URSOGRIX

SPC176710

Sp. zn. sukls272697/2020

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

URSOGRIX 250 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje acidum ursodeoxycholicum 250 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Bílé tvrdé želatinové tobolky velikosti 0, přibližně 21,7 mm x 7,64 mm . Obsah – bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Disoluce cholesterolových žlučových kamenů u pacientů:

• kteří mají ve správně fungujícím žlučníku jeden nebo více RTG ne kontrastních (RTG negativních) žlučových kamenů , nejlépe s průměrem nepřesahujícím 2 cm;

• kteří odmítají chirurgický zákrok nebo u nichž není chirurgický zákrok indikován;

• u nichž byl o chemickým testováním žluči získané duodenální drenáží prokázáno přesycení cholesterolem;

• jako ad juvantní léčba před a po roz ru š e ní žlučových kamenů rázovou vlnou (litotrypse).

• Primární biliární cholangiti da (PBC, také známá jako primární biliární cirhóza).

Pediatrická populace

Hepatobiliární porucha při cystické fibróz e u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 18 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Disoluce žlučových kamenů (samostatně nebo v kombinaci s litotrypsí)

Doporučená denní dávka je 8 - 10 mg kyseliny ursodeoxycholové na kg tělesné hmotnosti, což odpovídá 2 - 4 tobolkám, které se užívají s jídlem následovně :

• při denní dávce 2 tobolky: obě tobolky s večerním jídlem;

• při denní dávce 3 tobolky: 1 tobolka ráno a 2 tobolky večer;

• při denní dávce 4 tobolky: 2 tobolky ráno a 2 tobolky večer ;

NEBO

• užití denní dávky 2 - 4 tobolek večer před spaním .

D élka procesu disoluce při použití tohoto léčivého přípravku je 6 měsíců až 2 roky, v závislosti na počáteční velikosti kamenů. Pro správné vyhodnocení léčebného účinku je nezbytné na začátku

léčby přesně stanovit velikost existujících kamenů a poté je pravidelně, například každé 3 - 4 měsíce, sledovat pomocí nových rentgenových a/nebo ultrazvukových vyšetření.

U pacientů, jejichž kameny se po 6 měsících léčby uvedenou dávkou nezmenšily, se doporučuje pomoc í duodenální drenáže stanovit litogenní index žluči . V případě, že žluč má index vyšší než 1,0, je dosažení příznivého výsledku nepravděpodobné a je vhodnější zvážit jinou formu léčby žlučových kamenů. Léčba musí pokračovat po dobu 3 až 4 měsíců poté, co ultrazvukové vyšetření potvrdilo úplné rozpuštění žlučových kamenů.

Přerušení léčby

Přerušení léčby na 3 - 4 týdny vede k návratu přesycení žluči a prodlužuje celkovou dobu trvání léčby.

Přerušení léčby po rozpuštění žlučových kamenů může být následováno relapsem.

Léčba primární biliární cholangitidy (PBC)

Stádium I -III

Denní dávka závisí na tělesné hmotnosti a pohybuje se mezi 12 - 16 mg kyseliny ursodeoxycholové na kg tělesné hmotnosti (3 -7 tobolek).

Během prvních 3 měsíců léčby má být tento léčivý přípravek podáván v dílčích dávkách v průběhu dne. Jestliže se funkce jater zlepší, může být celková denní dávka podána jednou denně večer.

Stádium IV

Při kombinaci se zvýšenou hladinou sérového bilirubinu (> 40 µg/l; konjugovaný) má být nejprve podána polovina obvyklé dávky (viz dávkování pro stádia I-III) (6-8 mg kyseliny ursodeoxycholové na kg tělesné hmotnosti a den, což odpovídá přibližně 2 - 3 tobolkám).

Poté je třeba po dobu několika týdnů pečlivě monitoro vat funkci jater (jednou za 2 týdny po dobu

6 týdnů). Pokud neexistují žádné známky poruchy funkce jater (AL P, ALT, AST, GGT, bilirubin) a nedojde ke z horšení svědění, může být dávkování zvýšeno na obvyklou úroveň. Funkce jater však musí být pečlivě sledována po dobu několika týdnů. Opět, pokud nejsou zjevné žádné známky zhoršení funkce jater, může být u pacienta v dlou hodobé m horizontu zachováno obvyklé dávkování.

Pacienti s primární biliární cholangitidou (stádium IV) bez zvýšených hladin sérového bilirubinu mohou dostat obvyklou počáteční dávku okamžitě (viz dávkování ve stádiích I-III).

Nicméně pečlivé monitorování funkce jater, jak je popsáno výše, je v takových případech také vhod né;

léčba PB C musí být pravidelně hodnocena na základě výsledků jaterních testů (laborato ř ) a klinických nálezů.

Použití tohoto přípravku v případě PB C není z časového hlediska omezeno.

Pediatrická populace

Děti a dospívající s cystickou fibrózou ve věku od 6 do 18 let:

podává se 20 mg kyseliny ursodeoxycholové na kg tělesné hmotnosti a den rozděleně ve 2 až 3 dávkách, s následným zvýšením dávky na 30 mg/kg/den, pokud je to nezbytné.

Způsob podání

Perorální podání.

Tobolky se polykají vcelku s trochou tekutiny. Tento přípravek má být užíván pravidelně.

Pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 47 kg nebo pacienty, kteří nejsou schopni přípravek

Ursogrix polknout, jsou k dispozici jiné lékové formy obsahující kyselinu ursodeoxycholovou.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku, žlučové kys eliny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 ;

• akutní zánět žlučníku nebo žlučových cest;

• neprůchodnost žlučových cest (neprůchodnost hlavního žlučovodu nebo ductus cysticus );

• opakovaná žlučníková kolika;

• RTG kontrastní kalcifikované žlučové kameny;

• po rušená kontraktilita žlučníku.

Pediatrická populace:

• neúspěšná portoenterostomie nebo chybějící znovuobnovení normálního průtoku žluči u dětí s biliární atrézií.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kyselina ursodeoxycho lová se má užívat pod lékařským dohledem.

V průběhu prvních 3 měsíců léčby musí být lékařem každé 4 týdny sledovány parametry jaterní ch funkc í jako AST (SGOT), ALT (SGPT), ALP, G GT, později v intervalu 3 měsíců. Kromě toho, že monitorování zpro středkuje odlišení pacientů odpovídajících a neodpovídající ch na léčbu PB C, umožní toto sledování také včasnou detekci možného zhoršení funkce jater, zejména u pacientů v pokročilém stádiu PBC.

Při použití k disoluci žlučových kamenů

Aby bylo možné zhodnotit terapeutický vývoj rozpouštění žlučových kamenů a pro včasnou detekci jakékoli kalcifikace žlučových kamenů, je třeba žlučník vizualizovat (per orální cholecystografie) 6 -10 měsíců po zahájení léčby, v závislosti na velikosti kamenů , s přehledný mi snímk y a při přítomnosti okluzí v polo ze vestoje a vleže (ultrazvukové vyšetření).

Pokud není možné zobrazit žlučník na rentgenovém snímku, nebo v případech kalcifikovaných žlučových kamenů, narušené kontraktilit y žlučníku nebo častých epizod žlučníkových kolik, musí být léčba tímto přípravkem ukončena.

Pacientky užívající tento léčivý přípravek k rozpouštění žlučových kamenů mají používat účinnou nehormonální antikoncepci, protože hormonální antikoncepce může podporovat tvorbu žlučových k amenů (viz body 4.5 a 4.6).

Při použití k léčbě pokročilého stádia PBC

Ve velmi vzácných případech byla pozorována dekompenzace cirhózy jater , která částečně ustoupila po ukončení léčby.

U pacientů s PBC se v ojedinělých případech mo hou na počátku léčby zhoršit klinické příz naky onemocnění, např. svědění může být intenzivn ější . V takovém případě může být dávkování sníženo na jednu 250 mg tobolku denně a následně postupně zvyšováno na doporučenou dávku, jak je popsáno v bodě 4.2.

Pokud se ob jeví průjem, je nutné dávku snížit , a v případě přetrvávajícího průjmu musí být léčba ukončena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tento léčivý přípravek nemá být podáván současně s kolestyraminem, kolestipolem nebo antacidy obsahujícími hydroxid hlinitý a/nebo smektit (oxid hlinitý), protože tyto substance mohou vázat

Ursogrix ve střevě a tím snižova t jeho vstřebávání a účinnost. Pokud by použití léčivého přípravku obsahující některou z výše uvedených látek bylo nezbytné, musí být podán nejméně 2 hodiny před nebo po podání Ursogrixu.

Tento léčivý přípravek může ovlivnit absorpci cyklosporinu ve střevě. Proto u pacientů léčených cyklosporinem musí lékař sledovat hladiny uvedené látky v krvi a v případě potřeby upravit dávkování cyklosporinu.

Vzhledem k účinkům kyseliny ursodeoxycholové na sekreci žlučových kyselin existuje teoretická možnost, že může být ovlivněna absorpce jiných lipofilních látek.

V ojedinělých případech může Ursogrix snižovat absorpci ciprofloxacinu.

V klinické studii se zdravý mi dobrovolník y vedlo současné podávání tohoto léčivého přípravku

(500 mg/den) a rosuvastatinu (20 mg/den) k mírně zvýšeným plazmatick ým hladin ám rosuvastatinu.

Klinický význam této interakce také s ohledem na jiné statiny není znám.

U zdravých dobrovolníků snižuje tento léčivý přípravek maximální plazmatickou koncentraci (C ) max a plochu pod křivkou (AUC) kalciového antagonisty nitrendipinu. Doporučuje se pečlivé sledování výsledku současného podávání nitrendipinu a Ursogrixu. Může být nezbytné zvýšit dávku nitrendipinu. Byla rovněž hlášena interakce s dapsonem týkající se snížení jeho terapeutického účinku.

Tato pozorování společně s in vitro údaji mohou naznačovat, že Ursogrix může induko vat enzymy cytochromu P450 3A. Nicméně u dobře navržených studií interakce s budesonidem, známý m substrátem cyt ochromu P450 3A, nebyla indukce pozorována .

Estrogeny a látky snižující hladinu cholesterolu v krvi, jako je klofibrát, zvyšují vylučování cholesterolu v játrech a tím mohou stimulovat tvorbu žlučových kamenů; tento efekt je opačný k působení tohoto léčivého přípravku při rozpouštění žlučových kamenů.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

O používání Ursogrixu těhotnými ženami nejsou k dispozici žádné nebo jen omezené údaje. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu v časných stádiích březosti (viz bod 5.3). Proto by tento léčivý přípravek neměl být používán v průběhu těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním v ěku mohou být léčeny Ursogrixem pouze tehdy, pokud používají spolehlivou antikoncepci: je doporučena nehormonální antikoncepce nebo perorální antikoncepce s nízkou dávkou est rogenu. Avšak pacientky užívající tento léčivý přípravek k rozpouštění žlučových kamenů by měly používat účinnou nehormonální antikoncepci, protože hormonální perorální antikoncepce může zvyšovat tvorbu žlučových kamenů (viz bod 4.4).

Před zahájením léčby musí být vyloučena možnost těhotenství.

Kojení

Podle několika zdokumentovaných případů kojících žen bylo množství Ursogrixu v mateřském mléce velmi nízké a u kojených dětí se nepředpokládají žádné nežádoucí účinky.

Fertilita

Studie u zvířat neprokázaly žádný účinek tohoto léčivého přípravku na fertilitu (viz bod 5.3). Údaje o vlivu na fertilitu u člověka po léčbě tímto léčivým přípravkem nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ursogrix 250 mg tvrdé tobolky nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na následujících frekvencích: velmi časté (≥1/10), časté

(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné

(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Gastrointestinální poruchy

Časté: kašovitá stolice nebo průjem.

Velmi vzácné: silná bolest v pravém nadbřišku během léčby PBC.

Poruc hy jater a žlučových cest

Velmi vzácné: kalcifikace žlučových kamenů; dekompenzace cirhózy jater (během léčby pokročilých stádií PBC), která částečně ustoupil a po ukončení léčby.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné: kopřivka.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10 webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V případě předávkování se může objevit průjem. Obecně platí, že jiné příznaky předávkování jsou nepravděpodobné, protože absorpce tohoto léčivého příprav ku se stoupající dávkou klesá, a tudíž je ve větší míře vylučován stolicí.

Nejsou nutná žádná specifická opatření a související průj e m je třeba léčit symptomaticky spolu s obnovením rovnováhy tekutin a elektrolytů.

Další informace pro zvláštní skupiny pacientů:

Dlouhodobá léčba vysokými dávkami tohoto léčivého přípravku (28 - 30 mg/kg/den) u pacientů s pri mární sklerotizující cholangitidou (užití off -label) byla spojena s vyšším počtem závažných nežádoucích účinků.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léč iva k terapii onemocnění žlučníku, žlučové kyse liny a deriváty , ATC kód: A05AA02

Žlučové kyseliny jsou nejdůležitější složky žluči a hrají roli při stimulaci produkce žluči. Žlučové kyseliny jsou také důležité pro udržení cholesterolu rozpuštěného ve žluči. U zdravých jedinců je poměr mezi koncentrací cholesterolu a žlučových kyselin ve žluči takový, že se cholesterol udržuje r ozpuštěný po většinu dne. Takto se nemohou tvoři t žlučové kameny (žluč je nelitogenní). U pacientů s cholesterovými kameny ve žlučníku je tento poměr změněn a žluč je přesycena cholesterolem (žluč je litogenní). Po určité době může dojít k vysrážení krystalů cholesterolu a tvorbě žlučových kamenů.

Tento léčivý přípravek může přeměnit litogenní žluč na nelitogenní a také postupně rozpouštět cholesterové žlučové kameny.

Studie o vlivu tohoto léčivého přípravku na cholestázu u pacientů s poruchou drenáže žlučových cest a na klinické symptomy u pacientů s biliární cirhózou a cystickou fibrózou prokázaly u většiny pacientů rychlý pokles cholestatických známek v krvi (měřeno zvýšenou hladinou alkalické fosfatázy

(ALP), GGT a bilirubinu) a pruritu stejně jako snížení únavy.

Pediatrická populace

Cystická fibróza

Z klinických studií jsou k dispozici d louhodobé více než desetileté zkušenosti s tímto léčivým přípravkem u pediatrických pacientů s hepatobiliárními onemocněními spojenými s cystickou fibrózou

(CFAHD). Je doloženo, že léčba s tímto léčivým přípravkem může omezit proliferaci žlučovodů, zastavit progresi histologicky patrného poškození, a dokonce dokáže zvrátit hepatobiliární změny, pokud je podáván v časných stádiích CFAHD. Aby byl účinek léčby optimalizován, je třeba začít s léčbou s tímto léčivým přípravkem, jakmile je diagnóza CFAHD stanovena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Přibližně 60 -80 % kyseliny ursodeoxycho lové se po perorálním podání rychle vstřebává pasivní difúzí v jejunu a horní části ilea a aktivním transportem v terminální části ilea.

Distribuce

Po absorpci přechází kyselina ursodeoxy cho lová do jater (existuje značný „first -pass- efekt“), kde je konjugována s glycinem nebo taurinem a následně vylučována do žlučových cest. V systémovém oběhu se vyskytuje pouze malá část kyseliny ursodeoxy cho lové a ta je vylučována ledvinami.

Po opakovaném podávání dosáhne koncentrace kyseliny ursodeoxycholové ve žluči po přibližně

3 týdnech ustáleného stavu: nicméně celková koncentrace kyseliny ursodeoxycholové nikdy není vyšší než přibližně 60 % celkové koncentrace žlučových kyselin ve žluči, a to ani při vysokých dávkách.

Biotransformace a eliminace

S výjimkou konjugace není kyselina ursodeoxy cho lová metabolizována. Avšak malé množství perorálně podávané kyseliny ursodeoxy cho lové podléhá bakteriální přeměně na kyselinu 7 -keto-6

lithocholovou nebo kyselinu lithocholovou po každé ent e rohepatální cirkulaci, přičemž v duodenu tak é probíhá bakteriální dekonjugace.

Vzhledem k tomu, že kyselina ursodeoxy cho lová, kyselina 7 -keto- lithocholová a kyselina lithocholová jsou relativně špatně rozpustné ve vodě, vylučuje se velké množství žlučí ve stolici. Absorbovaná kyselina ursodeoxychol ová je rekonjugovaná v játrech; 80 % kyseliny lithocholové vytvořené v duodenu se vyloučí stolicí, ale zbývajících 20 % je sulfatováno po absorpci v játrech na nerozpustné lithocholové konjugáty, které jsou následně vylučovány žlučí a stolicí. Absorbovaná kyselina 7-ketolithocholová se v játrech redukuje na kyselinu chenodeoxycholovou.

Kyselina lithocholová může způsobit cholestatické poškození jater, kdy játra nejsou schopna kyselinu lithocholovou sulfatovat. Ačkoli byla u některý ch pacientů zjištěna snížená schopnost sulfatovat kyselinu lithocholovou v játrech, prozatím neexistuje žádný klinický důkaz o tom, že cholestatické poškození jater může být spojeno s léčbou kyselinou ursodeoxycholov ou.

Po ukončení léčby kyselinou ursodeoxycholovou koncentrace kyseliny ursodeoxycholové ve žluči po 1 týdnu rychle klesá na 5 -10 % koncentrace v ustáleném stavu.

Biologický poločas kyseliny ursodeoxycholové činí přibližně 3,5 -5,8 dne.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinické údaje založené na konvenčních farmakologických studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity a karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Akutní toxicita

Stud ie akutní toxicity u zvířat neprokázaly žádné toxické poškození.

Chronická toxicita

Studie subchronické toxicity u opic prokázal y hepatotoxické účinky u skupin, které dostávaly vyšší dávky. Tyto účinky se týkal y jednak funkčních změn (jako jsou změny v ho dnotách jaterních enzym ů ), jednak morfologických změn, jako je pro lif erace žlučovodů, portální zánět a hepatoc e lulární nekróza. Tyto toxické účinky jsou přisuzovány nejpravděpodobněji kyselině lithocholové, metabolitu kyseliny ursodeoxycholové, která u opic (na rozdíl od lidí) není degradována. Klinické zkušenosti potvrzují, že popsané hepatotoxické účinky jsou u lidí bez zjevného významu.

Kancerogenní a mutagen ní potenciál

Dlouhodobé studie u myší a potkanů neprokázaly, že má kyselina ursodeoxycholová kancerogenní potenciál. In vitro a in vivo t esty na genotoxicitu byly u kyseliny ursodeoxycholové negativní.

Reprodukční toxicita

Ve studiích u potkanů se při vysokých dávkách 2000 mg kyseliny ursodeoxycholové na kg tělesné hmotnosti vys kytly malformace ocásků.

U králíků nebyl y zjištěny žádné teratogenní účinky, i když od dávk y 100 mg/kg tělesné hmotnosti byly zjištěny embryotoxické účinky. Tento léčivý přípravek neměl žádný vliv na fertilitu potkanů a neměl žádný vliv na perinatální a postnatální vývoj mláďat.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kukuřičný škrob

Oxid křemičitý (E 551)

Magnesium- stearát (E 470B)

Tvrdá želatinová tobolka

Složení těla a víčka

Oxid titaničitý (E 171)

Želatina (E 441)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tobolky jsou baleny v PVC/hliníkových blistrech.

10 tobolek v blistru. 5, 6 nebo 10 blistrů (50, 60 nebo 100 tobolek) je baleno do kartonové krabičky.

Na trhu nemus í být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AS GRINDEKS.

Krustpils iela 53, Rīga , LV-1057, Lotyšsko

Tel: +371 67083 205

Fax: +371 67083 505 e-mail: grindeks@grindeks.lv

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSL A

43/519/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 3. 2017

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 6. 2021