p -aminofenolu a Nhydroxiderivátu, které přecházejí na chinoniminy netoxické pro tkáně. Tyto se v závislosti na dávce váží na glutathion.

Metabolity se vylučují ledvinami. Méně než 5 % dávky se vyloučí v nezměněné formě. Celková clearance je přibližně 350 ml/min. Poločas eliminace z plasmy činí 1,5 - 2,5 hodiny. K úplnému vyloučení dojde během 24 hodin. Maximum účinku a průměrné trvání účinku (4 - 6 hodin) zhruba korelují s plasmatickou koncentrací. Paracetamol prochází placentou a přechází do mateřského mléka.

Při podání jedné dávky 650 mg byla v mléku naměřena průměrná koncentrace 11  g/ml. U jedinců starších 65 let dochází k významnému snížení hodnoty plasmatické clearance kreatininu.

Kodein

Perorálně podaný kodein se rychle absorbuje. Relativní biologická dostupnost po perorálním podání

(ve srovnání s dávkou podanou i.m.) je na základě výrazného efektu první pasáže v játrech pouze cca

54 %. Maximální plasmatické koncentrace jsou dosaženy po přibližně 1 hodině. Vazba na bílkoviny krevní plasmy je 25 - 30 %.

Kodein přestupuje do krevního oběhu plodu. V mateřském mléce je po užití vysokých dávek dosaženo farmakologicky významné koncentrace. Metabolismus probíhá v játrech (značná inter -individuální variabilita).

Kodein je z velké části metabolizován glukuronidací na kodein -6-glukuronid. Minoritními cestami metabolismu jsou O-demethylace na morfin a N-demethylace na norkodein a následně jsou oba dále metabolizovány O- a N-demethylací na normorfin. Morfin a norkodein jsou dále konjugovány s kyselinou glukuronovou. Poločas eliminace 3 - 5 hodin se při renální insuficienci prodlužuje na 9 -18 hodin, a je prodloužený také u starších osob. Nezměněný kodein (přibližně 10 % kodeinu) a jeho metabolity se vylučují převážně močí do 48 hodin (84,4 ± 15,9 %). O -demethylace kodeinu na morfin je katalyzována izoenzymem 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6), který vykazuje genetický polymorfismus a může mít vliv na účinnost a toxicitu kodeinu. Genetický polymorfismus CYP2D6 je zodpovědný za rozdíly v rychlosti metabolizace (ultra -rychlí, extensivní nebo pomalí metabolizátoři ).

Zvláštní populace

Osoby s pomalým nebo ultrarychlým metabolizmem souvisejícím s CYP2D6.

Vzhledem ke genetické variaci nemá asi 7 % bělošské populace enzym CYP2D6 funkční a hovoří se u nich o pomalém metabolismu . U těchto jedinců může být vzhledem k absentující tvorbě morfinu účinek nižší. Asi 5,5 % bělošské populace patří k osobám s ultrarychlým metabolismem. Tito jedinci s ultrarychlým metabolismem mají jeden až několik duplikátů svých genů kódovaných CYP2D6 a jejich aktivita CYP2D6 je tedy výrazně vyšší. Budou proto vykazovat zvýšené plasmatické koncentrace morfinu - a tím i zvýšené riziko nežádoucích reakcí souvisejících s morfinem (viz body

4.4 a 4.6). Ještě důležitější je zvážit tuto skutečnost u pacienta se sníženou ledvin nou funkcí, která může vést ke zvýšeným koncentracím aktivního metabolitu morfin -6-glukuronidu. Genetická variace

CYP2D6 se může stanovit určením genotypu.

Paracetamol a kodein mají srovnatelné rychlosti vstřebávání a časy dosažení maximální plasmatické koncentrace, přibližně stejné trvání účinku, odlišné, vzájemně se doplňující mechanismy účinku, kroky jejich biologické transformace se navzájem nenarušují a nedochází k žádnému vzájemnému omezení při vylučování ledvinami. V různých zvířecích modelech byl prokázán aditivní analgetický účinek.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Konvenční studie s paracetamolem, které k vyhodnocení toxicity pro reprodukci a vývoj používají v současnosti uznávané normy, nejsou k dispozici.

Paracetamol a kodein- fosfát jsou hojně užívané složky léčivých přípravků a jejich bezpečnostní profil je dobře znám. Výsledky předklinických sledování nepřinášejí z terapeutického hlediska žádné nové poznatky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa

Předbobtnalý kukuřičný škrob

Sodná sůl kroskarmelosy

Povidon 30

Kyselina stearová

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílý neprůhledný PVC/PVDC/Al blistr, krabička.

Velikost balení: 10, 20, 30, 60, 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10 , Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

07/444/07-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 7. 2007

Datum posledního prodloužení registrace: 15 . 1. 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 2. 2026